DK160498B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-methyl-flavon-8-carboxylsyreestere eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-methyl-flavon-8-carboxylsyreestere eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK160498B DK160498B DK301982A DK301982A DK160498B DK 160498 B DK160498 B DK 160498B DK 301982 A DK301982 A DK 301982A DK 301982 A DK301982 A DK 301982A DK 160498 B DK160498 B DK 160498B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- process according
- carboxylic acid
- hydrochloride
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
- A61P23/02—Local anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
- C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
- C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
- C07D311/30—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. flavones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
- C07D451/06—Oxygen atoms
- C07D451/12—Oxygen atoms acylated by aromatic or heteroaromatic carboxylic acids, e.g. cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hematology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Neurology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
DK 160498 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af 3-methyl-f1avon-8-carboxy1 syreestere med den i krav 1's indledning viste almene formel I eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf. Fremgangsmåden er ejen-5 dommelig ved det i krav 11 s kendetegnende del angivne.
Fra US patentskrift nr. 2.921.070 kendes estere af 3-methyl-f1 avon-8-carboxylsyrer med god spasmolytisk virkning, f.eks. forbindelsen 2-piperidin-ethyl-3-methylflavon-8-carboxy1 at 10 (flavoxat). Denne virkning kan imidlertid forbedres ved at forøge stabiliteten ved fysiologisk pH.
Forbindelserne fremstillede ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen har vist sig at virke stærkt afslappende på de glatte 15 muskler, calciumblokkerende, lokalanæstetiske og antiinflam-matoriske. De er betydeligt mere stabile ved fysiologisk pH end de kendte forbindelser, således er halveringstiden for forbindelserne med formel I stærkt forlænget. Det har endvidere vist sig, at nogle af forbindelserne fremstillet ved 20 fremgangsmåden ifølge opfindelsen har en nedsat giftighed i sammenligning med de kendte forbindelser.
3-methylflavon-8-carboxyl syreha 1 ogen i det med formlen III er fortrinsvis 3-methylflavon-8-carboxylsyrechloridet (X = Cl), 25 som er en kendt forbindelse, se US patentskrift nr. 2.921.070.
Det fremstilles ved at lade den tilsvarende syre reagere med thionylchlorid eller phosphortrich1 or id. Syren fremstilles efter kendte fremgangsmåder til fremstilling af flavoner.
30 Fremgangsmåden a) ifølge opfindelsen kan gennemføres under tilstedeværelse eller fravær af et opløsningsmiddel. Hvis den gennemføres uden opløsningsmiddel, opvarmes reaktionskomponenterne sammen ved en temperatur på fra 140 - 200eC, og der anvendes et overskud af 3-methylf1avon-8-carboxylsyreha 1 ogen id.
35 Anvendes der et opløsningsmiddel, anvendes reaktionskomponenterne i almindelighed i ækvimolære forhold, temperaturen kan være fra 0°C til opløsningsmidlets ref 1uxtemperatur, og et sy- i 2
DK 160498 B
rebindende middel (acceptor for halogenhydrogen) kan forefin des. Egnede opløsningsmidler er alle inerte organiske opløs- ningsmidler, navnlig dimethylformamid, ethere og halogenerede hydrocarboner. Aromatiske hydrocarboner, såsom benzen og tolu-5 en, kan også anvendes, navnlig når reaktionen udføres ved re- j f1uxtemperatur. Det syrebindende middel kan være et af de sæd- | vanligvis til sådanne reaktioner anvendte, f.eks. organiske | baser, såsom triethylamin, og uorganiske baser, såsom alkalimetal hydroxider og alkalimetalcarbonater.
10
Forbindelser med formlen I, hvori Z betyder en gruppe med den almene formel II, hvor n er 1, R og Ri begge er hydrogenatomer og R2 er en hydroxygruppe kan fremstilles ved fremgangsmåden
b) ifølge opfindelsen ved at omsætte en forbindelse med form-15 len IV
(IV)
20 H
hvor R3 er som angivet i krav 1, med 2,3-epoxypropyl-3-methyl-f1avon-8-carboxy1 at under tilstedeværelse af en katalysator.
2,3-epoxypropyl-3-methylflavon-8-carboxylat er en hidtil ukendt forbindelse, men den kan fremstilles ved at kondensere 25 et 3-methylflavon-8-carboxylsyrehalogenid, fortrinsvis chlo-ridet, med 2,3-epoxy-l-propanol. Reaktionen b) kan udføres under tilstedeværelse af et organisk opløsningsmiddel, såsom et af de ovenfor anførte, eller et nitril, såsom acetonitril. Katalysatoren kan være en organisk base, såsom triethylamin.
30
Almindeligvis anvendes ækvimolekylære mængder af reaktionskomponenterne, og temperaturen ligger fra 20 - 80°C, fortrinsvis ved 40-60eC.
35 Farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af forbindelserne med formel I kan fremstilles ud fra de basiske estere, der opnås ved de ovennævnte processer, ved hjælp af konventionel-
DK 160498 B
3 le metoder, som f.eks. tilsætning af en syre til den fri base opløst i et passende opløsningsmiddel. Egnede syrer er hydro-genhalogenider, phosphorsyre, salpetersyre, alkylsulfonsyrer, arylsul fonsyrer, monofunktionelle og bifuntionelle carboxyl-5 syrer, hydroxycarboxy1 syrer og 1,5-naphthalendisul fonsyre. Isolering og rensning kan udføres på almindelig kendt måde.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser udmærker sig som tidligere nævnt ved deres væsentligt 10 bedre stabilitet ved fysiologisk pH sammenlignet med de tidligere kendte f1avonderivater. Denne stabilitet blev først undersøgt ved 370 C i en simuleret mavesaft i overensstemmelse med U.S. Pharmacopoeia bind XX, side 1105 (1980), men i løbet af 3 timer var ingen af de afprøvede forbindelser hydrolyse-15 ret. Derefter anvendtes phosphatpuffer (pH = 7,4) for at give et miljø med en pH-værdi, ligesom den der råder i tarmkanalen. Resultaterne fra forsøg med phosphatpuffer er vist i tabel I. Stabiliteten bestemtes ved hjælp af en spektrodensitometrisk bestemmelse af 3-methylf1avon-8-carboxylsyre, der ville være 20 fremkommet, hvis der sker hydrolyse. Som sammenligningsforbindelse anvendes 2-piperid i n-ethy1-3-methy1f1avon-8-carboxy-lat-hydrochlorid (flavoxat), der er den bedste af de estere, der er kendt fra ovennævnte US patentskrift nr. 2.921.070.
25 Resultaterne er anført i tabel I. Her repræsenterer tallene i kolonnerne mærket henholdsvis "1 time" og "3 timer" mængden af aktiv forbindelse, som er tilbage i den phosphatpufrede prøve efter den angivne tid udtrykt som procent af mængden af aktiv forbindelse som oprindeligt var tilstede i prøven. I denne 30 tabel og i de efterfølgende tabeller er de numre, der betegner de aktive forbindelser, de numre, der er givet de respektive aktive forbindelser i de efterfølgende eksempler, der beskriver fremstillingen af forbindelserne.
35
DK 160498 B
4
Tabel I
Stabilitetsprøve, phosphatpuffer pH 7,4 Aktiv 1 time 3 timer forbindelse (%) (%) 51 100 100 2 100 100 3 40 30 4 68 34 5 96 91 10 6 100 100 7 44 25 8 85 70 9 88 87 10 100 100 15 11 100 100 12 100 100 13 100 100
Flavoxat 22 22 20 De foretagne forsøg viser, at alle de afprøvede forbindelser (der er mere eller mindre sterisk hindrede estere) er ganske stabile i maven, og at forbindelserne med formlen I er mere stabile end flavoxat i tarmkanalen, hvor lægemidlerne sædvanligvis adsorberes.
25 LD50 for forbindelserne med formlen I og flavoxat blev bestemt på mus både i.p. og per os efter den fremgangsmåde, der er beskrevet af C. S. Weil (Biometrics, 8, 249, 1952). De fundne resultater er anført i tabel II.
30 35
DK 160498 B
5
Tabel II
LD50 mM/kg
Aktiv forbindelse_i. p ._per os 1 0,56 1,86 5 2 0,16 0,69 3 0,5 0,85 7 0,58 3,10 8 -- 2,16 9 0,19 1,08 10 10 0,15 0,85 11 0,36 0,77 12 0,42 0,95 13 0,12 0,50
Flavoxat 0,90 1,89 15
Den calciumblokerende virkning blev undersøgt på depolar i se-rede taenia coli fra marsvin efter fremgangsmåden, der er beskrevet af Ferrari og Carpenedo (Arch. Int. Parmacodyn, 174, 223, 1968). Marsvinets taenia coli blev stabiliseret i en ty-20 rode-opløsning uden Ca++. Den blev derefter vasket med K2SO4 ringer-opløsning og senere overhældt med KNOø-ringer. Kumulative koncentrationer af CaCl2 blev sat til organbadet med eller uden tilsætning af den forbindelse, der skal undersøges.
De opnåede resultater er anført i tabel III.
25
Tabel III
Calcium blokerende virkning
Aktiv forbindelse_ED50 (μΜ) 1 24 30 2 16 3 19 5 8,6 6 7,5 8 7,3 35 9 26
Flavoxat 25
DK 160498 B
6
Den spasmolytiske virkning blev vurderet ved Magnus-fremgangsmåden (Pfliigers Arch. Gen. Physiol., 102, 123, 1904). To lige store kontraktioner blev induceret med BaCl2 ved en koncentration mellem 1 og 4,10“4 M i marsvine-ileum, der blev holdt ved 5 30°C i ringer-opløsning og udluftet med carbogen.
Den forbindelse, der skal undersøges blev tilsat, og et minut senere BaCl2 i den samme koncentration. Der blev iagttaget en forebyggelse af sammentrækningen. Resultaterne er anført i 10 tabel IV.
Tabel IV
Aktiv forbindelse_ED50 (μΜ) 1 4 15 2 6,2 3 9,7 4 6,7 5 2,4 6 3,4.
20 8 2,7 9 4 12 4,3 13 2,1 14 7,7 25 Flavoxat 5,6
Den afslappende virkning på de glatte muskler er også blevet undersøgt ved den spontane motilitet hos fra marsvin isolerede urinledere. Undersøgelsen blev udført efter fremgangsmåden 30 ifølge Trendelemburg (Arch. Exp. Path. Pharmak., 81, 55, 1917). Urinlederen blev stabiliseret i en tyrode-opløsning med den øverste del lukket og den indre del forbundet til en tryktransducer. Forbindelserne der skal undersøges blev tilsat kumulativt og den spontane cirkulære- og længde-sammentrækning 35 af urinlederen blev målt.
Resultaterne er anført i den efterfølgende tabel V
DK 160498 B
7
Tabel V
Antispastisk virkning på isolerede urinledere (ED50, μΜ)
Aktiv cirkulær længde- forbindelse_sammentrækning sammentrækning 5 1 8,5 6,9 5 12 2,8 6 5,3 2,5 8 5 2,5 12 20 9 10
Opfindelsen vil blive nærmere belyst i de efterfølgende eksempler.
Eksempel 1 15
Til en blanding bestående af 7,86 g 3-(2-methy1pi per idin)-propanol, 40 ml vandfri dimethyl formamid og 10,5 g vandfri kali-umcarbonat sættes 14,9 g 3-methylflavon-8-carboxylsyrechlorid. Blandingen blev opvarmet til 60°C i 8 timer under omrøring og 20 derefter hældt i 500 ml isvand. Det således dannede bundfald blev ekstraheret med diethylether, vasket med vand og tørret. Opløsningsmidlet blev bortdampet, og forbindelsen som er en brun olierest blev omdannet til det tilsvarende hydrochlorid ved tilsætning af hydrogenchlorid i isopropanol. Det dannede 25 3-(2-methylpiperidin-l-yl)-propyl-3-methylf1avon-8-carboxylat-hydrochlorid (1) smelter ved 185-187°C.
Eksempel 2 30 Til en omrørt suspension bestående af 5,75 g 3-hydroxy-N-me-thylpiperidin og 10,4 g vandfrit kaliumcarbonat i 50 ml dime-thylformamid sættes 14,9 g 3-methylf1avon-8-carboxy1syrechlo-rid. Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 20 timer og derefter hældt i isvand, hvorefter det således dannede bund-35 fald blev ekstraheret med ethylacetat. Ekstrakten blev neutraliseret med vand og tørret. Opløsningsmidlet blev bortdampet, og den tilbageblivende rest blev opløst i isopropanol. Efter
DK 160498 B
8 afkøling blev der tilsat hydrogenchlorid i isopropanol. Hydro-chloridet blev vasket med diethylether og omkrystalliseret i isopropanol. Det fremstillede N-methyl-3-piper i dy1-3-methyl-flavon-8-carboxylathydrochlorid (11) smelter ved 228-229°C.
5 Den frie base blev omkrystalliseret i hexan, smeltepunkt 90-93* C.
Eksempel 3 10 Til en omrørt blanding, der er afkølet til 10-I5ec, og som består af 12,8 g 3-hydroxyquinuclidin, 240 ml dimethyl formamid og 20 g triethylamin blev der i løbet af 30-40 minutter sat 29,8 g 3-methylflavon-8-carboxylsyrechlorid. Temperaturen fik lov til at stige til 20-25*C, og blandingen blev omrørt i 4 15 timer og derefter hældt i isvand. Det dannede bundfald blev skilt fra, vasket med vand og derefter ekstraheret med ethyl-acetat. Ekstrakten blev vasket med en vandig natriumcarbonat-opløsning, derefter med vand og tørret. Den tilbageblivende rest blev kromatograferet på en silicagelkolonne under anven-20 delse af ethyl acetat: methanol (7:3 efter volumen) og chloroform :methanol (87:13 efter volumen) som eluent. Man fik 11,25 g af den ønskede forbindelse, smeltepunkt 180-181eC. Den frie base blev omdannet til det tilsvarende hydrochlorid ved tilsætning af hydrogenchlorid i ethanol. Den fremstillede 3-qui-25 nuel idyl-3-methylflavon-8-carboxylat-hydrochlorid (13) blev omkrystalli seret i ethanol. Smeltepunkt 302-305eC.
Eksempel 4 30 Til en opløsning af 4,6 g cis-2-piperidin-cyklohexanol i 100 ml vandfri benzen, der blev omrørt og holdt på 20-25°C, blev der i løbet af 15 minutter tilsat 7,5 g 3-methylflavon-8-car-boxylsyrechlorid. Blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 18 timer og derefter afkølet til stuetemperatur. Det 35 dannede produkt blev filtreret fra, vasket med ethyl acetat, tørret og omkrystalli seret i ethanol. Det dannede cis-2-pipe-ri di n-l-yl-cyklohexy1-3-methylf lavon-8-carboxy1 athydrochlorid
DK 160498 B
g (8) smelter ved 258-259°C. Trans-formen (14) blev fremstillet på samme måde, idet man gik ud fra trans-2-piperidin-cyklohe-xanol. Dets hydrochlorid smelter ved 222-225°C. Anvender man l,l-dimethy1-2-piperidinethanol i stedet for c i s-2-pi per i d i n-5 cyklohexanol får man l,l-dimethyl-2-piperidin-l-yl-ethyl-3-me-thyl-f1avon-8-carboxylat. Forbindelsen blev isoleret som dens hydrochlorid (5), smeltepunkt 203-207°C. Fra dette salt blev den frie base fremstillet. Smeltepunkt 103-105°C. Endvidere blev fremstillet følgende salte: 10 nitrat smeltepunkt 179°C (dekomponer ing) sulfat " 2080 C (dekomponer ing) phosphat " 175-176°C (dekomponer ing)
maleat " 144-148°C
15 p-toluensulfonat " 149-152°C
Anvender man l,l-dimethyl-2-(2-methylpiperidin)-ethanol i stedet for cis-2-piperidin-cyklohexanol får man 1,1-dimethyl-2-(2-methy1-piper i din-l-yl)-ethyl-3-methylflavon-8-carboxylat 20 (6). Denne forbindelse i form af hydrochloridet smelter ved 194-195°C.
Den frie base blev fremstillet ud fra dette salt og havde et smeltepunkt på 78-80°C. Der blev også fremstillet de efterføl-25 gende salte:
hydrobromid smeltepunkt 209°C
nitrat " 1706C (dekomponering)
sulfat " 184-188°C
30 maleat " 147-149°C
p-toluensulfonat " 157-159°C
Eksempel 5 35 En blanding bestående af 8,9 g tropinhydrochlorid og 22,5 g 3-methylf1avon-8-carboxy1syrechlor id blev opvarmet i 4 timer ved 170-175°C under en nitrogenatmosfære. Når reaktionen er 10
DK 160493 B
tilendebragt, blev der tilsat yderligere 7,5 g af flavonderi-vatet og blandingen blev opvarmet igen i 11 timer til den samme temperatur. Efter afkøling blev produktet pulveriseret, fordelt i vand og omrørt i 5 timer. Produktet blev filtreret 5 fra, og der blev tilsat en fortyndet natriumhydroxidopløsning til opløsningen. Det udskilte bundfald blev centrifugeret fra, vasket med vand og tørret. Den fremstillede forbindelse tro-py1-3-methy1f1avon-8-carboxy1 at, dvs. endo-3-methy1-4-oxo-2-. phenyl -4-H-l-benzopyran-8-carboxy1 syre-8-methyl-8-azabicyk-10 1 o[3,2,1]oct-3-y 1-ester, hydrochlorid med formlen f* A)
OO C
. HCL
cU3
20 O
blev behandlet med hydrogenchlorid i ethanol til fremstilling af det tilsvarende hydrochlorid (12), smeltepunkt 276-278°C.
Eksempel 6 25 21,3 g 3-methylflavon-8-carboxylsyrechlorid blev langsomt i løbet af 4 timer ved 20°C sat til en omrørt opløsning af 5,55 g 2,3-epoxy-1-propanol og 8,34 g triethylamin i 165 ml vandfri benzen. Blandingen henstod derefter ved 20-25°C i 20 30 timer, hvorefter der blev tilsat 60 ml vand. Det hele blev omrørt i 15 minutter, hvorefter lagene blev adskilt. Det organiske lag blev vasket og tørret, opløsningsmidlet blev bortdam-pet og man fik 18,95 g 2,3-epoxypropyl-3-methylflavon-8-carbo-xylat, smeltepunkt 103-105°C.
35
En blanding bestående af 16,8 g 2,3-epoxypropyl-3-methylfla-von-8-carboxylat, 100 ml acetonitril, 5,5 ml piperidin og 7 ml
Claims (7)
1. Analogi fremgangsmåde til fremstilling af 3-methylflavon-8-carboxylsyreestere med den almene formel: VUfo cooz DK 160498 B hvor Z betyder en N-methylpiperidyl-, tropyl- eller quinucli-dylgruppe eller en gruppe med formlen: R H j V
2. Fremgangsmåde ifølge krav la), kendetegnet ved, at X er et chloratom.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 a) eller 2, kendeteg-20 net ved, at aminoalkoholen med formlen ZOH opvarmes med et overskud af flavonderivatet med formlen III til 140°C til 200eC under fravær af et opløsningsmiddel.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1 a) eller 2, kendeteg-25 net ved, at aminoalkoholen med formlen ZOH bringes til at reagere med en ækvimolær mængde af flavonderivatet med formlen III under tilstedeværelse af et opløsningsmiddel ved en temperatur på fra 0eC til opløsningsmidlets refluxtemperatur.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 4, kendetegnet ved, at den udføres under tilstedeværelse af et syrebindende middel.
5 H hvor R3 har den ovenfor angivne betydning med 2,3-epoxypropyl- 3-methylflavon-8-carboxylat under tilstedeværelse af en katalysator til dannelse af en forbindelse med formlen I, hvor Z 10 betyder en gruppe med formlen II, hvor n er 1, R og R* begge er hydrogenatomer, R2 er en hydroxygruppe og R3 har den ovenfor angivne betydning, hvorefter den fremstillede forbindelse med formlen I om ønsket, overføres i et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt heraf. 15
5. R3
5. C - C - (CH-) - N ) (II) ii r2 yj R3 10 hvor n er 0 eller 1, R betyder et hydrogenatom, en alkylgrup-pe med 1-4 carbonatomer eller en phenylgruppe, R1 er et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer R2 er et hydrogenatom eller en hydroxygruppe eller R1 og R2 danner sammen med de carbonatomer, hvortil de er bundet, en cykloalkyl-15 ring med fra 4-6 carbonatomer, og R3 betyder et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, med det forbehold at R, Ri, R2 og R3 ikke alle samtidigt kan være hydrogen, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at man 20 a) omsætter et 3-methylflavon-8-carboxylsyrehalogenid med formlen: ^ IL /CH, 2 5 3 11111 co-x 30 hvor X betyder et halogenatom, med en aminoalkohol med formlen ZOH, hvor Z har den ovenfor angivne betydning, eller 35 b) omsætter en forbindelse med formlen (IV) DK 160498 B
6. Fremgangsmåde ifølge krav lb), kendetegnet ved, at katalysatoren er triethylamin. 35
7. Fremgangsmåde ifølge krav 6, kendetegnet ved, at den udføres i et opløsningsmiddel ved en temperatur fra DK 160498 B 20-80°C under anvendelse af ækvimolære mængder af 2,3-epoxy-propyl-3-methylf1avon-8-carboxy1 at og piperidinderivat med formlen IV. 5 10 15 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8122158 | 1981-07-17 | ||
| GB8122158 | 1981-07-17 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK301982A DK301982A (da) | 1983-01-18 |
| DK160498B true DK160498B (da) | 1991-03-18 |
| DK160498C DK160498C (da) | 1991-08-26 |
Family
ID=10523330
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK301982A DK160498C (da) | 1981-07-17 | 1982-07-06 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-methyl-flavon-8-carboxylsyreestere eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4550115A (da) |
| EP (1) | EP0072620B1 (da) |
| JP (1) | JPS5835185A (da) |
| KR (1) | KR870000275B1 (da) |
| AR (1) | AR231543A1 (da) |
| AT (1) | ATE16806T1 (da) |
| AU (1) | AU553322B2 (da) |
| CA (1) | CA1221969A (da) |
| DE (1) | DE3267782D1 (da) |
| DK (1) | DK160498C (da) |
| ES (1) | ES513993A0 (da) |
| FI (1) | FI73677C (da) |
| GB (1) | GB2104507B (da) |
| GR (1) | GR81300B (da) |
| HU (1) | HU189601B (da) |
| IE (1) | IE53525B1 (da) |
| IL (1) | IL66187A0 (da) |
| IT (1) | IT1198389B (da) |
| NO (1) | NO157330C (da) |
| NZ (1) | NZ200981A (da) |
| PH (1) | PH18001A (da) |
| PT (1) | PT75230B (da) |
| SG (1) | SG77784G (da) |
| YU (2) | YU136682A (da) |
| ZA (1) | ZA824335B (da) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58225083A (ja) * | 1982-06-23 | 1983-12-27 | Nippon Shinyaku Co Ltd | メチルフラボン誘導体 |
| FI74707C (fi) * | 1982-06-29 | 1988-03-10 | Sandoz Ag | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara alkylenoeverbryggade piperidylestrar eller -amider av bicykliska karboxylsyror. |
| IT1229856B (it) * | 1989-04-20 | 1991-09-13 | Recordati Chem Pharm | Compresse a rilascio controllato contenenti flavossato. |
| IT1254469B (it) * | 1992-02-25 | 1995-09-25 | Recordati Chem Pharm | Derivati benzopiranici e benzotiopiranici |
| US5605896A (en) * | 1992-02-25 | 1997-02-25 | Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company | Bicyclic heterocyclic derivatives having α1 adrenergic and 5HT1A activities |
| US5474994A (en) * | 1992-05-26 | 1995-12-12 | Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company | Bicyclic heterocyclic derivatives having α1 -adrenergic and 5HT1A |
| SG65570A1 (en) | 1992-02-25 | 1999-06-22 | Recordati Chem Pharm | Heterobicyclic compounds |
| IT1258315B (it) * | 1992-04-10 | 1996-02-22 | Recordati Chem Pharm | Derivati del flavone |
| US6087366A (en) * | 1996-03-07 | 2000-07-11 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Use of flavopiridol or a pharmaceutically acceptable salt thereof for inhibiting cell damage or cell death |
| AU2002347553A1 (en) * | 2002-12-23 | 2004-07-14 | Ranbaxy Laboratories Limited | Flavaxate derivatives as muscarinic receptor antagonists |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2921070A (en) * | 1957-11-05 | 1960-01-12 | Recordati Lab Farmacologico S | Basic esters of 3-methylflavone-8-carboxylic acid |
| US4217351A (en) * | 1976-08-04 | 1980-08-12 | Abbott Laboratories | Benzopyrano quinuclidines useful as antiglaucoma agents |
-
1982
- 1982-06-16 NZ NZ200981A patent/NZ200981A/en unknown
- 1982-06-18 GB GB08217744A patent/GB2104507B/en not_active Expired
- 1982-06-18 ZA ZA824335A patent/ZA824335B/xx unknown
- 1982-06-23 YU YU01366/82A patent/YU136682A/xx unknown
- 1982-06-24 NO NO822127A patent/NO157330C/no unknown
- 1982-06-29 AR AR289821A patent/AR231543A1/es active
- 1982-07-01 IL IL66187A patent/IL66187A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-07-05 CA CA000406549A patent/CA1221969A/en not_active Expired
- 1982-07-06 DK DK301982A patent/DK160498C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-07-07 IT IT22274/82A patent/IT1198389B/it active
- 1982-07-09 DE DE8282303634T patent/DE3267782D1/de not_active Expired
- 1982-07-09 AT AT82303634T patent/ATE16806T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-07-09 EP EP82303634A patent/EP0072620B1/en not_active Expired
- 1982-07-12 PT PT75230A patent/PT75230B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-07-12 IE IE1678/82A patent/IE53525B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-07-12 PH PH27559A patent/PH18001A/en unknown
- 1982-07-12 US US06/397,196 patent/US4550115A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-07-13 FI FI822493A patent/FI73677C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-07-14 JP JP57123732A patent/JPS5835185A/ja active Granted
- 1982-07-15 ES ES513993A patent/ES513993A0/es active Granted
- 1982-07-15 GR GR68773A patent/GR81300B/el unknown
- 1982-07-16 KR KR8203175A patent/KR870000275B1/ko active
- 1982-07-16 HU HU822322A patent/HU189601B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-07-16 AU AU86098/82A patent/AU553322B2/en not_active Ceased
-
1984
- 1984-07-16 YU YU01251/84A patent/YU125184A/xx unknown
- 1984-11-02 SG SG777/84A patent/SG77784G/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5583190B2 (ja) | ４−｛４−［（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェノキシ｝−ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドの製造方法 | |
| JP3294961B2 (ja) | 新規イミダゾール誘導体及びその製造法 | |
| NO151876B (no) | Fremgangsmaate og anordning for foring av dyr | |
| EP3386945A1 (en) | Solid forms of (2r,4s)-5-(biphenyl-4-yl)-4-[(3-carboxypropionyl)amino]-2- -methylpentanoic acid ethyl ester, its salts and a preparation method | |
| FI58494C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara n-(1'-bensylpyrrolidin-2'-ylmetyl)bensamider | |
| DK160498B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-methyl-flavon-8-carboxylsyreestere eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| PL177730B1 (pl) | Pochodne galantaminy oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodne galantaminy | |
| CA2145746A1 (en) | 5-ht4 antagonists | |
| NO153530B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte heterocykliske benzamider. | |
| JP2004501080A (ja) | ピリジン−１−オキシド誘導体及びその医薬的に有効な化合物へと転換する為の方法 | |
| WO2018125820A1 (en) | Processes for the preparation of pesticidal compounds | |
| DK144127B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af lysergsyre- eller 9,10-dihydrolysergsyreamider eller syreadditionssalte deraf | |
| Wuest et al. | Some Derivatives of 3-Pyridol with Parasympathomimetic Properties1 | |
| DK145542B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af ergolinforbindelser | |
| CN111269211B (zh) | 一种苯并噻吩衍生物的制备方法 | |
| NO137999B (no) | Analogifremgangsm}te ved fremstilling av terapeutisk aktive oxofurylestere av 6-(alfa-aminofenylacetamido)-penicillansyre | |
| DK162766B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af thiotetronsyre | |
| NO750713L (da) | ||
| DK156574B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af et racemisk eller optisk aktivt 15-hydroxyimino-e-homoeburnanderivat eller syreadditionssalte deraf | |
| EP0102195A2 (en) | Substituted aza bicycloalkyl derivatives with dopamine antagonist activity | |
| JP2017155039A (ja) | カルムスチンの安全で効率的な製造方法 | |
| SAIGA et al. | Synthesis of 1, 2, 3, 4-tetrahydro-β-carboline derivatives as hepatoprotective agents. IV. Positional isomers of 1, 2, 3, 4-tetrahydro-2-methylthiothiocarbonyl-β-carboline-3-carboxylic acid and its 1-alkylated derivatives | |
| Dabaeva et al. | Synthesis of Substituted dihtydro-5H-pyrano [4,-3-b] pyridin-3-carboxamides and-3-carboxylic acids | |
| DK162641B (da) | 4-substituerede thiophen-2(5h)-on-derivater samt fremgangsmaade til fremstilling deraf | |
| JPH0432074B2 (da) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |