JP2004501080A - ピリジン−１−オキシド誘導体及びその医薬的に有効な化合物へと転換する為の方法 - Google Patents

ピリジン−１−オキシド誘導体及びその医薬的に有効な化合物へと転換する為の方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、Ｎ−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ〕−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキサミジン及びその光学活性鏡像異性体に関連する。（Ｒ）−（−）−Ｎ−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ〕−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキサミジン及び（Ｓ）−（＋）−Ｎ−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ〕−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキサミジンである。更に本発明は、薬剤の活性成分として用いられて良い、Ｎ−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ〕−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシイミドイル塩化物の調製及び中間物質として本発明の化合物を用いるこの化合物の光学活性鏡像異性体の調製に関連する。

Description

【０００１】
技術分野
本発明は、糖尿病の合併症の治療の為の医薬生成物の活性を有する成分の生産において中間体として用いられて良い、新たなピリジン−１−オキシド−３−カルボキサミジン誘導体に関連する。即ち、本発明は化合物Ｎ−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ〕−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキサミジン及びその光学活性鏡像異性体（Ｒ）−（−）−Ｎ−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ〕−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキサミジン及び（Ｓ）−（＋）−Ｎ−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ〕−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキサミジンに関連する。更に本発明は薬剤の活性を有する成分として用いられて良いＮ−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ〕−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシミドイル塩化物の調製及び、中間物質として本発明の化合物を用いてこの化合物の光学的活性を有する鏡像異性体の調製に関連する。
【０００２】
背景技術
Ｎ−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ〕−ピリジン−３−カルボキシミドイル塩化物及びいくつかの関連する化合物は、細胞のシャペロン発現を増加させる為の適切な有効試薬としてＷＯ９７／１６４３９から周知である。この刊行物中、化合物は新規の化合物として明示され、当該化合物のＮ−酸化物誘導体が又請求されているが、Ｎ−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ〕−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシミドイル−塩化物の説明はなく、及びその調製方法も又記載が無い。
【０００３】
ＷＯ００／５０４０３中Ｎ−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ〕−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシミドイル塩化物は開示され、新規な化合物として請求され、その生産方法も又そこに記載されている。この化合物は、Ｎ−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ〕−ピリジン−３−カルボキシミドイル塩化物の酸化により生成される。過酸による酸化の経過において、ピペリジン環及びピリジン環両方のＮ原子上で酸化を受けたビス−Ｎ−酸化物誘導体又はピペリジン−Ｎ−酸化物誘導体が優先的に形成され、それによって過酸による酸化は、酸化方法の過程に於いて、当該ピリジン−Ｎ−酸化物の形成の優先性を確保する為に、強酸の存在に於いて行わなければならない。しかし、この方法の収率は満足がいくものではない。Ｎ−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ〕−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシミド−オイル塩化物の光学的活性を有する鏡像異性体が又ＷＯ００／５０４０３中に記載されている。それらは、適切な光学活性開始物質を用いるラセミ化合物の調製に似た方法において調製される。
【０００４】
Ｎ−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ〕−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシミドイル塩化物及びその光学活性鏡像異性体は、糖尿病の合併症、一次網膜症、神経障害及び腎症の治療に於いて有用のみならず同時に慢性のインスリン抵抗性を減らす事実を考慮すると、これら化合物は医薬生成物中の有用な活性成分である。しかし、医薬産業においてこれらの化合物が有用である為にそれらの生産の為のより容易な方法が必要である。
【０００５】
発明の開示
我々は式（Ｉ）のＮ−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ〕−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキサミジンは新たな化合物であり、高純度及び高収率においてＮ−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ〕−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシミドイル塩化物の簡素な生成を可能にする為の中間体として有用であることに気づいた。
【０００６】
この所見に基づき、本発明はＮ−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ〕−ピペリジン−１−オキシド−３−カルボキサミジン及びその酸添加塩に関連する。本発明は又前述の化合物、（Ｒ）−（−）−Ｎ−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ〕−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキサミジン及び（Ｓ）−（＋）−Ｎ−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ〕−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキサミジンの光学活性鏡像異性体及びこれらの化合物の酸添加塩に関連する。
【０００７】
以後、「光学活性鏡像異性体」は８０％以上、好適には９０％以上、一層好適に９６％以上の光学的純度がある化合物、即ち当該化合物は指定の光学活性鏡像異性体をこの質量比以上含む化合物を言う。「酸添加塩」は鉱物又は有機塩類を有する化合物から、周知の方法により生産される塩を言う。
【０００８】
上に述べたように、本発明の化合物は、Ｎ−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ〕−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシミドイル塩化物の生産に於いて中間体として使用して良い。従って、本発明は、Ｎ−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ〕−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキサミジン及びその光学活性鏡像異性体の調製におけるＮ−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ〕−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシミドイル塩化物及びその光学活性鏡像異性体の用途に関連する。
【０００９】
本発明の化合物Ｎ−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ〕−ピリジン−１−オキシド−３−カルボクス−アミジンは好適に以下の方法により調製される。
【００１０】
３−シアノ−ピリジンは開始化合物として使用され、式（ＩＩ）の３−シアノ−ピリジン−１−オキシドは文献〔Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ３６８０ （１９５９） 〕から周知であり、酸化により生産できうる。過酸は過酸化物として、好適には、ｍ−クロロ−過安息香酸が用いられる。従って、得られた生成物は、結晶化により精製されるが、原産物は合成の次の段階において又使用されて良い。
【００１１】
式（ＩＩ）の３−シアノ−ピリジン−１−オキシドをヒドロキシルアミンと反応させることにより、式（ＩＩＩ ）の３−ピリジン−アミドキシム−１−オキシドが生産される。当反応は適切な水性溶液中、室温で、３−シアノ−ピリジン−１−オキシドと過剰に添加したヒドロキシルアミンを反応させ、その場でその塩化水素塩が重炭酸ナトリウムにより水中で遊離させることにより行われる。それゆえ、生成する沈澱物は結晶化により容易に単離及び精製される。
【００１２】
式（Ｉ）のＮ−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ〕−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキサミジンは、式（ＩＩＩ ）の３−ピリジン−アミドキシム−１−オキシドから、その化合物を反応性３−（１−ピペリジノ）−２ヒドロキシ−プロパン誘導体とを反応させることにより調製される。試薬として１−ハロ又は、１，２−エポキシ誘導体が使用されて良いが、好適には環状の誘導体、２−ヒドロキシ−４−アゾニアスピロ〔３，５〕ノナンのハロゲン化物が試薬として用いられるべきである。最も好適な試薬は式（ＩＶ）の２−ヒドロキシ−４−アゾニアスピロ〔３，５〕ノナン塩化物である。反応はアルカリ性の塩基中で、適切なアルコール、好適には１−３個の炭素原子のアルカノール、更には好適には溶媒としてエタノールを用いて行われる。試薬は任意の目的で添加されて良い。好適に、反応性３−（１−ピペリジノ）−２−ヒドロキシ−プロパン誘導体は僅かに過剰に添加される。反応は上昇した温度、好適には、溶媒の沸点で行われる。
【００１３】
このようにして得た式（Ｉ）の化合物は、基剤として単離され、生物学的に有効なＮ−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ〕−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシミドイル塩化物の調製において中間体として使用され、又は当該化合物は鉱物もしくは有機酸を有する酸添加塩に転換される。従って、モノもしくは二塩酸塩、マレイン酸塩、又は他の任意の酸添加塩が調製されて良く、それらは、先に記述した最終生成物の調製に於いて、中間体として、化合物の使用に対して適切である。しかし、中間体としてＮ−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ〕−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキサミジンを単離することは必要ではない。Ｎ−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ〕−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシミドイル塩化物の合成における次の段階は又式（Ｉ）の化合物の単離をすることなく行われうる。
【００１４】
光学的活性を有する生成物の調製が望まれた時、転換の前、式（Ｉ）の化合物は、十分周知の分割の方法により、ジアステレオマー塩対の形成に対して適切な光学活性を有する酸とそれを反応されることにより分割できうる。要請される光学的純度の塩が得られた時、光学活性を有する塩基がそれから遊離されうる。しかる後、もし必要なら、酸添加塩は鉱物又は有機酸を有する塩基から生産されて良い。次いで塩基又は塩は、本発明の方法の次の段階の為に用いられる。
【００１５】
本発明に従い、塩化水素酸の存在中のジアゾ化により式（Ｉ）のＮ−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ〕−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキサミジンは、Ｎ−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ〕−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシミドイル塩化物に転換される。ジアゾ化は温度約−５〜０℃で、アルカリ性亜硝酸塩、好適には亜硝酸ナトリウム塩の徐々の添加を伴い通常の方法により行われる。塩酸の存在中、このようにして得たジアゾニウム塩は、式（Ｖ）のＮ−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ〕−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシミドイル塩化物にするジアゾ化の温度で分解する。次いで冷却の間反応混合物はアルカリ性にされ、生成物は通常の方法により塩基の形態において単離される。得られた塩基は、もし必要なら更に精製又は、鉱物もしくは有機酸を有する酸添加塩に転換される。好適には、マレイン酸塩又はクエン酸塩が式（Ｖ）の化合物から形成されるが、それは又塩化水素又は任意の医薬的に許容できる酸添加塩に転換される。
【００１６】
式（Ｖ）のＮ−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ〕−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシミドイル塩化物の光学活性鏡像異性体はラセミ化合物の分割により調製される。分割は塩形成の為の、その適切な光学活性形態を用いて、ジアステレオマー塩対、好適にはジベルゾイル酒石酸の形成により再度行われる。
【００１７】
もし、上記の式（Ｉ）のＮ−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ〕−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキサミジンのジアゾ化が光学活性鏡像異性体に対して行われるなら、式（Ｖ）のＮ−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ〕−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシミドイル塩化物の逆の旋回体が形成され満足のいく光学的純度の鏡像異性体が得られる。従って、本発明の方法の他の版に従い、光学活性を有する式（Ｖ）のＮ−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ〕−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシミドイル塩化物は、式（Ｉ）のＮ−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ〕−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキサミジンの適切な光学活性鏡像異性体に対し上記ジアゾ化を行うことにより、得られる。従って、得られた塩基は要請されれば更に精製され、又は酸添加塩は鉱物もしくは有機酸により形成されて良い。
【００１８】
本発明の有利性は即ち、中間体として本発明の式（Ｉ）の化合物の使用により、有用な生物学的作用を持つ高度に純粋なＮ−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ〕−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシミドイル塩化物の生成を可能にすることである。
で述べたＷＯ００／５０４０３に記載の方法とは反対に、ここにおいてこの化合物は、Ｎ−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ〕−ピリジン−３−カルボキシミドイル塩化物の酸化により調製され、この今の方法において、抗拮的な反応の生成物の出現は考慮しない。本発明の方法により、Ｎ−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ〕−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシミドイル塩化物の塩基形態が高純度で得られる。この次点まで、これは、冗長な精製により、又はマレイン酸塩からの塩基の遊離によってのみ可能であった。
【００１９】
本発明の更なる有利性は即ち、本発明のＮ−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ〕−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキサミジンは、各中間生成物の単離及び／又は精製を伴わず、十分な純度を得ながら上記の段階の合併により調製され及び以下の実施例中により詳細に示されて良い。このように中間体Ｎ−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ〕−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキサミジンの生成が医薬生産の環境において可能になり、生物学的に有効なＮ−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ〕−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシミドイル塩化物の工業的な生産が可能となる。
【００２０】
本発明を実行する最適な方法
本発明を以下の実施例により示す。
実施例１．
３−シアノ−ピリジン−１−オキシド（式ＩＩの化合物）の調製
８６ｇ（０．３７８ｍｏｌ ）の７６％ｍ−クロロ過安息香酸を２０〜２５℃で７３０ｍｌのジクロロメタンに溶かし、ジクロロメタン中の３−シアノ−ピリジンの３８．３ｇ（０．３７８ｍｏｌ ）の溶液２２０ｍｌを２０〜２８℃で添加する。反応混合物を２４時間に渡り２０〜２４℃で撹拌する。反応の最後に、溶媒を蒸発させる。蒸発残留物質を４３０ｍｌのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル中で分解し、沈澱物をろ過、洗浄及び乾燥する。５９ｇの原生成物を得る。熱したエタノールから２度原生成物を再結晶化することにより、１７４〜１７６．５℃で融解する３６．６ｇ（８０％）の純粋な３−シアノ−ピリジン−１−オキシド（刊行物：１７４〜１７５℃；Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ３６８０ （１９５９））を得る。
【００２１】
実施例２．
３−ピリジン−アミドキシム−１−オキシド（式ＩＩＩ の化合物）の調製
２５．４１ｇ（０．３６６ｍｏｌ ）のヒドロキシルアミン塩酸及び３６．６ｇ（０．３０５ｍｏｌ ）の３−シアノ−ピリジン−１−オキシドを５４０ｍｌの水中に溶かし、次いで、３０．７２ｇ（０．３６６ｍｏｌ ）の炭酸水素ナトリウムを小分けして添加する。反応混合物を２時間に渡り２０〜２５℃で撹拌する。懸濁をろ過し、沈澱を水で洗い、乾燥し、メタノールと水の９：１の混合物から再結晶化する。冷却中に分離する沈澱物をろ過し、洗浄及び乾燥する。分解する間２１２〜２１５℃で融解する３７．３ｇ（８０％）の表題の化合物を得る。
ＩＲ：υ（ＫＢｒ， ｃｍ−１） ： ３４０７， ３３３７， ２８４０， １６６０， １４７０， １４２９， １３９７， １２２７， ９４７， ９２５， ８０８， ７９２。
【００２２】
実施例３．
ａ）Ｎ−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ〕−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキサミジン（式Ｉの化合物）の調製
１３．５ｇ（０．３４ｍｏｌ ）の水酸化ナトリウムを３５ｍｌの水に溶かし、溶液を１０℃に冷却する。６０．７５ｇ（０．３４ｍｏｌ ）の２−ヒドロキシ−４−アゾニアスピロ〔３，５〕ノナン塩化物を添加し、反応混合物を４０分に渡り５〜１０℃で撹拌する。５４０ｍｌのエタノール及び４０．５ｇ（０．２６ｍｏｌ ）の３−ピリジン−アミドキシム−１−オキシドを添加する。反応混合物を２時間に渡り、還流冷却器の下で加熱する。溶液を冷却し、分離した塩化ナトリウムをろ過し、１００ｍｌのエタノールで洗浄し、次いで溶媒を蒸発させ飛ばす。蒸発残留物をジエチルエーテルで分解し、冷却器中で分離した沈澱物をろ過し、エーテルで洗浄、乾燥及びイソプロパノールから加熱し結晶化する。１３０〜１３２．５℃で融解する４７．４ｇ（６２％）の表題の化合物を得る。
ＩＲ：υ（ＫＢｒ， ｃｍ−１） ： ３３９７， ３１８９， ２９２８， １６４７， １６１０， １５７０， １５０５， １４２５， １２４７， １２２６， １０３３， ９４２， ９０１， ７８２， ６６２， ５３１。
【００２３】
ｂ）Ｎ−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ〕−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキサミジン一塩酸塩
得た式（Ｉ）の塩基をエタノールに溶かし、１等量のエタノール塩酸溶液を添加する。溶液を蒸発させ、残留物をイソプロパノールで分解する。分離した塩をろ過し、洗浄及び乾燥する。Ｎ−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ〕−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキサミジン一塩酸塩を得る。融点：１４２〜１４４．５℃。
１ Ｈ−ＮＭＲ：（溶媒：ＤＭＳＯ；指示物：ＤＭＳＯ；ＭＨｚ：７５．４）δ〔ｐｐｍ〕：
９．６５（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ＋）；８．４２（ｓ，１Ｈ，２−ピリジン）；８．２２（ｄ，１Ｈ，６−ピリジン）；７．５８（ｄ，１Ｈ，４−ピリジン）；７．４２（ｔ，１Ｈ，５−ピリジン）；６．５０（ｓ，２Ｈ，ＮＨ２）；５．７２（ｄ，１Ｈ，ＯＨ）；４．２４（ｂｍ，１Ｈ，ＯＣＨ）；３．８６（ｍ，２Ｈ，ＮＯＣＨ２）；３．４２（ｍ，２Ｈ，２×ＮＣＨｅｑ）；３．１８（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ２）；２．９２（ｍ，２Ｈ，２×ＮＣＨａｘ）；１．３６−１．８（ｍ，６Ｈ，３−，４−及び５−ピペリジン）。
１３ Ｃ−ＮＭＲ：（溶媒：ＤＭＳＯ；指示物：ＤＭＳＯ；ＭＨｚ：７５．４）□〔ｐｐｍ〕：
１４８．２（ＣＮＯ）；１３９．２（２−ピリジン）；１３５．９（６−ピリジン）；１３１．８（３−ピリジン）；１２６．３（５−ピリジン）；１２２．９（４−ピリジン）；７４．９（ＣＨＯＨ）；６３．６（ＮＯＣＨ２）；５８．９（ＮＣＨ２）；５３．６及び５１．９（２Ｃ，２×ピペリジンＮＣＨ２）；２２．１（２Ｃ，３−及び５−ピペリジン）；２１．２（４−ピペリジン）。
Ｍｏｈｒに従うＣｌ − 含有率（計算／測定）：１０．７／１０．４５。
【００２４】
実施例４．
ａ）Ｎ−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ〕−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシミドイル塩化物（式Ｖの化合物）の調製
４０ｍｌの水中の６．１ｇ（０．０８８ｍｏｌ ）の亜硝酸ナトリウム溶液を−５〜０℃で１１０ｍｌの１Ｍ塩酸中の２０ｇ（０．０６８ｍｏｌ ）のＮ−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ〕−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキサミンに対して滴下、−５℃に冷却する。反応混合物を−５℃〜０℃で１．５時間に渡り撹拌し、次いで即座に冷却（ｔ＜７℃）し、当該混合物をｐＨ１０．５〜１１．５に７ＭのＮａＯＨ溶液でアルカリ性にする。その溶液を１８０ｍｌのジクロロ−メタンを用いて３回抽出し、有機層をプールし、無水ＭｇＳＯ４により乾燥、ろ過、冷却及び蒸発する。このようにして得た、濃厚な油を１３０ｍｌのメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル中で分解する。懸濁を１２時間に渡り冷蔵し、次の日沈殿物をろ過、洗浄及び乾燥する。９０〜９１．５℃で融解する１８ｇ（８５％）の表題の化合物を得る。
ＩＲ：υ（ＫＢｒ， ｃｍ−１） ： ３２２４， ２９３５， ２８００， ２７８０， １５７０， １５５５， １４２８， １３０１， １２９０， １２００， １１００， １０５４， １０４４， １０２３， １０１５， ９９５， ８４５， ８２７， ７８５， ７１０， ６６５。
【００２５】
ｂ）Ｎ−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ〕−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシミドイルクロリドマレートの調製
先に記載したように調製された５０ｇの塩基を５０ｍｌのアセトン中に溶かし、等量（１．８５ｇ）のマレイン酸をそれに対し添加する。分離した沈殿物をろ過、アセトンによる洗浄及び乾燥する。生成物をエタノールにより再結晶化する。１５０．５〜１５４．５℃で融解する、６．０ｇ（８７％）のＮ−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ〕−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシミドイルクロリドマレート（１：１）を得る。
１ Ｈ−ＮＭＲ：（溶媒：ＤＭＳＯ；指示物：ＤＭＳＯ；ＭＨｚ：３００）□〔ｐｐｍ〕：
８．５５（ｓ，１Ｈ，２−ピリジン）；８．３５（ｄ，１Ｈ，６−ピリジン）；７．６８（ｄ，１Ｈ，４−ピリジン）；７．５５（ｍ，１Ｈ，５−ピリジン）；６．００（ｓ，２Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ）；４．２３−４．４８（ｍ，３Ｈ，ＣＨ−ＯＨ及びＮＯＣＨ２）；２．９５−３．５０（ｍ，６Ｈ，３ＮＣＨ２）；１．２０−１．９０（ｍ，６Ｈ，ピペリジン：３ＣＨ２）。
１３ Ｃ−ＮＭＲ：（溶媒：ＤＭＳＯ；指示物：ＤＭＳＯ；ＭＨｚ：７５．４）□〔ｐｐｍ〕：
１６７．６（２Ｃ，２　ＣＯＯＨ）；１４１．０（２−ピリジン）；１３６．８（６−ピリジン）；１３６．４（２Ｃ，ＣＨ＝ＣＨ）；１３３．４（ＣＣｌ）；１３１．９（３−ピリジン）；１２７．２（４−ピリジン）；１２３．６（５−ピリジン）；７７．９（ＮＯＣＨ２）；６３．６（ＣＨ２Ｎ）；５８．３（ＣＨＯＨ）；５２．０−５５．０（２Ｃ，ピペリジン：２ＮＣＨ２）；２２．６及び２１．７（３Ｃ，ピペリジン：３ＣＨ２）。
【００２６】
ｃ）（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ〕−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシミドイル−塩化物一塩酸塩の調製
０．６４ｇ（２．０ｍｍｏｌ）の（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ〕−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシミドイル−塩化物塩基を２０ｍｌの酢酸エチルに溶かし、０．６４ｍｌのエーテル溶液の３．２Ｍ塩酸を撹拌の間に添加する。粘気のある沈澱物が形成される。溶媒を蒸発させた後、１５ｍｌのアセトンを添加し一晩冷蔵する。沈澱物をエタノールのいくつかの滴により結晶化し、次いで白い吸湿性の物質を素早くろ過し、デシケーター中で五酸化リンにより乾燥させる。
収率：０．４ｇ（５６．３％）
融点：１１５〜１２２℃
Ｃｌ％（イオン）：１１．２％（理論上：１０．１％）
ＩＲ（ＫＢｒ， ｃｍ−１） ： ３２４０，３０６０，２９５０，２８６０，２７６０，１５７５，１５５０，１４６５，１４５０，１４３１，１３１０，１２９３，１２４０，１１９５，１１５５，１１２０，１０９０，１０７５，１０４５，１００５，９４５，９２５，８３０，７９２，７１５，６７１，５５０。
【００２７】
実施例５．
（Ｒ）−（＋）−Ｎ−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ〕−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシミドイル塩化物の、ラセミ化合物の分割による調製
５４ｇ（０．１７２ｍｏｌ ）のラセミＮ−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ〕−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシミドイル塩化物を７２０ｍｌの無水エタノール中に溶かす。完全に溶かした後、６４．７ｇ（０．１７２ｍｏｌ ）の（−）−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸一塩酸塩を添加する。播種後、それは室温で結晶化され、次いで分離された沈殿物をろ過、洗浄及び乾燥する。得られた残留物を無水エタノールにより二度結晶化する。３８ｇ（６５％）の（Ｒ）−（＋）−Ｎ−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ〕−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシミドイル塩化物ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩を得る。
【００２８】
次いで、このようにして得た３８ｇ（０．０５６ｍｏｌ ）の酒石酸を２３０ｍｌの１ＭのＫ２ＣＯ３溶液に添加し、混合物を３×２２５ｍｌのジクロロメタンにより抽出する。有機相をプールし、無水ＭｇＳＯ４により乾燥、木炭により処理、ろ過及び蒸発させる。化合物をヘキサンによる結晶化により、粗製塩基からの純粋な形態において得る。収率：１４．０ｇ（８０％）。融点：９１〜９３℃
ＩＲ：υ（ＫＢｒ， ｃｍ−１） ： ３１８１，２９３８，２８００，１５７５，１５５５，１４７３，１４３１，１３５０，１３００，１２８６，１２５１，１２３２，１１８６，１１６２，１５５５，１０９５，１０５５，１０４４，１０２０，１０１１，９６３，９２８，９０８，８９９，８５０，８３１，８０３，７００，６７０。
１ Ｈ−ＮＭＲ：（溶媒：ＣＤＣｌ３；指示物：ＣＤＣｌ３；ＭＨｚ：３００）δ〔ｐｐｍ〕：
８．６２（ｓ，１Ｈ，２−ピリジン）；８．２０（ｄ，１Ｈ，６−ピリジン）；７．６４（ｍ，１Ｈ，４−ピリジン）；７．２６（ｍ，１Ｈ，５−ピリジン）；４．２４（ｄ，２Ｈ，ＮＯＣＨ２）；４．０２（ｍ，１Ｈ，ＯＣＨ）；２．５８（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ２）；２．３２（ｍ，４Ｈ，２×ピペリジンＮＣＨ２）；１．５−１．６（ｍ，４Ｈ，３−及び５−ピペリジン）；１．４２（ｍ，２Ｈ，４−ピペリジン）。
１３ Ｃ−ＮＭＲ：（溶媒：ＣＤＣｌ３；指示物：ＣＤＣｌ３；ＭＨｚ：７５．４）δ〔ｐｐｍ〕：
１４０．０（２−ピリジン）；１３７．５（６−ピリジン）；１３２．７（ＣＮＯ）；１３２．４（３−ピリジン）；１２５．５（５−ピリジン）；１２３．８（４−ピリジン）；７８．８（ＯＣＨ）；６４．９（ＮＯＣＨ２）；６０．６（ＮＣＨ２）；５４．６（２Ｃ，２×ピペリジンＮＣＨ２）；２６．０（２Ｃ，３−及び５−ピペリジン）；２４．１（４−ピペリジン）。
【００２９】
ｂ）（Ｒ）−（＋）−Ｎ−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ〕−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシミドイルクロリドマレートの調製
１８．０ｇの粗製（方法ａ由来の蒸発残留物）又は単離した塩基を６２ｍｌのアセトン中に溶かし、次いで４６ｍｌのアセトン中の６．６ｇのマレイン酸溶液を添加する。冷却中分離される沈殿物をろ過し、１０ｍｌのアセトンにより洗浄し乾燥する。沈殿物（約２３ｇ）を１２０ｍｌの熱したエタノールにより結晶化する。冷却中分離される沈殿物をろ過し、洗浄及び乾燥する。
収率：２０ｇ（８２％）
融点：１３２．０〜１３３．５℃
鏡像異性体 比率：９８／２（キラルＡＧＰ １００×４ｍｍカラムによるＨＰＬＣ測定）
ＩＲ：υ（ＫＢｒ， ｃｍ−１） ： ３２７０ （ｂ）；２９３５，２８５０，１５８１，１４８４，１４３６，１３４９，１２９３ （ｓ）；１２０５ （ｓ）；１０６７；１０４７；９９９ （ｓ）；８６５ （ｓ）；８３０；８００，６８２，５５８。
１Ｈ−ＮＭＲ及び１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルはラセミ化合物のものと同じであった（実施例４／ｂ）。
ｃ）（Ｒ）−（＋）−Ｎ−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ〕−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシミドイルクロリドシトレートの調製
２．４３ｇ（７．７５ｍｍｏｌ）の（＋）−／Ｒ／−Ｎ−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ〕−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシミドイル塩化物を、徐々に温めながら、１５ｍｌのアセトン中に溶かし、次いでアセトン５ｍｌ中の１．６３ｇ（７．７５ｍｍｏｌ）のクエン酸の溶液を添加する。当該溶液を次の日迄冷蔵する。沈殿物をろ過、アセトンにより洗浄及び乾燥する。３．９９ｇ（９８％）の生成物を得る。
融点：１６３〜１６５℃
１３ Ｃ−ＮＭＲ：（溶媒：ＤＭＳＯ／ＣＤＣｌ３；指示物：ＣＤＣｌ３；ＭＨｚ：７５．４）δ〔ｐｐｍ〕：
１７５．２（ＣＯＯＨ）；１６９．９（２Ｃ，２ ＣＯＯＨ）；１３８．６（２−ピリジン）；１３４．７（４−ピリジン）；１３１．０（ＣＣｌ）；１２９．９（３−ピリジン）；１２５．０（６−ピリジン）；１２２．５（５−ピリジン）；７６．０（ＣＯＨ）；６９．７（ＣＨＯＨ）；６２．０（ＮＯＣＨ２）；５７．０（ＣＨ２Ｎ）；５１．５（２Ｃ，２×ピペリジンＮＣＨ２）；４２．３（２Ｃ，２×ＣＨ２）；２１．０（２Ｃ，３−及び５−ピペリジンＣＨ２）；２０．０（４−ピペリジン）。
【００３０】
（Ｒ）−（＋）−Ｎ−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ〕−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシミドイル−塩化物一塩酸塩の調製
（ジクロロメタン／１０％水性炭酸ナトリウム溶液を用いてそのマレイン酸塩から調製した）０．８８ｇ（２．８ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−（＋）−Ｎ−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ〕−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシミドイル−塩化物塩基を２５ｍｌの酢酸エチルに溶かし、そして３．２Ｍの塩酸の０．８７ｍｌのエーテル溶液を撹拌しながら添加する。
【００３１】
溶媒を蒸発後、１５ｍｌのアセトンを残留した粘気のある油に添加し、エタノールのいくつかの滴の添加により結晶化する。白い化合物をろ過し、アセトン及びジエチルエーテルにより洗浄する。
収率：０．８ｇ（８１．６％）
融点：１２７〜１３１℃
Ｃｌ％（イオン）：１２．１％（理論上：１０．１％）
ＩＲ：（ＫＢｒ， ｃｍ−１） ： ３５１０，３３６５，３１２０，３０７５，２９５０，２９３０，２８９０，２８５５，２７２５，２６５５，２５６８，２５２７，１６２０，１６００，１５６２，１４８３，１４６０，１４２８，１４０７，１３５０，１３３５，１２９４，１２３８，１１９７，１１７０，１１２５，１０７２，１０１９，１００２，９４２，９１０，８７７，８５９，８２５，８０２，７０８，６７１，６２９，６０８，５５６，５０１。
【００３２】
ｅ）（Ｒ）−（＋）−Ｎ−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ〕−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシミドイル−塩化物二塩酸塩の調製
（ジクロロメタン／１０％水性炭酸ナトリウム溶液を用いてそのマレイン酸塩から調製した）０．６５ｇ（２．０ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−（＋）−Ｎ−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ〕−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシミドイル−塩化物塩基を２５ｍｌの酢酸エチルに溶かし、そして３．２Ｍの塩酸の１．４ｍｌのエーテル溶液を撹拌しながら添加する。
【００３３】
溶媒を蒸発させた後、１５ｍｌのアセトンを残留した粘気のある油に添加し、エタノールのいくつかの滴の添加により結晶化する。白い化合物をろ過し、冷却アセトン及びジエチルエーテルにより洗浄する。
収率：０．４ｇ（５５．０％）
融点：１６０〜１６４℃
Ｃｌ％（イオン）：１８．５％（理論上：１８．３％）
ＩＲ：（ＫＢｒ， ｃｍ−１） ： ３５１０，３３６５，３１２０，３０７５，２９５０，２９３０，２８９０，２８５５，２７２５，２５６８，２５２７，１６２０，１６００，１５６２，１４８３，１４６０，１４２８，１４０７，１３５０，１３３５，１２９４，１２３８，１１９７，１１７０，１１２５，１０７２，１０１９，１００２，９４２，９１０，８７７，８５９，８２５，８０２，７０８，６７１，６２９，６０８，５５６，５０１。
【００３４】
実施例６．
ａ）（Ｓ）−（＋）−Ｎ−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ〕−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキサミジンの、ラセミ化合物の分割による調製
１．７４ｇ（５．９ｍｍｏｌ）のラセミＮ−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ〕−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキサミジンを１５ｍｌのエタノール中に溶かし、次いで２．１ｇ（５．９ｍｍｏｌ）の／＋／−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸を溶液に添加する。室温で結晶化され、分離された塩をろ過、エタノールにより洗浄及び乾燥する。次いで２．１ｇの産物を０．３３ｇ（１７％）の（Ｓ）−（＋）−Ｎ−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ〕−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキサミジンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩（融点：１５６〜１５８℃）を得る為にエタノールにより２度結晶化する。
【００３５】
（Ｓ）−（＋）−Ｎ−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ〕−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキス−アミジンを２ＭのＫ２ＣＯ３溶液及びクロロホルムの間の分配、クロロホルム溶液の蒸発及びエーテルによる単離により得た塩から遊離させる。
収率：０．１１ｇ（１３％）
融点：１２３〜１２６℃
ＩＲ：υ（ＫＢｒ， ｃｍ−１） ： ３３９８，３１８８，２９３６，２８００，１６４７，１６００，１５６０，１５００，１４２６，１２４５，１２２６，１０３３，９４２，９０７，８００，６６７。
回旋：〔α〕Ｄ＝＋４．５℃（ｃ＝１、メタノール）。
【００３６】
生成物の光学的純度を決定する為に、少量の試料を対応のクロロ化合物、（Ｓ）−（−）−Ｎ−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ〕−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシミドイル塩化物へと、実施例４／ａに記載したシアゾ化の方法により転換し、その光学的純度をキラルＡＰＧカラムを用いるＨＰＬＣにより決定する。この方法により決定された、記載の分割方法により得られる生成物の光学的な純度は９６％である。
【００３７】
ｂ）（Ｒ）−（−）−Ｎ−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ〕−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキサミジンの、ラセミ化合物の分割による調製
ａ）に記載の方法に従い、しかしこの時（−）−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸を分割の為に用いて、得られたジベンゾイル−酒石酸塩の収率は２０％であり、この融点は１５６．５〜１５８℃である。これから塩基を遊離した後、光学的純度９６％のこの（Ｒ）−（−）−Ｎ−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ〕−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキサミジンを得る。
回旋：〔α〕Ｄ＝−４．５℃（ｃ＝１、メタノール）
この融点及びＩＲスペクトルは、他の鏡像異性体と同様である。
【００３８】
ｃ）（Ｓ）−（＋）−Ｎ−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ〕−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキサミジン一塩酸塩の調製
実施例６／ａにより調製された（Ｓ）−（＋）−Ｎ−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ〕−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキス−アミジン塩基をイソプロパノールに溶かす。等量のイソプロパノール塩酸を添加する。結晶化された一塩酸塩をろ過し乾燥する。
融点：１６４〜１６５．５℃
ＩＲ：υ（ＫＢｒ， ｃｍ−１） ： ３４００，３３１７，３１９１，２９４８，２８６２，２７１０，２６９０，２６５５，１６５１，１５６２，１４２９，１４０７，１３０８，１２３２，１１１２，１０５２，１０１０，９６２，９４４，８８０，７９７，６７０。
【００３９】
ｄ）（Ｓ）−（＋）−Ｎ−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ〕−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキサミジンマレートの調製
実施例６／ａにより調製される（Ｓ）−（＋）−Ｎ−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ〕−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキサミジン塩基のマレイン酸塩をイソプロパノール溶液中の等量のマレイン酸の添加により調製する。
融点：１４８〜１５０．５℃
ＩＲ：υ（ＫＢｒ， ｃｍ−１） ： ３４６５，３３８１，３３６０，３０９２，３０５８，２９４５，２８５５，１６５１，１６１９，１５８２，１５６１，１４９９，１４７４，１４５９，１４５１，１４３２，１３１８，１３５２，１２５０，１２３０，１２０４，１０８６，１０３５，１０１５，９３１，８６７，８０５，７９７，７８２，６９６，６７５，５６４。
【００４０】
ジアゾ化による（Ｓ）−（−）−Ｎ−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ〕−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシミドイル塩化物の調製
実施例４記載の方法に従うジアゾ化のしかる後ジアゾニウム塩の分解により、実施例６の下、Ｎ−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ〕−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキサミジンの分割により調製された５ｇの（Ｓ）−（＋）−Ｎ−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ〕−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキサミジンを（Ｓ）−（−）−Ｎ−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ〕−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシミドイル塩化物へと転換する。４．４ｇ（８２％）の生成物を得る。得られた生成物の特性は実施例５において得た他の鏡像異性体と同様である。
【００４１】
塩基は、実施例５において得られる方法によりマレイン酸と反応し、従って対応のマレイン酸塩を得る。その特性は又実施例５に於いて得られるものと同様である。

Claims (9)

  1. Ｎ−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ〕−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキサミジン及びその酸添加塩。
  2. （Ｒ）−（−）−Ｎ−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ〕−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキサミジン及びその酸添加塩。
  3. （Ｓ）−（＋）−Ｎ−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ〕−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキサミジン及びその酸添加塩。
  4. Ｎ−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ〕−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシミドイル塩化物及びその光学活性鏡像異性体を調製するためのＮ−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ〕−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキサミジン及びその光学活性鏡像異性体の利用。
  5. Ｎ−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ〕−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシミドイル塩化物及びその酸添加塩を調製する為の方法であって：
    ａ）塩酸の存在において、アルカリ性亜硝酸塩と反応させることによりＮ−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ〕−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキサミジンのジアゾ化をし
    又は、
    ｂ）塩酸の存在において、アルカリ性亜硝酸塩と反応をさせることによりＮ−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ〕−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキサミジンのジアゾ化をし、そして得られた塩基の酸添加塩への転換
    を含んで成る方法。
  6. （Ｒ）−（＋）−Ｎ−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ〕−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシミドイル塩化物及び（Ｓ）−（−）−Ｎ−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ〕−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシミドイル塩化物及びそれらの酸添加塩を調製する為の方法であって、
    ａ）塩酸の存在において、アルカリ性亜硝酸塩と反応をさせることにより（Ｒ）−（−）−Ｎ−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ〕−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキサミジンもしくは（Ｓ）−（＋）−Ｎ−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ〕−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキサミジンのジアゾ化をし、又は
    ｂ）Ｎ−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ〕−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキサミジンの分割、及び塩酸の存在においてアルカリ性亜硝酸塩との反応をさせることにより、得られた光学活性（Ｒ）−（−）鏡像異性体もしくは（Ｓ）−（＋）鏡像異性体のジアゾ化をし、
    又は
    ｃ）塩酸の存在において、アルカリ性亜硝酸塩と反応をさせることによりＮ−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ〕−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキサミジンのジアゾ化、及び得られたラセミ体Ｎ−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ〕−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシミドイル塩化物から分割することにより、要された（Ｒ）−（＋）もしくは（Ｓ）−（−）鏡像異性体の単離をし、
    又は
    ｄ）ａ）−ｃ）記載のいずれか一つの方法の異型により調製された、（Ｒ）−（＋）−Ｎ−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ〕−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシミドイル塩化物もしくは（Ｓ）−（−）−Ｎ−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ〕−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシミドイル塩化物の、酸添加塩への転換
    を含んで成る方法。
  7. 請求項５記載の方法により調製されるＮ−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ〕−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシミドイル−塩化物及びその酸添加塩。
  8. 請求項６記載の方法により調製された（Ｒ）−（＋）−Ｎ−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ〕−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシミドイル−塩化物及びその酸添加塩。
  9. 請求項６記載の方法により調製された（Ｓ）−（−）−（Ｎ）−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ〕−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシミドイル−塩化物及びその添加塩。
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