BG107199A - Производни на пиридин-1-оксид и методи за неговото превръщане във фармацевтично полезни съединения - Google Patents
Производни на пиридин-1-оксид и методи за неговото превръщане във фармацевтично полезни съединения Download PDFInfo
- Publication number
- BG107199A BG107199A BG107199A BG10719902A BG107199A BG 107199 A BG107199 A BG 107199A BG 107199 A BG107199 A BG 107199A BG 10719902 A BG10719902 A BG 10719902A BG 107199 A BG107199 A BG 107199A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- pyridine
- oxide
- propoxy
- piperidinyl
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 26
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title abstract description 43
- 230000009466 transformation Effects 0.000 title description 2
- ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N pyridine N-oxide Chemical class [O-][N+]1=CC=CC=C1 ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 31
- QPANXJTVLHTKCV-UHFFFAOYSA-N n'-(2-hydroxy-3-piperidin-1-ylpropoxy)-1-oxidopyridin-1-ium-3-carboximidamide Chemical compound C=1C=C[N+]([O-])=CC=1C(N)=NOCC(O)CN1CCCCC1 QPANXJTVLHTKCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 13
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 29
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- SGEIEGAXKLMUIZ-PEZBUJJGSA-N (3z)-n-(2-hydroxy-3-piperidin-1-ylpropoxy)-1-oxidopyridin-1-ium-3-carboximidoyl chloride Chemical compound C1CCCCN1CC(O)CO\N=C(/Cl)C1=CC=C[N+]([O-])=C1 SGEIEGAXKLMUIZ-PEZBUJJGSA-N 0.000 claims description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 17
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 12
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 claims description 8
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 8
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 5
- 239000002585 base Substances 0.000 claims 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 33
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 12
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 7
- WOOVSQCALYYUDO-UHFFFAOYSA-N 1-oxidopyridin-1-ium-3-carbonitrile Chemical compound [O-][N+]1=CC=CC(C#N)=C1 WOOVSQCALYYUDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 5
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 5
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 4
- FUFZNHHSSMCXCZ-UHFFFAOYSA-N 5-piperidin-4-yl-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazole Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2N=C(ON=2)C2CCNCC2)=C1 FUFZNHHSSMCXCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 3
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZPHSAQLYPIAIN-UHFFFAOYSA-N 3-pyridinecarbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CN=C1 GZPHSAQLYPIAIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WUHOOISVAOJLPM-UHFFFAOYSA-M 4-azoniaspiro[3.5]nonan-2-ol;chloride Chemical group [Cl-].C1C(O)C[N+]21CCCCC2 WUHOOISVAOJLPM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 2
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 N- [2-hydroxy-3- (1-piperidinyl) -propoxy] pyridine-1-oxide-3-carboxamidine compound Chemical class 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 2
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- QRGUYOXSVWPAGG-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-1-oxidopyridin-1-ium-3-carboximidamide Chemical compound ON=C(N)C1=CC=C[N+]([O-])=C1 QRGUYOXSVWPAGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMOVJBAGBXIKCG-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxy-3-piperidin-1-ylpropoxy)pyridine-3-carboximidoyl chloride Chemical compound C1CCCCN1CC(O)CON=C(Cl)C1=CC=CN=C1 NMOVJBAGBXIKCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- YOKWHQQUPJRATK-ZDUSSCGKSA-N (2S)-1-piperidin-1-yl-3-(2H-pyridin-1-yloxy)propan-2-ol Chemical compound C1CCN(CC1)C[C@@H](CON2CC=CC=C2)O YOKWHQQUPJRATK-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 1
- FXNSRODXMVUCNJ-ODZAUARKSA-N (z)-but-2-enedioic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)\C=C/C(O)=O FXNSRODXMVUCNJ-ODZAUARKSA-N 0.000 description 1
- LQFHKUOSOCXNJN-AWKYBWMHSA-N 1-[[(1S)-1-oxido-2H-pyridin-1-ium-1-yl]oxy]-3-piperidin-1-ylpropan-2-ol Chemical compound OC(CO[N@+]1(CC=CC=C1)[O-])CN1CCCCC1 LQFHKUOSOCXNJN-AWKYBWMHSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- PMTPMUWXENAQIW-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibenzoyl-2,3-dihydroxybutanedioic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(=O)C(O)(C(O)=O)C(O)(C(=O)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 PMTPMUWXENAQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WADJLAVWIMPNPC-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibenzoyloxy-2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OC(O)(C(O)=O)C(O)(C(=O)O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 WADJLAVWIMPNPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKRZCYCTPYDXML-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O IKRZCYCTPYDXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEHJOSYPNNEARP-UHFFFAOYSA-N 4-azoniaspiro[3.5]nonan-2-ol Chemical compound C1C(O)C[N+]21CCCCC2 XEHJOSYPNNEARP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 244000248349 Citrus limon Species 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 108010006519 Molecular Chaperones Proteins 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- WURBFLDFSFBTLW-UHFFFAOYSA-N benzil Chemical group C=1C=CC=CC=1C(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 WURBFLDFSFBTLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001804 chlorine Chemical class 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical class 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOCC LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- AKPUJVVHYUHGKY-UHFFFAOYSA-N hydron;propan-2-ol;chloride Chemical compound Cl.CC(C)O AKPUJVVHYUHGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- LKPFBGKZCCBZDK-UHFFFAOYSA-N n-hydroxypiperidine Chemical class ON1CCCCC1 LKPFBGKZCCBZDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до N-[2-хидрокси-3-(1-пиперидинил)-пропокси]-пиридин-1-оксид-3-карбоксамидин и неговите оптично активни енантиомери (R)-(-)-N-[2-хидрокси-3-(1-пиперидинил)-пропокси]-пиридин-1-оксид-3-карбоксамидин и (S)-(+)-N-[2-хидрокси-3-(1-пиперидинил)-пропокси]-пиридин-1-оксид-3-карбоксамидин. Изобретението се отнася и до получаване наN-[2-хидрокси-3-(1-пиперидинил)-пропокси]-пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоил хлорид, който може да сеизползва като активна съставка на медикаменти, дополучаването на оптично активни енантиомери на съединението и до използването на съединенията като междинни продукти.
Description
Изобретението се отнася до ново производно на пиридин-1оксид-3-карбоксамидин, което може да се използва като междинен продукт при производството на активни компоненти за фармацевтични продукти за лечение на диабетни усложнения. ПоЧг точно, изобретението се отнася до съединение 1\1-[2-хидрокси-3-(1пиперидинил )-пропокси] -пиридин-1 -оксид-3 -карбоксамидин и неговите оптично активни енантиомери (Я)-(-)-М-[2-хидрокси-3-(1пиперидинил)-пропокси]-пиридин-1-оксид-3-карбоксамидин и (S)-(+)М-[2-хидрокси-3-( 1 -пиперидинил)-пропокси]-пиридин-1 -оксид-3 карбоксамидин. Освен това, изобретението се отнася до получаването на N- [2-хидрокси-З -(1 -пиперидинил )-пропокси] -пиридин-1 -оксид-3 карбоксимидоил хлорид, който може да се използва като активна съставка на медикаменти. Изобретението се отнася и до получаването г на оптично активни енантиомери на тези съединения и използването на съединенията от изобретението като междинни продукти.
ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА
1Ч-[2-хидрокси-3-( 1 -пиперидинил )-пропокси]-пиридин-3карбоксимидоил хлоридът, заедно с други подобни съединения, е известен от WO 97/16439 като едно ефективно средство, подходящо за повишаване на чаперон функцията на клетките. В тази публикация, съединението е дефинирано като ново съединение и N-оксид производните на съединението също са включени в претенциите, но не е специално отбелязан М-[2-хидрокси-3-(1 -пиперидинил)-пропокси]
WO 01/79174
PCT/HUO1/00046 пиридин-1 -оксид-3 -карбоксимидоил хлорида, както и метода на неговото получаване.
1Ч-[2-хидрокси-3-(1 -пиперидинил)-пропокси]-пиридин-1 -оксид3-карбоксимидоил хлоридът е описан и включен в претенциите като ново съединение във WO 00/50403, където е описан и метода за получаването му. Съединението се получава чрез окисление на N-[2хидрокси-3-( 1 -пиперидинил)-пропокси]-пиридин-3-карбоксимидоил хлорид. В процеса на окисление с перкиселини, бис-И-оксид производното се окислява при N-атоми едновременно в пиперидиновия и пиридиновия пръстени като производното на пиперидин-И-оксида се образува преимуществено. Следователно окислението с перкиселини трябва да се провежда в присъствието на силни киселини, за да се осигури образуването на производното на пиридин-М-оксида в процеса на окисление. Добивите от този метод не са задоволителни. Оптично активните енантиомери на М-[2-хидрокси3 -(1 -пиперидинил )-пропокси] -пиридин-1 -оксид-3 -карбоксимидоил хлорида са също описани в WO 00/50403. Те се получават по начин, подобен на получаването на рацемичното съединение, като се използват оптично активни изходни вещества.
Като се има предвид факта, че 1М-[2-хидрокси-3-(1пиперидинил)-пропокси]-пиридин-1 -оксид-3-карбоксимидоил хлорида и неговите оптично активни енантиомери са не само подходящи при лечение на диабетични усложнения, първична ретинопатия, невропатия и нефропатия, но и едновременно намалява хроничната инсулино устойчивост, тези съединения са ценни активни компоненти на фармацевтичните продукти. Следователно, във връзка с това, че тези съединения са полезни за фармацевтичната промишленост, необходимо е разработването на по-лесни методи за тяхното производство.
WO 01/79174
PCT/HUO1/00046
ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ HA ИЗОБРЕТЕНИЕТО.
Ние открихме, че М-[2-хидрокси-3-(1-пиперидинил)-пропокси|пиридин-1-оксид-З-карбоксамидин от формула (I), което е ново съединение е подходящо като междинен продукт, за да стане възможно лесното производство на Ь1-[2-хидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]-пиридин- 1-оксид-З-карбоксимидоил хлорид с висока чистота и висок добив.
о
Формула (I)
Основавайки се на това наблюдение, настоящото изобретение се отнася до Ь[-[2-хидрокси-3-(1-пиперидинил)-пропокси]-пиридин-1оксид-3-карбоксамидин и неговите присъединителни с киселина соли. Съединението също се отнася до оптично активните енантиомери на гореспоменатото съединение (К)-(-)-?4-[2-хидрокси-3-(1пиперидинил)-пропокси]-пиридин-1 -оксид-3-карбоксамидин и (S)-(+)М-[2-хидрокси-3-(1 -пиперидинил)-пропокси]-пиридин-1 -оксид-3карбоксамидин и на техните присъединителни с киселина соли.
По-нататък “оптичноактивен енантиомер” се отнася за съединение, чиято оптична чистота е най-малко 80%, за предпочитане най-малко 90%, а най-добре - най-малко 96%, което означава, че съединението съдържа най-малко такава масова част от даден оптично активен енантиомер. “Присъединителни с киселина соли” се отнася за соли, получени от съединенията при взаимодействие с минерални или органични киселини по известните методи.
WO 01/79174
PCT/HUO1/00046
Както беше отбелязано по-горе, съединенията от изобретението могат да се използват като междинни продукти при производството на М-[2-хидрокси-3-( 1 -пиперидинил)-пропокси]-пиридин-1 -оксид-3карбоксимидоил хлорид. Следователно, изобретението се отнася до използването на М-[2-хидрокси-3-(1-пиперидинил)-пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксамидин и негови оптично активни енантиомери при получаването на М-[2-хидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]-пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоил хлорид и неговите оптично активни енантиомери.
Съединението М-[2-хидрокси-3-( 1 -пиперидинил)-пропокси]пиридин-1-оксид-З-карбоксамидин от изобретението препоръчително се получава по следния метод.
Известно е от литературата [J. Chem. Soc. 3680 (1959)], че 3цианопиридин-1-оксид от формула (II) може да се получи чрез окисление на 3-циано пиридин, който се използва като изходно съеинение. Като окислител се използва пер киселина, за предпочитане m-хлоро-пер-бензоена киселина. Полученият по този начин продукт може да се пречисти чрез кристализация, но суровият продукт също може да се използва в следващия етап от синтезата.
Формула (II)
Чрез взаимодействието между З-циано-пиридин-1-оксид от формула (И) с хидроксиламин се получава З-пиридин-амидоксин-1оксид от формула (III).
WO 01/79174
PCT/HUO1/00046
Формула (III)
Взаимодействието протича в подходящ воден разтвор при стайна температура чрез взаимодействие между З-циано-пиридин-1оксид с хидроксиламин, прибавен в излишък и получен in citu от неговия хидрохлорид при взаимодействие с натриев бикарбонат. Продуктът се утаява и следователно лесно може да се изолира и пречисти чрез прекристализация.
1М-[2-хидрокси-3-( 1 -пиперидинил)-пропокси]-пиридин-1 -оксид3-карбоксамидин от формула (I) се получава от 3-пиридин-амидоксим1-оксид от формула (III) чрез взаимодействие на съединението с реактивоспособно производно на 3-(1-пиперидино)-2-хидроксипропан. Като реагенти могат да се използват 1-хало или 1,2-епокси производно, но за предпочитане като реагенти могат да се използват циклични производни - халид на 2-хидрокси-4-азониаспиро[3,5]нонан. Най-предпочетения реагент е 2-хидрокси-4-азониаспиро[3,5]нонан хлорид от формула (IV).
Формула (IV)
Реакцията протича в алкална среда , като се използва подходящ алкохол, за предпочитане алканол с 1-3 въглеродни атома, а най
WO 01/79174
PCT/HUO1/00046 предпочитан като разтворител е етанолът. Реагентите могат да се прибавят в какъвто и да е ред. За предпочитане е реактивоспособното производно на 3-(1-пиперидино)-2-хидрокси-пропан да се прилага в малък излишък. Реакцията протича при повишена температура, за предпочитане това е температурата на кипене на разтворителя.
Така полученото съединение от формула (I) или се изолира като база и се използва като междинен продукт при получаването на биологично активния 1Ч-[2-хидрокси-3-(1-пиперидинил)-пропокси]пиридин-1-оксид-З-карбоксимидоил хлорид, или съединението се трансформира в присъединителна с киселина сол при взаимодейсдтвие с минерална или органична киселина. Така може да се получи моноили дихидрохлорид, малеат или която и да е друга присъединителна с киселина сол, което е много подходящо при използването на съединението като междинен продукт при получаването на горе отбелязания краен продукт. Следователно, не е необходимо да изолираме М-[2-хидрокси-3-( 1 -пиперидинил)-пропокси]-пиридин-1 оксид-3-карбоксамидин, за да бъде използван като междинен продукт. Следващата стъпка при синтезата на №-[2-хидрокси-3-(1пиперидинил)-пропокси] -пиридин-1 -оксид-3 -карбоксимидоил хлорида може да се осъществи и без изолирането на съединението с формула (I).
Когато е необходимо получаването на оптично активен продукт, съединението от формула (I) преди трансформацията може да се раздели чрез взаимодействието му с оптично активна киселина, подходяща за образуване на диастереомерни солеви двойки чрез добре известни методи на разделяне. Когато се получи солта с необходимата оптична чистота, оптично активната база може да се отдели от нея. След това, ако е необходимо, присъединителната с киселина сол може да се получи от базата при взаимодействие с минерална или органична
WO 01/79174
Ί
PCT/HUO1/00046 киселина. По-нататък в следващия етап на метода от изобретението могат да се използват както базата, така и солта.
Съгласно изобретението, ?4-[2-хидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]-пиридин-1-оксид-3-карбоксамидин с формула (I) се трансформира в М-[2-хидрокси-3-(1-пиперидинил)-пропокси]пиридин-1-оксид-З-карбоксимидоил хлорид чрез диазотиране в присъствие на солна киселина. Диазотирането протича по обичайните методи при температура между -5°С и 0°С, с бавно прибавяне на алкален нитрит и за предпочитане на натриев нитрит. Така получена диазониева сол се разлага в присъствие на солната киселина и се превръща в N- [2-хидрокси-З -(1 -пиперидинил)-пропокси]-пиридин-1 оксид-3-карбоксимидоил хлорид с формула (V). След това реакционната смес се алкализира като се охлажда и продуктът се изолира във форма на основа по обичайните методи. Получената основа може по-нататък да се пречисти, ако е необходимо, или да се превърне в присъединителна с минерална или органична киселина сол. Най-често от съединението с формула (V) се получават малеат или цитрат, но може също да се получат хидрохлорид, дихидрохлорид или всякаква фармацевтично приемлива присъединителна с киселина сол.
Формула (V)
Нужните оптично активни енантиомери на 1Ч-[2-хидрокси-3-(1пиперидинил)-пропокси] -пиридин-1 -оксид-3 -карбоксимидоил хлорид
WO 01/79174
PCT/HUO1/00046 c формула (V) получен чрез диазотиране, са приготвени чрез разделяне от рацемичното съединение. Разделянето отново се осъществява чрез образуване на диастереомерни солеви двойки, найчесто с дибензоил тартаратна киселина, като се използват нейните подходящи оптично активни форми за получаването на солта.
Ако се осъществи гореописаното диазотиране на оптично активен енантиомер на 1Ч-[2-хидрокси-3-(1-пиперидинил )-пропокси]пиридин-1-оксид-З-карбоксамидин с формула (I), то получения енантиомер на N- [2-хидрокси-З -(1 -пиперидинил)-пропокси] -пиридин1-оксид-З-карбоксимидоил хлорид с формула (V) ще има обратна посока на въртене и задоволителна оптична чистота. Следователно, съгласно друга възможност на метода на това изобретение, оптично активният N-[2-хидрокси-З-(1 -пиперидинил )-пропокси]-пиридин-1 оксид-3-карбоксимидоил хлорид с формула (V) се получава при осъществяване на гореописаното диазотиране на подходящ оптично активен енантиомер на М-[2-хидрокси-3-(1 -пиперидинил)-пропокси]пиридин-1-оксид-З-карбоксамидин с формула (I). Така получената база може по-нататък да се пречисти ако е необходимо, или да се превърне в присъединителна с киселина сол при взаимодействие с минерална или органична киселина.
Предимство на изобретението е това, че използването на съединението от формула (I) като междинен продукт, прави възможно получаването на ]М-[2-хидрокси-3-(1-пиперидинил )-пропокси]пиридин-1-оксид-З-карбоксимидоил хлорид с висока чистота, който има ценни биологичн ефекти. Обратно на метода, описан в WO 00/50403, отбелязан в раздела Предшестващо състояние на техниката и където това вещество се получава чрез окисление на N-[2-хидрокси-З(1 -пиперидинил)-пропокси]-пиридин-1 -оксид-3-карбоксимидоил хлорид, трябва да се има предвид че в настоящия метод няма продукти
WO 01/79174
PCT/HUO1/00046 от конкурентни реакции. По метода на изобретението основната форма на 1Ч-[2-хидрокси-3-(1-пиперидинил)-пропокси]-пиридин-1оксид-3-карбоксимидоил хлоридът се получава с висока чистота. До този момент, това беше единствено възможно чрез продължителни пречиствания, или чрез отделяне на основата от малеатната сол.
Следващо предимство на изобретението е, че ?4-[2-хидрокси-3(1 -пиперидини л)-пропокси] -пиридин-1 -окси д-3 -карбоксамидинът от изобретението може да се получи чрез обединяване и сливане на етапите, описани по-горе и илюстрирани в следващите примери с найгол еми подробности, без да е необходимо изолиране и/или пречистване на всеки междинен продукт до получаване на задоволителна чистота. По този начин, получаването на междинното съединение N- [2-хидрокси-З -(1 -пиперидинил )-пропокси] -пиридин-1 оксид-3-карбоксамидин стана възможно в условията на фармацевтичното производство, което прави възможно индустриалното производство на биологично активния 1\Г-[2-хидрокси3-( 1 -пиперидинил)-пропокси]-пиридин-1 -оксид-3-карбоксимидоил хлорид.
ПРИМЕРИ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Изобретението се илюстрира със следните примери.
Пример 1.
Получаване на З-циано-пиридин-1-оксид (съединение с формула
П)
Формула (II)
WO 01/79174
PCT/HUO1/00046
86g (0.378 mol) от 76% m-хлорбензоена киселина се разтваря в 730 ml дихлор-метан при 20-25°С и 220 ml от разтвор на 38.3g (0=378 mol) 3-циано-пиридин в дихлор-метан се прибавя при 20-28°С. Реакционната смес се разбърква при 20-24°С за 24 часа. В края на реакцията разтворителят се изпарява. Остатъкът се преварява в 430 ml метил терт-бутил етер, утайката се филтрува, промива и суши. Получават се 59 g суров продукт.
Чрез двукратна прекристализация на суровия продукт от горещ етанол, се получават 36.6 g (80%) чист 3-циано-пиридин-1-оксид, който се топи при 174-176.5°С (литература: 174-175 °C;J. Chem. Soc. С 3680, (1959)).
Пример 2.
Получаване на З-пиридин-амидоксим-1-оксид (съединение от формула III)
Формула (III)
25.41g (0.366 mol) хидроксиламин хидрохлорид и 36.6g (0.305 mol) 3-циано-пиридин-1 -оксид се разтварят в 540 ml вода, след което на малки порции се прибавят 30.72 g (0.366 mol) натриев бикарбонат. Реакционната смес се разбърква за 2 часа при 20-25°С. Суспензията се филтрува, утайката се промива с вода, суши и прекристализира от смес метанол/вода 9:1. Отделената при охлаждане утайка се филтрува, промива и суши. Получават се 37.3 g (80%)от съединението, което се топи при 212-215°С докато се разлага.
WO 01/79174
PCT/HU01/00046
IR: v (KBr, cm‘*):3407, 3337, 2840, 1660, 1470, 1429, 1397, 1227,
947, 925, 808, 792.
Пример 3.
а) Получаване на М-[2-хидрокси-3-(1-пиперидинил)-пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксамидин (съединение с формула I)
о
Формула (I)
13.5 g (0.34 mol) натриев хидроксид се разтваря в 35 ml вода и разтворът се охлажда до 10°С. Прибавят се 60.75g (0.34 mol) 2хидрокси-4-азониаспиро[3,5]нонан хлорид и реакционната смес се разбърква за 40 минути при 5-10°С. Прибавят се 540 ml етанол и 40.5g (0.26 mol) З-пиридин-амидоксим-1-оксид. Реакционната смес се загрява за два часа на обратен хладник. Разтворът се охлажда, отделеният натриев хлорид се филтрува, измива се със 100 ml етанол и след това разтворителят се изпарява. Остатъкът от изпаряването се изварява с диетилов етер, отделената при охлаждането утайка се филтрува, промива се с етер и кристализира на горещо от изопропанол. Получават се 47.4 g (62%) от съединението, което се топи при 130-132.5°С.
IR: v(KBr, cm’1): 3397, 3189, 2928, 1647, 1610, 1570, 1505, 1425, 1247, 1226, 1033, 942, 901, 782,662, 531.
WO 01/79174
PCT/HUO1/00046
b) Получаване на Н-[2-хидрокси-3-(1-пиперидинил)-пропокси]пиридин-1 -оксид-3-карбоксамидин монохидрохлорид
Получената основа от формула (I) се разтваря в етанол и се прибавя 1 еквивалент на спиртен разтвор на солна киселина. Разтворът се изпарява и остатъкът се изварява с изопропанол. Отделената сол се филтрува, промива и суши. Получава се Ь1-[2-хидрокси-3-( 1пиперидинил)-пропокси]-пиридин-1 -оксид-3-карбоксамидин монохидрохлорид. Температура на топене: 142-144.5°С.
'HNMR: (разтворител: DMSO; свидетел: DMSO; MHz: 75.4) δ [ppm]: 9.65 (bs, 1H, NH+); 8.42 (s, 1H, 2-пиридин); 8.22 (d, 1H, 6-пиридин); 7.58 (d, 1H, 4-пиридин); 7.42 (t, 1H, 5-пиридин); 6.50 (s, 2H, NH2); 5.72 (d, 1H, OH); 4.24 (bm, 1H, OCH); 3.86 (m, 2H, NOCH2); 3.42 (m, 2H, 2 x NCHeq); 3.18 (m, 2H, NCH2); 2.92 (m,2H, 2 x NCH ex]; 1.36-1.8 (m, 6H, 3-, 4- r 5-пиперидин).
13C-NMR: (разтворител: DMSO; свидетел: DMSO; MHz: 75.4) δ [ppm]: 148.2 (CNO); 139.2 (2-пиридин); 135.9 (6пиридин); 131.8 (3- пиридин); 126.3 (5- пиридин); 122.9 (4пиридин); 74.9 (СНОН); 63.6 (NOCH2); 58.9 (NCH2); 53.6 и 51.9 (2С, 2 х пиперидин NCH2); 22.1 (2С, 3- р5- пиперидин); 21.2 (4пиперидин).
СГ съдържание: Съгласно Mohr (изчислено / измерено): 10.7/10.45.
Пример 4.
а) Получаване на Ь1-[2-хидрокси-3-(1-пиперидинил)-пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоил хлорид (съединение от формула V)
WO 01/79174
PCT/HUO1/00046
Формула (V)
Разтвор на 6.1 g (0.088mol) натриев нитрит в 40 милилитра вода се прибавя на капки при температура -5 - 0°С към разтвор на 20 g (0.068 mol) Ь1-[2-хидрокси-3-(1 -пиперидинил)-пропокси]-пиридин-1 оксид-3-карбоксамидин в 100 ml 1М солна киселина, охладена до 5°С. Реакционната смес се бърка в продължение на 1.5 часа при температура между -5 и 0°С и след това при интензивно охлаждане (t<7°C) сместа се алкализира със 7М разтвор на NaOH до рН= 10.5-11.5. Разтворът се екстрахира трикратно с 180 ml дихлорметан, органичните фази се смесват, сушат се над безводен MgSO4, филтруват се, промиват се и се изпаряват. Така получената мътна маслоподобна течност се изварява в 130 ml на метил трет-бутил етер. Суспензията се охлажда в хладилник за 12 часа и на следващия ден утайката се филтрува, промива и суши. Получава се 18 g (85%) от съединението, което се топи при 90-91.5°С.
IR: v (KBr, cm'1): 3224, 2935, 2800, 2780, 1570, 1555, 1428, 1301, 1290, 1200, 1100, 1054, 1044, 1023, 1015, 995, 845, 827, 785, 710, 665.
b) Получаване на М-[2-хидрокси-3-(1-пиперидинил)-пропокси]пиридин-1-оксид-З-карбоксимидоил хлорид малеат ml от основата, получена както е описано по-горе, се разтваря в 50 ml ацетон. Към разтвора се прибавя еквивалентно количество (1.85g) малеинова киселина. Отделената утайка се филтрува, промива се с ацетон и се суши. Продуктът се прекристализира от етанол. Получават
WO 01/79174
PCT/HUO1/00046 ce 6 g (87%) К-[2-хидрокси-3-(1-пиперидинил)-пропокси]-пиридин-1оксид-3-карбоксимидоил хлорид малеат (1:1), който се топи при 150.5 - 154.5°С.
'Н-NMR: (разтворител: DMSO; свидетел: DMSO; MHz:300), δ[ρρτη]: 8.55 (s, 1H, 2-пиридин); 8.35 (d, 1H, 6-пиридин); 7.68 (d, 1H, 4пиридин); 7.55 (m, 1H, 5-пиридин); 6.00 (s, 2H, CH=CH); 4.23-4.48 (m, ЗН, CH-OH и NOCH2); 2.95-3.50 (m, 6H, 3 NCH2); 1.20-1.90 (m, 6H, пиперидин: 3 CH2).
I3C-NMR: (разтворител: DMSO; свидетел: DMSO; MHz: 75.4)
6[ppm]: 167.6 (2C, 2 COOH); 141.0 (2-пиридин); 136.8 (6-пиридин); 136.4 (2C, CH=CH); 133.4 (CC1); 131.9 (3-пиридин)127.2 (4-пиридин); 123.6 (5-пиридин); 77.9 (NOCH2); 63.6 (CH2N); 58.3 (CHOH); 52.0-55.0 (2C, пиперидин: 3 CH2).
c) Получаване на (R, S) М-[2-хидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]-пиридин-1 -оксид-3-карбоксимидоил хлорид монохидрохлорид
0.64 g (2.0 mmol) от (R, S) М-[2-хидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]-пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоил хлорид база се разтваря в 20 милилитра етилацетат и се прибавя при разбъркване 0.64 милилитра от етерния разтвор на 3.2 Н солна киселина. Получава се лепкава утайка. След изпаряване на разтворителя се прибавят 15 милилитра ацетон и се остава в хладилник за през нощта. С прибавяне на няколко капки етанол, утайката кристализира, а след това белият хигроскопичен материал бързо се филтрува и суши в ексикатор над двуфосфорен петоокис.
Добив: 0.4g (56.3%)
Температура на топене: 115-122°С
С1 % (йон): 11.2% (теоретично: 10.1%)
WO 01/79174
PCT/HUO1/00046
IR (KBr, cm’1): 3240, 3060, 2950, 2860, 2760, 1575, 1550, 1465, 1450, 1431, 1310, 1293, 1240, 1195, 1155, 1120, 1090, 1075, 1045, 1005, 945, 925, 830, 792,715, 671,550.
Пример 5.
а) Получаване на (К)-(+)-1М-[2-хидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]-пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоил хлорид чрез разделяне на рацемично съединение
54.9 (0.179 mol) рацемичен Ь1-[2-хидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]-пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоил хлорид се разтваря в f-· 720 милилитра сух етанол. След завършване на разтварянето се прибавят 64.7 g (0.172 mol) (-)-дибензоил-Е-тартаратна киселина монохидрат. След появата на зародиши, кристализацията протича при стайна температура. Отделената утайка се филтрува, промива и суши. Полученият остатък се прекристализира двукратно от сух етанол. Получават се 38 g (65%) сол (К)-(+)-!Ч-[2-хидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси] -пиридин-1 -оксид-3 -карбоксимидоил хлорид дибензоил-Lтартарат.
Така получените 38 g (0.056 mol) сол на тартаратната киселина след това се прибавя към 230 милилитра 1 М разтвор на К2СО3 и сместа се екстрахира трикратно с по 225 милилитра дихлорметан. Органичните фази се събират, сушат се над безводен MgSO4, обработват се с активен въглен, филтруват се и се изпаряват. Съединението се получава в чиста форма от суровата база чрез прекристализация с хексан. Добив: 14.0 g (80%). Температура на топене: 91-93°С.
IR (KBr, cm'1): 3181, 2938, 2800, 1575, 1555, 1473, 1431, 1350, 1300, 1286, 1251, 1232, 1186, 1162, 1555, 1095, 1055, 1044, 1020, 1011, 963, 928, 908, 899, 850, 831, 803, 700, 670.
^-NMR: (разтворител: DMSO; свидетел: DMSO; MHz:300),
WO 01/79174
PCT/HUO1/00046
6[ppm]: 8.62 (s, 1H, 2-пиридин); 8.20 (d, 1H, 6-пиридин); 7.64 (m, 1H, 4пиридин); 7.26 (m, 1H, 5—пиридин); 4.24 (d, 2H, NOCH2); 4.02 (m, 1H, OCH); 2.58 (m, 2H, NCH2); 2.32 ( m, 4H, 2х-пиперидин NCH2); 1.5-1.6 (m, 4H, 3- и 5—пиперидин); 1,42 (m, 2H, 4-пиперидин).
13C-NMR: (разтворител: DMSO; свидетел: DMSO; MHz: 75.4) 6[ppm]: 140.0 (2-пиридин); 137.5 (6-пиридин); 132.7 (CNO); 132.4 (3пиридин); 125.5 (5-пиридин); 123.8 (4-пиридин); 78.8 (OCH); 64.9 (NOCH2); 60.6 (NCH2); 54.6 (2C, 2х-пиперидин NCH2); 26.0 ( 2C, 3- и 5-пиперидин); 24.1 (4—пиперидин).
b) Получаване на (К)-(+)-Ь1-[2-хидрокси-3-(1 -пиперидинил )пропокси]-пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоил хлорид малеат
18.0 g суров (изпарен остатък от метод а/ ) или изолирана база се разтварят в 62 милилитра ацетон, а след това се прибавят 6.6 g, разтворени в 46 милилитра ацетон. Утайката, отделена при охлаждане се филтрува, промива с 10 милилитра ацетон и суши. Утайката (около 23g) се прекристализира от 120 милилитра горещ етанол. Утайката, отделена при охлаждане се филтрува, промива и суши.
Добив: 20g (82%)
Температура ня топене: 132.0-133.5°С
IR (KBr, cm’1): 3270 (b); 2935; 2850; 1581; 1484; 1436; 1349; 1239(e); 1205 (s); 1067; 1047; 999 (s); 865 (s); 830; 800; 682; 558.
'Н-NMR и 13C-NMR спектрите са същите като на рацемичното съединение (Пример 4/Ь).
c) Получаване на (R)-(+)-N-[2-xnapoKCH-3-(l-пиперидинил )- пропокси]-пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоил хлорид цитрат 2.43g (7.75 mmol) (+)7Н/-М-[2-хидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]-пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоил хлорид се разтварят в 15 милилитра ацетон при внимателно нагряване, след което се прибавят 5 милилитра разтвор на 1.63 g (7.75 mmol) лимонена
WO 01/79174
PCT/HUO1/00046 киселина в ацетон. При прибавянето на 5 милилитра метанол започва отделянето на прахообразно, бяло, лепкаво вещество. Разтворът се охлажда в хладилник до следващия ден. Утайката се филтрува, промива с ацетон и се суши. Получават се 3.99g (98%) продукт. Температура на топене: 163-165°С.
13C-NMR: (разтворител: DMSO; свидетел: DMSO; MHz: 75.4)
5[ppm]: 175.2 (COOH); 169.9 (2C, 2COOH); 138.6 (2-пиридин); 134.7 (4-пиридин); 131.0 (CC1); 129.9 (3-пиридин); 125.0 (6-пиридин); 122.5 (5-пиридин); 76.0 (СОН); 69.7 (СНОН); 62.0 (NOCH2); 57.0 (CH2N); 51.5 (2С, 2х-пиперидинМСН2); 42.3 (2С, 2хСН2); 21.0 (2С, 3-и 5— пиперидин СН2); 20.0 (4-пиперидин).
d) Получаване на (R)-(+)-N-[2-xmjpoKCH-3-(l -пиперидинил)- пропокси]-пиридин-1 -оксид-3-карбоксимидоил хлорид монохидрохлорид
0.88g (2.8 mmol) ^)-(ф)-Ь1-[2-хидрокси-3-(1-пиперидинил)-пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоил хлорид база (получен от неговия малеат, като се използва дихлорметан/10% воден разтвор на натриев карбонат) се разтварят в 25 милилитра етилацетат и при непрекъснато разбъркване се прибавят 0.87 милилитра етерен разтвор на 3.2 М солна киселина.
След изпаряване на разтворителя към останалото мътно масло се прибавят 15 милилитра ацетон, като с прибавянето на няколко капки етанол започва кристализацията. Белият продукт се филтрува и се промива с ацетон и диетилов етер.
Добив: 0.8 g (81.6%)
Температура на топене: 127-1312°С
С1(йон): 12.1% (теорегично 10.1%)
IR (КВг, cm'1): 3510, 3365, 3120, 3075, 2950, 2930, 2890, 2855, 2725,
2655, 2568, 2527, 1620, 1600, 1562, 1483, 1460, 1428, 1407, 1350, 1335,
WO 01/79174
PCT/HUO1/00046
1294, 1238, 1197, 1170, 1125, 1072, 1019, 1002, 942, 910, 877, 859, 825,
802, 708, 671, 629, 608, 556, 501.
е) Получаване на ^)-(+)-К1-[2-хидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси] -пиридин-1 -оксид-3 -карбоксимидоил хлорид дихидрохлорид
0.65 g (.20 mmol) (1<)-(+)-М-[2-хидрокси-3-(1-пиперидинил)-пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоил хлорид база (получен от неговия малеат, като се използва дихлорметан/10% воден разтвор на натриев карбонат) се разтварят в 25 милилитра етилацетат и при непрекъснато разбъркване се прибавят 1.4 милилитра етерен разтвор на 3.2 М солна киселина.
След изпаряване на разтворителя към останалото мътно масло се прибавят 15 милилитра ацетон, като с прибавянето на няколко капки етанол започва кристализацията. Белият продукт се филтрува и се промива със студен ацетон и диетилов етер.
Добив: 0.4 g (55.0%)
Температура на топене: 160-164°С
С1(йон): 18.5% (теорегично 18.3%)
IR (KBr, cm’1): 3510, 3365, 3120, 1075, 2950, 2930, 2890, 2855, 2725, 2568, 2527, 1620, 1600, 1562, 1483, 1460, 1428, 1407, 1350, 1335, 1294, 1238, 1197, 1170, 1125, 1072, 1019, 1002, 942, 910, 877, 859, 825, 802, 708, 671,629, 608, 556, 501.
Пример 6
а) Получаване на (8)-(+)-Н-[2-хидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]-пиридин-1-оксид-3-карбоксамидин чрез разделяне на рацемично съединение.
У
WO 01/79174
PCT/HUO1/00046
17.45 g (5.9 mmol) рацемичен Н-[2-хидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]-пиридин-1-оксид-3-карбоксамидин се разтварят в 15 милилитра етанол, след което към разтвора се прибавят 2.1 g (5.9 mmol) /+/-дибензоил-О-тартаратна киселина. Кристализацията протича при стайна температура. Отделената утайка се филтрува, промива се с етанол и се суши. Получените 2.1 g продукт след това се прекристализират двукратно от етанол, за да се получат 0.33 g (17%) (8)-(+)-Г<-[2-хидрокси-3-( 1 -пиперидинил)-пропокси]-пиридин-1 -оксид3-карбоксамидин дибензоил-О-тартарат с температура на топене 156158°С.
(S)-(+)-N-[2-xmjpoKCH-3-( 1 -пиперидинил )-пропокси]-пиридин-1 -оксид3-карбоксамидинът се отделя от получената сол чрез разпределяне между 2М К2СО3 и хлороформ, изпаряване на хлороформния разтвор и отделяне с етер.
Добив: 0.11g(13%)
Температура на топене: 123-126°С
IR: v (KBr, cm'1): 3398, 3188, 2936, 2800, 1647, 1600, 1560, 1426, 1245, 1226, 1033, 942, 907, 800, 667.
Въртене: [a]D= + 4.5° (с=1, метанол).
За определяне на оптичната чистота на продукта, малки количества от продукта се превръщат в съответното хлорно производно. (S)-(-)- N-[2хидрокси-3 -(1 -пиперидинил )-пропокси]-пиридин-1 -оксид-3карбоксимидоил хлоридът се получава чрез процеса на диазотиране, описан в Пример 4/а, а оптичната му чистота се определя чрез HPLC на колона Chiral AGP. Определена по този метод, оптичната чистота постигната по описания метод на разделяне е 96%.
WO 01/79174
PCT/HUO1/00046
b) Получаване на (К)-(-)-М-[2-хидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]-пиридин-1-оксид-3-карбоксамидин чрез разделяне на рацемично съединение
Следвайки метода, описан в а), но използвайки (-)-дибензоил-Ьтартаратна киселина, се получава дибензоил тартаратна сол с добив 20% и с температура на топене 156.5-158°С. След отделяне получената основа (И)-(-)-!Ч-[2-хидрокси-3 -(1 -пиперидинил)-пропокси] -пиридин1-оксид-3-карбоксамидин има оптична чистота 96%.
Въртене: [а]=-4.5° (с=1, метанол).
Неговата температура на топене и IR спектър са същите като тези на другия енантиомер.
c) Получаване на (8)-(+)-Н-[2-хидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси] -пиридин-1 -оксид-3 -карбоксамидин монохидрохлорид (S)-(+)-N-[2-xnnpoKCH-3-( 1 -пиперидинил)-пропокси]-пиридин-1 -оксид3-карбоксамидинът, получен съгласно Пример 6/а се разтваря в изопропанол. Прибавя се еквивалентно количество изопропанолов разтвор на солна киселина. Кристализиралата монохидрохлоридна сол се филтрува и суши.
Температура на топене: 164-165.5°С
IR: v (КВг, cm·'): 3400, 3317, 3191, 2948, 2862, 2710, 2690, 2655, 1651, 1562, 1429, 1407, 1308, 1232, 1112, 1052, 1010, 962, 944, 880, 797, 670,.
d) Получаване на (8)-(+)-М-[2-хидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси] -пиридин-1 -оксид-3 -карбоксамидин мал еат
Малеатната сол на (8)-(+)-Х-[2-хидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]-пиридин-1-оксид-3-карбоксамидина, получен съгласно Пример 6/а се получава чрез прибавяне на еквивалентно количество малеинова киселина, разтворена в изопропилов алкохол.
WO 01/79174
PCT/HUO1/00046
Температура на топене 148-150.5°С.
IR: v (KBr, cm'1): 3465, 3381, 3360, 3092, 3058, 2945, 2855, 1651, 1619,
1582, 1561, 1499, 1474, 1459, 1451, 1432, 1318, 1352, 1250, 1230, 1204,
1086, 1035, 1-15, 931, 867, 805, 797, 782, 696, 675, 564.
Пример 7.
Получаване на (8)-(-)-М-[2-хидрокси-3-(1-пиперидинил )-пропокси]пиридин-1-оксид-З-карбоксимидоил хлорид чрез диазотиране g от (S)-(+)-N- [2-хидрокси-З -(1 -пиперидинил)-пропокси]-пиридин-1 оксид-3-карбоксамидин, получени съгласно пример 6/а, чрез разделяне л»11 ***** на К[-[2-хидрокси-3-( 1 -пиперидинил )-пропокси]-пиридин-1 -оксид-3карбоксамидин, се превръщат в (8)-(-)-Л-[2-хидрокси-3-(1пиперидинил)-пропокси] -пиридин-1 -оксид-3 -карбоксимидоил хлорид чрез диазотиране, съгласно метода, описан в пример 4, следващ процеса на разлагане на диазониевата сол. Получават се 4.4 g (82%) от продукта. Показателите на получения продукт са същите, като тези, дадени за другия енантиомер в пример 5.
Основата взаимодейства с малеиновата киселина по метода, даден в пример 5, като се получава съответната малеатна сол, чиито характеристики са същите като тези, дадени в пример 5.
Claims (9)
1. N- [2-хидрокси-З -(1 -пиперидинил )-пропокси] -пиридин-1 оксид-3-карбоксамидин и неговите присъединителни с киселина соли.
2. (К)-(-)-К-[2-хидрокси-3-( 1 -пиперидинил )-пропокси]-пиридин1-оксид-3-карбоксамидин и неговите присъединителни с киселина соли.
3. (8)-(+)-№-[2-хидрокси-3-( 1 -пиперидинил )-пропокси]-пиридин1-оксид-3-карбоксамидин и неговите присъединителни с киселина соли.
4. Използването на N-[2-хидрокси-З-(1-пиперидинил )- пропокси]-пиридин-1-оксид-3-карбоксамидин и неговите оптични енантиомери за получаването на Т4-[2-хидрокси-3-(1пиперидинил)-пропокси]-пиридин-1 -оксид-3-карбоксимидоил хлорид и негови оптично активни соли.
5. Метод за получаване на 1Ч-[2-хидрокси-3-(1-пиперидинил)- пропокси] -пиридин-1 -оксид-3 -карбоксимидоил хлорид и негови присъединителни с киселина соли, характеризиращ се с това, че включва:
a) диазотиране на Н-[2-хидрокси-3-(1-пиперидинил)-пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксамидин чрез взаимодействие с алкален нитрит в присъствие на солна киселина, или
b) диазотиране на №[2-хидрокси-3-(1-пиперидинил )-пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксамидин чрез взаимодействие с алкален
WO 01/79174
PCT/HUO1/00046 нитрит в присъствие на солна киселина и превръщане на получената основа в присъединителна с киселина сол.
6. Метод на получаване на (R)-(+)-N-[2-xnflpoKCH-3-(lпиперидинил)-пропокси]-пиридин-1 -оксид-3-карбоксимидоил хлорид и (8)-(-)-1Ч-[2-хидрокси-3-(1-пиперидинил)-пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоил хлорид и техни присъединителни с киселина соли, характеризиращ се с това, че включва:
a) диазотиране на (К)-(-)-Щ2-хидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]-пиридин-1-оксид-3-карбоксамидин или (S)-(+)-N-[2хидрокси-3-( 1 -пиперидинил)-пропокси]-пиридин-1 -оксид-3карбоксамидин при взаимодействие с алкален нитрит в присъствие на солна киселина или
b) разделяне на К1-[2-хидрокси-3-(1-пиперидинил)-пропокси]пиридин-1 -оксид-3 -карбоксамидин и диазотиране на получените оптично активни (R)-(-)eHaHTHOMep или (S)-(+) енантиомер при взаимодействие с алкали нитрит в присъствие на солна киселина, или
c) диазотиране на М-[2-хидрокси-3-(1-пиперидинил)-пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксамидин при взаимодействие с алкален нитрит в присъствие на солна киселина и изолиране на необходимите (R)-(-) или (S)-(+) енантиомери чрез разделяне на получения М-[2-хидрокси-3-( 1 -пиперидинил)-пропокси]-пиридин-1 оксид-3-карбоксимидоил хлорид, или
d) превръщане на (1<)-(+)-Щ2-хидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]-пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоил хлорид или (S)-(-)N- [2-хидрокси-З -(1 -пиперидинил)-пропокси]-пиридин-1 -оксид-3 WO 01/79174
PCT/HUO1/00046 карбоксимидоил хлорид, получен по който и да е от вариантите от
а) до с) в присъединителна с киселина сол.
7. N- [2-хидрокси-З -(1 -пиперидинил)-пропокси] -пиридин-1 оксид-3-карбоксимидоил хлорид и негова присъединителна с киселина сол, характеризиращи се с това, че са получени съгласно метода, както е описан в претенция 5.
8. (R)-(+)-N-[2-xmipoKCH-3-( 1 -пипери динил)-пропокси]- пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоил хлорид и негова присъединителни с киселина сол, характеризиращи се с това, че са получени по метода, както е описан в претенция 6.
9. (8)-(-)-]Ч-[2-хидрокси-3-(1-пиперидинил)-пропокси]-пиридин-
1-оксид-3-карбоксимидоил хлорид и негови присъединителни с киселина соли, характеризиращи се с това, че са получени по метода, както е описан в претенция 6.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0001583A HUP0001583A2 (hu) | 2000-04-18 | 2000-04-18 | Egy piridin-1-oxid-származék és eljárás annak átalakítására gyógyászati hatású vegyületekké |
| PCT/HU2001/000046 WO2001079174A1 (en) | 2000-04-18 | 2001-04-17 | A pyridine-1-oxide derivative, and process for its transformation into pharmaceutically effective compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG107199A true BG107199A (bg) | 2003-07-31 |
| BG65889B1 BG65889B1 (bg) | 2010-04-30 |
Family
ID=90001563
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG107199A BG65889B1 (bg) | 2000-04-18 | 2002-10-16 | Производно на пиридин-1-оксид и методи за неговото превръщане във фармацевтично полезни съединения |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7126002B2 (bg) |
| EP (1) | EP1274685B1 (bg) |
| JP (1) | JP5066638B2 (bg) |
| KR (1) | KR100742482B1 (bg) |
| CN (1) | CN1216868C (bg) |
| AT (1) | ATE332894T1 (bg) |
| AU (2) | AU2001254997B2 (bg) |
| BG (1) | BG65889B1 (bg) |
| BR (1) | BRPI0110184B8 (bg) |
| CA (1) | CA2406266C (bg) |
| CY (1) | CY1107473T1 (bg) |
| CZ (1) | CZ301576B6 (bg) |
| DE (1) | DE60121431T2 (bg) |
| DK (1) | DK1274685T3 (bg) |
| EE (1) | EE05085B1 (bg) |
| ES (1) | ES2267758T3 (bg) |
| HK (1) | HK1055741A1 (bg) |
| HR (1) | HRP20020825A2 (bg) |
| HU (1) | HUP0001583A2 (bg) |
| IL (2) | IL152337A0 (bg) |
| MX (1) | MXPA02010320A (bg) |
| NO (1) | NO323535B1 (bg) |
| NZ (1) | NZ522017A (bg) |
| PL (1) | PL359826A1 (bg) |
| PT (1) | PT1274685E (bg) |
| RS (1) | RS51003B (bg) |
| RU (1) | RU2281282C2 (bg) |
| SI (1) | SI1274685T1 (bg) |
| SK (1) | SK287606B6 (bg) |
| UA (1) | UA75353C2 (bg) |
| WO (1) | WO2001079174A1 (bg) |
| ZA (1) | ZA200208460B (bg) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUP9900475D0 (en) * | 1999-02-26 | 1999-04-28 | Biorex Kutato Fejlesztoe Kft | O-(3-piperidino-2-hydroxy-1-propyl)-hiyroximic acid-halogenid derivative, it's use for treating insulin resistance, and pharmaceutical compositions containing them as active component |
| HU0103939D0 (en) * | 2001-09-27 | 2001-11-28 | Biorex Kutato Fejlesztoe Kft | Pharmaceutical composition containing methformin and n-[2-hydroxy-3-(1-piperidinyl)-propoxy]-pyridine-1-oxide-3-carboximidoyl chloride |
| NZ533795A (en) * | 2002-01-11 | 2006-03-31 | Biorex Kutato Fejlesztoe Kft | Carboxamidine derivatives and their use in the treatment of vascular diseases |
| HUP0303584A3 (en) | 2003-10-30 | 2009-12-28 | Cytrx Corp | Use of a hydroximic acid halide derivative in the treatment of neurodegenerative diseases |
| WO2008039514A1 (en) * | 2006-09-26 | 2008-04-03 | Cytrx Corporation | Pharmaceutical compositions and methods for treating diseases associated with neurodegeneration |
| CA2728363C (en) | 2008-06-26 | 2019-02-19 | Orphazyme Aps | Use of hsp70 as a regulator of enzymatic activity |
| AU2011335545A1 (en) | 2010-11-30 | 2013-06-13 | Orphazyme Aps | Methods for increasing intracellular activity of Hsp70 |
| HUP1100535A2 (en) | 2011-09-26 | 2013-04-29 | Bracelia Invest Ltd | Pharmaceutical composition for enhancement of stem cell treatment |
| HUP1100534A2 (en) | 2011-09-26 | 2013-04-29 | Balazs Dr Hazay | Pharmaceutical composition for the treatment of muscle atrophy |
| PT3193840T (pt) | 2014-09-15 | 2021-08-10 | Orphazyme Aps | Formulação de arimoclomol |
| EP3442530A1 (en) | 2016-04-13 | 2019-02-20 | Orphazyme A/S | Heat shock proteins and cholesterol homeostasis |
| KR102254140B1 (ko) | 2016-04-29 | 2021-05-24 | 오르파짐 에이/에스 | 글루코세레브로시다제 연관 장애를 치료하기 위한 아리모클로몰 |
| HUP1800298A1 (hu) | 2018-08-30 | 2020-05-28 | N Gene Res Laboratories Inc | Gyógyszerkombináció béta-receptor blokkolók hatásának módosítására és a mellékhatások csökkentésére |
| IL299250A (en) | 2020-06-24 | 2023-02-01 | Kempharm Denmark As | Arimoclomol for the treatment of Gaucher disease |
| EP4247792A1 (en) * | 2020-11-19 | 2023-09-27 | Zevra Denmark A/S | Processes for preparing arimoclomol citrate and intermediates thereof |
| EP4267139A1 (en) | 2020-12-24 | 2023-11-01 | Zevra Denmark A/S | Arimoclomol for the treatment of niemann pick disease, type c, in patients with er type missense mutations |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU207988B (en) * | 1988-10-20 | 1993-07-28 | Biorex Kutato Fejlesztoe Kft | Process for producing halogenides of o-/3-amino-2-hydroxy-propyl/hydroximic acid and pharmaceutical compositions containing them as active components |
| HU9502843D0 (en) | 1995-09-29 | 1995-11-28 | Livigene Ltd | Pharmaceutical composition |
| HU222994B1 (hu) * | 1995-11-02 | 2004-01-28 | BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. | Hidroxilaminszármazékok és azok alkalmazása sejtek molekuláris chaperon-termelésének fokozására alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására |
| HUP9900475D0 (en) * | 1999-02-26 | 1999-04-28 | Biorex Kutato Fejlesztoe Kft | O-(3-piperidino-2-hydroxy-1-propyl)-hiyroximic acid-halogenid derivative, it's use for treating insulin resistance, and pharmaceutical compositions containing them as active component |
-
2000
- 2000-04-18 HU HU0001583A patent/HUP0001583A2/hu unknown
-
2001
- 2001-04-17 CA CA2406266A patent/CA2406266C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-17 BR BRPI0110184A patent/BRPI0110184B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-04-17 EE EEP200200591A patent/EE05085B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-04-17 CN CN018108318A patent/CN1216868C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-17 PL PL35982601A patent/PL359826A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-04-17 DE DE60121431T patent/DE60121431T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-17 NZ NZ522017A patent/NZ522017A/en unknown
- 2001-04-17 JP JP2001576775A patent/JP5066638B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-17 US US10/257,755 patent/US7126002B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-17 EP EP01928133A patent/EP1274685B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-17 SI SI200130607T patent/SI1274685T1/sl unknown
- 2001-04-17 AU AU2001254997A patent/AU2001254997B2/en not_active Expired
- 2001-04-17 IL IL15233701A patent/IL152337A0/xx active IP Right Grant
- 2001-04-17 UA UA2002108255A patent/UA75353C2/uk unknown
- 2001-04-17 PT PT01928133T patent/PT1274685E/pt unknown
- 2001-04-17 RS YUP-783/02A patent/RS51003B/sr unknown
- 2001-04-17 CZ CZ20023445A patent/CZ301576B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-04-17 SK SK1508-2002A patent/SK287606B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-04-17 AT AT01928133T patent/ATE332894T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-04-17 MX MXPA02010320A patent/MXPA02010320A/es active IP Right Grant
- 2001-04-17 AU AU5499701A patent/AU5499701A/xx active Pending
- 2001-04-17 KR KR1020027014047A patent/KR100742482B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-04-17 DK DK01928133T patent/DK1274685T3/da active
- 2001-04-17 WO PCT/HU2001/000046 patent/WO2001079174A1/en active IP Right Grant
- 2001-04-17 ES ES01928133T patent/ES2267758T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-17 RU RU2002130710/04A patent/RU2281282C2/ru not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-10-16 BG BG107199A patent/BG65889B1/bg unknown
- 2002-10-16 HR HRP20020825 patent/HRP20020825A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2002-10-17 IL IL152337A patent/IL152337A/en unknown
- 2002-10-18 ZA ZA200208460A patent/ZA200208460B/en unknown
- 2002-10-18 NO NO20025015A patent/NO323535B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-11-10 HK HK03108135A patent/HK1055741A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-07-21 CY CY20061101020T patent/CY1107473T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG107199A (bg) | Производни на пиридин-1-оксид и методи за неговото превръщане във фармацевтично полезни съединения | |
| NO124253B (bg) | ||
| US4361565A (en) | 2-[4-[(4,4-Dialkyl-2,6-piperidinedion-1-yl)butyl]-1-piperazinyl]pyridines | |
| KR900005022B1 (ko) | 1-(아미노알킬)-α, α-디아릴 피롤리딘-, 피페리딘- 및 호모피페리딘-아세트아미드 및 아세토니트릴, 및 이의 제조방법 | |
| AU2001254997A1 (en) | A pyridine-1-oxide derivative, and process for its transformation into pharmaceutically effective compounds | |
| US4329344A (en) | 4-(Phenylalkyl)piperazine-1-carboxamides | |
| US4242261A (en) | Production of methylene-cycloamines | |
| US4529730A (en) | Piperidine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| NO151387B (no) | Innstillingsinnretning for en elektronisk digitalindikator | |
| PT94779B (pt) | Processo para a preparacao da diamida do acido n,n-bis-(alcoxi-alquil)-piridino-2,4-dicarboxilico e de composicoes farmaceuticas que as contem | |
| US4123538A (en) | (2-Amino-2-oxoethoxy)acetic acid compounds, compositions and methods | |
| US5112855A (en) | Hydrogenated 1-benzooxacycloalkylpyridinecarboxylic acid compounds and compositions | |
| Valenti et al. | Coumarin 1, 4-dihydropyridine derivatives | |
| US3758483A (en) | Tetrahydropyridine derivatives | |
| US4306063A (en) | 4-Substituted 3,5-morpholinediones | |
| US4197315A (en) | (2-Amino-2-oxoethoxy)acetic acid compounds, compositions and methods | |
| US4203991A (en) | (Piperidino oxoethoxy)acetic acid compounds, compositions and methods | |
| RU2155752C2 (ru) | Способы получения производных 1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты в виде r-изомеров и их солей, исходные и промежуточные продукты для их получения | |
| US4256891A (en) | (2-Amino-2-oxoethoxy)acetic acid compounds | |
| KR820001835B1 (ko) | 4-아미노-2-피페리디노퀴나졸린 유도체의 제조방법 | |
| HU195485B (en) | Process for producing aromatic carboxylic acid derivatives and -carboxamide derivatives | |
| NO773303L (no) | Fremgangsm}te for fremstilling av benzylaminer |