UA75353C2 - N-[2-hydroxy-3-(1-piperidinyl)propoxy]piridine-1-oxide-3-carboxamidine and a method for transformation thereof into pharmaceutically effective compounds - Google Patents
N-[2-hydroxy-3-(1-piperidinyl)propoxy]piridine-1-oxide-3-carboxamidine and a method for transformation thereof into pharmaceutically effective compounds Download PDFInfo
- Publication number
- UA75353C2 UA75353C2 UA2002108255A UA2002108255A UA75353C2 UA 75353 C2 UA75353 C2 UA 75353C2 UA 2002108255 A UA2002108255 A UA 2002108255A UA 2002108255 A UA2002108255 A UA 2002108255A UA 75353 C2 UA75353 C2 UA 75353C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- pyridine
- oxide
- hydroxy
- piperidinyl
- propoxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 23
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 title claims description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title abstract description 48
- 230000009466 transformation Effects 0.000 title description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 44
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 27
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- -1 alkali metal nitrite Chemical class 0.000 claims description 13
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 claims description 13
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 7
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 26
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 11
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 11
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 7
- WOOVSQCALYYUDO-UHFFFAOYSA-N 1-oxidopyridin-1-ium-3-carbonitrile Chemical compound [O-][N+]1=CC=CC(C#N)=C1 WOOVSQCALYYUDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 5
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 5
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 5
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N normal nonane Natural products CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 5
- FUFZNHHSSMCXCZ-UHFFFAOYSA-N 5-piperidin-4-yl-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazole Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2N=C(ON=2)C2CCNCC2)=C1 FUFZNHHSSMCXCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 4
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 2
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- QRGUYOXSVWPAGG-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-1-oxidopyridin-1-ium-3-carboximidamide Chemical compound ON=C(N)C1=CC=C[N+]([O-])=C1 QRGUYOXSVWPAGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- OCQAXYHNMWVLRH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibenzoyl-2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical class C=1C=CC=CC=1C(=O)C(O)(C(O)=O)C(O)(C(=O)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OCQAXYHNMWVLRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZPHSAQLYPIAIN-UHFFFAOYSA-N 3-pyridinecarbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CN=C1 GZPHSAQLYPIAIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 102000005431 Molecular Chaperones Human genes 0.000 description 1
- 108010006519 Molecular Chaperones Proteins 0.000 description 1
- ZTRUGGRWJFSFFF-UHFFFAOYSA-N N'-hydroxy-1-oxidopyridin-1-ium-2-carboximidamide Chemical compound ON=C(N)C1=CC=CC=[N+]1[O-] ZTRUGGRWJFSFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000011978 dissolution method Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- BSPDRIFPGZTCND-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carboximidoyl chloride Chemical compound ClC(=N)C1=CC=CN=C1 BSPDRIFPGZTCND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Description
Опис винаходу
Винахід стосується нового похідного піридин-1-оксид-3-карбоксамідину, яке може використовуватися як 2 проміжна сполука у виробництві активного інгредієнта фармацевтичних препаратів для лікування ускладнень діабету. А саме, винахід стосується сполуки
І-(2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)пропокси|піридин-1-оксид-3-карбоксамідин та її оптично активних енантіомерів, (КО-(-)-М-(2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)пропокси|піридин-1-оксид-3-карбоксамідину та (5)-(-)-М-(2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)пропокси|піридин-1-оксид-3-карбоксамідину. Більш того, винахід 70 стосується одержання М-І(2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)пропокси|піридин-1-оксид-3-карбоксімідоїлхлориду, який може бути використаний як активний інгредієнт лікарських засобів, та одержання оптично активних енантіомерів цієї сполуки з використанням сполук винаходу як проміжних речовин. -(2-Гідрокси-3-(1-піперидиніл)пропокси|піридин-1-оксид-3-карбоксімідоїлхлорид, разом із декількома спорідненими сполуками, відомий з УУО 97/16439 як ефективний агент, придатний для підвищення експресії 12 шаперонів клітин. В цій публікації сполука визначена як нова сполука, і також заявлені М-оксидні похідні сполуки, але немає конкретних згадувань про
І-(2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)пропокси|піридин-1-оксид-3-карбоксімідоїлхлорид, і спосіб його одержання також не описаний.
І-(2-Гідрокси-3-(1-піперидиніл)пропокси|піридин-1-оксид-3-карбоксімідоїлхлорид розкритий і заявлений як нова сполука в МУО 00/50403, і спосіб його одержаний також описаний там. Сполуку одержують окисненням
І-(2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)пропокси|піридин-3-карбоксімідоїлхлориду. У процесі окиснення перкислотами біс-М-оксидна похідна окиснюється на М-атомах як піперидинового, так і піридинового кільця, або переважно утворюється похідна піперидин-М-оксиду і, таким чином, окиснення за допомогою перкислот повинно здійснюватися в присутності сильної кислоти для забезпечення утворення похідної піридин-М-оксиду в процесі с реакції окиснення. Вихід у цьому процесі, однак, є незадовільним. Оптично активні енантіомери Ге)
М-(2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)іпропокси|піридин-1-оксид-3-карбоксімідоїлхлориду також описані в МУО 00/50403.
Їх отримують способом, подібним до способу одержання рацемічної сполуки, використовуючи відповідні оптично активні вихідні речовини.
Приймаючи до уваги той факт, що о
М-(2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)пропокси|піридин-1-оксид-З-карбоксімідоїлхлорид та його оптично активні 0 енантіомери придатні не тільки для лікування ускладнень діабету, первинної ретинопатії, нейропатії та нефропатії, але й одночасно зменшують хронічну резистентність до інсуліну, ці сполуки є корисними активними о інгредієнтами фармацевтичних продуктів. Однак, для того, щоб ці сполуки були корисними у фармацевтичній ою промисловості, необхідно знати легкий спосіб їх одержання. 3о Нами було виявлено, що М-гідрокси-3-(1-піперидиніл)/пропокси|піридин-1-оксид-3-карбоксамідин формули (І), в який є новою сполукою, є придатною проміжною сполукою для розробки простого процесу одержання
І-(2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)пропокси|піридин-1-оксид-З-карбоксімідоїлхлориду з високою чистотою та з високим винаходом. «
Базуючись на цьому спостереженні, даний винахід стосується З 50 І-(2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)пропокси|піридин-1-оксид-3З-карбоксамідину та його кислотно-адитивних солей. с Винахід також стосується оптично активних енантіомерів вищезгаданої сполуки,
Із» (КО-(-)-М-(2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)пропокси|піридин-1-оксид-3-карбоксамідину та (5)-(43-М-(2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)пропокси|піридин-1-оксид-3-карбоксамідину, та кислотно-адитивних солей цих сполук.
Далі, термін "оптично активний енантіомер" стосується сполуки, яка має оптичну чистоту, принаймні, 8090,
Ше переважно, принаймні, 9095, найбільш переважно, принаймні, 9695, тобто, сполука містить, принаймні, таке 4! масове співвідношення конкретного оптично активного енантіомера. Термін "кислотно-адитивні солі" стосується солей, отриманих із сполук з мінеральними або органічними кислотами за відомими методиками. о Як згадувалося вище, сполуки винаходу можуть використовуватися як проміжні сполуки при одержанні сл 20 І-(2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)пропокси|піридин-1-оксид-3-карбоксімідоїлхлориду. Таким чином, винахід стосується використання М-(2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)пропокси|піридин-1-оксид-3-карбоксамідину та його с» оптично активних енантіомерів для одержання
І-(2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)пропокси|піридин-1-оксид-З-карбоксімідоїлхлориду та його оптично активних енантіомерів. 29 Сполуку винаходу /- М-(2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)пропокси|піридин-1-оксид-3З-карбоксамідин переважно
ГФ) отримують наступним способом. юю Як вихідну сполуку використовують З-ціанопіридин і З-ціанопіридин-1-оксид формули (ІІ), який відомий з літератури (У. Спет. Зос. 3680 (1959) Її може бути одержаний окисненням. Як оксидант використовують перкислоту, переважно, м-хлорпербензойну кислоту. Одержаний таким чином продукт може бути очищений 60 кристалізацією, але неочищений продукт також може використовуватися в наступній стадії синтезу.
Взаємодією З-ціанопіридин-1-оксиду формули (ІІ) із гідроксиламіном отримують З-піридинамідоксим-1-оксид формули (ІІ). Реакцію проводять в придатному водному розчині при кімнатній температурі шляхом взаємодії
З-ціанопіридин-1-оксиду з гідроксиламіном, який додають у надлишку і вивільнюють у воді іп зйи із його гідрохлоридної солі за допомогою бікарбонату натрію. Продукт осаджується і тому він легко може бути виділений бо і очищений кристалізацією.
І-(2-Гідрокси-3-(1-піперидиніл)іпропокси|піридин-1-оксид-3-карбоксамідин формули (І) отримують (Кіз
З-піридинамідоксим-1-оксиду формули (1) взаємодією сполуки з реакційноздатним похідним 3-(1-піперидино)-2-гідроксипропану. Як реагент може бути використане 1-гало- або 1,2-епоксипохідне, але повинно використовуватися переважно циклічне похідне, галід 2-гідрокси-4-азоніаспіро|З,5|нонан. Переважним реагентом є 2-гідрокси-4--азоніаспіро(З3,5))нонанхлорид формули (ІМ). Реакцію проводять у лужному середовищі, використовуючи придатний спирт, переважно алканол з 1-3 атомами вуглецю, найбільш переважним розчинником є етанол. Реагенти можуть додаватися у будь-якому порядку. Переважно, реакційноздатне похідне 3-(1-піперидино)-2-гідроксипропану застосовують у невеликому надлишку. Реакцію здійснюють при підвищеній 7/0 температурі, переважно, при кипінні розчинника.
Отриману таким чином сполуку формули (І) або виділяють у вигляді основи і використовують як проміжну сполуку при одержанні біологічно ефективного
І-(2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)пропокси|піридин-1-оксид-3-карбоксімідоїлхлориду, або перетворюють и ау кислотно-адитивну сіль з мінеральною або органічною кислотою. Таким чином можуть бути одержані моно- або 7/5 Ддигідрохлорид, малеат або будь-яка інша кислотно-адитивна сіль, яка є придатною для використання у якості проміжної сполуки при одержанні вищезгаданого кінцевого продукту. Однак, немає необхідності виділяти
І-(2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)пропокси|піридин-1-оксид-3-карбоксамідин для використання його як проміжної сполуки. Наступна стадія в синтезі
І-(2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)пропокси|піридин-1-оксид-3-карбоксімідоїлхлориду може бути проведена також без виділення сполуки формули (1).
Коли бажаним є отримання оптично активного продукту, сполука формули (І) перед її перетворенням може бути розчинена шляхом взаємодії її з оптично активною кислотою, придатною для утворення пари діастереомерних солей, добре відомими способами розчинення. Коли сіль необхідної оптичної чистоти отримана, оптично активна основа може бути вивільнена з неї. Після цього, якщо необхідно, з основи може бути с 2г5 одержана кислотно-адитивна сіль взаємодією з мінеральною або органічною кислотою. Або основа або сіль потім можуть бути використані на наступній стадії способу згідно з винаходом. і)
Згідно з винаходом М-(2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)пропокси|піридин-1-оксид-3-карбоксамідин формули (1) перетворюють в М-І(2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)/пропокси|Іпіридин-1-оксид-3-карбоксімідоїлхлорид діазотуванням у присутності хлористоводневої кислоти. Діазотування здійснюють звичайним способом при температурі між с -99С та 09 шляхом повільного додавання нітриту лужного металу, переважно нітриту натрію. У присутності хлористоводневої кислоти отримана таким чином діазонієва сіль розкладається при температурі діазотування з що утворенням М-(2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)пропокси|піридин-1-оксид-3-карбоксімідоїлхлориду формули (М). Потім «о реакційну суміш при охолодженні підлуговують, і продукт виділяють у формі основи звичайним методом.
Отримана основа, при необхідності, в подальшому може бути очищена або перетворена в кислотно-адитивну юю сіль із мінеральною або органічною кислотою. Переважно зі сполуки формули (М) утворюють малеат або цитрат, |че але вона також може бути перетворена у гідрохлоридну, дигідрохлоридну або будь-яку іншу фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль.
Необхідні оптично активні енантіомери «
І-(2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)пропокси|піридин-1-оксид-3-карбоксімідоїлхлориду формули (М), одержаного діазотуванням, отримують розділенням рацемічної суміші сполук. Розділення здійснюють шляхом утворення - с діастереомерної пари солей, переважно з дибензоїлвинною кислотою, використовуючи для солеутворення Її ц придатну оптично активну форму. "» Якщо здійснюють описане вище діазотування оптично активного енантіомеру
І-(2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)пропокси|піридин-1-оксид-3-карбоксамідину формули (І), утворюється енантіомер
М-(2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)пропокси|піридин-1-оксид-3-карбоксімідоїлхлориду формули (М) достатньої -І оптичної чистоти, який обертає площину поляризації у зворотному напрямку. Таким чином, згідно з іншим варіантом способу даного винаходу оптично активний
Мн І-(2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)пропокси|піридин-1-оксид-3-карбоксімідоїлхлорид формули (М) одержують 9) проведенням вищеописаного діазотування відповідного оптично активного енантіомеру
М-(2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)пропокси|піридин-1-оксид-3-карбоксамідину формули (І). Одержану таким чином
Мн основу можна в подальшому, при необхідності, очистити або можна перетворити в кислотно-адитивну сіль се» взаємодією з мінеральною або органічною кислотою.
Перевага винаходу полягає в тому, що шляхом використання сполуки формули (І) згідно з винаходом як проміжної сполуки, можливо одержання високочистого 0 М-(2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)пропокси|піридин-1-оксид-3-карбоксімідоїлхлориду, який має корисні біологічні властивості. На відміну від способу, описаного в заявці МУО 00/50403, згаданій у вступі, згідно з яким дана о сполука одержується окисненням М-(2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)пропокси|піридин-3-карбоксімідоїлхлориду, в ко даному процесі утворення продуктів побічних реакцій не повинно прийматися до уваги. Згідно зі способом даного винаходу основну форму / М-(2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)пропокси|піридин-1-оксид-3-карбоксімідоїлхлориду бо одержують із високою чистотою. До теперішнього часу цього можливо було досягти лише тривалою очисткою або шляхом виділення основи з малеатної солі.
Ще однією перевагою винаходу є те, що
М-(2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)іпропокси|піридин-1-оксид-3-карбоксамідин згідно з винаходом може бути одержаний шляхом об'єднання стадій, описаних вище, що ілюструється в наступних прикладах більш детально, 65 без виділення і/або очищення кожного проміжного продукту, одержуючи задовільну чистоту. Таким чином, одержання проміжного М-/2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)іпропокси|Іпіридин-1-оксид-3-карбоксамідин стає можливим в умовах фармацевтичного виробництва, що робить можливим промислове одержання біологічно ефективного
І-(2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)пропокси|піридин-1-оксид-3-карбоксімідоїлхлориду.
Винахід ілюструється наступними прикладами.
Приклад 1.
Одержання З-ціанопіридин-1-оксиду (сполука формули ІЇ) 86бг (0,37в8моль) 76905 м-хлорпербензойної кислоти розчиняють у 73ЗОмл дихлорметану при 20-252С і додають 22О0мл розчину 38,3 г (0,5378моль) 3З-ціанопіридину в дихлорметані при 20-282С. Реакційну суміш перемішують при 20-24; протягом 24 годин. В кінці реакції розчинник випарюють. Залишок після випарювання розтирають з 70 43ЗОмл метил-трет-бутилового естеру, осад відфільтровують, промивають і висушують. Одержують 59г неочищеного продукту.
Шляхом двічі проведеної перекристалізації неочищеного продукту з гарячого етанолу одержують З6,бг (80905) чистого З-ціанопіридин-1-оксиду, який плавиться при 174-176,5 «С |Ілітературні дані: 174-1759С, 9У.Спеті.ос. - 3680 (1959)).
Приклад 2.
Одержання З-піридинамідоксим-1-оксиду (сполука формули ЇЇ) 25,А41г (0,36бмоль) гідрохлориду гідроксиламіну та З36,бг (0,305моль) З-ціанопіридин-1-оксиду розчиняють в 540мл води, потім невеликими порціями додають 30,72г (0,36бмоль) гідрокарбонату натрію. Реакційну суміш перемішують протягом 2 годин при 20-252С. Суспензію відфільтровують, осад промивають водою, висушують і перекристалізовують із суміші метанолу та води 9:11. Утворений при охолодженні осад відфільтровують, промивають і висушують. Отримують 37,Зг (8095) указаної в заголовку сполуки, яка плавиться при 212-21590 з розкладанням.
ІЧ: у (КВг, ст"): 3407, 3337, 2840, 1660, 1470, 1429, 1397, 1227, 947, 925, 808, 792.
Приклад 3. с а) Одержання М-(2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)іпропокси|Іпіридин-1-оксид-3-карбоксамідину (сполука формули І) Го) 13,5г (0,34моль) гідроксиду натрію розчиняють в З5мл води, і розчин охолоджують до 1092С. Додають 60,75г (0О,34моль) 2-гідрокси-4-азоніаспіро|З,5|нонанхлориду і реакційну суміш перемішують протягом 40 хвилин при 5-109С7. Додають 540мл етанолу і 40,5г (0,2бмоль) З-піридинамідоксим-1-оксиду. Реакційну суміш нагрівають протягом 2 годин при кип'ятінні зі зворотнім холодильником. Розчин охолоджують, утворений хлорид натрію о відфільтровують, промивають 1О0Омл етанолу і потім розчинник випарюють. Залишок після випарювання юю розтирають із діетгиловим етером, утворений при охолодженні осад відфільтровують, промивають етером, висушують і кристалізують із гарячого ізопропанолу. о
ІЧ: у (КВг, ст"): 3397, 3189, 2928, 1647, 1610, 1570, 1505, 1425, 1247, 1226, 1033, 842, 901, 782, 662, 531. Іс) в) Одержання моногідрохлориду М-І(2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)/пропокси|Іпіридин-1-оксид-3-карбоксамідину М
Отриману основу формули (І) розчиняють в етанолі і додають 1 еквівалент етанольного розчину хлористого водню. Розчин випарюють, і залишок розтирають з ізопропанолом. Сіль, що утворилася, відфільтровують, промивають і висушують. Отримують моногідрохлорид
І-(2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)пропокси|піридин-1-оксид-3-карбоксамідину. Температура плавлення 142-144,596, «
ТН-ЯМР: (Розчинник ДМСО; внутрішній стандарт ДМСО; МГц 75,4) 5 |ч./млн.|: 9,65 (шс, ІН, МН"); 8,42 (с, З с 1Н, 2-піридин); 822 (д, 1Н, б-піридин); 7,58 (д, 1Н, 4-піридин); 7,42 (т, 1Н, Б5-піридин); 6,50 (с, 2Н, МН»); 5,72 (д, й 1Н, ОН); 4,24 (шм, ТН, ОСН); 3,86 (м, 2Н, МОСН»); 3,42 (м, 2Н, 2 х МСНед); 3,18 (м, 2Н, МСН»); 2,92 (м, 2Н, 2 х и"? МСНьх); 1,36-1,8 (м, 6Н, 3-, 4- та 5-піперидин). 1ІЗС-ЯМР: (Розчинник ДМСО; внутрішній стандарт ДМСО; МГц 75,4) 5 (|ч/млн.і: 148,2 (СМО); 139,2(2-піридин); 135,9 (б-піридин); 131,8 (З-піридин); 126,3 (5-піридин); 122,9 (4-піридин); 74,9 (СНОН); -іІ 63,6 (МОСН»); 58,9 (МСН»); 53,6 та 51,9 (2С, 2 х піперидин МОН»); 22,1 (2С, 3- та 5-піперидин ); 21,2 (4-піперидин). с СІ" вміст Згідно з методикою Мопі (розраховано /отримано): 10,7/10:45
Приклад 4. і а) Одержання М-І(2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)пропокси|піридин-1-оксид-3-карбоксімідоїлхлориду (Сполука (сло 50 формули М)
Розчин 6,1г (0,088моль) нітриту натрію в 40мл води додають по краплям при -5 - 09С до розчину 20г с» (0, 06б8моль) М-(2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)пропокси|піридин-1-оксид-3-карбоксамідину в 11Омл 1М розчину хлороводневої кислоти, охолодженої до -59С. Реакційну суміш перемішують протягом 1,5 годин при температурі між -5907 та 09С і потім при інтенсивному охолодженні (15722) суміш підлуговують 7/М розчином Маон до 99 рН-10,5-11,5. Розчин тричі екстрагують 180мл дихлорметану, органічні фази об'єднують, висушують над
ГФ) безводним М950О5, фільтрують, промивають і випарюють. Отримане таким чином густе масло розтирають з т 130мл метил-трет-бутилового етеру. Суспензію охолоджують протягом 12 годин, наступного дня осад відфільтровують, промивають і висушують. Отримують 18г (8595) вказаної у заголовку сполуки, яка плавиться при температурі 90-91,5960. бо ІЧ: у (КВг, ст"): 3224, 2935, 2800, 2780, 1570, 1555, 1428, 1301, 1290, 1200, 1100, 1054, 1044, 1023, 1015, 995, 845, 827, 785, 710, 665. в) Одержання малеату М-(2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)пропокси|піридин-1-оксид-3-карбоксімідоїлхлориду
Розчиняють 50г основи, одержаної як описано вище, в 5Омл ацетону і додають до цього еквівалентну 65 кількість (1,85г) малеїнової кислоти. Осад, який утворився, відфільтровують промивають ацетоном і висушують.
Продукт перекристалізовують Кк) етанолу. Одержують б,Ог (8790) малеату
І-(2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)пропокси|піридин-1-оксид-3-карбоксімідоїлхлориду (1:11), який плавиться при температурі 150,5-154,5960.
ТН-ЯМР: (Розчинник ДМСО; внутрішній стандарт ДМСО; МГц 300) 5 Іч./млн.): 8,55 (с, 1Н, 2-піридин); 8,35 (д, 1Н, б-піридин); 7,68 (д, 1Н, 4-піридин); 7,55 (т, 1Н, 5-піридин); 6,00 (с, 2Н, СНАСН); 4,23-4,48 (м,
ЗН, СН-ОН і МОСН»); 2,95-3,50 (м, 6Н, З МОН»); 1,20-1,90 (м, 6Н, піперидин: З СН5о). 13С-ЯМР: (Розчинник ДМСО; внутрішній стандарт ДМСО; МГц 75,4) 5 |ч./млн.|: 167,6 (2С, 2 СООН); 141,0 (2-піридин), 136,8 (б-піридин); 136,4 (2С, СНАСН); 133,4 (СС); 131,9 (З-піридин); 127,2 (4-піридин); 123,6 (бБ-піридин); 77,9 (МОСсН»); 63,6 (СНЬМ); 58,3 (СНОН); 52,0-55,0 (2С, піперидин: 2 МСН»); 22,6 і 21,7 (ЗС, 70 піперидин: З СН»о). с) Одержання моногідрохлориду (К,5)-М-(2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)пропокси|піридин-1-оксид-3-карбоксімідоїлхлориду 0,64г (2,Оммоль) основи (К,5)-Н-(2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)іпропокси|Іпіридин-1-оксид-3-карбоксімідоїлхлориду розчиняють в 20мл 75 етилацетату та додають при перемішуванні 0,б4мл етерного розчину 3,2М хлороводневої кислоти. Утворюється клейкий осад. Після випарювання розчинника додають 15мл ацетону й охолоджують протягом ночі. Осад кристалізують із додаванням декількох крапель етанолу, потім гігроскопічну речовину білого кольору швидко відфільтровують і висушують в десікаторі над пентоксидом фосфору.
Вихід: О,4г (56,3905)
Температура плавлення: 115-1229С
СІ Фо (іонна форма): 11,295 (теоретична кількість: 10,190)
ІЧ: у (КВг, ст"): 3240, 3060, 2950, 2860, 2760,1575, 1550, 1465, 1450, 1431, 1310, 1283, 1240, 1195, 1155, 1120, 1090, 1075, 1045, 1005, 945, 925, 830, 792, 715, 671, 550.
Приклад 5. с 29 а) Одержання // (К)-(-)-М-(2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)пропокси|піридин-1-оксид-3-карбоксімідоїлхлориду Ге) розділенням рацемічної сполуки
Баг (0,172моль) рацемічного
І-(2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)пропокси|піридин-1-оксид-3-карбоксімідоїлхлориду розчиняють в 720мл сухого етанолу. Після повного розчинення додають 64,7г (0,172моль) моногідрату (-)-дибензоїл-І -винної кислоти. Після Шк внесення затравки відбувається кристалізація при кімнатній температурі, потім утворений осад відфільтровують, юю промивають і висушують. Одержаний залишок двічі перекристалізовують із сухого етанолу. Отримують Заг (65905) солі (КО)-()-М-(2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)пропокси|піридин-1-оксид-3-карбоксімідоїлхлориду та Шк дибензоїл-Ї -винної кислоти. юю
Потім З8г (0,05бмоль) солі винної кислоти додають до 230мл 1М розчину КСО» і суміш екстрагують Зх225мМл
Ще ' : ! і - дихлорметану. Органічні фази об'єднують, висушують над безводним Мо5О»), обробляють вугіллям, фільтрують і випарюють. Сполуку у чистому вигляді отримують із неочищеної основи шляхом кристалізації з гексану. Вихід 14,Ог (80965). Температура плавлення 91-9320,
ІЧ: у (КВ, ст"): 3181, 2938, 2800, 1575, 1555, 1473, 1431, 1350, 1300, 1286, 1251, 1232, 1186, 1162, « 20 1555, 1095, 1055, 1044, 1020, 1011, 963, 928, 908, 899, 850, 831, 803, 700, 670. - с ТН-ЯМР: (Розчинник СОСІз; внутрішній стандарт СОСІЗ; МГц: 300) 5 |ч./млн.): 8,62 (с, 1Н, 2-піридин), й 8,20 (д, 1Н, б-піридин); 7,64 (т, 1Н, 4-піридин); 7,26 (м, 1Н, 5-піридин); 4,24 (д, 2Н, МОСН»5); 4,02 (м, 1Н, ОСН); "» 2,58 (м, 2Н, МОН»); 2,32 (м, 4Н, 2 х піперидин МОН»); 1,5-1,6 (м, 4Н, 3- та 5-піперидин); 1,42 (м, 2Н, 4-піперидин). 13С-ЯМР: (Розчинник СОСІз; внутрішній стандарт СОСІз; МГц: 75,4) 8 |ч./млн.): 140,0 (2-піридин); 137,5 (6-піридин); 132,7 (СМО); 132,4 (З-піридин); 125,5 (5-піридин); 123,8 (4-піридин); 78,8 (ОСН); 64,9 (МОСН»); 60,6 - (МОН»); 54,6 (2С, 2 х піперидин МОН»); 26,0 (2С, 3- та 5-піперидин); 24,1 (4-піперидин). сл Б) Одержання малеату (КО)-()-М-(2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)пропокси|піридин-1-оксид-3-карбоксімідоїлхлориду і95) 18,0г неочищеної (залишок після випарювання з процесу а) або виділеної основи розчиняють в б2мл ацетону сл 50 і потім додають розчин б,бг малеїнової кислоти в 4бмл ацетону. Осад, що утворився при охолодженні, відфільтровують, промивають 1Омл ацетону і висушують. Осад (приблизно 23г) кристалізують з 120мл гарячого со етанолу. Утворений при охолодженні осад відфільтровують, промивають і висушують.
Вихід: 20г (8290)
Температура плавлення 132,0-133,59С
Співвідношення енантіомерів: 98/2 (ВЕРХ проводили на колонці Спігаї АР 100Х4мМм)
ГФ) ІЧ: у (КВг, ст"): 3270 (Б); 2935; 2850: 1581; 1484; 1436; 1349; 1293 (в); 1205 (в); 1067; 1047; 999 (в); юю 865 (в); 830; 800, 682, 558.
ТН-ЯМР та "ЗС-ЯМР спектри були такими ж, як спектри для рацемічної сполуки (Приклад 4/Б). с) Одержання цитрату 60 (КО)-()-М-(2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)пропокси|піридин-1-оксид-3-карбоксімідоїлхлориду 2,43г (7,75ммоль) (ї)-/К/-М-(2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)пропокси|піридин-1-оксид-3-карбоксімідоїлхлориду розчиняють в 15мл ацетону при обережному нагріванні, потім додають б5мл розчину 1,63г (7,75ммоль) лимонної кислоти в ацетоні. Відокремлена клейка речовина білого кольору перетворюється у порошок при додаванні 5мл метанолу. Розчин заморожують до наступного дня. Осад відфільтровують, промивають ацетоном і висушують. 65 Отримують 3,99г (9895) продукту. Температура плавлення 163-16590.
13С-ЯМР: (Розчинник ДМСО/СОСІз; внутрішній стандарт ДМСО/СОСІ»З; МГц: 75,4) 5 |ч./млн.|: 175,2 (СООН); 169,8 (20, 2 СООН); 138,6 (2-піридин), 134,7 (4-піридин); 131,0 (СС); 129,9 (З-піридин); 125,0 (б-піридин); 122,5 (5-піридин); 76,0 (СОН); 69,7 (СНОН); 62,0 (МОСН»); 57,0 (СНЬМ); 51,5 (2С, 2 х піперидин МОН»); 42,3 (20,22 х СНУ); 21,0 (2С, 3- та 5-піперидин СН); 20,0 (4-піперидин). а) Одержання моногідрохлориду (К))-СИ-М-(2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)пропокси|піридин-1-оксид-3-карбоксімідоїлхлориду
О,в8г основи (2,8ммоль) (КО)-()-М-(2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)пропокси|піридин-1-оксид-3-карбоксімідоїлхлориду (одержаної з його 70 малеату з використанням суміші дихлорметан/1095 водний розчин карбонату натрію) розчиняють в 25мМл етилацетату і додають при перемішуванні О,87мл З3,2М етерного розчину хлороводневої кислоти.
Після випарювання розчинника додають 15мл ацетону до клейкого масла, яке залишилось, і кристалізують із додаванням декількох крапель етанолу. Сполуку білого кольору фільтрують і промивають ацетоном та діетиловим етером.
Вихід: О,8г (81,6905)
Температура плавлення 127-1312С
СІ Фо (іонна форма): 12,195 (теоретична кількість: 10,190)
ІЧ: у (КВ, ст"): 3510, 3365, 3120, 3075, 2950, 2930, 2890, 2855, 2725, 2655, 2568, 2527, 1620, 1600, 1562, 1483, 1460, 1428, 1407, 1350, 1335, 1294, 1238, 1197, 1170, 1125, 1072, 1019, 1002, 942, 910, 877, 859, 825, 802, 708, 671, 629, 608, 556, 501. е) Одержання дигідрохлориду (КО)-()-М-(2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)пропокси|піридин-1-оксид-3-карбоксімідоїлхлориду 0,65г (2,Оммоль) основи (г)-(9-М-(2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)пропокси|піридин-1-оксид-3-карбоксімідоїлхлориду (одержаної з його С малеату з використанням суміші дихлорметан/1095 водний розчин карбонату натрію) розчиняють в 25мМл о етилацетату і додають при перемішуванні 1,4мл З3,2М етерного розчину хлороводневої кислоти.
Після випарювання розчинника додають 15мл ацетону до клейкого масла, яке залишилось, і кристалізують із додаванням декількох крапель етанолу. Сполуку білого кольору фільтрують і промивають ацетоном та діетиловим етером. о
Вихід: О,4г (55,0905) ю
Температура плавлення 160-1642С
СІ Фо (іонна форма): 18,595 (теоретична кількість: 18,390) ме)
ІЧ: у (КВ, ст"): 3510, 3365, 3120, 3075, 2950, 2930, 2890, 2855, 2725, 2568, 2527, 1620, 1600, 1562, ю 1483, 1460, 1428, 1407, 1350, 1335, 1294, 1238, 1197, 1170, 1125, 1072, 1019, 1002, 942, 910, 877, 859, 825,
Зо 802, 708, 671, 629, 608, 556, 501. т
Приклад 6. а) Одержання (5)-()-М-(2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)пропокси|піридин-1-оксид-3-карбоксамідину розділенням рацемічної сполуки « 1,74г (5,9ммоль) рацемічного М-(2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)пропокси|Іпіридин-1-оксид-3-карбоксамідину З розчиняють в ібмл етанолу і потім додають до розчину 2,1г (5,9ммоль) /1/-дибензоїл-ЮО-винної кислоти. с Відбувається кристалізація при кімнатній температурі, утворену сіль відфільтровують, промивають етанолом і
Із» висушують. Потім 2,1г продукту двічі кристалізують з етанолу з одержанням 0,33г (1795) дибензоїл-О-татртратної солі (5)-(-)-М-(2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)пропокси|піридин-1-оксид-3-карбоксамідину (температура плавлення 156-15825). 15 (5)-(А)-М-(2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)пропокси|піридин-1-оксид-3-карбоксамідин виділяють з отриманої - солі шляхом екстракції сумішшю 2М розчину Кз3СО3 та хлороформу, випарювання хлороформного розчину та 1 виділення з етером.
Вихід: 0,11г (13905). о Температура плавлення 123-12620. 1 20 ІЧ: у (КВг, ст"): 3398, 3188, 2936, 2800, 1647, 1600, 1560, 1500, 1426, 1245, 1226, 1033, 942, 907, 800, 667. «со Обертання площини поляризації: (41р0-4,59 (с-1, метанол).
Для визначення оптичної чистоти продукту невеликий зразок перетворюють у відповідну хлормістку сполуку, (5)-(-)-М-2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)пропокси|піридин-1-оксид-3-карбоксімідоїлхлорид, реакцією діазотування, описаною в прикладі 4/а, і його оптичну чистоту визначають за допомогою ВЕРХ на Спігаї АСР колонці. Визначена за даною методикою оптична чистота продукту, отриманого описаним способом розділення,
Ф) складає 9695. ко в) Одержання (К)-(-)-М-(2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)іпропокси|Іпіридин-1-оксид-3-карбоксамідину розділенням рацемічної сполуки во Використовуючи методику, описану в а), але застосовуючи для розділення (-)-дибензоїл-І -винну кислоту, отримують вихід дибензоїлтартратної солі 2095, із температурою плавлення 156,5-1582С. Після вивільнення основи одержують (К)-(-)-М-(2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)пропокси|піридин-1-оксид-3-карбоксамідин з оптичною чистотою 9690.
Обертання площини поляризації: (41р0-4,59 (с-1, метанол). 65 Температура плавлення та ІЧ спектри є такими ж, як для іншого енантіомеру. с) Одержання моногідрохлориду
(5)-(А)-М-(2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)пропокси|піридин-1-оксид-3-карбоксамідину
Основу (5)-(А)-М-(2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)пропокси|піридин-1-оксид-3-карбоксамідину, отриману в прикладі б/а розчиняють в ізопропанолі. Додають еквівалентну кількість ізопропанольного розчину хлороводневої кислоти. Утворену кристалічну моногідрохлоридну сіль фільтрують і висушують.
Температура плавлення: 164-165,59С
ІЧ: у (КВ, ст"): 3400, 3317, 3191, 2948, 2862, 2710, 2690, 2655, 1651, 1562, 1429, 1407, 1308, 1232, 1112, 1052, 1010, 962, 944, 880, 797, 670. а) Одержання малеату (5)-(ж)-М-(2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)пропокси|піридин-1-оксид-3-карбоксамідину 70 Малеатну сіль основи //(5)-(-)-М-(2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)пропокси|піридин-1-оксид-3-карбоксамідину, одержаної у прикладі б/а, отримують шляхом додавання еквівалентної кількості малеїнової кислоти в ізопропанольному розчині.
Температура плавлення 148-150,590.
ІЧ: у (КВ, ст"): 3465, 3381, 3360, 3092, 3058, 2945, 2855, 1651, 1619, 1582, 1561, 1499, 1474, 1459, 1451, 1432, 1318, 1352, 1250, 1230, 1204, 1086, 1035, 1015, 931, 867, 805, 797, 782, 696, 675, 564.
Приклад 7.
Одержання (5)-(-)-М-(2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)пропокси|піридин-1-оксид-3-карбоксімідоїлхлоридудіазотуванням 5г (5)-(-)-М-2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)пропокси|піридин-1-оксид-3-карбоксамідину, одержаного в прикладі б/а розділенням І-(2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)пропокси|піридин-1-оксид-3-карбоксамідину, перетворюють в (5)-(-)-М-(2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)пропокси|піридин-1-оксид-3-карбоксімідоїлхлорид. шляхом діазотування згідно з методикою, описаною в прикладі 4, та наступним розкладанням діазонієвої солі.
Отримують 4,4г (8295) продукту. Властивості отриманого продукту є такими ж самими, як І властивості, що наведені для іншого енантіомеру в прикладі 5. се
Основа взаємодіє з малеїновою кислотою за реакцією, наведеною в прикладі 5, і, таким чином, утворюється о відповідна малеатна сіль, властивості якої є такими ж, як наведені в прикладі 5.
Claims (5)
1. ч-(2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)пропокси|піридин-1-оксид-3-карбоксамідин та його кислотно-адитивні солі.
2. (КО-(-)-М-(2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)пропокси|піридин-1-оксид-3-карбоксамідин та його «9 кислотно-адитивні солі. ю
З. (5)-(А)-М-(2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)пропокси|піридин-1-оксид-3-карбоксамідин та його кислотно-адитивні солі. ї-
4. Застосування М-І(2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)/пропокси|піридин-1-оксид-3-карбоксамідину та його оптично активних енантіомерів для одержання І-(2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)пропокси|піридин-1-оксид-3-карбоксимідоїлхлориду та його оптично активних « енантіомерів.
5. Спосіб одержання М-(2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)пропокси|піридин-1-оксид-3З-карбоксимідоїлхлориду та - с його кислотно-адитивних солей, який включає: и а) діазотування М-(2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)/пропокси|піридин-1-оксид-3-карбоксамідину шляхом взаємодії ,» з нітритом лужного металу в присутності хлороводневої кислоти, або Б) діазотування М-І(2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)пропокси|піридин-1-оксид-3-карбоксамідину шляхом взаємодії З нітритом лужного металу в присутності хлороводневої кислоти та перетворення одержаної основи в -і кислотно-адитивну сіль. сл б. Спосіб одержання (КкО)-(А)-А-М-(2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)пропокси|піридин-1-оксид-3-карбоксимідоїлхлориду та (95) (5)-(-)-М-(2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)пропокси|піридин-1-оксид-3-карбоксимідоїлхлориду та їх сл 50 кислотно-адитивних солей, який включає: а) діазотування / (К)-(-)-М-(2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)пропокси|піридин-1-оксид-3-карбоксамідину або І) (5)-(А)-М-(2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)пропокси|піридин-1-оксид-3-карбоксамідину шляхом взаємодії з нітритом лужного металу в присутності хлороводневої кислоти, або Б) розділення М-(2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)пропокси|піридин-1-оксид-3-карбоксамідину та діазотування о одержаного оптично активного (К)-(-) енантіомера або (5)-(к) енантіомера в присутності хлороводневої кислоти шляхом взаємодії з нітритом лужного металу, або їмо) с) діазотування М-І(2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)/пропокси|піридин-1-оксид-3З-карбоксамідину в присутності хлороводневої кислоти шляхом взаємодії з нітритом лужного металу та виділення необхідного (К)-(к) або (5)-(-) 60 енантіомера розділенням одержаного рацемічного ІМ-(2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)пропокси|піридин-1-оксид-3-карбоксимідоїлхлориду, або е) перетворення (К)-()-М-(2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)пропокси|піридин-1-оксид-3-карбоксимідоїлхлориду або (5)-(-)-М-(2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)пропокси|піридин-1-оксид-3-карбоксимідоїлхлориду, одержаного будь-яким із варіантів а) - с) способу, в кислотно-адитивну сіль. б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0001583A HUP0001583A2 (hu) | 2000-04-18 | 2000-04-18 | Egy piridin-1-oxid-származék és eljárás annak átalakítására gyógyászati hatású vegyületekké |
| PCT/HU2001/000046 WO2001079174A1 (en) | 2000-04-18 | 2001-04-17 | A pyridine-1-oxide derivative, and process for its transformation into pharmaceutically effective compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA75353C2 true UA75353C2 (en) | 2006-04-17 |
Family
ID=90001563
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2002108255A UA75353C2 (en) | 2000-04-18 | 2001-04-17 | N-[2-hydroxy-3-(1-piperidinyl)propoxy]piridine-1-oxide-3-carboxamidine and a method for transformation thereof into pharmaceutically effective compounds |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7126002B2 (uk) |
| EP (1) | EP1274685B1 (uk) |
| JP (1) | JP5066638B2 (uk) |
| KR (1) | KR100742482B1 (uk) |
| CN (1) | CN1216868C (uk) |
| AT (1) | ATE332894T1 (uk) |
| AU (2) | AU2001254997B2 (uk) |
| BG (1) | BG65889B1 (uk) |
| BR (1) | BRPI0110184B8 (uk) |
| CA (1) | CA2406266C (uk) |
| CY (1) | CY1107473T1 (uk) |
| CZ (1) | CZ301576B6 (uk) |
| DE (1) | DE60121431T2 (uk) |
| DK (1) | DK1274685T3 (uk) |
| EE (1) | EE05085B1 (uk) |
| ES (1) | ES2267758T3 (uk) |
| HK (1) | HK1055741A1 (uk) |
| HR (1) | HRP20020825A2 (uk) |
| HU (1) | HUP0001583A2 (uk) |
| IL (2) | IL152337A0 (uk) |
| MX (1) | MXPA02010320A (uk) |
| NO (1) | NO323535B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ522017A (uk) |
| PL (1) | PL359826A1 (uk) |
| PT (1) | PT1274685E (uk) |
| RS (1) | RS51003B (uk) |
| RU (1) | RU2281282C2 (uk) |
| SI (1) | SI1274685T1 (uk) |
| SK (1) | SK287606B6 (uk) |
| UA (1) | UA75353C2 (uk) |
| WO (1) | WO2001079174A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200208460B (uk) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUP9900475D0 (en) * | 1999-02-26 | 1999-04-28 | Biorex Kutato Fejlesztoe Kft | O-(3-piperidino-2-hydroxy-1-propyl)-hiyroximic acid-halogenid derivative, it's use for treating insulin resistance, and pharmaceutical compositions containing them as active component |
| HU0103939D0 (en) * | 2001-09-27 | 2001-11-28 | Biorex Kutato Fejlesztoe Kft | Pharmaceutical composition containing methformin and n-[2-hydroxy-3-(1-piperidinyl)-propoxy]-pyridine-1-oxide-3-carboximidoyl chloride |
| NZ533795A (en) * | 2002-01-11 | 2006-03-31 | Biorex Kutato Fejlesztoe Kft | Carboxamidine derivatives and their use in the treatment of vascular diseases |
| HUP0303584A3 (en) | 2003-10-30 | 2009-12-28 | Cytrx Corp | Use of a hydroximic acid halide derivative in the treatment of neurodegenerative diseases |
| WO2008039514A1 (en) * | 2006-09-26 | 2008-04-03 | Cytrx Corporation | Pharmaceutical compositions and methods for treating diseases associated with neurodegeneration |
| CA2728363C (en) | 2008-06-26 | 2019-02-19 | Orphazyme Aps | Use of hsp70 as a regulator of enzymatic activity |
| AU2011335545A1 (en) | 2010-11-30 | 2013-06-13 | Orphazyme Aps | Methods for increasing intracellular activity of Hsp70 |
| HUP1100535A2 (en) | 2011-09-26 | 2013-04-29 | Bracelia Invest Ltd | Pharmaceutical composition for enhancement of stem cell treatment |
| HUP1100534A2 (en) | 2011-09-26 | 2013-04-29 | Balazs Dr Hazay | Pharmaceutical composition for the treatment of muscle atrophy |
| PT3193840T (pt) | 2014-09-15 | 2021-08-10 | Orphazyme Aps | Formulação de arimoclomol |
| EP3442530A1 (en) | 2016-04-13 | 2019-02-20 | Orphazyme A/S | Heat shock proteins and cholesterol homeostasis |
| KR102254140B1 (ko) | 2016-04-29 | 2021-05-24 | 오르파짐 에이/에스 | 글루코세레브로시다제 연관 장애를 치료하기 위한 아리모클로몰 |
| HUP1800298A1 (hu) | 2018-08-30 | 2020-05-28 | N Gene Res Laboratories Inc | Gyógyszerkombináció béta-receptor blokkolók hatásának módosítására és a mellékhatások csökkentésére |
| IL299250A (en) | 2020-06-24 | 2023-02-01 | Kempharm Denmark As | Arimoclomol for the treatment of Gaucher disease |
| EP4247792A1 (en) * | 2020-11-19 | 2023-09-27 | Zevra Denmark A/S | Processes for preparing arimoclomol citrate and intermediates thereof |
| EP4267139A1 (en) | 2020-12-24 | 2023-11-01 | Zevra Denmark A/S | Arimoclomol for the treatment of niemann pick disease, type c, in patients with er type missense mutations |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU207988B (en) * | 1988-10-20 | 1993-07-28 | Biorex Kutato Fejlesztoe Kft | Process for producing halogenides of o-/3-amino-2-hydroxy-propyl/hydroximic acid and pharmaceutical compositions containing them as active components |
| HU9502843D0 (en) | 1995-09-29 | 1995-11-28 | Livigene Ltd | Pharmaceutical composition |
| HU222994B1 (hu) * | 1995-11-02 | 2004-01-28 | BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. | Hidroxilaminszármazékok és azok alkalmazása sejtek molekuláris chaperon-termelésének fokozására alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására |
| HUP9900475D0 (en) * | 1999-02-26 | 1999-04-28 | Biorex Kutato Fejlesztoe Kft | O-(3-piperidino-2-hydroxy-1-propyl)-hiyroximic acid-halogenid derivative, it's use for treating insulin resistance, and pharmaceutical compositions containing them as active component |
-
2000
- 2000-04-18 HU HU0001583A patent/HUP0001583A2/hu unknown
-
2001
- 2001-04-17 CA CA2406266A patent/CA2406266C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-17 BR BRPI0110184A patent/BRPI0110184B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-04-17 EE EEP200200591A patent/EE05085B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-04-17 CN CN018108318A patent/CN1216868C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-17 PL PL35982601A patent/PL359826A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-04-17 DE DE60121431T patent/DE60121431T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-17 NZ NZ522017A patent/NZ522017A/en unknown
- 2001-04-17 JP JP2001576775A patent/JP5066638B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-17 US US10/257,755 patent/US7126002B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-17 EP EP01928133A patent/EP1274685B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-17 SI SI200130607T patent/SI1274685T1/sl unknown
- 2001-04-17 AU AU2001254997A patent/AU2001254997B2/en not_active Expired
- 2001-04-17 IL IL15233701A patent/IL152337A0/xx active IP Right Grant
- 2001-04-17 UA UA2002108255A patent/UA75353C2/uk unknown
- 2001-04-17 PT PT01928133T patent/PT1274685E/pt unknown
- 2001-04-17 RS YUP-783/02A patent/RS51003B/sr unknown
- 2001-04-17 CZ CZ20023445A patent/CZ301576B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-04-17 SK SK1508-2002A patent/SK287606B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-04-17 AT AT01928133T patent/ATE332894T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-04-17 MX MXPA02010320A patent/MXPA02010320A/es active IP Right Grant
- 2001-04-17 AU AU5499701A patent/AU5499701A/xx active Pending
- 2001-04-17 KR KR1020027014047A patent/KR100742482B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-04-17 DK DK01928133T patent/DK1274685T3/da active
- 2001-04-17 WO PCT/HU2001/000046 patent/WO2001079174A1/en active IP Right Grant
- 2001-04-17 ES ES01928133T patent/ES2267758T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-17 RU RU2002130710/04A patent/RU2281282C2/ru not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-10-16 BG BG107199A patent/BG65889B1/bg unknown
- 2002-10-16 HR HRP20020825 patent/HRP20020825A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2002-10-17 IL IL152337A patent/IL152337A/en unknown
- 2002-10-18 ZA ZA200208460A patent/ZA200208460B/en unknown
- 2002-10-18 NO NO20025015A patent/NO323535B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-11-10 HK HK03108135A patent/HK1055741A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-07-21 CY CY20061101020T patent/CY1107473T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4721723A (en) | Anti-depressant crystalline paroxetine hydrochloride hemihydrate | |
| UA75353C2 (en) | N-[2-hydroxy-3-(1-piperidinyl)propoxy]piridine-1-oxide-3-carboxamidine and a method for transformation thereof into pharmaceutically effective compounds | |
| CA1077957A (en) | Hypolipidemic 4-(monoalkylamino) benzoic acid derivatives | |
| US4423044A (en) | 3,4-Dihydro-5H-2,3-benzodiazepine derivatives and pharmaceutical use thereof | |
| NO180482B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive hydroksamsyrer og N-hydroksyurinstoffer | |
| AU2001254997A1 (en) | A pyridine-1-oxide derivative, and process for its transformation into pharmaceutically effective compounds | |
| EP1674463A1 (en) | Rabeprazole sodium salt in crystalline hydrate form | |
| FR2493315A1 (fr) | Derive de piperazine, procede pour sa preparation et composition analgesique en contenant | |
| US4871740A (en) | Glycyrrhetic acid derivatives and use thereof | |
| BG65657B1 (bg) | Метод за получаване на амплодипин бензенсулфонат | |
| US4156727A (en) | Alkoxy pyridine compounds | |
| US4031223A (en) | Trifluoromethylthio derivatives of cyproheptadine | |
| US4654349A (en) | Anti-allergic methods using pyrazolo(1,5-A)pyridines | |
| HU198676B (en) | Process for production of derivatives of hydrocinnamic acid and medical compositions containing them as active substance | |
| US4289786A (en) | Farnesylacetic acid ester derivatives | |
| RU2026293C1 (ru) | Способ получения производного имидазола | |
| JPH0474354B2 (uk) | ||
| LU82115A1 (fr) | Nouvelles quinazolines anti-hypertensives,leur procede de production et composition pharmaceutique les contenant | |
| CA1056839A (en) | Carboxylic acid derivatives and their production | |
| US5164505A (en) | N-phenyl-N'-alkyl-N'-pyridylmethyl-bis-diamino-5-methylene-1,3-dioxane-4,6-diones | |
| JPH01221381A (ja) | ピラゾロピリミジン類 | |
| BG60588B1 (en) | Method for the preparation of quinoline derivatives |