RU2281282C2 - Производное пиридин-1-оксида и способы его преобразования в фармацевтически эффективные соединения - Google Patents

Производное пиридин-1-оксида и способы его преобразования в фармацевтически эффективные соединения Download PDF

Info

Publication number
RU2281282C2
RU2281282C2 RU2002130710/04A RU2002130710A RU2281282C2 RU 2281282 C2 RU2281282 C2 RU 2281282C2 RU 2002130710/04 A RU2002130710/04 A RU 2002130710/04A RU 2002130710 A RU2002130710 A RU 2002130710A RU 2281282 C2 RU2281282 C2 RU 2281282C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
oxide
hydroxy
propoxy
piperidinyl
pyridin
Prior art date
Application number
RU2002130710/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2002130710A (ru
Inventor
Ласло ИРЕГДИ (HU)
Ласло ИРЕГДИ
ЧАКАИ Зита ЙЕГЕШНЕ (HU)
ЧАКАИ Зита ЙЕГЕШНЕ
Лайош ГРУБЕР (HU)
Лайош ГРУБЕР
Ласло ЭТВЕШ (HU)
Ласло ЭТВЕШ
Йожеф ТОТ (HU)
Йожеф ТОТ
Иштван ТЕМЕШКЕЗИ (HU)
Иштван ТЕМЕШКЕЗИ
ШМИДТ Анико САКАЧНЕ (HU)
ШМИДТ Анико САКАЧНЕ
Ференцне РЕИДЕР (HU)
Ференцне РЕИДЕР
БАРЛАИ Мари ШНЕИДЕРНЕ (HU)
БАРЛАИ Мария ШНЕИДЕРНЕ
Original Assignee
Биорекс Кутато Еш Фейлесте Рт.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Биорекс Кутато Еш Фейлесте Рт. filed Critical Биорекс Кутато Еш Фейлесте Рт.
Publication of RU2002130710A publication Critical patent/RU2002130710A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2281282C2 publication Critical patent/RU2281282C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Изобретение касается N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)-пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксамидина и его оптически активных энантиомеров. (R)-(-)-N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)-пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксамидина и (S)-(+)-N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксамидина. Кроме того, изобретение касается получения N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоилхлорида, который может быть использован как активный ингредиент лекарственных препаратов, и получения оптически активных энантиомеров указанного соединения с применением соединений по изобретению в качестве промежуточных веществ. 7 н.п. ф-лы, 5 ил.

Description

Область техники
Изобретение касается нового производного пиридин-1-оксид-3-карбоксамидина, которое может быть использовано в качестве промежуточного соединения при получении активного ингредиента фармацевтических продуктов для лечения диабетических осложнений. А именно, изобретение касается соединения N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксамидина и его оптически активных энантиомеров, (R)-(-)-N-[2-гидрокси-З-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксамидина и (S)-(+)-N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)-пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксамидина. Кроме того, изобретение касается получения N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)-пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоилхлорида, который может быть использован как активный ингредиент лекарственных препаратов, и получения оптически активных энантиомеров указанного соединения с использованием соединений по изобретению в качестве промежуточных веществ.
Предпосылки изобретения
N-[2-Гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-3-карбоксимидоилхлорид наряду с некоторыми родственными соединениями известен из WO 97/16439 как эффективный агент, подходящий для повышения экспрессии шаперона клетками. В указанной публикации соединение заявлено как новое соединение, а также заявлены N-оксидные производные соединения, но отсутствует конкретное упоминание N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоилхлорида, и способ его получения также не описан.
N-[2-Гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоилхлорид описан и заявлен в качестве нового соединения в WO 00/50403, а также описан способ его получения. Соединение получают окислением N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-3-карбоксимидоилхлорида. В ходе окисления надкислотами преимущественно образуются бис-N-оксидное производное, окисленное по N-атомам как пиперидинового цикла, так и пиридинового цикла, либо пиперидин-N-оксидное производное, и поэтому окисление надкислотой следует осуществлять в присутствии сильной кислоты для гарантии образования пиридин-N-оксидного производного в ходе процесса окисления. Однако выход при данном способе не удовлетворительный. Оптически активные энантиомеры N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоилхлорида также описаны в WO 00/50403. Их получают способом, аналогичным способу получения рацемического соединения, используя подходящие оптически активные исходные вещества.
С учетом того, что N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоилхлорид и его оптически активные энантиомеры могут использоваться не только при лечении диабетических осложнений, в первую очередь ретинопатии, невропатии и нефропатии, но одновременно снижают хроническую резистентность к инсулину, эти соединения являются важными активными ингредиентами фармацевтических продуктов. Однако для применения указанных соединений в фармацевтической промышленности требуется более легкий способ их получения.
Описание изобретения
Заявителями обнаружено, что N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксамидин формулы (I), являющийся новым соединением, может использоваться в качестве промежуточного соединения, позволяющего сделать максимально простым получение N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]-пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоилхлорида высокой степени чистоты и с высоким выходом.
Учитывая вышеуказанное, настоящее изобретение касается N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксамидина и его кислотных аддитивных солей. Изобретение также касается оптически активных энантиомеров вышеуказанного соединения, (R)-(-)-N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксамидина и (S)-(+)-N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксамидина, и кислотных аддитивных солей указанных соединений.
Здесь и далее "оптически активный энантиомер" означает соединение с оптической чистотой не менее 80%, предпочтительно не менее 90%, наиболее желательно не менее 96%, то есть соединение содержит, по меньшей мере, указанное массовое соотношение конкретного оптически активного энантиомера. "Кислотные аддитивные соли" означают соли, полученные из соединений с неорганическими или органическими кислотами известным способом.
Как указано выше, соединения по изобретению могут быть использованы в качестве промежуточных соединений при получении N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоилхлорида. Кроме того, изобретение касается использования N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксамидина и его оптически активных энантиомеров для получения N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоилхлорида и его оптически активных энантиомеров.
Соединение N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]-пиридин-1-оксид-3-карбоксамидин по изобретению предпочтительно получают следующим способом.
В качестве исходного соединения используют 3-цианопиридин, и З-цианопиридин-1-оксид формулы (II), известный из литературы [J. Chem. Soc. 3680 (1959)], может быть получен окислением. В качестве окислителя используют надкислоту, предпочтительно, м-хлорнадбензойную кислоту. Полученный таким образом продукт может быть очищен кристаллизацией, но сырой продукт также можно использовать на следующей стадии синтеза.
Путем взаимодействия 3-цианопиридин-1-оксида формулы (II) с гидроксиламином получают 3-пиридинамидоксим-1-оксид формулы (III). Реакцию осуществляют в подходящем водном растворителе при комнатной температуре путем взаимодействия 3-цианопиридин-1-оксида с гидроксиламином, добавленным в избытке и высвобождаемым в воде in situ из его хлористоводородной соли с помощью бикарбоната натрия. Продукт выпадает в осадок, после чего он легко может быть выделен и очищен путем кристаллизации.
N-[2-Гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксамидин формулы (I) получают из 3-пиридинамидоксим-1-оксида формулы (III) взаимодействием соединения с реакционноспособным производным 3-(1-пиперидино)-2-гидроксипропана. В качестве реагента может быть использовано 1-галоген- или 1,2-эпокси-производное, но предпочтительно в качестве реагента следует использовать циклическое производное, галогенид 2-гидрокси-4-азониаспиро[3,5]нонана. Наиболее предпочтительным реагентом является хлорид 2-гидрокси-4-азониаспиро[3,5]нонана формулы (IV). Взаимодействие осуществляют в щелочной среде, используя в качестве растворителя подходящий спирт, предпочтительно алканол с 1-3 атомами углерода, более предпочтительно этанол. Реагенты могут быть добавлены в любом порядке. Предпочтительно реакционноспособное производное 3-(1-пиперидино)-2-гидроксипропана применяют в небольшом избытке. Взаимодействие осуществляют при повышенной температуре, преимущественно при температуре кипения растворителя.
Полученное таким образом соединение формулы (I) либо выделяют в виде основания и используют в качестве промежуточного соединения при получении биологически эффективного N[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоилхлорида, либо соединение преобразуют в кислотную аддитивную соль с неорганической или органической кислотой. Таким образом могут быть получены моно- или дигидрохлорид, малеат или любая другая кислотная аддитивная соль, которые могут использоваться для получения соединения, являющегося промежуточным при получении вышеуказанного конечного продукта. Однако нет необходимости выделять N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксамидин для использования его в качестве промежуточного соединения. Следующая стадия синтеза N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоилхлорида может также быть выполнена без выделения соединения формулы (I).
Когда желательно получение оптически активного продукта, соединение формулы (I) перед преобразованием может быть разделено путем взаимодействия с оптически активной кислотой, подходящей для образования пары диастереомерных солей, по хорошо известным способам разделения. Когда получена соль требуемой оптической чистоты, из нее может быть выделено оптически активное основание. После чего, по необходимости, из основания может быть получена кислотно-аддитивная соль с неорганической или органической кислотой. Либо основание, либо его соль могут быть затем использованы на следующей стадии способа по изобретению.
Согласно изобретению N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксамидин формулы (I) преобразуют в N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)-пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоилхлорид путем диазотирования в присутствии соляной кислоты. Диазотирование осуществляют общепринятым способом при температуре в пределах от -5°С до 0°С путем медленного добавления нитрита щелочного металла, предпочтительно нитрита натрия. В присутствии соляной кислоты полученная таким образом соль диазония разлагается при температуре диазотирования до N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоилхлорида формулы (V). Затем реакционную смесь подщелачивают при охлаждении и продукт выделяют в виде основания общепринятым способом. Полученное основание может быть дополнительно очищено, при необходимости, или преобразовано в кислотно-аддитивную соль с неорганической или органической кислотой. Предпочтительно из соединения формулы (V) получают малеат или цитрат, но оно может также быть преобразовано в гидрохлорид, дигидрохлорид или любую фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты.
Требуемые оптически активные энантиомеры N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоилхлорида формулы (V), полученного диазотированием, получают разделением рацемического соединения. Разделение вновь осуществляют образованием пары диастереомерных солей, предпочтительно с дибензоилвинной кислотой, используя ее подходящую активную форму для получения солей.
Если вышеуказанное диазотирование N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксамидина формулы (I) выполняют на оптически активном энантиомере, образуется энантиомер N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоилхлорид формулы (V) обратного вращения, удовлетворительной оптической чистоты. Кроме того, согласно другому варианту выполнения способа по изобретению оптически активный N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоилхлорид формулы (V) получают, проводя вышеуказанное диазотирование подходящего оптически активного энантиомера N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксамидина формулы (I). Полученное таким образом основание может быть при необходимости дополнительно очищено, либо может быть получена кислотная аддитивная соль с неорганической или органической кислотой.
Преимущество настоящего изобретения состоит в том, что применение соединения формулы (I) по изобретению в качестве промежуточного соединения дает возможность получения N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоилхлорида высокой чистоты, обладающего важными биологическими свойствами. В противоположность способу, описанному в WO 00/50403, упомянутом во введении, при котором указанное соединение получают окислением N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоилхлорида, в данном рассматриваемом способе образование продуктов конкурентных реакций в расчет можно не принимать. При способе по изобретению основную форму N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоилхлорида получают с высокой чистотой. До сих пор это было возможно только за счет длительной очистки или за счет высвобождения основания из соли-малеата.
Другое преимущество изобретения состоит в том, что N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксамидин по изобретению может быть получен объединением стадий, указанных выше и иллюстрируемых более подробно последующими примерами, без выделения и/или очистки каждого промежуточного продукта, при этом достигается достаточная чистота. Таким образом, получение промежуточного N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксамидина становится возможным в рамках требований к фармацевтической продукции, что дает возможность промышленного получения биологически эффективного N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоилхлорида.
Наилучший способ осуществления изобретения
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1
Получение 3-цианопиридин-1-оксида (соединения формулы II)
86 г (0,378 моль) 76% м-Хлорнадбензойной кислоты растворяют в 730 мл дихлорметана при 20-25°С и добавляют 220 мл раствора 38,3 г (0,378 моль) 3-цианопиридина в дихлорметане при 20-28°С. Реакционную смесь перемешивают при 20-24°С в течение 24 часов. По окончании взаимодействия растворитель упаривают. Остаток после упаривания обрабатывают 430 мл метил-трет-бутилового эфира, осадок фильтруют, промывают и сушат. Получают 59 г сырого продукта.
Перекристаллизацией сырого продукта из горячего этанола получают 36,6 г (80%) чистого 3-цианопиридин-1-оксида, плавящегося при 174-176,5°С (литературные данные: 174-175°С, J. Chem. Soc. 3680 (1959)).
Пример 2
Получение 3-пиридинамидоксим-1-оксида (соединения формулы III)
25,41 г (0,366 моль) гидроксиламингидрохлорида и 36,6 г (0,305 моль) 3-цианопиридин-1-оксида растворяют в 540 мл воды, затем добавляют небольшими порциями 30,72 г (0,366 моль) бикарбоната натрия. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов при 20-25°С. Суспензию фильтруют, осадок промывают водой, сушат и перекристаллизовывают из смеси метанола и воды 9:1. Выделяющийся при охлаждении осадок фильтруют, промывают и сушат. Получают 37,3 г (80%) указанного в заглавии соединения, плавящегося при 212-215°С с разложением.
ИК: ν (КВг, см-1): 3407, 3337, 2840, 1660, 1470, 1429, 1397, 1227, 947, 925, 808, 792.
Пример 3
а) Получение N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси)-пиридин-1-оксид-3-карбоксамидина (соединения формулы I)
13,5 г (0,34 моль) Гидроксида натрия растворяют в 35 мл воды и раствор охлаждают до 10°С. Добавляют 60,75 г (0,34 моль) 2-гидрокси-4-азониаспиро[3,5]нонанхлорида и реакционную смесь перемешивают 40 минут при 5-10°С. Добавляют 540 мл этанола и 40,5 г (0,26 моль) 3-пиридинамидоксим-1-оксида. Реакционную смесь нагревают в течение 2 часов с парциальным конденсатором горячего орошения. Раствор охлаждают, фильтруют выделившийся хлорид натрия, промывают 100 мл этанола и затем упаривают. Остаток после упаривания обрабатывают диэтиловым эфиром, выделяющийся при охлаждении осадок фильтруют, промывают диэтиловым эфиром, сушат и кристаллизуют из горячего изопропанола. Получают 47,4 г указанного в заглавии соединения, плавящегося при 130-132,5°С.
ИК: ν (KBr, см-1): 3397, 3189, 2928, 1647, 1610, 1570, 1505, 1425, 1247, 1226, 1033, 942, 901, 782, 662, 531.
b) Получение N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)-пропокси]пиридин-1-оксид 3-карбоксамидинмоногидрохлорида
Полученное основание формулы (I) растворяют в этаноле и добавляют 1 эквивалент этанольного раствора соляной кислоты. Раствор упаривают и остаток обрабатывают изопропанолом. Выделившуюся соль фильтруют, промывают и сушат. Получают N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксамидинмоногидрохлорид. Температура плавления: 142-144,5°С.
1H-ЯМР: (Растворитель: ДМСО; эталон: ДМСО; МГц: 75,4) δ [м.д,]:
9,65 (уш.с, 1Н, NH+); 8,42 (s, 1H, 2 пиридин); 8,22 (д, 1Н, 6-пиридин); 7,58 (д, 1H, 4-пиридин); 7,42 (т, 1Н, 5 пиридин); 6,50 (с, 2Н, NH2); 5,72 (д, 1H, ОН); 4,24 (уш.м, 1H, ОСН); 3,86 (м, 2Н, NOCH2); 3,42 (м, 2Н, 2 × ИСНэкв.); 3,18 (м, 2Н, NCH2); 2,92 (м, 2Н, 2 × NCHакс.); 1,36-1,8 (м, 6Н, 3-, 4 и 5-пиперидин).
13С-ЯМР: (Растворитель ДМСО; эталон ДМСО; МГц: 75,4) δ [м.д,]: 148,2 (CNO); 139,2 (2-пиридин); 135,9 (6-пиридин); 131,8 (3-пиридин); 126,3 (5-пиридин); 122,9 (4-пиридин); 74,9 (СНОН); 63,6 (NOCH2; 58,9 (NCH2); 53,6 и 51,9 (2С, 2 × пиперидин NCH2) ; 22,1 (2С, 3 и 5-пиперидин); 21,2 (4-пиперидин).
Cl- содержание по Mohr (рассчитано/измерено): 10,7/10,45
Пример 4
а) Получение N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]-пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоилхлорида (соединения формулы V)
Раствор 6,1 г (0,088 моль) нитрита натрия в 40 мл воды добавляют по каплям при -5 - 0°С к раствору 20 г (0,068 моль) N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксамидина в 110 мл 1М соляной кислоты, охлажденной до -5°С. Реакционную смесь перемешивают 1,5 часа при температуре в пределах от -5°С до 0°С и затем при интенсивном охлаждении (t<7°С) смесь подщелачивают 7М раствором NaOH до рН 10,5-11,5. Раствор трижды экстрагируют 180 мл дихлорметана, органические фазы объединяют, сушат над безводным MgSO4, фильтруют, промывают и упаривают. Полученное таким образом густое масло обрабатывают в 130 мл метил-трет-бутилового эфира. Суспензию охлаждают в холодильнике в течение 12 часов, на следующий день осадок фильтруют, промывают и сушат. Получают 18 г (85%) указанного в заглавии соединения, плавящегося при 90-91,5°С.
ИК: ν (KBr, см-1): 3224, 2935, 2800, 2780, 1570, 1555, 1428, 1301, 1290, 1200, 1100, 1054, 1044, 1023, 1015, 995, 845, 827, 785, 710, 665.
b) Получение N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси}-пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоилхлоридмалеата
50 г Основания, полученного, как описано выше, растворяют в 50 мл ацетона и добавляют эквивалентное количество (1,85 г) малеиновой кислоты. Выделившийся осадок фильтруют, промывают ацетоном и сушат. Продукт перекристаллизовывают из этанола. Получают 6,0 г (87%) N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси)-пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоилхлоридмалеата (1:1), который плавится при 150,5-154,5°С.
1H-ЯМР: (Растворитель ДМСО; эталон ДМСО; МГц: 300) δ [м.д,]: 8,55 (с, 1Н, 2-пиридин) ; 8,35 (d, 1H, 6 пиридин); 7,68 (д, 1H, 4 пиридин); 7,55 (м, 1H, 5 пиридин); 6,00 (с, 2Н, СН=СН); 4,23-4,48 (м, 3Н, СН-ОН и NOCH2): 2,95-3,50 (м, 6Н, 3 NCH2): 1,20-1,90 (м, 6Н, пиперидин: 3 CH2).
13С-ЯМР: (Растворитель ДМСО; эталон ДМСО; МГц: 75,4) δ [м.д,]: 167,6 (2С, 2 СООН); 141,0 (2-пиридин), 136,8 (6-пиридин); 136,4 (2С, СН=СН); 133,4 (CCl); 131,9 (3-пиридин); 127,2 (4-пиридин); 123,6 (5-пиридин); 77,9 (NOCH2); 63,6 (CH2N): 58,3 (СНОН); 52,0-55,0 (2С, пиперидин: 2 NCH2); 22,6 и 21,7 (3С, пиперидин: 3 СН2).
с) Получение (R,S)-N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси}пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоилхлорид-моногидрохлорида
0,64 г (2,0 ммоль) Основания, (R,S)-N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоилхлорида, растворяют в 20 мл этилацетата и добавляют при перемешивании 0,64 мл эфирного раствора 3,2 М соляной кислоты. Образуется липкий осадок. После упаривания растворителя добавляют 15 мл ацетона и охлаждают в холодильнике в течение ночи. Осадок кристаллизуют добавлением нескольких капель этанола, затем белый гигроскопичный продукт быстро фильтруют и сушат в эксикаторе над пятиокисью фосфора.
Выход: 0,4 г (56,3%)
Температура плавления: 115-122°С
Cl %(ионный): 11,2% (теоретически: 10,1%)
ИК: ν (KBr, см-1): 3240, 3060, 2950, 2860, 2760, 1575, 1550, 1465, 1450, 1431, 1310, 1293, 1240, 1195, 1155, 1120, 1090, 1075, 1045, 1005, 945, 925, 830, 792, 715, 671, 550.
Пример 5
а) Получение (R)-(+)-N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)-пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоилхлорида путем разделения рацемического соединения
54 г (0,172 моль) Рацемического N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоилхлорида растворяют в 720 мл сухого этанола. После завершения растворения добавляют 64,7 г (0,172 моль) моногидрата (-)-дибензоил-L-винной кислоты. После внесения затравки происходит кристаллизация при комнатной температуре, после чего выделившийся осадок фильтруют, промывают и сушат. Полученный остаток дважды кристаллизуют из сухого этанола. Получают 38 г (65%) соли (R)-(+)-N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)-пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоилхлорида и дибензоил-L-винной кислоты.
Полученные таким образом 38 г (0,056 моль) соли винной кислоты добавляют затем к 230 мл 1М раствора К2СО3 и смесь экстрагируют 3×225 мл дихлорметана. Органические фазы объединяют, сушат над безводным MgSO4, обрабатывают углем, фильтруют и упаривают. Соединение в "чистой форме" получают из сырого основания кристаллизацией из гексана. Выход: 14,0 г (80%). Температура плавления 91-93°С.
ИК: ν (KBr, см-1): 3181, 2938, 2800, 1575, 1555, 1473, 1431, 1350, 1300, 1286, 1251, 1232, 1186, 1162, 1555, 1095, 1055, 1044, 1020, 1011, 963, 928, 908, 899, 850, 831, 803, 700, 670.
1H-ЯМР: (Растворитель CDCl3; эталон CDCl3; МГц: 300) δ [м.д,]:
8,62 (с, 1Н, 2 пиридин), 8,20 (д, 1Н, 6 пиридин); 7,64 (м, 1Н, 4-пиридин); 7,26 (м, 1Н, 5 пиридин); 4,24 (д, 2Н, NOCH2); 4,02 (м, 1Н, ОСН); 2,58 (м, 2Н, NCH2); 2,32 (м, 4Н, 2 × пиперидин NCH2); 1,5-1,6 (м, 4Н, 3- и 5-пиперидин); 1,42 (м, 2Н, 4-пиперидин).
13С-ЯМР: (Растворитель CDCl3; эталон CDCl3; МГц: 75,4) δ [м.д,]:
140,0 (2-пиридин), 137,5 (6-пиридин); 132,7 (CNO); 132,4 (3-пиридин); 125,5 (5-пиридин); 123,8 (4-пиридин); 78,8 (ОСН); 64,9 (NOCH2); 60,6 (NCH2); 54,6 (2С, 2 × пиперидин NCH2); 26,0 (2С, 3- и 5-пиперидин); 24,1 (4-пиперидин).
b) Получение (R)-(+)-N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)-пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоилхлоридмалеата
18,0 г неочищенного (остаток после упаривания по способу а) или выделенного основания растворяют в 62 мл ацетона и затем добавляют раствор 6,6 г малеиновой кислоты в 46 мл ацетона. Выделяющийся при охлаждении осадок фильтруют, промывают 10 мл ацетона и сушат. Осадок (прибл. 23 г) кристаллизуют из 120 мл горячего этанола. Отделяющийся при охлаждении осадок отфильтровывают, промывают и сушат. Выход: 20 г (82%)
Температура плавления: 132,0-133,5°С
Энантиомерное соотношение (ВЭЖХ измерение на Ghiral AGP 100×4 мм колонке).
ИК: ν (KBr, см-1): 3270 (уш.); 2935; 2850; 1581; 1484; 1436; 1349; 1293 (с); 1205 (с); 1067; 1047; 999 (с); 865 (с); 830; 800, 682, 558.
Спектры 1H-ЯМР и 13С-ЯМР соответствуют спектрам рацемического соединения (пример 4b).
с) Получение (R)-(+)-N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)-пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоилхлоридцитрата
2,43 г (7,75 ммоль) (+)-(R)-N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)-пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоилхлорида растворяют в 15 мл ацетона, затем добавляют 5 мл ацетона при осторожном нагревании, затем 5 мл раствора 1,63 г (7,75 ммоль) лимонной кислоты в ацетоне. Выделяющееся белое липкое вещество становится порошком при добавлении 5 мл метанола. Раствор оставляют в холодильнике до следующего дня. Осадок фильтруют, промывают ацетоном и сушат. Получают 3,99 г (98%) продукта. Температура плавления 163-165°С.
13С-ЯМР: (Растворитель ДМСО/CDCl3; эталон CDCl3; МГц: 75,4) δ [м.д,]:
175,2 (СООН); 169,9 (2С, 2 СООН); 138,6 (2-пиридин), 134,7 (4-пиридин); 131,0 (CCl); 129,9 (3-пиридин); 125,0 (6-пиридин); 122,5 (5-пиридин); 76,0 (СОН); 69,7 (СНОН); 62,0 (NOCH2); 57,0 (CH2N); 51,5 (2С, 2 × пиперидин NCH2): 42,3 (2С, 2 × CH2); 21,0 (2С, 3- и 5-пиперидин СН2); 20,0 (4-пиперидин).
d) Получение (R) -(+)-N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)-пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоилхлоридмоногидрохлорида
0,88 г (2,8 ммоль) основания (R)-(+)-N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)-пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоилхлорида (полученного из малеата с применением дихлорметана/10% водного раствора карбоната натрия) растворяют в 25 мл этилацетата и добавляют при перемешивании 0,87 мл эфирного раствора 3,2 М соляной кислоты.
После упаривания растворителя к оставшемуся вязкому маслу добавляют 15 мл ацетона и кристаллизуют добавлением нескольких капель этанола. Белое соединение фильтруют и промывают ацетоном и диэтиловым эфиром.
Выход: 0,8 г (81,6%)
Температура плавления 127-131°С
Cl % (ионный): 12,1% (теоретически: 10,1%)
ИК: (KBr, см-1): 3510, 3365, 3120, 3075, 2950, 2930, 2890, 2855, 2725, 2655, 2568, 2527, 1620, 1600, 1562, 1483, 1460, 1428, 1407, 1350, 1335, 1294, 1238, 1197, 1170, 1125, 1072, 1019, 1002, 942, 910, 877, 859, 825, 802, 708, 671, 629, 608, 556, 501.
e) Получение (R)-(+)-N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)-пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоилхлориддигидрохлорида
0,65 г (2,0 ммоль) основания (R)-(+)-N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоилхлорида (полученного из малеата с применением дихлорметана/10% водного раствора карбоната натрия) растворяют в 25 мл этилацетата и добавляют при перемешивании 1,4 мл эфирного раствора 3,2 М соляной кислоты.
После упаривания растворителя к оставшемуся вязкому маслу добавляют 15 мл ацетона и кристаллизуют добавлением нескольких капель этанола. Белое соединение фильтруют и промывают охлажденным ацетоном и диэтиловым эфиром.
Выход: 0,4 г (55,0%)
Температура плавления 160-164°С
Cl % (ионный): 18,5% (теоретически: 18,3%)
ИК: (KBr, см-1): 3510, 3365, 3120, 3075, 2950, 2930, 2890, 2855, 2725, 2568, 2527, 1620, 1600, 1562, 1483, 1460, 1428, 1407, 1350, 1335, 1294, 1238, 1197, 1170,1125, 1072, 1019,1002, 942, 910, 877, 859, 825, 802, 708, 671, 629, 608, 556, 501.
Пример 6
а) Получение (S)-(+)-N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)-пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксамидина путем разделения рацемического соединения
1,74 г (5,9 ммоль) рацемического N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксамидина растворяют в 15 мл этанола и затем к раствору добавляют 2,1 г (5,9 ммоль) /+/-дибензоил-D-винной кислоты. При комнатной температуре происходит кристаллизация, выделившуюся соль фильтруют, промывают этанолом и сушат. 2,1 г продукта кристаллизуют затем дважды из этанола, получая 0,33 г (17%) соли (S)-(+)-N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксамидина и дибензоил-D-винной кислоты (температура плавления: 156-158°С).
(S)-(+)-N-[2-Гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксамидин выделяют из полученной соли распределением между 2М раствором К2СО3 и хлороформом, упариванием раствора хлороформа и отделением с помощью диэтилового эфира. Выход: 0,11 г (13%).
Температура плавления: 123-126°С.
ИК: ν (KBr, см-1): 3398, 3188, 2936, 2800, 1647, 1600, 1560, 1500, 1426, 1245, 1226, 1033, 942, 907, 800, 667.
Вращение: [α]D=+4,5° (с=1, метанол).
Для определения оптической чистоты продукта небольшой образец преобразовывают в соответствующее хлор-соединение, (S)-(-)-N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоилхлорид, по способу диазотирования, описанному в примере 4а, и его оптическую чистоту определяют ВЭЖХ на Chiral AGP колонке. Определенная указанным способом оптическая чистота продукта, полученного вышеописанным способом разделения, равна 96%.
b) Получение (R)-(-)-N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)-пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксамидина путем разделения рацемического соединения
Следуют способу, описанному в а), но на этот раз используют для разделения (-)-дибензоил-L-винную кислоту, выход полученной соли дибензоилтартрата составляет 20%, и его температура плавления 156,5-158°С. После выделения основания из соли получают (R)-(-)-N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксамидин с оптической чистотой 96%.
Вращение: [α]D=-4,5° (с=1, метанол).
Температура плавления и ИК спектр указанного соединения такие же, как для другого энантиомера.
c) Получение (S)-(+)-N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)-пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксамидинмоногидрохлорида
(S)-(+)-N-[2-Гидрокси-3-(1-пиперидинил)-пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксамидин, основание, полученное по примеру 6а, растворяют в изопропаноле. Добавляют эквивалентное количество раствора соляной кислоты в изопропаноле. Кристаллизованную моногидрохлоридную соль фильтруют и сушат.
Температура плавления: 164-165,5°С.
ИК: ν (KBr, см-1): 3400, 3317, 3191, 2948, 2862, 2710, 2690, 2655, 1651, 1562, 1429, 1407, 1308, 1232, 1112, 1052, 1010, 962, 944, 880, 797, 670.
d) Получение (S)-(+)-N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)-пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксамидинмалеата
Малеатную соль основания, (S)-(+)-N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксамидина, полученного по примеру 6а, получают добавлением эквивалентного количества малеиновои кислоты в изопропаноловом растворе.
Температура плавления: 148-150,5°С.
ИК: ν (KBr, см-1): 3465, 3381, 3360, 3092, 3058, 2945, 2855, 1651, 1619, 1582, 1561, 1499, 1474, 1459, 1451, 1432, 1318, 1352, 1250, 1230, 1204, 1086, 1035, 1015, 931, 867, 805, 797, 782, 696, 675, 564.
Пример 7
Получение (S)-(-)-N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)-пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоилхлорида путем диазотирования
Используя диазотирование по способу, описанному в примере 4, с последующим разложением соли диазония, 5 г (S)-(+)-N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксамидина, полученного по примеру 6а путем разделения N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксамидина, преобразовывают в (S)-(-)-N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоилхлорид. Получают 4,4 г (82%) продукта. Характеристики полученного продукта такие же, как приведены для другого энантиомера по примеру 5.
Основание подвергают взаимодействию с малеиновой кислотой по способу, приведенному в примере 5, и получают таким образом соответствующую соль - малеат, характеристики которой соответствуют характеристикам, приведенным в примере 5.

Claims (7)

1. N-[2-Гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксамидин и его кислотно-аддитивные соли.
2. (R)-(-)-N-[2-Гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]-пиридин-1-оксид-3-карбоксамидин и его кислотно-аддитивные соли.
3. (S)-(+)-N-[2-Гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]-пиридин-1-оксид-3-карбоксамидин и его кислотно-аддитивные соли.
4. N-[2-Гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]-пиридин-1-оксид-3-карбоксамидин и его оптически активные энантиомеры в качестве промежуточного соединения для получения N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоилхлорида и его оптически активных энантиомеров.
5. Способ получения N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)-пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоилхлорида и его кислотно-аддитивных солей, включающий
a) диазотирование N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]-пиридин-1-оксид-3-карбоксамидина путем взаимодействия с нитритом щелочного металла в присутствии соляной кислоты, или
b) диазотирование N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]-пиридин-1-оксид-3-карбоксамидина путем взаимодействия с нитритом щелочного металла в присутствии соляной кислоты и преобразования полученного основания в кислотно-аддитивную соль.
6. Способ получения (R)-(+)-N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоилхлорида и (S)-(-)-N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоилхлорида, и их кислотно-аддитивных солей, включающий
a) диазотирование (R)-(-)-N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)-пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксамидина или (S)-(+)-N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксамидина путем взаимодействия с нитритом щелочного металла в присутствии соляной кислоты, или
b) разделение N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]-пиридин-1-оксид-3-карбоксамидина и диазотирования полученного оптически активного (R)-(-) энантиомера или (3)-(+) энантиомера в присутствии соляной кислоты путем взаимодействия с нитритом щелочного металла и при необходимости преобразование (R)-(+)-N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)-пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоилхлорида или (S)-(-)-N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоилхлорида в кислотно-аддитивную соль.
7. Способ получения (R)-(+)-N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоилхлорида или (S)-(-)-N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоилхлорида и их кислотно-аддитивных солей, включающий диазотирование N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]-пиридин-1-оксид-3-карбоксамидина в присутствии соляной кислоты путем взаимодействия с нитритом щелочного металла и выделение требуемого (R)-(+)- или (S)-(-) энантиомера путем разделения полученного рацемического N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)-пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоилхлорида и, если необходимо, преобразование (R)-(+)-N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)-пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоилхлорида или (S)-(-)-N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]пиридин-1-оксид-3-карбоксимидоилхлорида в кислотно-аддитивную соль.
RU2002130710/04A 2000-04-18 2001-04-17 Производное пиридин-1-оксида и способы его преобразования в фармацевтически эффективные соединения RU2281282C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU0001583A HUP0001583A2 (hu) 2000-04-18 2000-04-18 Egy piridin-1-oxid-származék és eljárás annak átalakítására gyógyászati hatású vegyületekké
HUP0001583 2000-04-18

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2002130710A RU2002130710A (ru) 2004-03-20
RU2281282C2 true RU2281282C2 (ru) 2006-08-10

Family

ID=90001563

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2002130710/04A RU2281282C2 (ru) 2000-04-18 2001-04-17 Производное пиридин-1-оксида и способы его преобразования в фармацевтически эффективные соединения

Country Status (32)

Country Link
US (1) US7126002B2 (ru)
EP (1) EP1274685B1 (ru)
JP (1) JP5066638B2 (ru)
KR (1) KR100742482B1 (ru)
CN (1) CN1216868C (ru)
AT (1) ATE332894T1 (ru)
AU (2) AU2001254997B2 (ru)
BG (1) BG65889B1 (ru)
BR (1) BRPI0110184B8 (ru)
CA (1) CA2406266C (ru)
CY (1) CY1107473T1 (ru)
CZ (1) CZ301576B6 (ru)
DE (1) DE60121431T2 (ru)
DK (1) DK1274685T3 (ru)
EE (1) EE05085B1 (ru)
ES (1) ES2267758T3 (ru)
HK (1) HK1055741A1 (ru)
HR (1) HRP20020825A2 (ru)
HU (1) HUP0001583A2 (ru)
IL (2) IL152337A0 (ru)
MX (1) MXPA02010320A (ru)
NO (1) NO323535B1 (ru)
NZ (1) NZ522017A (ru)
PL (1) PL359826A1 (ru)
PT (1) PT1274685E (ru)
RS (1) RS51003B (ru)
RU (1) RU2281282C2 (ru)
SI (1) SI1274685T1 (ru)
SK (1) SK287606B6 (ru)
UA (1) UA75353C2 (ru)
WO (1) WO2001079174A1 (ru)
ZA (1) ZA200208460B (ru)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUP9900475D0 (en) * 1999-02-26 1999-04-28 Biorex Kutato Fejlesztoe Kft O-(3-piperidino-2-hydroxy-1-propyl)-hiyroximic acid-halogenid derivative, it's use for treating insulin resistance, and pharmaceutical compositions containing them as active component
HU0103939D0 (en) * 2001-09-27 2001-11-28 Biorex Kutato Fejlesztoe Kft Pharmaceutical composition containing methformin and n-[2-hydroxy-3-(1-piperidinyl)-propoxy]-pyridine-1-oxide-3-carboximidoyl chloride
NZ533795A (en) * 2002-01-11 2006-03-31 Biorex Kutato Fejlesztoe Kft Carboxamidine derivatives and their use in the treatment of vascular diseases
HUP0303584A3 (en) 2003-10-30 2009-12-28 Cytrx Corp Use of a hydroximic acid halide derivative in the treatment of neurodegenerative diseases
WO2008039514A1 (en) * 2006-09-26 2008-04-03 Cytrx Corporation Pharmaceutical compositions and methods for treating diseases associated with neurodegeneration
CA2728363C (en) 2008-06-26 2019-02-19 Orphazyme Aps Use of hsp70 as a regulator of enzymatic activity
AU2011335545A1 (en) 2010-11-30 2013-06-13 Orphazyme Aps Methods for increasing intracellular activity of Hsp70
HUP1100535A2 (en) 2011-09-26 2013-04-29 Bracelia Invest Ltd Pharmaceutical composition for enhancement of stem cell treatment
HUP1100534A2 (en) 2011-09-26 2013-04-29 Balazs Dr Hazay Pharmaceutical composition for the treatment of muscle atrophy
PT3193840T (pt) 2014-09-15 2021-08-10 Orphazyme Aps Formulação de arimoclomol
EP3442530A1 (en) 2016-04-13 2019-02-20 Orphazyme A/S Heat shock proteins and cholesterol homeostasis
KR102254140B1 (ko) 2016-04-29 2021-05-24 오르파짐 에이/에스 글루코세레브로시다제 연관 장애를 치료하기 위한 아리모클로몰
HUP1800298A1 (hu) 2018-08-30 2020-05-28 N Gene Res Laboratories Inc Gyógyszerkombináció béta-receptor blokkolók hatásának módosítására és a mellékhatások csökkentésére
IL299250A (en) 2020-06-24 2023-02-01 Kempharm Denmark As Arimoclomol for the treatment of Gaucher disease
EP4247792A1 (en) * 2020-11-19 2023-09-27 Zevra Denmark A/S Processes for preparing arimoclomol citrate and intermediates thereof
EP4267139A1 (en) 2020-12-24 2023-11-01 Zevra Denmark A/S Arimoclomol for the treatment of niemann pick disease, type c, in patients with er type missense mutations

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU207988B (en) * 1988-10-20 1993-07-28 Biorex Kutato Fejlesztoe Kft Process for producing halogenides of o-/3-amino-2-hydroxy-propyl/hydroximic acid and pharmaceutical compositions containing them as active components
HU9502843D0 (en) 1995-09-29 1995-11-28 Livigene Ltd Pharmaceutical composition
HU222994B1 (hu) * 1995-11-02 2004-01-28 BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. Hidroxilaminszármazékok és azok alkalmazása sejtek molekuláris chaperon-termelésének fokozására alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására
HUP9900475D0 (en) * 1999-02-26 1999-04-28 Biorex Kutato Fejlesztoe Kft O-(3-piperidino-2-hydroxy-1-propyl)-hiyroximic acid-halogenid derivative, it's use for treating insulin resistance, and pharmaceutical compositions containing them as active component

Also Published As

Publication number Publication date
IL152337A (en) 2007-10-31
KR100742482B1 (ko) 2007-07-25
DE60121431D1 (de) 2006-08-24
DK1274685T3 (da) 2006-11-06
UA75353C2 (en) 2006-04-17
EE200200591A (et) 2004-04-15
ES2267758T3 (es) 2007-03-16
CZ301576B6 (cs) 2010-04-21
NO20025015D0 (no) 2002-10-18
YU78302A (sh) 2005-09-19
MXPA02010320A (es) 2004-09-06
AU2001254997B2 (en) 2006-11-23
CZ20023445A3 (cs) 2003-03-12
CN1434800A (zh) 2003-08-06
CY1107473T1 (el) 2012-12-19
RS51003B (sr) 2010-10-31
EE05085B1 (et) 2008-10-15
JP2004501080A (ja) 2004-01-15
JP5066638B2 (ja) 2012-11-07
SK287606B6 (sk) 2011-03-04
SI1274685T1 (sl) 2006-10-31
WO2001079174A8 (en) 2002-12-27
US7126002B2 (en) 2006-10-24
CA2406266C (en) 2010-07-20
BRPI0110184B8 (pt) 2021-05-25
KR20030011309A (ko) 2003-02-07
HUP0001583D0 (en) 2000-06-28
BRPI0110184B1 (pt) 2015-12-29
ZA200208460B (en) 2003-10-20
SK15082002A3 (sk) 2003-05-02
WO2001079174A1 (en) 2001-10-25
HK1055741A1 (en) 2004-01-21
PT1274685E (pt) 2006-09-29
US20040006232A1 (en) 2004-01-08
RU2002130710A (ru) 2004-03-20
NO323535B1 (no) 2007-06-04
PL359826A1 (en) 2004-09-06
EP1274685B1 (en) 2006-07-12
DE60121431T2 (de) 2007-01-18
NZ522017A (en) 2004-06-25
HUP0001583A2 (hu) 2002-11-28
CN1216868C (zh) 2005-08-31
HRP20020825A2 (en) 2004-12-31
ATE332894T1 (de) 2006-08-15
BG107199A (bg) 2003-07-31
BG65889B1 (bg) 2010-04-30
BR0110184A (pt) 2003-06-17
CA2406266A1 (en) 2001-10-25
NO20025015L (no) 2002-12-16
EP1274685A1 (en) 2003-01-15
AU5499701A (en) 2001-10-30
IL152337A0 (en) 2003-05-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2281282C2 (ru) Производное пиридин-1-оксида и способы его преобразования в фармацевтически эффективные соединения
HU187868B (en) Process for producing dihydropyridine derivatives
US5670525A (en) Substituted 4-phenyl-6-amino-nicotinic acid compounds useful in the treatment of CNS disorders
AU2001254997A1 (en) A pyridine-1-oxide derivative, and process for its transformation into pharmaceutically effective compounds
EP0974583B1 (en) Phenylpiperidine derivatives
DE3522579C2 (de) Neue 1,4-Dihydropyridin-Derivate und Salze derselben, Verfahren zur Herstellung derselben und pharmazeutische Mittel mit einem Gehalt derselben
US4619938A (en) Fatty acid derivatives of aminoalkyl nicotinic acid esters and platelet aggregation inhibitors
NZ225430A (en) N-aminobutyl-n-phenyl arylamides and pharmaceutical compositions
US4031223A (en) Trifluoromethylthio derivatives of cyproheptadine
EP0972767A1 (en) CYCLOALKA[b]PYRIDINE-3-CARBONYLGUANIDINE DERIVATIVES, PROCESS FOR PRODUCING THE SAME, AND DRUGS CONTAINING THE SAME
Valenti et al. Coumarin 1, 4-dihydropyridine derivatives
NO157421B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 3,7-diazabicyclo-(3.3.1)-nonan-derivater.
SK13582001A3 (sk) Spôsob prípravy kyseliny 3S-3-amino-3-arylpropiónovej a jej derivátov
KR100247561B1 (ko) 신규한 피리디닐메틸아민 유도체와 그 제조방법 및 이를 함유하는 약제조성물
DE2430590A1 (de) 3,3a,4,5,6,7-hexahydro-2h-pyrazolo eckige klammer auf 3,4-a eckige klammer zu pyridin-derivate, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
KR100453379B1 (ko) 피페리딘 유도체의 제조방법
JPS63270675A (ja) ベンゾジオキソ−ル誘導体
JPH01221381A (ja) ピラゾロピリミジン類

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20110418