CZ301576B6 - Derivát pyridin-1-oxidu a zpusob jeho premeny na farmaceuticky úcinné slouceniny - Google Patents
Derivát pyridin-1-oxidu a zpusob jeho premeny na farmaceuticky úcinné slouceniny Download PDFInfo
- Publication number
- CZ301576B6 CZ301576B6 CZ20023445A CZ20023445A CZ301576B6 CZ 301576 B6 CZ301576 B6 CZ 301576B6 CZ 20023445 A CZ20023445 A CZ 20023445A CZ 20023445 A CZ20023445 A CZ 20023445A CZ 301576 B6 CZ301576 B6 CZ 301576B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pyridine
- hydroxy
- oxide
- propoxy
- piperidinyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Rešení se týká N-[2-hydroxy-3-(1-piperidinyl)-propoxy]-pyridin-1-oxid-3-karboxamidinu a jeho opticky aktivních enantiomeru, (R)-(-)-N-[2-hydroxy-3-(1-piperidinyl)-propoxy]-pyridin-1-oxid-3-karboxamidinu a (S)-(+)-N-[2-hydroxy-3-(1-piperidinyl)-propoxy]-pyridin-1-oxid-3-karboxamidinu. Dále se vynález týká zpusobu prípravy N-[2-hydroxy-3-(1-piperidinyl)-propoxy]-pyridin-1-oxid-3-karboximidoyl chloridu, který se muže použít jako aktivní prísada do léciv, a prípravy opticky aktivních enantiomeru této slouceniny za použití sloucenin podle vynálezu jako meziproduktu.
Description
Derivát pyridin-l-oxidu a způsob jeho přeměny na farmaceuticky účinné sloučeniny
Oblast techniky
Vynález se týká nového derivátu pyridin- l-oxid-3-karboxamidinu, který se dá použít jako meziprodukt při výrobě aktivní přísady do farmaceutických přípravků pro léčbu komplikací při diabetů. Vynález se jmenovitě týká sloučeniny N-[2-hydroxy-3-( l^piperidinyl)-propoxy]-pyřídi n-l-oxid-3-karboxamidinu, a jeho aktivních enantiomerů, (/ř)4-ý-N-[2-hydroxy-3-(l-pÍpeio ridinyl)-propoxy]-pyridin-l-oxid~3-karboxamidinu a (S)-(+)-N-[2-hydroxy-3-{ 1-piperidinyl)- propoxy]-pyridin-1-oxid-3-karboxamidinu. Dále se vynález týká přípravy N-[2-hydroxy3—(1—piperidinyl)-propoxy]-pyridin-l-oxid-3-karboximidoyl chloridu, který se dá použít jako účinná složka léčiv, a způsobu přípravy opticky aktivních enantiomerů této sloučeniny za použití sloučenin podle vynálezu jako meziproduktů.
Dosavadní stav techniky
N-[2-hydroxy-3-{l-piperidÍnyl)-propoxy]-pyridin-3-karboxamidoyl chlorid, spolu sněkterý20 mi příbuznými sloučeninami, je znám z WO 97/16439 jako aktivní přísada vhodná pro zvýšení ochranného systému buněk (chaperonové exprese). V této publikaci je sloučenina definována jako nová sloučenina, a deriváty N-oxidu této sloučeniny jsou také předmětem patentových nároků, ale N-[2-hydroxy-3~(l-piperidinyl)-propoxy]-pyridin-l-oxid-3-karboximidoyl chlorid není výslovně zmíněn a způsob jeho přípravy také není popsán.
N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)-propoxy]-pyridin-l-oxid-3-karboximidoyl chlorid je také popsán a nárokován jako nová sloučenina ve WO 00/50403 a tam je také popsán způsob jeho přípravy. Sloučenina se připravuje oxidací N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)-propoxy]-pyridin3-karboximidoyl chloridu. Během oxidace pomocí perkyselin se přednostně tvoří bis-N-oxidový derivát oxidovaný na N-atomech jak piperidinového tak i pyridinového kruhu nebo deriváty piperidin-N-oxidu a proto se oxidace pomocí perkyselin musí provádět za přítomnosti silné kyseliny, aby se zajistila přednostní tvorba derivátu pyridin-N-oxidu během oxidačního procesu. Výtěžek tohoto procesuje ovšem neuspokojivý. Opticky aktivní enantiomery N-[2-hydroxy-3(l-piperidinyl)-propoxy]-pyridin-l-oxid-3“karboximidoyl chloridu jsou ve WO 00/50403 pop35 sány také. Připravují se podobným způsobem jako racemická sloučenina při použití vhodných opticky aktivních výchozích látek.
Vzhledem ktomu, žeN-[2~hydroxy-3-(l-piperidinyl)-propoxy]-pyridin-l-oxid-3-karboxinndoyl chlorid a jeho opticky aktivní enantiomery se nepoužívají pouze při léčbě diabetických komplikací, především retinopatie, neuropatie a nefropatie, ale zároveň snižují chronickou resistenci vůči inzulínu, jsou tyto sloučeniny cennými účinnými složkami farmaceutických přípravků. Ovšem pro to, aby tyto sloučeniny byly použitelné ve farmaceutickém průmyslu, je nutný snadnější způsob jejich přípravy.
Nyní bylo zjištěno, že N-[2-hydroxy-3-(l-piperidínyl)-propoxy]-pyridin-l-oxid-3-karboxamidin, vzorce I, který je novou sloučeninou, je vhodný jako meziprodukt umožňující jednoduchou přípravu N-[2-hydroxy-3-(l-piperidmyl)-propoxy]-pyridin-l-oxid-3-karboximidoyl chloridu o vysoké čistotě a ve vysokém výtěžku.
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu je N-[2-hydroxy-3-( 1-piperidinyl)-propoxyj-pyridin-1oxid-3-karboxamidinu vzorce I
-1CZ 301576 B6
a jeho adiční solí s kyselinami.
Dále jsou předmětem vynálezu opticky aktivní enantiomery výše uvedené sloučeniny,
N-[2-hydroxy-3-( l-piperidinyl)-propoxy]-pyridin-l-oxid-3-karboxamidinu a (5)-(+)-N-[2hydroxy-3-(l-piperidinyl)-propoxy]-pyridm-l-oxid-3-karboxamidinu a adiční solí těchto sloučenin s kyselinami.
io Nadále se výraz „opticky aktivní enantiomer“ týká sloučeniny, jejíž optická čistota je nejméně 80 %, výhodně nejméně 90 %, nejvýhodněji nejméně 96 %, tj., že sloučenina obsahuje přinejmenším tento hmotnostní podíl specifikovaného opticky aktivního enantiomerů. „Adiční soli s kyselinami“ se týkají solí vznikajících adicí kyseliny a připravovaných z těchto sloučenin pomocí minerálních nebo organických solí, známým postupem.
Jako je uvedeno výše, sloučeniny podle vynálezu se mohou používat jako meziprodukty při přípravě N-[2-hydroxy-3“(l-piperidinyl)-propoxy]-pyridin-l-Oxid-3-karboximÍd0yl chloridu. Proto předmětem předloženého vynález je rovněž použití N-[2-hydroxy-3~(l-piperidinyl)-propoxy]-pyridin-l-oxid-3-karboxamidinu a jeho opticky aktivních enantiomerů při přípravě N20 [2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)-propoxy]-pyridin-l-oxid-3_karboximidoyl chloridu a jeho opticky aktivních enantiomerů.
Sloučeninu N-[2-hydroxy-3-( l-piperidinyl)-propoxy]-pyrídin-l-oxid-3-karboxamidÍn lze podle vynálezu s výhodou připravit níže uvedeným způsobem.
Jako výchozí sloučenina se používá 3-kyanopyridin a 3-kyanopyridin-l-oxid, vzorce II,
který je znám z literatury [J, Chem. Soc. 3 680 (1959)], se dá získat oxidací. Jako oxidační činidlo se používá perkyselina, s výhodou kyselina m-chlorperbenzoová. Takto získaný produkt se může přečistit krystalizací, ale surový produkt se také může použít v následujícím kroku syntézy.
Reakcí 3-kyanopyridin-l-oxidu vzorce II s hydroxylaminem se tvoří 3-pyridinamÍdoxim-l35 oxid vzorce III
-2CZ 30157Ď Bb
{ND.
Reakce se provádí ve vhodném vodném roztoku, při teplotě místnosti, reakcí 3-kyanopyridin-loxidu s hydroxylaminem, který se přidává v přebytku a uvolněním vody in šitu z jeho hydro5 chloridové soli hydrogenuhličitanem sodným. Produkt se vysráží, proto se dá snadno izolovat a přečistit krystalizaci.
N-[2-hydroxy-3-(l-piperidmyI)-propoxy]-pyridin-l-oxid-3-karboxamidin vzorce I se připraví z 3-pyridinamidoxim-l-oxidu vzorce III reakcí této sloučeniny s reaktivním derivátem 3-(lio piperidino)-2-hydroxypropanu. Jako reagens se může použít 1-halo- nebo 1,2-epoxy derivát, ale s výhodou se jako reagens může použít cyklický derivát, halogenid 2-hydroxy-4-azoniaspiro[3,5]nonanu. Nejvýhodnějším reagens je chlorid 2-hydroxy~4-azoniaspiro[3,5jnonanu, vzorce IV
Reakce se provádí v alkalickém prostředí, za použití vhodného alkoholu, s výhodou alkanolu s 13 atomy uhlíku, nejvýhodněji s ethanolem jako rozpouštědlem. Reagencie se mohou přidávat v jakémkoliv pořadí. S výhodou se reaktivní derivát 3-(l-piperidino)-2-hydroxypropanu pou20 žívá v malém přebytku. Reakce se provádí za zvýšené teploty, s výhodou při teplotě varu rozpouštědla.
Takto připravená sloučenina vzorce I se buď izoluje jako báze a používá jako meziprodukt při přípravě biologicky účinného N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)-propoxy]-pyridin-l-oxid-325 karboximidoyl chloridu, nebo se tato sloučenina převede na sůl adicí minerální nebo organické kyseliny. Takto se mohou připravit mono- nebo dihydrochlorid, maleát, nebo jakákoliv jiná sůl vznikající adicí kyseliny, které jsou vhodné pro použití jako meziprodukty při přípravě výše uvedených konečných produktů. Není ovšem nutné izolovat N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)-propoxy]-pyridtn-l-oxid-3-karboxamidin, aby se dal použít jako meziprodukt. Následující krok při syntéze N-[2-hydroxy-3-0-piperidinyl)-propoxy]-pyridin-l-oxid-3-karboximidoyl chloridu se může také provést bez izolace sloučeniny vzorce I.
Jestliže se požaduje příprava opticky aktivního produktu, sloučenina vzorce I se před převedením může rozštěpit reakcí s opticky aktivní kyselinou, vhodnou pro vytvoření páru diastereomémích solí, pomocí dobře známých metod pro štěpení. Když se získá sůl o požadované optické čistotě, může se z ní uvolnit opticky aktivní báze. Poté, je-li to zapotřebí, se adiční sůl s kyselinou může připravit z této báze pomocí minerální nebo organické kyseliny. Jak báze, tak i sůl se pak mohou použít pro následující krok způsobu podle vynálezu.
Způsobem podle vynálezu se N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)-propoxy]-pyridin-l-oxid-3karboxamidin vzorce I převede na N-[2-hydroxy-3-(l-pÍperidinyl)-propoxy]-pyridín-l-oxÍd3-karboximÍdoyl chlorid diazotací za přítomnosti kyseliny chlorovodíkové. Diazotace se provádí obvyklým způsobem, při teplotě mezi -5 a 0 °C, za pomalého přidávání alkalického dusitanu,
-3CZ 301576 B6 s výhodou dusitanu sodného. Za přítomností kyseliny chlorovodíkové se takto získaná diazoniová sůl rozkládá při diazotační teplotě na N-[2-hydroxy-3-(l-p’peridinyl)-propoxy]-pyridin-loxid-3-karboxímidoyl chlorid vzorce V
Poté se reakční směs zaíkalizuje za současného chlazení a produkt se obvyklým způsobem izoluje ve formě báze. Získaná báze se může dál čistit, je-li to zapotřebí, nebo se může převést na adiční sůl s kyselinou pomocí minerální nebo organické kyseliny. $ výhodou se ze sloučeniny vzorce V tvoří maleát nebo citrát, ale může se také převést na hydrochlorid, dihydrochlorid, nebo jakoukoliv farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou.
Požadované opticky aktivní enantiomery N-[2-hydroxy-3-0-pipcridinyl)-propoxy]-pyridin-loxid-3-karboximidoyl chloridu vzorce V, připraveného diazotací, se připravují štěpením race15 mické sloučeniny. Štěpení se opět provádí vytvořením páru diastereomemích solí, s výhodou pomocí kyseliny dibenzoyl-vinné, za použití její vhodné opticky aktivní formy pro přípravu soli.
Jestliže se výše popsaná diazotace N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)-propoxy]-pyridin-l-oxid3-karboxamidinu vzorce I provede s opticky aktivním enantíomerem, vytvoří se enantiomer N20 [2-hydroxy-3-( 1-piperidinyl)-propoxy]-pyridin-l-oxid-3-karboximidoyl chloridu vzorce V s opačnou rotací, o přijatelné optické čistotě. Proto se podle dalšího provedení postupu dle vynálezu opticky aktivní N-[2-hydroxy-3-( lpiperid iny l)-propoxy]-py ridin-l-ox id-3-karboximidoyl chlorid vzorce V připraví výše popsanou diazotací vhodného opticky aktivního enantiomerů N-[2-hydroxy-3-( 1 -piperidinyI}-propoxy]-pyridin-l-oxid-3-karboxamidinu vzorce I. Takto získaná báze se může dále Čistit, je-li to zapotřebí, nebo se může vytvořit adiční sůl s kyselinou pomocí minerální nebo organické kyseliny.
Výhodou předmětného vynálezu je to, že při použití sloučeniny vzorce I dle vynálezu jako meziproduktu je možno připravit vysoce čistý N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)-propoxy]—pyridin—1— oxid-3-karboximidoyl chlorid, který má cenné biologické účinky. Na rozdíl od postupu popsaného ve WO 00/50403, zmíněného v úvodu, při němž se tato sloučenina připravuje oxidací N[2-hydroxy-3-(l_piperidinyl)-propoxy]-pyridin-3-karboximidoyl chloridu, nemusí se u předkládaného postupu brát do úvahy vznik produktů konkurenčních reakcí. Postupem podle vynálezu se získává baze N-[2-hydroxy-3-( l-piperidinyl)-propoxy]-pyridin-l-oxid-3-karbox35 imidoyl chlorid o vysoké čistotě. Až dosud to bylo možné pouze zdlouhavým čištěním nebo uvolněním báze z maleátové soli.
Další výhodou vynálezu je to, žeN-[2-hydroxy-3~(l-piperidinyl)-propoxy]-pyridin-l-oxid-3karboxamidin dle vynálezu se dá připravit spojením výše popsaných kroků a dá se podrobněji ilustrovat níže uvedenými příklady, bez izolace a/nebo čištění každého meziproduktu a při tom se stále získává v postačující čistotě. Tímto způsobem je příprava meziproduktu N-[2-hydroxy-3(l-piperidinyl)-propoxy]-pyridin-l-oxid-3-karboxamÍdinu možná za podmínek farmaceutické výroby, což umožňuje průmyslovou přípravu biologicky účinného N-[2-hydroxy-3-( 1-piperidl· nyl)-propoxy]-pyridin-l-oxid-3-karboximidoyl chloridu.
Vynález je ilustrován následujícími příklady provedení.
-4CZ 31)1570 Bó
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava 3-kyanopyridin-l-oxidu (sloučenina vzorce II) g (0378 mol) 76% kyseliny m-chlor-perbenzoové se rozpustí v 730 ml dichlormethanu při 20 io až 25 °C, a 220 ml roztoku 38,3 g (0.378) 3-kyanopyridinu v dichlormethanu se přidá při 20 až °C. Reakční směs se míchá po dobu 24 h při 20 až 24 °C. Po ukončení reakce se rozpouštědlo odpaří. Zbytek po odpaření se vyluhuje v 430 ml methyl terc.-butyl etheru, sraženina se odfiltruje, promyje a vysuší. Získá se 59 g surového produktu.
Po dvojnásobné rekrystalizací surového produktu z horkého ethanolu se získá 36,6 g (80%) čistého 3-kyanopyridin-l-oxidu, který má teplotu tání 174 až 176,5 °C (literatura: 174 až 175 °C; J, Chem. Soc. 3 680 (1959)).
Příklad 2
Příprava 3-pyridinamidoxim-l-oxidu (sloučenina vzorce III).
25,41 g (0.366 mol) hydroxylamin hydrochloridu a 36,6 g (0,305 mol) 3-kyanopyridin-l-oxidu 25 se rozpustí v 540 ml vody, pak se v malých dávkách přidá 30,72 g (0,366 mol) hydrogenuhličitanu sodného. Reakční směs se míchá po 2 h při 20 až 25 °C. Suspenze se přefiltruje, sraženina se promyje vodou, vysuší a rekrystalizuje ze směsi methanolu a vody 9:1. Sraženina vypadlá při zchlazení se odfiltruje, promyje a vysuší. Získá se 37,3 g (80%) sloučeniny vzorce III, která taje při 212 až 215 °C za současného rozkladu.
IR: v (KBr, cm’1): 3407,3337, 2840, 1660, 1470, 1429, 1397,1227,947,925, 808, 792.
Příklad 3
a) Příprava N-[2-hydroxy-3-( 1 -piperidinyl)-propoxy]-pyridin-1 -oxid-3-karboxamidinu (sloučenina vzorce I)
13,5 g (0,34 mol) hydroxidu sodného se rozpustí v 35 ml vody a roztok se zchladí na 10 °C. Přidá se 60,75 g (0,34 mol) chloridu 2-hydroxy-4-azoniaspiro[3,5]nonanu a reakční směs se míchá po dobu 40 minut při 5 až 10 °C. Přidá se 540 ml ethanolu a 40,5 (0,26 mol) 3-pyridinamidoxim-l oxidu. Reakční směs se zahřívá 2 h pod zpětným chladičem. Roztok se zchladí, oddělený chlorid sodný se odfiltruje, promyje se 100 ml ethanolu a pak se rozpouštědlo odpaří. Zbytek po odpaření se vyluhuje diethyletherem, sraženina oddělená v chladiči se zfiltruje, promyje etherem, vysuší a krystalizuje za horka z isopropanolu. Získá se 47,4 g (62%) sloučeniny vzorce I, která taje při
130 až 132,5 °C.
IR: v (KBr, cm'): 3397, 3189, 2928, 1647, 1610, 1570, 1505,1425, 1247, 1226, 1033, 942, 901, 782,662, 531.
b) Příprava monohydrochloridu N-[2-hydroxy-3-(l-pÍperidinyl)-propoxy]-pyridin-l-oxid-350 karboxamidinu
Získaná baze vzorce (I) se rozpustí v ethanolu a přidá se 1 ekvivalent roztoku kyseliny chlorovodíkové v ethanolu. Roztok se odpaří a zbytek se vyluhuje isopropanolem. Oddělená sůl se
-5CZ 301576 B6 odfiltruje, promyje a vysuší. Získá se monohydrochlorid N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)-propoxy]-pyridin-l-oxíd-3-karboxamidinu. Teplota tání 142 až 144,5 °C.
1 H-NMR: (rozpouštědlo: DMSO; referenční látka: DMSO; MHz: 75,4) δ[ρρτη]:
9,65 (bs, IH,NH+); 8,42 (s, 1 H,2-pyridin); 8,22 (d, 1 H,ó-pyridin); 7,58 (d, 1 H,4-pyridin); 7,42 (t, 1 H,5-pyridin); 6,50 (a, 2H,NH2); 5,72 (d, 1H,OH); 4,24 (bm, 1H,OCH); 3,86 (m,
2H,NOCH2); 3,42 (m, 2H,2 xNCH«,); 3,18 (m, 2H,NCH2); 2,92 (m, 2H, 2 xNCHJ; 1,36-1,8 (m, 6H,3-,4- a 5—piperidin).
nC-NMR: (Rozpouštědlo: DMSO; referenční látka: DMSO; MHz: 75,4) 6[ppm]:
148,2 (CNO); 139,2 (2-pyridin); 135,9 (6-pyridin); 131,8 (3-pyridin); 126,3 (5-pyridin); 122,9 io (4-pyridin); 74,9 (CHOH); 63,6 (NOCH2); 58,9 (NCH2); 53,6 a 51,9 (2C, 2 x piperidin NCH2); 22,1 (2C, 3- a 5—piperidin); 21,2 (4—piperidin).
Obsah Cl: Podle Mohrovy metody (vypočtený/naměřený): 10,7 /10,45.
is Příklad 4
a) Příprava N-[2-hydroxy-3-( 1-p i perid iny l)-propoxy]-py ridin- l-oxid-3-karboximidoyl chloridu (sloučenina vzorce V)
Roztok 6,1 g (0,088 mol) dusitanu sodného v 40 ml vody se po kapkách přidává při -5 až 0 QC do roztoku 20 g (0,068 mol)N-[2-hydroxy-3-(l-pÍperidÍnyl)-propoxy]-pyridin-l-oxid-3-karboxamidinu ve 110 ml ÍM kyseliny chlorovodíkové ochlazeného na -5 °C. Reakční směs se míchá po 1,5 h při teplotě mezi -5 a 0 °C a pak, při intenzivním chlazení (t < 7 °C) se směs alkalizuje 7M roztokem NaOH na pH =10,5 až 11,5. Roztok se třikrát extrahuje 180 ml dichlormethanu, organické fáze se spojí, vysuší bezvodým síranem hořečnatým (MgSO4), odfiltrují, promyjí a odpaří. Takto získaný hustý olej se vyluhuje 130 ml methyl terc-butyl etheru. Suspenze se chladí po dobu 12 h, druhý den se sraženina odfiltruje, promyje a vysuší. Získá se tak 18 g (85%) sloučeniny vzorce V, která taje při 90 až 91,5 °C.
IR:v(KBr, cm'1): 3224, 2935, 2800, 2780, 1570, 1555, 1428, 1301, 1290, 1200, 1100, 1054,
1044, 1023, 1015, 995, 845, 827, 785, 710, 665.
b) Příprava maleátu N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)-propoxy]-pyridin-l-oxid-3-karboximidoyl chloridu
50 g báze připravené jak je popsáno výše se rozpustí v 50 ml acetonu a přidá se k ní ekvivalentní množství (1,85 g) kyseliny maleinové. Oddělená sraženina se odfiltruje, promyje acetonem a vysuší. Produkt se rekrystalizuje z ethanolu. Získá se 6,0 g (87%) maleátu N-[2-hydroxy-3-(lpiperidinyl)-propoxy]-pyridin-l-oxid-3-karboximidoyl chloridu (1:1), který taje při 150,5 až 154,5 ŮC.
'H-NMR: (Rozpouštědlo: DMSO; referenční látka: DMSO; MHz: 300) δ [ppm]:
8,55 (s, IH,2-pyridin); 8,35 (d, lH,6-pyridin); 7,68 (d, IH,4-pyridin); 7,55 (m, 1HT5—pyridin); 6,00 (s, 2H,CH=CH); 4,23-1,48 (m, 3H,CH-OH a NOCH2); 2,95-3,50 (m, 6H, 3 NCH2); 1,201,90 (m, 6H,piperidin:3 CH2).
13C-NMR: (Rozpouštědlo: DMSO; referenční látka: DMSO; MHz: 75,4) δ [ppm]:
167,6 (2C, 2 COOH); 141,0 (2-pyridin), 136,8 (6-pyridin); 136,4 <2C, CH=CH); 133,4 (CC1);
131,9 (3-pyridin); 127,2 (4-pyridin); 123,6 (5-pyridin); 77,9 (NOCH2); 63,6 (CH2N); 58,3 (CHOH); 52,0-55,0 (2C, piperidin: 2 NCH2); 22,6 a 21,7 (3C, piperidin: 3 CH2).
c) Příprava monohydrochloridu (R,£)-N-[2-hydroxy-3-( 1 -piperidinyl)-propoxy]-pyridin-150 oxid-3-karboximidoyl chloridu
0,64 g (2,0 mmol) báze (£5)-N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)-propoxy]-pyridin-l-oxid-3karboximidoyl chloridu se rozpustí v 20 ml ethylacetátu a za stálého míchání se přidá 0,64 ml
-6CZ 301576 B6
3,2M roztoku kyseliny chlorovodíkové v etheru. Vytvoří se lepkavá sraženina. Po odpaření rozpouštědla se přidá 15 ml acetonu a ponechá se zchlazená přes noc. Sraženina se překrystalizuje po přidání několika kapek ethanolu, pak se bílý hygroskopický materiál rychle zfiltruje a vysuší v exsikátoru nad oxidem fosforečným.
Výtěžek; 0,4 g (56,3%)
Teplota tání: 115 až 122 °C
Cl % (iontový): 11,2 % (teoreticky: 10,1 %)
IR (KBr, cm'1): 3240, 3060, 2950, 2860, 2760, 1575, 1550,1465, 1450,1431,1310, 1293, 1240, 1195,1155, 1120,1090,1075,1045, 1005,945, 925, 830,792,715,671,550.
io
Příklad 5
a) Příprava (A)-(+)-N-[2-hydroxy-3-( l-piperidinyl)-propoxy]-pyridin-l -oxid-3-karbox15 imidoyl chloridu rozštěpením racemické sloučeniny g (0,172 mol) racemického N-[2-hydroxy-3-( 1 -piperidinyl)-propoxy]-pyridin-l-oxid-3karboximidoyl chloridu se rozpustí v 720 ml suchého ethanolu. Po úplném rozpuštění se přidá 64,7 g (0,172 mol) monohydrátu kyseliny (-)-dibenzoyl-L-vinné. Po naočkování krystalizuje při teplotě místnosti, pak se oddělená sraženina odfiltruje, promyje a vysuší. Získaný zbytek se dvakrát překrystalizuje ze suchého ethanolu. Získá se 38 g (65%) (R)-(+>-N-[2-hydroxy-3-(lpiperidinyl)-propoxy]-pyridin-l-ox i d-3-karbox imidoyl chloridu ve formě soli s kyselinou d ibenzoy 1-L-v innou.
Takto získaných 38 g (0.056 mol) soli kyseliny vinné se pak přidá k 230 ml ÍM roztoku uhličitanu draselného (K2CO3) a směs se extrahuje 3 x 225 ml dichlormethanu. Organické fáze se spojí, vysuší bezvodým MgSO4, zpracují aktivním uhlím, odfiltrují a odpaří. Sloučenina se získá v čisté formě ze surové báze krystalizaci s hexanem. Výtěžek: 14,0 g (80 %). Teplota tání: 91 až 93 °C. IR:v(KBr, cm'1): 3181, 2938, 2800, 1575, 1555, 1473, 1431, 1350, 1300, 1286, 1251, 1232,
1186, 1162, 1155,1095, 1055, 1044, 1020, 1011,963,928,908,899,850,831,803,700,670.
‘H-NMR: (Rozpouštědlo: CDCl3; referenční látka: CDC13; MHz: 300) δ [ppm]:
8,62 (s, IH,2-pyridin); 8,20 (d, 1 H,6-pyridin); 7,64 (m, l H,4—pyridin); 7,26 (m, 1 H,5-pyridin); 4,24 (d, 2H,NOCH2); 4,02 (m, 1H,OCH); 2,58 (m, 2H,NCH2); 2,32 (m, 4H, 2 x piperidin NCH2); 1,5-1,6 (m,4H, 3- a 5—piperidin); 1,42 (m, 2H, 4-piperidin).
13C-NMR: (Rozpouštědlo: CDC13; referenční látka: CDC13; MHz: 75,4) 6[ppm]:
140,0 (2-pyridin); 137,5 (6-pyridin); 132,7 (CNO); 132,4 (3-pyridin); 125,5 (5-pyridin); 123,8 (4-pyridin); 78,8 (OCH); 64,9 (NOCH2); 60,6 (NCH2); 54,6 (2C, 2 x piperidin NCH2); 26,0 (2C, 3- a 5-piperidin); 24,1 (4-piperidin).
b) Příprava maleátu (R)-(+)-N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)-propoxy]-pyridÍn-l-oxid-3karboximidoyl chloridu
18,0 g surové (odpařený zbytek z procesu a/) nebo izolované báze se rozpustí v 62 ml acetonu, a pak se přidá roztok 6,6 g kyseliny maleinové v 46 mi acetonu. Oddělená sraženina se za chlazení zfiltruje, promyje 10 ml acetonu a vysuší. Sraženina (přibližně 23 g) se zkrystalizuje ze 120 ml horkého ethanolu. Oddělená sraženina se za chlazení zfiltruje, promyje a vysuší.
Výtěžek: 20g(82%)
Teplota tání: 132,0 až 133,5 °C
Poměr enantiomerů: 98/2 (měření HPLC na sloupci Chiralu AGP 100x4 mm)
IR; v (KBr, cm'1): 3270 (b); 2935; 2850, 1581; 1484; 1436; 1349; 1293 (a); 1205 (s); 1067; 1047; 999 (s); 865 (s); 830; 800, 682, 558.
1 H-NMR a 13C-NMR spektra byla stejná jako spektra racemické sloučeniny (příklad 4/b).
-7CZ 301576 B6
c) Příprava citrátu (7?)-(+)-N“[2-hydroxy-3-( 1 -pí perid iny l)-propoxy]-py ridin- l-oxid-3-karboximidoyl chloridu
2,43 g (7,75 mmol) (/?)-(+)-N“[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)-propoxy]-pyridin-l-oxid-3karboximidoyl chloridu se rozpustí v 15 ml acetonu za mírného zahřívání, pak se přidá 5 ml roztoku 1,63 g (7,75 mmol) kyseliny citrónové v acetonu. Oddělená bílá lepkavá látka se po přidání acetonu změní v prášek. Roztok se chladí do příštího dne. Sraženina se odfiltruje, promyje acetonem, a vysuší. Získá se 3,99 g (98%) produktu.
ío Teplota tání; 163 až 165 °C.
k,C-NMR: (Rozpouštědlo: DMSO/CDCl,; referenční látka: CDC13; MHz: 75,4) 8[ppm]:
175,2 (COOH); 169,9 (2C, 2 COOH); 138,6 (2-pyridin); 134,7 (4-pyridin); 131,0 (CCI); 129,9 (3-pyridin); 125,0 (6-pyridin); 122,5 (5-pyridin); 76,0 (COH); 69,7 (CHOH); 62,0 (NOCHj); 57,0 (CH2N); 51,5 (2C, 2 x piperidin NCHj); 42,3 (2C, 2xCH2); 21,0 (2C, 3- a 5-piperidin
CH2); 20,0 (4-piperidin).
d) Příprava monohydrochloridu (/?)-(+)-N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)-propoxy]-pyridin-loxid-3-karboximídoyl chloridu
0,88 g (2,8 mmol) báze (/řH+)-N-[2-hydroxy-3-{l-piperidinyl)-propoxy]-pyridin-l-oxid-3karboximidoyl chloridu (připravené z jejího maleátu pomocí diehlormethanu/10% vodného roztoku uhličitanu sodného) se rozpustí v 25 ml ethylacetátu a za stálého míchání se přidá 0,87 ml 3,2M roztoku kyseliny chlorovodíkové v etheru.
Po odpaření rozpouštědla se k zbývajícímu lepkavému oleji přidá 15 ml acetonu a zkrystalizuje za přidání několika kapek ethanolu. Bílá sloučenina se odfiltruje a promyje acetonem a diethyletherem.
Výtěžek: 0,8 g (81,6%)
Teplota tání: 127 až 131 °C
Cl% (iontové): 12,1 % (teoreticky: 10,1 %)
IR (KBr, cm’1): 3510, 3365, 3120,3075,2950,2930,2890,2855, 2725,2655,2568,2527, 1620, 1600, 1562, 1483, 1460, 1428, 1407, 1350, 1335, 1294, 1238, 1197, 1170, 1125, 1072, 1019, 1002,942,910, 877,859,825,802,708,671,608,556,501.
e) Příprava dihydrochloridu (Á)-(+)-N-[2-hydroxy-3-( 1-piperidinyl)-propoxy]-pyridin-1oxid-3-karboximidoyl chloridu
0,65 g (2,0 mmol) báze (A)-{+)-N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)-propoxy]-pyridin-l-oxid-3karboximidoyl chloridu (připravené z jejího maleátu pomocí dichlormethanu/10% vodného roz40 toku uhličitanu sodného) se rozpustí v 25 ml ethylacetátu a za stálého míchání se přidá 1,4 ml 3,2M roztoku kyseliny chlorovodíkové v etheru.
Po odpaření rozpouštědla se ke zbývajícímu lepkavému oleji přidá 15 ml acetonu a zkrystalizuje za přidání několika kapek ethanolu. Bílá sloučenina se odfiltruje a promyje studeným acetonem a diethyletherem.
Výtěžek: 0,4 g (55,0%)
Teplota tání; 160 až 164 °C
Cl% (iontové): 18,5 % (teoreticky: 18,3 %)
IR (KBr, cm'1): 3510,3365,3120,3075,2950,2930,2890,2855,2725,2568,2527,1620,1600,
1562, 1483, 1460, 1428, 1407, 1350, 1335, 1294, 1238, 1197, 1170, 1125, 1072, 1019, 1002,
942,910,877,859,825,802, 708,671,629,608,556,501.
-8CZ 301576 B6
Příklad 6
a) Příprava (5>-(+)-N~[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)-propoxy]-pyridÍn-l-oxid-3-karbamidinu rozštěpením racemické sloučeniny
1,74 g (5,9 mmol) racemického N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl>propoxy]-pyridinl-oxid-3karbamidinu se rozpustí v 15 ml ethanolu, a pak se k roztoku přidá 2,1 g (5,9 mmol) kyseliny /+/-dibenzoyl-D-vinné. Nechá se zkrystalizovat při laboratorní teplotě, oddělená sůl se přefiltruje, promyje ethanolem a vysuší. 2,1 g produktu se pak zkrystalizuje dvakrát z ethanolu za ío vzniku 0,33 g (17%) soli kyseliny dibenzoyl-D-vinné a (S)-(+)~N-[2-hydroxy-3-( 1 -piperidinyl )-propoxy]-pyridin-l-oxid-3-karboxamidinu (teplota tání: 156 až 158 °C).
(
5)-<+)-N-[2-hydroxy-3-(l“piperidinyí)-propoxy]-pyridin-l-oxid“3--karboxamidin se ze získané soli uvolňuje rozdělením mezi 2M roztok K2CO3 a chloroform, odpařením chloroformového roztoku, a izolací pomocí etheru. Výtěžek: 0,11 g (13 %).
Teplota tání: 133 až 126 °C.
IR: v (KBr, cm·'): 3398, 3188, 2936, 2800, 1647, 1600, 1560, 1500, 1426, 1245, 1226, 1033,
942, 907, 800, 667.
Rotace: [a]D = +4,5° (c = 1, methanol).
Pro stanovení optické čistoty produktu, byl malý vzorek převeden na odpovídající chlor-derivát, (5)-(-)-N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl>-propoxy]-pyridin-lOxid-3-karboximidoyl chlorid diazotaČním postupem popsaným v příkladu 4/a, a jeho optická čistota byla stanovena pomocí HPLC na sloupci Chiralu AGP. Tímto způsobem bylo stanoveno, že optická čistota produktu získaného popsanou metodou štěpení je 96 %.
b) Příprava (AH-)-N-[2-hydroxy-3-(l-piperidÍnyl)-propoxy]-pyridin-l-oxid-3-karboxamidinu rozštěpením racemické sloučeniny
Postupem popsaným v bodě a), ale tentokrát při použití kyseliny (-)-dibenzoyl-L-vinné pro rozdělení, je výtěžek získané soli kyseliny dibenzoyl-vinné 20 % a její teplota tání je 156,5 až 158 °C. Po uvolnění báze z této soli se získá (72)-(-)-N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)-propoxy]-pyridin-l-oxid-3-karboxamidin o optické čistotě 96 %.
Rotace: [a]0 = -4,5° (c = l, methanol).
Jeho teplota tání a IR spektrum jsou stejné jako pro druhý enantiomer,
c) Příprava monohydrochloridu (Y)-(+)~N-[2-hydroxy-3-(l -piperidinyl )-propoxy]-pyrid in— 1— oxíd-3-karboxamidinu
Báze (5fH+)~N-[2-hydroxy-3-( 1-piperidinyl)-propoxy]-pyridin-l-ox id-3-karboxamidi nu připravená v příkladu 6/a se rozpustí v isopropanolu. Přidá se ekvivalentní množství roztoku kyseliny chlorovodíkové v isopropanolu. Krystalická sůl monohydrochloridu se odfiltruje a vysuší.
Teplota tání: 164 až 165,5 °C
IR:v(KBr, cm’1): 3400, 3317, 3191, 2948, 2862, 2710, 2690, 2655, 1651, 1562, 1429, 1407, 1308,1232,1112,1052,1010, 962,944, 880, 797, 670.
d) Příprava maleátu (5)-(+)-N-[2-hydroxy-3-( 1 -piperídinyl)-propoxy]-pyridin-1 -oxid-3karboxamidinu
Maleát báze (5)-(+)-N”[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)-propoxy]-pyridin-l-oxid-3-karboxamidinu připravené v příkladu 6/a se připraví adicí ekvivalentního množství kyseliny maleinové v isopropanolovém roztoku.
-9CZ 301576 B6
Teplota tání: 148 až 150,5 °C.
IR:v(KBr, cm'1): 3465, 3381, 3360, 3092, 3058, 2945, 2855, 1651, 1619, 1582, 1561, 1499, 1474, 1459, 1451, 1432, 1318, 1352, 1250, 1230, 1204, 1086, 1035, 1015, 931, 867, 805, 797, 782,696,675,564.
Příklad 7
Příprava (S)-(“)“N-[2-hydroxy-3-( l-piperídínyl)-propoxy]-pyridin-l -oxid-3-karboximidoyl io chloridu diazotací
Diazotací podle postupu popsaného v příkladu 4, a následným rozkladem diazoniové soli, se 5 g (S)-(+)-N™[2-hydroxy-3-{l-piperidinyl)-propoxy]-pyridin-l-oxid-3-karboxamÍdÍnu, připraveného podle příkladu 6/a rozdělením N-[2-hy droxy-3-(l-p iperid i nyl )-propoxy]-pyrid in-115 oxid-3-karboxamÍdinu, převede na (5)-(-)-N-[2-hydroxy-3-{l-piperidinyl)-propoxy]-pyridin-l-oxid-3-karboximÍdoyl chlorid. Získá se 4,4 g (82 %) produktu. Charakteristiky získaného produktu jsou stejné jako ty, které jsou uvedeny pro druhý enantiomer v příkladu 5.
Báze se zreaguje s kyselinou maleinovou postupem uvedeným v příkladu 5, čímž se získá odpo20 vídající sůl kyseliny maleinové, jejíž charakteristiky jsou stejné jako ty, které jsou uvedeny v příkladu 5.
Claims (5)
1. N-[2-hydroxy-3-(l-pi per id iny l)-propoxy]-pyridÍn-l-oxid-3-karboxam idin a jeho adiční 30 soli s kyselinami.
2. (£)-(“)“N“[2-hydroxy-
3-( l-piperidinyl)-propQxy]-pyridin-l-oxid-3-karboxamidin a jeho adiční soli s kyselinami,
35 3. (574-}”N-[2-hydroxy-3-(l-piperÍdinyl)-propoxy]-pyridin~l-oxid--3-karboxamidin a jeho soli vzniklé adicí kyseliny.
4. Použití N-[2-hydroxy-3-(l-pÍperidinyl)-propoxy]-pyridin-l-Qxid-3-karboxamidinu a jeho opticky aktivních enantiomerů k přípravě N-[2-hydroxy-3-(l-piperidÍnyl}-propoxy]-pyri40 din-l-oxid-3-karboximidoyl chloridu ajeho opticky aktivních enantiomerů.
5. Způsob přípravy N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)-propoxy]-pyridin-l-oxid-3-karboximidoyl chloridu ajeho solí vzniklých adicí kyseliny, zahrnující:
45 a) diazotací N-[2-hydroxy-3-( l-piperidinyl)-propoxy]-pyridin-l-oxid-3-karboxamidinu reakcí s dusitanem alkalického kovu za přítomnosti kyseliny chlorovodíkové, nebo
b) diazotací N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)-propoxy]-pyridin-l-Oxid-3-karboxamidinu reakcí s dusitanem alkalického kovu za přítomnosti kyseliny chlorovodíkové a převedení získané
50 báze na sůl adicí kyseliny.
6. Způsob přípravy (7?H+)-N-[2-hydroxy-3'--(l-piperidinyl)-propoxy]-pyridin-l-oxid-3karboximidoyl chloridu a (S)~(-)-N-[2-hydroxy-341-piperidinyl)-propoxy]-pyridin-l-oxid3-karboximidoyl chloridu ajejich adičních solí s kyselinami, zahrnující
- 10CZ 301576 B6
a) diazotaci(/ř)“(-)“N-[2-hydroxy-3-(l-piperidÍnyl)-propoxy]-pyridin-l-oxid-3-karboxamidinu nebo (5H+)-N-[2-hydroxy-3-( 1 -piperidinyl)-propoxy]-pyridin—1 -oxid-3-karboxamidinu reakcí s dusitanem alkalického kovu za přítomnosti kyseliny chlorovodíkové, nebo
5 b) rozštěpení N-[2-hydroxy-3~(l-piperidinyl)-propoxy]-pyridin-l-oxid-3-karboxamidinu a diazotaci získaného opticky aktivního (AH~) enantiomerů nebo (SH+) enantiomerů za přítomnosti kyseliny chlorovodíkové reakcí s dusitanem alkalického kovu, nebo
c) diazotaci N-[2-hydroxy-3-(l“piperidinyl)~propoxy]-pyridin-l-oxid-3-karboxamidinu za io přítomnosti kyseliny chlorovodíkové reakcí s dusitanem alkalického kovu a izolací požadovaného (ΛΗ-) nebo (SH“) enantiomerů rozštěpením získaného racemického N-[2-hydroxy-3(l-piperidinyl)-propoxy]-pyridin-l-oxid-3-karboximidoyl chloridu, nebo
d) převedení (/?H+bN-[2-hydroxy-3-( l-piperidinyl)-propoxy]--pyridm-l-oxid-3-karbox15 imidoyl chloridu nebo (SH_)“N-[2-hydroxy-3-(í-piperidinyl)-propoxy]-pyridin-l-oxid-3karboximidoyl chloridu, připraveného některým z postupů a) - c), na sůl adicí kyseliny.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0001583A HUP0001583A2 (hu) | 2000-04-18 | 2000-04-18 | Egy piridin-1-oxid-származék és eljárás annak átalakítására gyógyászati hatású vegyületekké |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20023445A3 CZ20023445A3 (cs) | 2003-03-12 |
| CZ301576B6 true CZ301576B6 (cs) | 2010-04-21 |
Family
ID=90001563
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20023445A CZ301576B6 (cs) | 2000-04-18 | 2001-04-17 | Derivát pyridin-1-oxidu a zpusob jeho premeny na farmaceuticky úcinné slouceniny |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7126002B2 (cs) |
| EP (1) | EP1274685B1 (cs) |
| JP (1) | JP5066638B2 (cs) |
| KR (1) | KR100742482B1 (cs) |
| CN (1) | CN1216868C (cs) |
| AT (1) | ATE332894T1 (cs) |
| AU (2) | AU5499701A (cs) |
| BG (1) | BG65889B1 (cs) |
| BR (1) | BRPI0110184B8 (cs) |
| CA (1) | CA2406266C (cs) |
| CY (1) | CY1107473T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ301576B6 (cs) |
| DE (1) | DE60121431T2 (cs) |
| DK (1) | DK1274685T3 (cs) |
| EE (1) | EE05085B1 (cs) |
| ES (1) | ES2267758T3 (cs) |
| HR (1) | HRP20020825A2 (cs) |
| HU (1) | HUP0001583A2 (cs) |
| IL (2) | IL152337A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA02010320A (cs) |
| NO (1) | NO323535B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ522017A (cs) |
| PL (1) | PL359826A1 (cs) |
| PT (1) | PT1274685E (cs) |
| RS (1) | RS51003B (cs) |
| RU (1) | RU2281282C2 (cs) |
| SI (1) | SI1274685T1 (cs) |
| SK (1) | SK287606B6 (cs) |
| UA (1) | UA75353C2 (cs) |
| WO (1) | WO2001079174A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200208460B (cs) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUP9900475D0 (en) * | 1999-02-26 | 1999-04-28 | Biorex Kutato Fejlesztoe Kft | O-(3-piperidino-2-hydroxy-1-propyl)-hiyroximic acid-halogenid derivative, it's use for treating insulin resistance, and pharmaceutical compositions containing them as active component |
| HU0103939D0 (en) * | 2001-09-27 | 2001-11-28 | Biorex Kutato Fejlesztoe Kft | Pharmaceutical composition containing methformin and n-[2-hydroxy-3-(1-piperidinyl)-propoxy]-pyridine-1-oxide-3-carboximidoyl chloride |
| IL162941A0 (en) | 2002-01-11 | 2005-11-20 | Biorex Kutato Fejlesztoe Kft | Carboxamidine derivatives and their use in the treatment of vascular diseases |
| HUP0303584A3 (en) | 2003-10-30 | 2009-12-28 | Cytrx Corp | Use of a hydroximic acid halide derivative in the treatment of neurodegenerative diseases |
| WO2008039514A1 (en) * | 2006-09-26 | 2008-04-03 | Cytrx Corporation | Pharmaceutical compositions and methods for treating diseases associated with neurodegeneration |
| CN102123729B (zh) | 2008-06-26 | 2015-04-29 | 奥菲泽米有限公司 | Hsp70作为酶促活性调节物的应用 |
| AU2011335545A1 (en) | 2010-11-30 | 2013-06-13 | Orphazyme Aps | Methods for increasing intracellular activity of Hsp70 |
| HUP1100535A2 (en) | 2011-09-26 | 2013-04-29 | Bracelia Invest Ltd | Pharmaceutical composition for enhancement of stem cell treatment |
| HUP1100534A2 (en) | 2011-09-26 | 2013-04-29 | Balazs Dr Hazay | Pharmaceutical composition for the treatment of muscle atrophy |
| PL3193840T3 (pl) | 2014-09-15 | 2021-12-06 | Orphazyme A/S | Preparat arimoklomolu |
| EP3442530A1 (en) | 2016-04-13 | 2019-02-20 | Orphazyme A/S | Heat shock proteins and cholesterol homeostasis |
| EP3782624B1 (en) | 2016-04-29 | 2025-09-10 | Zevra Denmark A/S | Arimoclomol for treating glucocerebrosidase associated disorders |
| WO2019056070A1 (en) | 2017-09-22 | 2019-03-28 | The University Of Adelaide | METHODS AND PRODUCTS FOR IMPROVING SPERM QUALITY |
| HUP1800298A1 (hu) | 2018-08-30 | 2020-05-28 | N Gene Res Laboratories Inc | Gyógyszerkombináció béta-receptor blokkolók hatásának módosítására és a mellékhatások csökkentésére |
| BR112022026396A2 (pt) | 2020-06-24 | 2023-03-14 | Kempharm Denmark As | Arimoclomol para o tratamento da doença de gaucher |
| CA3202568A1 (en) * | 2020-11-19 | 2022-05-27 | Zevra Denmark A/S | Processes for preparing arimoclomol citrate and intermediates thereof |
| KR20230128037A (ko) | 2020-12-24 | 2023-09-01 | 제브라 덴마크 에이/에스 | Er형 미스센스 돌연변이를 갖는 환자에서, c형 니만픽병의 치료를 위한 아리모클로몰 |
| WO2025014519A1 (en) | 2023-07-10 | 2025-01-16 | N-Gene Research Laboratories, Inc. | Increasing telomere length and/or suppressing telomere shortening |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5147879A (en) * | 1988-10-20 | 1992-09-15 | Biorex Kutato-Fejleszto Kft | O-(3-amino-2-hydroxypropyl)-hydroximic acid halides and process for preparing the same |
| WO1997016439A1 (en) * | 1995-11-02 | 1997-05-09 | Biorex Kutató és Fejlesztó Rt. | Hydroxylamine derivatives useful for enhancing the molecular chaperon production and the preparation thereof |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU9502843D0 (en) | 1995-09-29 | 1995-11-28 | Livigene Ltd | Pharmaceutical composition |
| HUP9900475D0 (en) | 1999-02-26 | 1999-04-28 | Biorex Kutato Fejlesztoe Kft | O-(3-piperidino-2-hydroxy-1-propyl)-hiyroximic acid-halogenid derivative, it's use for treating insulin resistance, and pharmaceutical compositions containing them as active component |
-
2000
- 2000-04-18 HU HU0001583A patent/HUP0001583A2/hu unknown
-
2001
- 2001-04-17 UA UA2002108255A patent/UA75353C2/uk unknown
- 2001-04-17 AU AU5499701A patent/AU5499701A/xx active Pending
- 2001-04-17 AT AT01928133T patent/ATE332894T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-04-17 HR HRP20020825 patent/HRP20020825A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-04-17 SK SK1508-2002A patent/SK287606B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-04-17 PL PL35982601A patent/PL359826A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-04-17 CN CN018108318A patent/CN1216868C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-17 EE EEP200200591A patent/EE05085B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-04-17 WO PCT/HU2001/000046 patent/WO2001079174A1/en active IP Right Grant
- 2001-04-17 BR BRPI0110184A patent/BRPI0110184B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-04-17 CZ CZ20023445A patent/CZ301576B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-04-17 RU RU2002130710/04A patent/RU2281282C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-04-17 RS YUP-783/02A patent/RS51003B/sr unknown
- 2001-04-17 US US10/257,755 patent/US7126002B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-17 NZ NZ522017A patent/NZ522017A/en unknown
- 2001-04-17 MX MXPA02010320A patent/MXPA02010320A/es active IP Right Grant
- 2001-04-17 DE DE60121431T patent/DE60121431T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-17 CA CA2406266A patent/CA2406266C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-17 SI SI200130607T patent/SI1274685T1/sl unknown
- 2001-04-17 IL IL15233701A patent/IL152337A0/xx active IP Right Grant
- 2001-04-17 EP EP01928133A patent/EP1274685B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-17 ES ES01928133T patent/ES2267758T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-17 KR KR1020027014047A patent/KR100742482B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-17 JP JP2001576775A patent/JP5066638B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-17 AU AU2001254997A patent/AU2001254997B2/en not_active Expired
- 2001-04-17 DK DK01928133T patent/DK1274685T3/da active
- 2001-04-17 PT PT01928133T patent/PT1274685E/pt unknown
-
2002
- 2002-10-16 BG BG107199A patent/BG65889B1/bg unknown
- 2002-10-17 IL IL152337A patent/IL152337A/en unknown
- 2002-10-18 NO NO20025015A patent/NO323535B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-10-18 ZA ZA200208460A patent/ZA200208460B/en unknown
-
2006
- 2006-07-21 CY CY20061101020T patent/CY1107473T1/el unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5147879A (en) * | 1988-10-20 | 1992-09-15 | Biorex Kutato-Fejleszto Kft | O-(3-amino-2-hydroxypropyl)-hydroximic acid halides and process for preparing the same |
| US5296606A (en) * | 1988-10-20 | 1994-03-22 | Biorex Kutato-Fejleszto Kft | O-(3-amino-2-hydroxypropyl)-hydroximic acid halides and process for preparing the same |
| WO1997016439A1 (en) * | 1995-11-02 | 1997-05-09 | Biorex Kutató és Fejlesztó Rt. | Hydroxylamine derivatives useful for enhancing the molecular chaperon production and the preparation thereof |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ301576B6 (cs) | Derivát pyridin-1-oxidu a zpusob jeho premeny na farmaceuticky úcinné slouceniny | |
| DE60129210T2 (de) | Zyklische amid-derivate | |
| FI96690C (fi) | Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivista bentsopyridopiperidiini-, piperidylideeni- ja -piperatsiiniyhdistettä | |
| RU2582338C2 (ru) | Соединения пиразола в качестве ингибиторов сигма рецепторов | |
| CA1340608C (en) | Alkoxy-4(1h)-pyridone derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| CZ414491A3 (en) | Heterocyclic n-oxide derivatives of substituted benzo |5,6¨ cycloheptapyridines, preparations in which said derivatives are comprised and methods of their use | |
| NO124253B (cs) | ||
| IE913571A1 (en) | Pyridine and pyridine N-oxide derivatives of diarylmethyl- piperidines or piperazines, compositions and use thereof | |
| HU187868B (en) | Process for producing dihydropyridine derivatives | |
| US4661485A (en) | 2-pyrimidylaminoalkoxymethyl-6-methyl-3,5-bis (alkoxycarbony-1)-1,4-dihydropyridine antihypertensive agents | |
| AU2001254997A1 (en) | A pyridine-1-oxide derivative, and process for its transformation into pharmaceutically effective compounds | |
| JPS6172751A (ja) | カルボニル化合物、その製造方法及び該化合物を含む医薬製剤 | |
| DE3522579C2 (de) | Neue 1,4-Dihydropyridin-Derivate und Salze derselben, Verfahren zur Herstellung derselben und pharmazeutische Mittel mit einem Gehalt derselben | |
| US4223034A (en) | Aniline derivatives | |
| CZ236294A3 (en) | Bridge bis-aryl carbinol derivatives, preparations based thereon and their use | |
| EP0635012B1 (en) | Unbridged bis-aryl carbinol derivatives, compositions and methods of use | |
| US4344945A (en) | Piperidine derivatives | |
| US5112855A (en) | Hydrogenated 1-benzooxacycloalkylpyridinecarboxylic acid compounds and compositions | |
| CZ447199A3 (cs) | Sloučeniny pro inhibici farnesylproteintransferázy, způsob jejich použití a je obsahující farmaceutické prostředky | |
| DE2430590A1 (de) | 3,3a,4,5,6,7-hexahydro-2h-pyrazolo eckige klammer auf 3,4-a eckige klammer zu pyridin-derivate, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20110417 |