CZ447199A3 - Sloučeniny pro inhibici farnesylproteintransferázy, způsob jejich použití a je obsahující farmaceutické prostředky - Google Patents
Sloučeniny pro inhibici farnesylproteintransferázy, způsob jejich použití a je obsahující farmaceutické prostředky Download PDFInfo
- Publication number
- CZ447199A3 CZ447199A3 CZ19994471A CZ447199A CZ447199A3 CZ 447199 A3 CZ447199 A3 CZ 447199A3 CZ 19994471 A CZ19994471 A CZ 19994471A CZ 447199 A CZ447199 A CZ 447199A CZ 447199 A3 CZ447199 A3 CZ 447199A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- mmol
- compound
- compounds
- cancer
- product
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 246
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title claims abstract description 20
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 title claims abstract description 18
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 title claims abstract description 18
- 125000004030 farnesyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 title claims abstract description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 73
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims abstract description 13
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 claims abstract description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 22
- 108010014186 ras Proteins Proteins 0.000 claims description 18
- 102000016914 ras Proteins Human genes 0.000 claims description 18
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 15
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 10
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 108700042226 ras Genes Proteins 0.000 claims description 8
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims description 7
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims description 5
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 claims description 5
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 claims description 5
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 claims description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 3
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 claims description 3
- 101100298295 Drosophila melanogaster flfl gene Proteins 0.000 claims description 2
- 101150040459 RAS gene Proteins 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 183
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 130
- 239000000047 product Substances 0.000 description 97
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 94
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 86
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 69
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 43
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 41
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 41
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 35
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 29
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 28
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 23
- -1 cyclic amide compounds Chemical class 0.000 description 23
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 19
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 16
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 15
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 13
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 13
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 9
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 7
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 6
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 5
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 125000002686 geranylgeranyl group Chemical group [H]C([*])([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- NIZHERJWXFHGGU-UHFFFAOYSA-N isocyanato(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)N=C=O NIZHERJWXFHGGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 4
- ZXFLMSIMHISJFV-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperidin-4-yl]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(CC(O)=O)CC1 ZXFLMSIMHISJFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N bromine monochloride Chemical compound BrCl CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 3
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAEXAIBDCHBNDC-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-4-ylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=NC=C1 PAEXAIBDCHBNDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 2
- 229910014265 BrCl Inorganic materials 0.000 description 2
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 2
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 2
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 2
- ZJPGOXWRFNKIQL-JYJNAYRXSA-N Phe-Pro-Pro Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 ZJPGOXWRFNKIQL-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 2
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000007824 enzymatic assay Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006126 farnesylation Effects 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- WOCIAKWEIIZHES-UHFFFAOYSA-N ruthenium(iv) oxide Chemical compound O=[Ru]=O WOCIAKWEIIZHES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl nitrite Chemical compound CC(C)(C)ON=O IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- TUSNFDARIILYPY-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethyl 2-methylpropanoate Chemical compound CC(C)C(=O)OCC(F)(F)F TUSNFDARIILYPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MENYRYNFSIBDQN-UHFFFAOYSA-N 5,5-dibromoimidazolidine-2,4-dione Chemical compound BrC1(Br)NC(=O)NC1=O MENYRYNFSIBDQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFTOHJFKIJLYKN-UHFFFAOYSA-N 7-nitro-9h-fluoren-2-ol Chemical group [O-][N+](=O)C1=CC=C2C3=CC=C(O)C=C3CC2=C1 VFTOHJFKIJLYKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWSMHKWLBDNLAX-UHFFFAOYSA-N C1CN(C(=O)OCC)CCC1C(C1=CC=C(Cl)C=C1C=C1)=C2C1=CC=CN2 Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1C(C1=CC=C(Cl)C=C1C=C1)=C2C1=CC=CN2 JWSMHKWLBDNLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048832 Colon adenoma Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000872931 Myoporum sandwicense Species 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 208000009905 Neurofibromatoses Diseases 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100386054 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) CYS3 gene Proteins 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- CLWRFNUKIFTVHQ-UHFFFAOYSA-N [N].C1=CC=NC=C1 Chemical group [N].C1=CC=NC=C1 CLWRFNUKIFTVHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000030944 contact inhibition Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M cyanate Chemical compound [O-]C#N XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N dbdmh Chemical compound CC1(C)N(Br)C(=O)N(Br)C1=O VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical group 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- QVLJLWHOILVHJJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-pyridin-4-ylacetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC=NC=C1 QVLJLWHOILVHJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006122 isoprenylation Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 201000004931 neurofibromatosis Diseases 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N prop-1-ene;hydrate Chemical group O.CC=C ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Substances CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004853 protein function Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000008844 regulatory mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000012089 stop solution Substances 0.000 description 1
- 101150035983 str1 gene Proteins 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000588 tumorigenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000000381 tumorigenic effect Effects 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Oblast techniky
Tento vynález popisuje nové sloučeniny, vhodné pro inhibici nenormálního růstu buněk, inhibici farnesyl-proteintransferázy a léčení rakovin. Popisuje také způsoby inhibice nenormálního růstu buněk, inhibice farnesyl-proteintransferázy a léčení rakovin, za použití těchto nových sloučenin.
Dosavadní stav techniky
Biologický význam Ras-onkogenu a role Ras a enzymu, známého jako famesylproteintransferáza, v přeměně normálních buněk na rakovinné buňky, jsou popsány v PCT International Publication No. W095/00497 a WO95/10516. Obě tyto publikace také popisují rozdílné skupiny sloučenin, které inhibují aktivitu enzymu farnesyl-proteintransferázy a tím farnesylaci Ras-proteinu.
PCT International Publication No. WO95/10516 se týká tricyklických amidových a močovino vých sloučenin obecného vzorce (1.0)
R (1.0) a jejich použití při inhibici funkce Ras a nenormálního růstu buněk. Je v ní popsána řada podskupin sloučenin vzorce (1.0), které zahrnují sloučeniny vzorců (5.0c), (5.1c) a (5.2a), ···· · · · · ···· ··♦· ·· · · · · · • · ··· #· * · · · * · « « · ···· ···· 49 44 99 9449 ·· ··
stejně jako 11-R-izomer a 11-S-izomery sloučenin (5.0c) a (5.1c). Je v ní také popsána řada konkrétních sloučenin v každé podskupině, stejně jako biologická aktivita těchto sloučenin.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález poskytuje nové tri cyklické amidové sloučeniny, vybrané ze skupiny, obsahující:
o·
• · • ·
s.
Br
O
O
·
• · · · • 4 4 4
9 44 4
o
o • · · · < • · · · · • · · · · • · · · · * · ·· ·· » · · · » · · · • 4 «·
O
NH.
O a
• ·
• fl fl· ♦ · · • · · • ··· • · • fl ·· • fl ·· • · · · flfl · • flfl • flfl • fl flflflfl
o
o « · 9
9 9
9 9
9 9 ·
999
o • ·
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty.
4 4
4
9 4 4 4
4 4 4 4
4 4 44 4 4
9 4 4
49
44
Optické rotace sloučenin ((+)- nebo (-)-) jsou měřeny v methanolu nebo ethanolu při 25 °C . Tento vynález zahrnuje výše zobrazené sloučeniny v amorfním nebo krystalickém stavu.
Mezi sloučeniny tohoto vynález tedy patří sloučeniny, vybrané za skupiny, obsahující : sloučeniny 1.0, 2.0, 3.0, 4.0, 5.0, 7.0 a 6,0, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, kde jsou zmíněné sloučeniny takové, jak bylo definováno výše.
Mezi sloučeniny tohoto vynález také patří sloučeniny, vybrané za skupiny, obsahující : sloučeniny 10.0, 11.0, 12.0, 13.0, 16.0, 17.0, 18.0, 19.0, 20.0, 21.0 a 22.0, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, kde jsou zmíněné sloučeniny takové, jak bylo definováno výše. Mezi sloučeniny tohoto vynález také patří sloučeniny, vybrané za skupiny, obsahující : sloučeniny 8.0, 9.0, 14.0 a 15.0, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, kde jsou zmíněné sloučeniny takové, jak bylo definováno výše.
Mezi sloučeniny tohoto vynález také patří sloučeniny, vybrané za skupiny, obsahující : sloučeniny 23.0, 25.0, 26.0, 27.0, 28.0, 29.0, 30.0, 31.0, 32.0, 33.0, 34.0, 60.0, 61.0, 62.0, 63.0 a 64.0, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, kde jsou zmíněné sloučeniny takové, jak bylo definováno výše
Mezi sloučeniny tohoto vynález také patří sloučeniny, vybrané za skupiny, obsahující : sloučeniny 23.0A, 24.0, 35.0, 36.0, 37.0, 38.0, 39.0,40.0, 41.0, 42.0, 47.0, 48.0, 49.0, 50.0, 51.0, 52.0, 53.0, 54.0, 55.0, 56.0, 57.0, 58.0, 59.0 a 65.0, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, kde jsou zmíněné sloučeniny takové, jak bylo definováno výše.
Mezi sloučeniny tohoto vynález také patří sloučeniny, vybrané za skupiny, obsahující : sloučeniny 43.0, 44.0, 45.0 a 46.0, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, kde jsou zmíněné sloučeniny takové, jak bylo definováno výše.
Mezi upřednostňované sloučeniny patří sloučeniny 5.0, 7.0,25.0, 27.0, 29.0 a 34.0.
Mezi upřednostňované sloučeniny také patří sloučeniny 51.0 a 53.0.
Mezi upřednostňované sloučeniny také patří sloučeniny 40.0 a 42.0.
Více upřednostňovanými sloučeninami jsou sloučeniny 25.0, 27.0, 51.0 a 53.0.
Odborníci v oboru pochopí, zeje tento tricyklický systém číslován :
··
9« ·· »9 99 • · 9 · 9 9 9 9 · 9 9 9 • 9 9 9 · · 9 · · · « • 999999 9 · ·· ·· 9 • * 9 9 9 9 9 9 9 ·
99 99 9999 99 99
Odborníci v oboru také pochopí, že S a R prostorová uspořádání na vazbě C-l 1 jsou :
Inhibice farnesyl-proteintransferázy tricyklickými sloučeninami tohoto vynálezu ještě nebyla popsána. Tento vynález tedy poskytuje způsob inhibice farnesyl-proteintransferázy za použití tricyklických sloučenin tohoto vynálezu, které : (i) účinně inhibují famesyl-proteintransferázu, ale ne geranylgeranyl-proteintransferázu I, in vitro; (ii) blokují fenotypickou změnu, indukovanou formou transformujícího Ras, která je akceptor famesylu, ale ne formou transformujícího Ras, která byla vytvořena tak, aby byla akceptorem geranylgeranylu; (iii) blokuje intracelulární úpravu Ras, který je akceptorem farnesylu, ale ne Ras, který byl vytvořen tak, aby byl akceptorem geranylgeranylu, a (iv) blokuje nenormální buněčný růst v kulturách, indukovaných transformujícím Ras.
Tento vynález poskytuje způsob inhibice nebo léčení nenormálního růstu buněk, včetně transformovaných buněk, podáváním účinného množství sloučeniny tohoto vynálezu. Nenormální růst buněk označuje buněčný růst, který je nezávislý na normálních regulačních mechanizmech (např. ztráta kontaktní inhibice). Zahrnuje nenormální růst : (1) nádorových buněk (nádorů), exprimujících aktivovaný Ras-onkogen; (2) nádorových buněk, ve kterých je Ras-protein aktivován jako výsledek onkogenní mutace v jiném genu; (3) benigních a maligních buněk jiných proliferativních poruch, ve kterých dochází k chybné aktivaci Ras.
Tento vynález také poskytuje způsob inhibice nebo léčení nádorového růstu (rakoviny) podáváním účinného množství tricyklických, zde popsaných, sloučenin, savci, (např. člověku), který takovouto léčbu potřebuje. Konkrétně tento vynález poskytuje způsob inhibice nebo léčení růstu nádorů, exprimujících aktivovaný Ras-onkogen, podáváním účinného množství výše popsaných sloučenin. Příklady nádorů, které mohou být inhibovány nebo léčeny, zahrnují, ale ne pouze, rakovinu plic (např. plicní adenokarcinom), rakovinu slinivky břišní (např. pankreatický karcinom, jako je např. exokrinní pankreatický karcinom), rakovinu tlustého střeva (např. kolorektální karcinomy, jako je např. adenokarcinom tlustého střeva a adenom tlustého střeva), míšní leukémii (např. akutní myelogenní leukémii (AML)), rakovinu folikulů štítné žlázy, myelodisplastický syndrom (MDS), karcinom žlučníku, epidermální karcinom, rakoviny prsu a • · flfl • · · · • · · · • · flflfl fl fl ·
• fl rakoviny prostaty.
Má se za to, že tento vynález také poskytuje způsob inhibice proliferanivních poruch, jak benigních tak i maligních, kde jsou Ras-proteiny chybně aktivovány, jako výsledek onkogenní mutace v jiných genech — to jest, Ras-gen sám není aktivován mutací na onkogenní formu kde je zmíněné inhibice dosaženo podáváním účinného množství tricyklických, zde popsaných, sloučenin savci, (např. člověku), který takovouto léčbu potřebuje. Zde popsanými tricyklickými sloučeninami může být inhibována např. benigní proliferativní porucha neurofíbromatóza, nebo nádory, ve kterých je aktivace Ras způsobena mutací nebo nadexpresí tyrosinkinázových onkogenů (např. neu, src, abl, lek a íyn).
Sloučeniny tohoto vynálezu inhibují farnesyl-proteintransferázu a farnesylaci onkogenního proteinu Ras. Tento vynález dále poskytuje způsob inhibice ras famesyl-proteintransferázy u savců, zejména u člověka, podáváním účinného množství tricyklických sloučenin, popsaných výše. Podávání sloučenin tohoto vynálezu pacientům, za účelem inhibice farnesylproteintransferázy, je užitečné při léčení výše popsaných rakovin.
Tyto tricyklické sloučeniny, užitečné v metodách tohoto vynálezu, inhibují nenormální růst buněk. Má se za to, že tyto sloučeniny mohou fungovat přes inhibici funkce G-proteinu, jako je ras p21, blokováním isoprenylace G-proteinu, což je činí užitečnými při léčení proliferativní ch poruch, jako je nádorový růst a rakovina. Má se zato, že tyto sloučeniny inhibují ras farnesylproteintransferázu a vykazují tedy antiproliferativní aktivitu u buněk transformovaných ras.
Když jsou zde použity, jsou následující termíny použity tak, jak je definováno níže, pokud není uvedeno jinak:
M+ - představuje molekulový ion molekuly v hmotnostní spektru;
MH+ - představuje molekulový ion plus vodík molekuly v hmotnostní spektru;
Pyridyl-N-oxidy jsou zde představovány slupinou °
Následující rozpoštědla a činidla jsou představována uvedenými zkratkami : tetrahydrofuran (THF); ethanol (EtOH); methanol (MeOH); kyselina octová (HOAc nebo AcOH); ethylacetát (EtOAc); Ν,Ν-dimethylformamid (DMF); kyselina trifluoroctová (TFA); anhydrid kyseliny trifluoroctové (TFAA); 1-hydroxybonzotriazol (HOBT); kyselina m-chlorbenzoová (MCPBA); triethylamin (Et3N); diethylether (Et2O); ethylchlormravenčan (ClCO2Et); hydrochlorid l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (DEC); hydrid diisobutylhliníku (DIBAL); isopropanol (iPrOH); dimethylsulfoxid (DMSO).
·· ·· ·· »· »· ·· ···· ···· ··* ···· ·· · ·»·· • · ··· ·· · · · * « · · ·* · ··· · · · · ·· ·· ·* »*»· «· ··
Některé sloučeniny předkládaného vynálezu mohou existovat v různých izomemích formách (např. enantiomery nebo diastereoizomery) včetně atropizomerů (to jest sloučenin, které mají 7-členný kruh v ustálené konformaci tak, že je uhlíkový atom v pozici 11 umístěn nad nebo pod rovinou fúzovaných benzenových kruhů, kvůli přítomnosti bromovému substituentu v pozici 10). Tento vynález zahrnuje všechny takovéto izomery jak v čisté formě tak i ve směsích, včetně směsí racemických. Enol formy jsou zahrnuty také.
Některé zásadité tricyklické směsi také vytvářejí farmaceuticky přijatelné soli, např. soli. vzniklé přidáním kyselin. Například, dusíkové atomy pyridinu mohou vytvářet soli se silnými kyselinami. Příklady vhodných kyselin pro tvorbu solí jsou kyselina sírová, fosforečná, octová, citrónová, oxalová, malonová, salicilová, jablečná, fumarová, jantarová, askorbová, maleinová, methansulfonová a jiné anorganické a karboxylové kyseliny, dobře známé v oboru. Tyto soli jsou připraveny setkáním formy s volnou bází s dostatečným množstvím požadované kyseliny pro vznik soli běžným způsobem. Formy s volnou bází mohou obnoveny tak, že je na sůl působeno zředěným, vodným roztokem vhodné báze, jako je např. zředěný vodný NaOH, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný nebo amonný. Formy s volnou bází se trochu liší od jim odpovídajících solí v některých fyzikálních vlastnostech, jako je rozpustnost v polárních rozpouštědlech, ale soli kyselin nebo bází jsou jinak pro účely tohoto vynálezu rovnocenné formám s volnou bází.
Všechny takovéto soli jsou považovány za farmaceuticky přijatelné a pro účely tohoto vynálezu považovány za rovnocenné volným formám jim odpovídajících sloučenin.
Sloučeniny předkládaného vynálezu mohou být připraveny pomocí postupů, které jsou popsány níže.
Příprava piperidinových sloučenin
Sloučeniny tohoto vynálezu, mající piperidinový kruh (kruh IV):
Br
O0A
·* *· «· ♦ * · · · • · 9 9 • · 9 · 9 · 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9999 99 99 mohou být připraveny, technikami, které jsou v oboru dobře známé, z odpovídajících neoxidovaných pyridylových sloučenin:
Sloučeniny tohoto vynálezu tedy mohou být připraveny z :
Br
_ ·* ** ·· *· ·· • · · · ···· 4 · · « • · · · · · · · 4 · « • · ··· 4 · · · 94 4 4 4 • · · · * · · ♦ · ·* ·♦ 44 ···· ·4 44
(20.1) racemická rď^N· xaj
racemická
• · ······ · · · · · ·
’ΝΗπ
Ο
Ο • · ··· ·· · ··· ······ · · · · · · • · · · · · · · · ·
• · • · ··· · · · · · ······ · · ·· · • · · · · · ·
o
o • ·
Piperidinové sloučniny (vzorec I) tohoto vynálezu mohou být připraveny z výše zobrazených pyridylových sloučenin oxidací kyselinou meta-chlorperoxybenzoovou. Tato reakce je prováděna ve vhodném organickém rozpouštědle, např. dichlormethanu (obvykle bezvodém) nebo methylenchloridu, za vhodné teploty, za vzniku sloučenin tohoto vynálezu, které mají v pozici 1 kruhu I tricyklického systému N-0 substituent.
Obecně je roztok výchozí tricyklické sloučeniny v organické rozpouštědle před přidáním kyseliny meta-chlorperoxybenzoové ochlazen na 0 °C. Reakční směs poté v průběhu reakce nechá zahřát na pokojovou teplotu. Požadovaný produkt může být poté získán standardními separačními způsoby. Reakční směs může být napříkad promyta vodným roztokem vhodné báze, např. nasyceným hydrogenuhličitanem sodným nebo NaOH (např. 1 N NaOH) a poté vysušena pomocí bezvodého síranu hořečnatého. Roztok obsahující produkt může být zahuštěn ve vakuu. Produkt může být purifikován standardními způsoby, např. chromatografií za použití silikagelu (např. flash kolonovou chromatografií).
Alternativně mohou být piperidinové sloučniny (vzorec I) tohoto vynálezu vytvořeny z intermadiátových sloučenin vzorců 1.1 až 65.1, za použití oxidačního postupu kyselinou m-chorperoxybenzoovou. Tyto oxidované interamediátové sloučeniny se poté nechají reagovat, za použití metod známých v oboru, aby vznikly sloučeniny tohoto vynálezu. Například, 3,8-dihalogenové sloučeniny mohou být vytvořeny z tohoto intermediátů :
Br
který je vytvořen oxidací této pyridylové sloučeniny
kyselinou m-chorperoxybenzoovou.
3,7,8-trihalogenové sloučeniny, 3,8,10-trihalogenové sloučeniny, 3,8-dihalogenové sloučeniny a 3,10-dihalogenové sloučeniny mohou být vytvořeny jednotlivě z těchto intermediátů :
halogen halogen
Sloučeniny III až VI mohou být jednotlivě připaveny za použití výše popsaného oxidačního postupu kyselinou m-chorperoxybenzoovou a pyridylových sloučenin halogen
halogen cooc2h5 φφ ·· φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ * φ φφ φφ φ Φ φφ φ · φφ • φφ φ φ φφ · φφφφ φ · · • ····«· φ φ φ φ φ φφφ φφ φφ φφ φφφφ halogen
jednotlivě za vzniku těchto sloučenin.
halogen
i cooc2h5
Sloučeniny XI až XIV mohou být jednotlivě přeměněny na sloučeniny III až IV, metodami známými v oboru.
U výše zobrazených sloučenin představuje přerušovaná čára (—) volitelnou vazbu a X představuje CH, když tato volitelná vazba chybí, a C, když je tato volitelná vazba přítomna. N-0 intermediáty se poté nechají dále reagovat, aby vznikly sloučeniny tohoto vynálezu.
·>· «· ·· ·· ·· ·· · ··· · · · · 9 9 9 9
9 9 · 9 9 9 9 9 9 9 · ··· ·· · ··· 9 9 ·
9 9 9 9 9 9 9 9 9
99 99 9999 99 99
Odborníci v oboru ocení, že tato oxidační reakce může být provedena u racemických směsích a izomery mohou být poté odděleny známými technikami, nebo mohou být izomery nejdříve odděleny a poté oxidovány na odpovídající N-oxidy
Odborníci v oboru pochopí, že, když je prováděna oxidační reakce u sloučenin, majících v C-l 1 piperidinového kruhu IV dvojnou vazbu (např. sloučeniny 5.1, 6.1, 9.1 apod.), je upřednostňováno vyvarování se přebytku kyseliny m-chloperoxybenzoové. V těchto reakcích by přebytek kyseliny m-chloperoxybenzoové mohl způsobit oxidaci dvojné vazby v pozici C-l 1. Intermediátové sloučeniny VII, VIII, IX a X jsou připraveny metodami známými v oboru, např. metodami, popsanými v WO 95/10516, v U.S. 5 151 423, a těmi, popsanými níže. Například sloučeniny VII až X mohou být jednotlivě připraveny reakcí sloučenin halogen halogen
H
halogen halogen (XVI)
s C2H5OCOCI a ΕΐβΝ v nějakém inertním rozpouštědle (např. CH2CI2).
Intermadiátové sloučeniny XV, XVI, XVII a XVIII, kde je pozice C-3 pyridinového kruhu tricyklické struktury substituována bromem, mohou být také připraveny postupem, obsahujícím následující kroky :
(a) reakci amidu vzorce
11a
R
N ' Ά nr^r63 • 000 0000 0000
0 0 0 00 · 0·0·
0 000 0 · 0 · · · · · ·
0 000 0000
00 00 0000 ·♦ ·· kde R*1 je Br, R5 je vodík a R6 je Ci-Cé-alkyl, aryl nebo heteroaryl; R5a je Ci-Có-alkyl, aryl nebo heteroaryl a R6a je vodík; R5a a R6a jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující Ci-Cň-alkyl a aryl; nebo R5a a R6a, společně s dusíkovým atomem, na který jsou vázány, vytváří kruh, obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů nebo obsahuje 3 až 5 uhlíkových atomů a jednu heteroskupinu, vybranou ze skupiny, obsahující -O- a -NR9a-, kde R9a je H, C]-C6-alkyl nebo fenyl; se sloučeninou vzorce
kde Rla, R2a, R3a a R4a jsou nezávisle vybrány ze skupiny, obsahující vodík a halogen, a R7aje Cl nebo Br, v přítomnosti nějaké silné báze, za získání sloučeniny vzorce
R2a R3a (b) reakci sloučeniny z kroku (a) s (i) POCI3 za získání kyanosloučeniny vzorce
(c) reakci této kyanosloučeniny nebo tohoto aldehydedu s derivátem piperidinu vzorce MgL
N ·· · ♦ · · ·« kde L je odštěpovaná skupina, vybraná ze skupiny, obsahující Cl a Br, za získání buď ketonu nebo alkoholu vzorce :
R23
R33
R23
R33 (d) (i)cyklizaci tohoto ketonu CF3SO3H, za získání sloučeniny vzorce
kde přerušovaná čára představuje dvojnou vazbu; nebo (d) (ii) cyklizaci tohoto alkoholu kyselinou polyfosforečnou za získání intermediátové sloučeniny, kde přerušovaná čára představuje jednoduchou vazbu.
Způsoby pro přípravu těchto intermediátovách sloučenin popsané v WO 95/10516, U.S. 5 151 423 a popsané níže, využívají tricyklického ketonového intermediátu. Takovéto intermediáty vzorce
kde Rllb, Rla, R2a, R3a a R4a jsou nezávisle vybrány ze skupiny, obsahující vodík a halogen, může být připraven pomocí následujícího postupu, který zahrnuje :
(a) reakci sloučeniny vzorce R11b
N Br (i) s aminem vzorce NHR5aR6a, kde R5a a R6a jsou definovány ve výše uvedeném postupu; v přítomnosti paladiového katalyzátoru a oxidu uhličitého, za získání amidu vzorce • ·
R11b.
NR5aR6a .
(ii) s alkoholem vzorce R10aOH, kde R10 je nižší Ci-C6-alkyl nebo C3-C6-cykloalkyl, v přítomnosti paladiového katalyzátoru a oxidu uhličitého, za získám esteru vzorce
11b
a dále reakci tohoto esteru s aminem vzorce NHR5aR6a, za získání amidu;
(b) reakci tohoto amidu s benzylovou sloučeninou, substituovanou iodem, vzorce
R2a
R33 kde Rla, R2a, R3a, R4a a R7a jsou definovány výše, v přítomnosti silné báze, za získání sloučeniny vzorce
R23 R3a (c) cyklizaci sloučeniny kroku (b) činidlem vzorce R8aMgL, kde R8a je Ci-Ce-alkyl, aryl nebo heteroaryl a L je Br nebo Cl, kde se před cyklizaci sloučeniny, kde je RSa a R6a vodík, nechají reagovat s vhodnou N-blokující skupinou.
(+)-Izomery sloučenin vzorce XVI halogen
halogen rv
N
H (XVI) • ······ to · ·· · · · ·· to ··· ···· ·· ·· ·· ···· · · · · kde Xje CH mohou být připraveny vyšší enantioselektivitou, za použití postupu, který obsahuje enzymem katalyzovanou transesterifikaci. Přednostně se racemická sloučenina vzorce XVI, kde X je C a dvojná vazba je přítomna, nechá reagovat s enzymem, jako je ToYobo LIP-300 a nějakým acylaěním činidlem, jako je trifluoethylisobutyrát; výsledný (+)-amid je poté hydrolyzován, například refluxováním s nějakou kyselinou, jako je H2SO4, za získání odpovídajícího opticky obohaceného (+)-izomeru, kde Xje CH.
Alternativně je racemická sloučenina vzorce XVI, kde X je C a dvojná vazba je přítomna, nejdříve redukována na odpovídající racemickou sloučeninu vzorce XVI, kde Xje CH, a poté se na ní působí enzymem (Toyobo LIP-300) a nějakým acylaěním činidlem, jak jest popsáno výše, za získání (+)-amidu, který je hydrolyzován, za získání odpovídajícího opticky obohaceného (+)-izomeru.
Sloučenina příkladu 21 je získána v krystalickém stavu. Odborníci v oboru pochopí, že sloučeniny, získané v amorfním stavu, mohou být získány v krystalickém stavu krystalizací amorfních látek z rozpouštědel nebo směsí rozpouštědel, jako je aceton, diethylether, ethylacetát, ethanol, 2-propanol, terc.-butylether, voda apod, podle postupů, v oboru dobře známých.
Odborníci v oboru také pochopí, že racemická směs sloučeniny 11.0 může být vytvořena podle níže popsaných postupů. Například, pro přípravu sloučeniny 11.0 může být použit intermediát příkladu 6.
Příprava piperazinových sloučenin
Sloučeniny tohoto vynálezu, mající piperazinový kruh
mohou být připraveny z tricyklického ketonu :
O (XX) • ·
Keton XX může být připraven oxidací odpovídající pyridylové sloučeniny :
kyselinou m-chlorperoxybenzoovou
Keton XX může být přeměněn na odpovídající C-l 1-hydroxysloučeninu, která může být přeměněna na odpovídající sloučeninu s chlorem v pozici C-l 1.
(XX)
Sloučenina XXIII může poté reagovat s piperazinem za vzniku tohoto intermadiátu :
H
Intermadiát XXIV může poté reagovat s těmi činidly, která poskytnou požadovaný konečný produkt.
Výše uvedené reakce jsou v oboru dobře známé a jsou objasněny v následujících příkladech.
Následující příklady mají objasňovat tento nárokovaný vynález a neměly by být chápány jako omezující popis nebo tento nárokovaný vynález.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
co2h
Krok A:
v_/~\ - O\jK
CO2Et λ-' CO2Et
Smíchejte 10 g (60,5 mmol) ethyl-4-pyridylacetátu a 120 ml bezvodého CH2C12 při -20 °C, přidejte 10,45 g (60,5 mmol) MCPBA a míchejte při -20 °C po dobu 1 hodiny a poté při 25 °C po dobu 67 hodin. Přidejte dalších 3,48 g (20,2 mmol) MCPBA a míchejte při 25 °C po dobu 24 hodin. Zřeďte CH2C12 a promyjte nasyceným NaHCO3 (vodným) a poté vodou. Vysušte pomocí MgSO4, zahustěte ve vakuu a chromatografujte (silikagel, 2%-5,5% (10% NH4OH v MeOH)/CH2Cl2) za získání 8,12 g produktu.
Hmot. spektr.: MH+ =182,15
Krok B:
Smíchejte 3,5 g (19,3 mmol) produktu kroku A, 17,5 ml EtOH a 96,6 ml 10% NaOH (vodného) a tuto směs zahřívejte při 67 °C po dobu 2 hodin. Přidáním 2 N HCl (vodné) a upravte pH na 2,37 a zahustěte ve vakuu. Přidejte 200 ml bezvodého EtOH, přefiltrujte přes celíte® a filtrační koláč promyjte bezvodým EtOH (2x50 ml). Zahustěte smíchané filtráty ve vakuu za získání 2,43 g cílové sloučeniny.
Příklad 2 ,CO2H (CH3)3C—0'
Cílová sloučenina byla připravena postupem, popsaným v PCT International Publication No. WO95/10516
Příklad 3
Krok A:
Smíchejte 14,95 g (39 mmol) 8-chlor-ll-(l-ethoxykarbonyl-4-piperidinyl)-llH-benzo [5,6]cyklohepta[l,2-b]-pyridinu a 150 ml CH2CI2, poté přidejte 13,07 (42,9 mmol) (nBu)4NNO3 a tuto směs ochlaďte na 0 °C. Pomalu (po kapkách), po dobu 1,5 hodiny, přidávejte roztok 6,09 ml (42,9 mmol) TFAA v 20 ml CH2CI2. Směs udržujte přes noc v 0 °C a poté ji postupně promyjte nasyceným NaHCCh (vodným), vodou a roztokem NaCl. Tento organický roztok vysušte pomocí Na2SC>4, zahustěte ve vakuu a chromatografujte (silikagel, EtOAc/hexanový gradient) za získání 4,32 g a 1,90 g dvou produktů 3A(i) a 3A(ii).
Hmot. spektr, pro sloučeninu 3A(i): MH+ = 428,2.
Hmot. spektr, pro sloučeninu 3A(ii): MH+ = 428,3.
* ·
KrokB:
Smíchejte 22 g (51,4 mmol) produktu 3A(i) kroku A, 150 ml 85% EtOH (vodného), 25,85 g (0,463 mol) Fe prášku a 2,42 g (21,8 mmol) CaCl2 a zahřívejte přes noc pod zpětným chladičem. Přidejte 12,4 g (0,222 mol) Fe prášku a 1,2 g (10,8 mmol) CaCb ml a zahřívejte pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Přidejte dalších 12,4 g (0,222 mol) Fe prášku a 1,2 g (10,8 mmol) CaCl2 ml a zahřívejte pod zpětným chladičem po dobu dalších 2 hodin. Tuto horkou směs přefiltrujte přes celíte®, tento celíte® promyjte 50 ml horkého EtOH a filtrát zahustěte ve vakuu. Přidejte 100 ml bezvodého EtOH, zahustěte a chromatografujte (silikagel, MeOH/CH2Cl2 gradient) za získání 16,47 g produktu.
MH+ = 398.
Smíchejte 16,47 g (41,4 mmol) produktu kroku B a 150 ml 48% HBr (vodné) a ochlaďte na -3 °C. Pomalu (po kapkách) přidejte 18 ml bromu, poté pomalu (po kapkách) přidejte roztok
8,55 g (0,124 mmol) NaN02 v 85 ml vody. Míchejte po dobu 45 minut při -3 až 0 °C a poté upravte pH na 10, přidáním 50% NaOH (vodného). Extrahujte EtOAc, extrakty promyjte roztokem NaCl a vysušte je pomocí NaíSOz». Zahustěte a chromatografujte (silikagel, EtOAc/hexanový gradient) za získání 10,6 g a 3,28 g dvou produktů 3C(i) a 3C(ii).
Hmot. spektr, pro sloučeninu 3C(i): MH+ = 461,2.
Hmot. spektr, pro sloučeninu 3C(ii): MH+ - 539.
KrokD:
Hydrolyzujte produkt 3C(i) kroku C rozpuštěním v koncentrované HC1 a zahřátím na asi 100 °C na dobu 16 hodin. Směs ochlaďte a poté ji neutralizujte 1 M NaOH (vodným). Extrahujte CH2CI2, extrakty vysušte pomocí MgSO4; přefiltrujte je a zahustěte ve vakuu za získání cílové sloučeniny
Hmot. spektr.: MH+ = 466,9
Příklad 4
Krok A:
Cl
O
Λ och2ch3 cA och2ch3 ·
99
9 9 9
9 9
9 9 9 9 9 • 9
Smíchejte 25,86 g (55,9 mmol) ethylesteru kyseliny 4-(8-chlor-3-brom-5,6-dihydro-llHbenzo[5,6]cyklohepta[l,2-b]-pyridin-ll-yliden)-l-piperidin-l-karboxylové a 250 ml koncentrované H2SO4 při -5 °C, poté přidejte 4,8 g (56,4 mmol) NaNCb a míchejte po dobu 2 hodin. Tuto směs přilijte k 600 g ledu a alkalizujte ji přidáním koncentrovaného NH4OH (vodného). Směs přefiltrujte a promyjte 300 ml vody, poté extrahujte 500 ml CH2CI2. Extrakt promyjte 200 ml vody, vysušte jej pomocí MgSO4, poté jej přefiltrujte a zahustěte ve vakuu. Chromatografujte (silikagel, EtOAc/CH^Ch gradient) za získání 24,4 g (výtěžek 86 %) produktu.
m. p. = 165-176 °C, hmot. spektr.: MH+ = 506 (Cl).
Prvková analýza : vypočteno - C-52,13; H-4,17; N-8,29 zjištěno - C-52,18; H-4,51; N-8,16.
Smíchejte 29 g (40,5 mmol) produktu kroku A a 200 ml koncentrované H2SO4 při 20 °C, poté směs ochlaďte na 0 °C. K této směsi přidejte 7,12 (24,89 mmol) l,3-dibrom-5,5dimethylhydantoinu a míchejte po dobu 3 hodin při 20 °C. Ochlaďte na 0 °C, přidejte další 1 g (3,5 mmol) dibromhydantoinu a míchejte při 20 °C po dobu 2 hodin. Tuto směs přilijte k 400 g ledu a zvyšte pH přidáním koncentrovaného NH4OH (vodného) při 0 °C a výslednou pevnou látku shromážděte filtrací. Promyjte ji 300 ml vody, suspendujte ve 200 ml acetonu a přefiltrujte, za získání 19,79 g (výtěžek 85,6 %) produktu, m. p. -236-237 °C, hmot. spektr. : MH+ = 584 (Cl).
Prvková analýza ; vypočteno - C-45,11; H-3,44; N-7,17 zjištěno - C-44,95; H-3,57; N-7,16.
• · *· 4 9 4 · Φ Φ · ·
ΦΦΦΦ ΦΦΦΦ 4 4 4 4
4 4 9 9 9 · φ « Φ ·
Φ ······ φ · 4 4 4 4 4
4 Φ ΦΦΦ φφφ·
ΦΦ ·Φ ΦΦ ΦΦΦΦ ΦΦ ΦΦ
Smíchejte 25 g (447 mmol) Fe náplní, 10 g (90 mmol) CaCh a suspenzi 20 g (34,19 mmol) produktu kroku B v 700 ml směsi EtOH/voda (90 : 10) při 50 °C. Tuto směs zahřívejte pod zpětným chladičem přes noc, přefiltrujte ji přes celíte® a filtrační koláč promyjte 2x200 ml horkého EtOH. Spojte filtrát a promytí a zahustěte ve vakuu. Extrahujte 600 ml CH2CI2, promyjte 300 ml vody a vysušte pomocí MgSO4. Přefiltrujte a zahustěte ve vakuu., poté chromatugrafujte (silikagel, 30 EtOAc/CF^Ch) za získání 11,4 g (výtěžek 60 %) produktu, m.p. = 211-212 °C hmot. spektr.: MH+ = 554 (CI).
Prvková analýza : vypočteno - C-47,55; H-3,99; N-7,56 zjištěno - C-47,45; H-4,31; N-7,49.
Krok D:
Pomalu (po částech) přidávejte 20 g (35,9 mmol) produktu kroku C k roztoku 8 g (116 mmol) NaNCh ve 120 ml koncentrované HC1 (vodné) při -10 °C. Výslednou směs míchejte při 0 °C po dobu 2 hodin, poté pomalu (po kapkách) při 0 °C, po dobu 1 hodiny, přidávejte 150 ml (1,44 mol) 50% H3PO4. Tuto směs míchejte při 0 °C po dobu 3 hodin, poté ji přilijte k 600 g ledu a alkalizujte přidáním koncentrovaného NH4OH (vodného). Extrahujte 2 x 300 ml CH2CI2, extrakty vysušte pomocí MgSC>4, poté přefiltrujte a zahustěte ve vakuu. Chromatograíujte (silikagel, 25% EtOAc/hexan) za získání 13,67 g (výtěžek 70 %) produktu, m. p. -163-165 °C,
99 99 99
9 9 9 9 9 9 • · 9 · · 9
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9999 9* 99 hmot. spektr.: MH+ = 539 (Cl).
Prvková analýza : vypočteno - C-48,97; H-4,05; N-5,22 zjištěno - C-48,86; H-3,91; N-5,18.
• · 99 • 9 9 9 • 9 9 ·
9 9 9 9
9 9
9 9
Krok E:
Smíchejte 6,8 g (12,59 mmol) produktu kroku D a 100 ml koncentrované HCl (vodné) a míchejte přes noc při 85 °C. Tuto směs ochlaďte, nalijte ji na 300 g ledu a alkalizujte přidáním koncentrovaného NH4OH (vodného). Extrahujte 2 x 300 ml CH2CI2, extrakty poté vysušte pomocí MgSO4. Přefiltrujte a zahustěte ve vakuu, poté chromatografujte (silikagel, 10% MeOH/EtOAc + 2% NH4OH (vodný)) za získání 5,4 (výtěžek 92 %) produktu, m. p. = 172-174 °C, hmot. spektr.; MH+ = 467.
Prvková analýza : vypočteno - C-48,69; H-3,65; N-5,97.
zjištěno - C-48,83; H-3,80; N-5,97.
Příklad 5
·· ·· ·· ·· ·· ·· • · · · · · · · · · · 4 ···· * · · · · · ♦ • 4 944 4 4 9 9 9 4 9 9 4
4 9 9 4 4 9 4 4 4
99 44 4949 44 94
Hydrolyzujte 2,42 g ethylesteru kyseliny 4-(8-chlor-3-brom-5,6-dihydro-llHbenzo[5,6]cyklohepta[l,2-b]-pyridin-ll-yliden)-l-piperidin-l-karboxylové podle v podstatě stejného postupu, jako je ten, který je popsán v kroku D příkladu 3, za získání 1,39 g (výtěžek 69 %) produktu.
MH+ = 389.
KrokB:
Smíchejte lg (2,48 mmol) produktu kroku A a 25 ml bezvodého toluenu, přidejte 2,5 ml 1 M DIBAL v toluenu a tuto směs zahřívejte pod zpětným chladičem. Po půl hodině přidejte další 2 ml 1 M DIBAL v toluenu a zahřívejte pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. (Reakce je sledována pomocí TLC, za použití 50% MeOH/CI-fCL +NH4OH (bezvodý). Směs ochlaďte na pokojovou teplotu, přidejte 1 N HCl (vodnou) a míchejte 5 minut. Přidejte 100 ml 1 N NaOH (vodného) a poté extrahujte EtOAc (3x150 ml). Extrakty vysušte pomocí MgSO4, přefiltrujte a zahustěte ve vakuu za získání 1,1 g cílové sloučeniny.
MH+ = 391.
Příklad 6
Smíchejte 16,6 (0,03 mol) produktu kroku D příkladu 4 s roztokem (3:1) CH3CN a vody (212,64 ml CH3CN a 70,8 ml vody) a výslednou suspenzy míchejte přes noc při pokojové ftft ftft ftft ftft ftft ftft • · · · · ftft · · ·· ft ft··· ftft ft ···· • ft ftftft ftft · · ftft ftft · • ft · ftftft ftft·· • ft ftft ftft ···· ftft ftft teplotě. Přidejte 32,833 g (0,153 mol) NaIO4 a poté 0,31 g (2,30 mmol) RuC>2 a míchejte při pokojové teplotě (přidám RuO2 je doprovázeno exotermní reakcí a zvýšením teploty z 20 °C na 30 °C). Tuto směs míchejte po dobu 1,3 hodiny (teplota asi po 30 min znovu klesne na 25 °C), poté ji přefiltrujte za účelem odstranění pevných látek a ty promyjte CH2CI2. Filtrát zahustěte ve vakuu a rozpusťte v CH2CI2. Přefiltrujte za účelem odstranění nerozpustných pevných látek a ty promyjte CH2CI2. Filtrát promyjte vodou, zahustěte na objem asi 200 ml a promyjte louhem a poté vodou. Extrahujte 6 N HC1 (vodnou). Vodný extrakt ochlaďte na 0 °C a pomalu přidávejte 50% NaOH (vodný), za účelem upravení pH na 4, a při tom udržujte teplotu nižší než 30 °C. Extrahujte dvakrát CH2CI2, vysušte pomocí MgSO4 a zahustěte ve vakuu. Zbytek suspendujte ve 20 ml EtOH a ochlaďte na 0 °C. Shromážděte výsledné pevné látky filtrací a vysušte je ve vakuu, za získání 7,95 g produktu. ‘H NMR (CDC13,200 Mhz): 8,7 (s, ÍH); 7,85 (m, 6H); 7,5 (d, 2H); 3,45 (m, 2H);3,15(m, 2H).
Smíchejte 15 g (38,5 mmol) ethylesteru kyseliny 4-(8-chlor-3-brom-5,6-dihydro-l 1Hbenzo[5,6]cyklohepta[l,2-b]-pyridin-l l-yliden)-l-piperidin-l-karboxylové a 150 ml koncentrované H2SO4 při -5 °C, poté přidejte 3,89 g (38,5 mmol) KNO3 a míchejte po dobu 4 hodin. Tuto směs přilijte k 3 1 ledu a alkalizujte ji přidáním 50% NaOH (vodného). Extrahujte · « 9 9 9 9 9 · 9 9 · • · 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 999 9 9 · · · · ·· · «· 9 9 9 9 9 9 9 0
99 90 9999 99 90
CH2CI2, vysušte pomocí MgSO4, poté přefiltrujte a zahustěte ve vakuu. Zbytek překrystalizujte z acetonu, za získání 6,69 g produktu.
'H NMR (CDC13, 200 Mhz): 8,5 (s, 1H); 7,75 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 7,35 (s, 1H); 4,15 (q, 2H); 3,8 (m, 2H); 3,5-3,1 (m, 4H); 3,0-2,8 (m, 2H); 2,6-2,2 (m, 4H); 1,25 (t, 3H).
MH+ = 506.
Smíchejte 6,69 g (13,1 mmol) produktu kroku A a 100 ml 85% roztoku EtOH/voda, poté přidejte 0,66 (5,9 mmol) CaCh a 6,56 g (117,9 mmol) Fe a tuto směs zahřívejte přes noc pod zpětným chladičem. Horkou reakční směs přefiltrujte přes celite® a filtrační koláč promyjte horkým EtOH. Filtrát zahustěte ve vakuu za získání 7,72 g produktu.
Hmot. spektr.: MH+ - 476,0.
Smíchejte 7,70 g produktu kroku B a 35 ml HOAc, poté přidejte 45 ml roztoku Br2 v HOAc a tuto směs míchejte přes noc při pokojové teplotě. Přidejte 300 ml 1 N NaOH (vodného), poté 75 ml 50% NaOH (vodného) a extrahujte EtOAc. Extrakt vysušte pomocí MgSO4 a zahustěte ve vakuu. Chromatografujte (silikagel, 20% EtOAc/hexan) za vzniku 3,47 g produktu (společně s dalšími 1,28 g částečně purifikovaného produktu).
Hmot. spektr.: MH+ = 554.
·* • · ·· • « · • » · · • · · · • 9 ·· ·«·· • · · • ··· • · · · • · · · * · · · ·* *· lHNMR (CDCb, 300 Mhz) : 8,5 (s, 1H); 7,5 (s, 1H); 7,15 (s, 1H); 4,5 (s, 2H); 4,15 (m, 3H); 3,8 (br s, 2H); 3,4-3,1 (m, 4H); 9-2,75 (m, 1H); 2,7-2,5 (m, 2H); 2,4-2,2 (m, 2H); 1,25 (m,3H)
Smíchejte 0,557 g (5,4 g mmol) dusitanu t-butylnatého a 3 ml DMF a tuto směs zahřívejte při 6070 °C. Pomalu (po kapkách) přidejte směs 2,00 g (3,6 mmol) produktu kroku C a 4 ml DMF, poté směs ochlaďte na pokojovou teplotu. Přidejte dalších 0,64 ml dusitanu t-butylnatého při 40 °C a znovu směs zahřejte na 60-70 °C na dobu 30 min. Ochlaďte na pokojovou teplotu a přilijte tuto směs k 150 ml vody. Extrahujte CH2CI2, vysušte pomocí MgSO4 a zahustěte ve vakuu. Chromatografujte (silikagel, 10-20% EtOAc/hexan) za získání 0,74 produktu.
Hmot. spektr. : MH+ = 539.
’H NMR (CDCb, 200 Mhz) : 8,52 (s, 1H); 7,5 (d, 2H); 7,2 (s, 1H); 4,15 (q, 2H); 3,9-3,7 (m, 2H); 3,5-3,1 (m, 4H); 3,0-2,5 (m, 2H); 2,4-2,2 (m, 2H); 2,1-1,9 (m, 2H); 1,26 (t, 3H).
Krok E:
Smíchejte 0,70 g (1,4 mmol) produktu kroku D a 8 ml koncentrované HCI (vodné) a zahřívejte přes noc pod zpětným chladičem. Přidejte 30 ml 1 N NaOH (vodného), poté 5 ml 50% NaOH (vodného) a extrahujte CH2CI2. Extrakt vysušte pomocí MgSO4 a zahustěte ve vakuu za získání
0,59 g cílové sloučeniny.
• · ·· ·· ·· ·· ·· • · · · · · · 1 « · · · • · 9 · 9 9 · 9 9 9 « • 99···· φ 9 Λ * *· · ·· · · 9 · ···· ·· 99 ·· *99» ·· ·9
Hmot. spektr. : MH+ = 467. m. p. = 123,9-124,2 °C
Příklad 8
recemická stejně jako (+)- a (-)- enantiomery
Krok A:
Připravte roztok 8,1 g cílové sloučeniny příkladu 7 v toluenu a přidejte 1 M roztok DIBAL v toluenu. Tuto směs zahřívejte pod zpětným chladičem a pomalu (po kapkách) přidávejte dalších 21 ml 1 M roztoku DIBAL/toluen po dobu 40 min. Reakční směs ochlaďte na asi 0 °C a přidejte 700 ml 1 M HC1 (vodné). Oddělte a odložte organickou fázi. Vodnou fázi promyjte CH2CI2 a extrakt odložte, poté vodnou fázi alkalizujte přidáním 50% NaOH (vodného). Extrahujte CH2C12, vysušte pomocí MgSO4 a zahustěte ve vakuu za získání 7,30 g cílové sloučeniny, která je racemickou směsí enantiomerů.
MH+ = 469.
• · · · · · · · 9 9 9 · • 999 9 9 9 9 9 9 «
9 999 ·· · 9 99 99 9
9 999 9999
9« 99 <9 9999 99 ·9
Krok Β - oddělení enantiomerů:
Racemická sloučenina kroku B rozdělena preparativní chirální chromatografií (Chiralpack AD, kolona 5 cm X 50 cm, za použití 20% iPrOH/hexanu + 0,2% diethylaminu), za vzniku (+)-enantiomeru a (-)-enantiomeru cílové sloučeniny.
Fyzikálně chemické údaje pro (+)-enantiomer : m. p. = 148,8 °C
Hmot. spektr. : MH+ = 469; [gí]d25 - +65,6° (112,93 mg/2 ml MeOH).
Fyzikálně chemické údaje pro (-)-enantiomer : m. p. = 112 °C
Hmot. spektr.: MH+ = 469; [a]D 25 = -65,2° (3,65 mg/2 ml MeOH).
Příklad 9
O • · • ·
Smíchejte 40 g (0,124 mol) výchozího ketonu a 200 ml H2SO4 a ochlaďte na 0 °C. Po dobu 1,5 hodiny přidávejte pomalu 13,78 g (0,136 mol) KNO3, poté zahřejte na pokojovou teplotu a míchejte přes noc. Reakční směs zpracujte za použití v podstatě stejného postupu, jako je ten, který byl popsán krok A příkladu 4. Chromatografujte (silikagel, 20%, 30%, 40%, 50% EtOAc/hexan. Poté 100% EtOAc) za získání 28 g 9-nitrosloučeniny, společně s menším množstvím 7-nitrosloučeniny a 19 g směsi 7-nitro- a 9-nitrosloučeniny.
MH+ (9-nitro) = 367.
Krok B:
Nechte reagovat 28 g (76,2 mmol) a 9-nitrosloučeniny kroku A, 400 ml 85% roztoku EtOH/voda, 3,8 g (34,3 mmol) CaCb a 38,28 g (0,685 mol) Fe, za použití v podstatě stejného postupu, jako je ten, který byl popsán pro krok C příkladu 4, za získání 24 g produktu. MH+ = 337.
Smíchejte 13 g (38,5 mmol) produktu kroku B, 140 ml HOAc a po dobu 20 min přidávejte pomalu roztok 2,95 ml (57,8 mmol) Br2 v 10 ml HOAc. Tuto reakční směs míchejte při pokojové teplotě, poté zahustěte ve vakuu. Přidejte CH2CI2 a vodu, poté 50% NaOH (vodným) upravte pH na 8-9. Promyjte organickou fázi vodou, poté roztokem NaCl a vysušte pomocí Na2SO4. Zahustěte ve vakuu za získání 11,3 g produktu.
'H NMR (CDCI3, 200 Mhz): 8,73 (d, ÍH); 7,74 (d, ÍH); 7,14 (s, ÍH); 4,63 (s, 2H); 3,23-3,15 (m, 2H); 3,07-2,98 (m, 2H).
• · · • · · • · « • · ·· ·· • · · · · • · · · · · • · · · ·
I · ···· · * <
KrokD:
Ochlaďte 100 ml koncentrované HC1 (vodné) na 0 °C, poté přidejte 5,61 g (81,4 mmol) NaNO2 a míchejte po dobu 10 min. Pomalu (po částech) přidejte 11,3 g (27,1 mmol) produktu kroku C a tuto směs míchejte při 0 °C - 3 °C po dobu 2,25 hodin. Pomalu (po kapkách) přidejte 180 ml 50% H3PO4 (vodné) a nechte tuto směs stát přes noc při 0 °C. Po dobu 30 minut pomalu (po kapkách) přidávejte 50% NaOH, za účelem upravení pH na 9, poté extrahujte CH2CI2. Extrakt promyjte vodou, poté roztokem NaCl a vysušte pomocí Na2SO4. Zahustěte ve vakuu a chromatografujte (silikagel, 2% EtOAc/C^Ch) za získání 8,6 g produktu. MH+ = 399,9 'H NMR (200 Mhz CDC13,): 8,75 (d, IH); 7,77 (d, IH); 7,56 (d, IH); 7,21 (d, IH) a 3,3-3,3 (m, 4H).
Příklad 10
recemická stejně jako (+)- a (-)- enantiomery
Smíchejte 13 g (33,3 mmol) cílové sloučeniny kroku D příkladu 4 a 300 ml toluenu při 20 °C, poté přidejte 32,5 ml (32,5 mmol) 1 M DIBAL v toluenu. Tuto směs zahřívejte pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny, ochlaďte na 20 °C, přidejte dalších 32,5 ml 1 M roztoku DIBAL a • to • to »··· ···· · • •toto · · · · • to ··· ·· · · ·· ·· · ·* · ··· ···· ·· ·· ·· ···· ·· ·· zahřívejte pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Směs ochlaďte na 20 °C a přilijte ji ke směsi 400 g ledu, 500 ml EtOAc a 300 ml 10% NaOH (vodného). Vodnou vrstvu extrahujte CH2CI2 (3 x 200 ml), organické vrstvy vysušte pomocí MgSO4 a poté zahustěte ve vakuu. Chromatografujte (silikagel, 12% MeOH/CH2Cl2 + 4% NH4OH) ) za získání 10,4 g cílové sloučeniny jako recemátu. Hmot. spektr. : MH+ = 469 (FAB). částečná ’H NMR (CDC13,
400 Mhz,): 8,38 (s, ÍH); 7,57 (s, ÍH); 7,27 (d, ÍH); 7,06 (d, ÍH) a 3,95 (d, ÍH).
Krok B - oddělení enantiomerů:
Racemická sloučenina kroku A byla rozdělena preparativní chirální chromatografii (Chiralpack AD, kolona 5 cm X 50 cm, za použití 5% iPrOH/hexanu + 0,2% diethylaminu), za získání (+)-enantiomeru a (-)-enantiomeru cílové sloučeniny.
Fyzikálně chemické údaje pro (+)-enantiomer :
Hmot. spektr. : MH+ = 469 (FABS); [oc]d25 = +43,5° (c = 0,402, EtOH). částečná *H NMR (CDCb, 400 Mhz,); 8,38 (s, ÍH); 7,57 (s, ÍH); 7,27 (d, ÍH); 7,05 (d, ÍH) a 3,95 (d, ÍH).
Fyzikálně chemické údaje pro (-)-enantiomer :
Hmot. spektr. : MH+ - 469 (FAB); [cc]D 25 = -41,8° (c = 0,328 EtOH). částečná *H NMR (CDCI3,
400 Mhz,): 8,38 (s, ÍH); 7,57 (s, ÍH); 7,27 (d, ÍH); 7,05 (d, ÍH) a 3,95 (d, ÍH).
Rozpusťte 1,160 g (2,98 mmol) cílové sloučeniny příkladu 3 ve 20 ml DMF, míchejte při pokojové teplotě a přidejte 0,3914 g (3,87 mmol) 4-methylmorfolinu, 0,7418 g (3,87 mmol) DEC, 0,5229 g (3,87 mmol) HOBT a 0,8795 g (8,37 mmol) kyseliny 1-N-t-butoxykarbonylpiperidinyl-4-octové. Tuto směs míchejte při pokojové teplotě 2 dny, poté zahustěte ve vakuu a zbytek rozdělte mezi CH2CI2 a vodu. Organickou fázi promyjte postupně nasyceným NaHCOj (vodným), 10% NaH2PO4 (vodným) a roztokem NaCl. Organickou fázi vysušte pomocí MgSO4, přefiltrujte a zahustěte ve vakuu. Chromatografujte (silikagel, 2% MeOH/CFECE + NH3) za získání 1,72 g produktu, m. p. = 94,0-94,5 °C, hmot. spektr.: MH+ = 614.
Prvková analýza : vypočteno - C-60,54; H-6,06; N-6,83.
zjištěno - C-59,93,45; H-6,62; N-7,45.
O
O • ····«· · · ·· · · · • · « ··· ···· • · ·· « * ···· ·· ··
Smíchejte 1,67 g (2,7 mmol) produktu kroku A a 20 ml CH2CI2 a míchejte při 0 °C. Přidejte 20 ml TFA, směs míchejte po dobu 2 hodin, poté alkalizujte 1 N NaOH (vodným). Extrahujte CH2CI2, organickou fázi vysušte pomocí MgSO4, přefiltrujte a zahustěte ve vakuu za vzniku 1,16 g produktu, m. p. = 140,2-140,8 °C, hmot. spektr.: MH+ = 514.
KrokC:
Smíchejte 0,50 g produktu kroku B, 20 ml CH2CI2 a 4,5 ekvivalentů (CHa^SiNCO a míchejte při pokojové teplotě po dobu 3 hodin. Tuto směs extrahujte nasyceným NaHCCh (vodným) a organickou fázi vysušte pomocí MgSCL. Přeifiltrujte a zahustěte ve vakuu za získání hrubého produktu. Tento hrubý produkt chromatografujte (silikagel, 5% MeOH/CH2Cl2 + NH3) za získání 0,26 g produktu, m. p. = 170,2-170,5 °C, hmot. spektr. : MH+ = 557.
Příklad 12
Smíchejte 0,5 g (1,06 mmol) cílové sloučeniny příkladu 4, 0,4 g (2,61 mmol) cílové sloučeniny příkladu 1, 5 ml bezvodého DMF a 0,5 ml (4,53 mmol) 4-methylmorfolinu při 0 °C, poté přidejte
0,6 g (3,12 mmol)DEC a 0,4 g (2,96 mmol) HOBT a tuto směs míchejte přes noc při 20 °C.
Zahustěte ve vakuu a extrahujte CH2CI2 (2 X 50 ml). Extrakty promyjte 25 ml vody, vysušte pomocí MgSO4, poté zahustěte ve vakuu a chromatografujte (silikagel, 10% MeOH/EtOAc + 47
2% NH4OH (vodný)) za získání 0,6 g (výtěžek 93,7 %) cílové sloučeniny. Hmot. spektr.: MH+ = 602 (FABS); částečná *H NMR (CDC13,300 Mhz): 8,48 (s, ÍH); 8,16 (d, 2H); 7,61 (s, ÍH); 7,29 (m, ÍH); 7,18 (d, 2H); 7,04 (d, ÍH); 3,71 (s, 2H).
Prvková analýza : vypočteno - C-48,81; H-4,10; N-6,57.
zjištěno - C-49,10; H-3,79; N-6,74.
Příklad 13
Rozpusťte 5,9 g (9,78 mmol) cílové sloučeniny příkladu 12 v 300 ml C^Cf/EtOAc (1 : 5) při 0 °C. Pomalu (po kapkách) přidejte 3 ml 4 N HC1 (vodné) a tuto směs míchejte při 0 °C po dobu 5 minut. Přidejte 200 ml Et2O, shromážděte pevné látky filtrací a promyjte je 50 ml Et2O. Vysušte je při 20 °C a 0,2 mm Hg za získání 5,9 g (výtěžek 96 %) cílové sloučeniny. Hmot. spektr. : MH+ = 602 (FABS); částečná 'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) : δ 8,66 (d, 2H); 8,51 (s, ÍH); 7,95 (s, ÍH); 7,67 (d, 2H); 7,47 (m, ÍH); 7,15 (m, ÍH); 3,99 (s, 2H).
Prvková analýza : vypočteno - C-48,77; H-3,62; N-6,56.
zjištěno - C-48,34; H-3,95; N-6,84.
Příklad 14
O • · « Φ π » · φ <
I « · « t · φ fl
I · · fl • * φφ
Krok A:
Smíchejte 0,501 g (1,28 mmol) cílové sloučeniny příkladu 5 a 20 ml bezvodého DMF, poté přidejte 0,405 g (1,664 mmol) kyseliny l-N-t-butoxykarbonylpiperidinyl-4octové, 0,319 g (1,664 mmol) DEC, 0,225 g (1,664 mmol) HOBT a 0,168 g (1,664 mmol) 4-methylmorfolinu a tuto směs míchejte přes noc při pokojové teplotě. Tuto směs zahustěte ve vakuu a zbytek rozdělte mezi 150 ml CH2CI2 a 150 ml nasyceného NaHCCb (vodného). Vodnou fázi extrahujte dalšími 150 ml CH2CI2. Organickou fázi vysušte pomocí MgSO4 a zahustěte ve vakuu. Chromatografujte (silikagel, 500 ml hexanu, 1 1 1% MeOH/CFBCh +0,1% NH4OH (vodný), poté 1 1 2% MeOFI/CFFCh + 0,1% NH4OH (vodný)) za získání 0,575 g produktu, m. p. = 115 °C-125 °C, hmot. spektr.: MH+ = 616.
Smíchejte 0,555 g (0,9 mmol) produktu kroku A a 15 ml CH2CI2 a tuto směs ochlaďte na 0 °C. Přidejte 15 ml TFA a míchejte při 0 °C po dobu 2 hodin. Zahustěte ve vakuu při 40-45 °C a zbytek rozdělte mezi 150 ml CH2CI2 a 100 ml nasyceného NaHCCh (vodného). Vodnou vrstvu extrahujte 100 ml CH2CI2, spojte extrakty a vysušte je pomocí MgSO4. Zahustěte ve vakuu za získání 0,47 g produktu, m. p. = 140 °C - 150 °C, hmot. spektr. ; MH+ = 516.
• · • « « · « · · · 9···
999· 99 · 9 9 9 9 ····»· 9 9 99 99 ·
9 9 9 9 9999 • 9 9· 9* 9999 99 99
Krok C:
Smíchejte 0,449 g (0,87 mmol) produktu kroku B, 20 ml CH2C12 a 0,501 g (0,59 mmol) (CH3)3SiNCO a míchejte přes noc při pokojové teplotě. Přidejte 50-75 ml nasyceného NaHCO3 (vodného) a míchejte po dobu 0,5 hodiny. Zřeďte CH2C12, oddělte vrstvy a vodnou vrstvu extrahujte 2 X 100 ml CH2C12. Spojené extrakty vysušte pomocí MgSCU a zahustěte ve vakuu. Chromatografujte (silikagel, 500 ml hexanu, 1 1 1% MeOH/CH2Cl2 + 0,1% NH4OH; 1 1 2% MeOH/CH2Cl2 + 0,2% NH4OH; poté 3% MeOH/CH2Cl2 + 0,3% NH4OH) za získání 0,33 g cílové sloučeniny, m. p. = 145 °C-155 °C, hmot. spektr.: MH+ = 559.
Příklad 15
Nechte reagovat cílovou sloučeninu příkladu 7 a cílovou sloučeninu příkladu 1, za použití v podstatě stejného postupu jako je ten, který byl popsán pro příklad 12, za získání 0,25 g cílové sloučeniny, která je racemickou směsí atropisomerů, hmot. spektr.: MH+ = 602.
m. p. = 167,2 °C-167,8 °C.
Sůl HC1 cílové sloučeniny příkladu 15 je připravena mícháním po dobu 1 hodiny s HC1/CH2C12 a poté zahuštěním ve vakuu za vzniku soli.
9 9 * 9 9 · »999 • 9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9 • 999 99 99 • · • 9 · 9 9 ♦
9 9 9 9 9
9 99999 9
9 9 9 9 • 9 * 9 9 9
Příklady 16A a 16B
Příklad 16A Příklad 16B
Cílová sloučenina příkladu 15 je racemickou směsí atropisomerů. Tyto atropisomery jsou odděleny preparativní chromatografií (HPLC), za použití kolony Chiralpack AD (5 cm X 50 cm) a 40% iPrOH/hexanu +0,2% diethylaminu jako mobilní fáze, za získání jednotlivě (+) a (-)-enantiomerů, příkladu 16B a 16A.
Fyzikálně chemické údaje pro (-)-enantiomer, příklad 16A :
m. p. = 114,2 °C-114,8 °C; [a]D 25 = -154,6° (8,73 mg/2 ml MeOH).
Fyzikálně chemické údaje pro (+)-enantiomer, příklad 16B :
m. p. = 112,6 °C-113,5 °C; [ot]D 25 = +159,7° (10,33 mg/2 ml MeOH).
Příklad 17
Krok A:
Nechte reagovat 6,0 g (12,8 mmol) cílové sloučeniny příkladu 7 s 3,78 g (16,6 mmol) kyseliny l-N-t-butoxykarbonyl-piperidinyl-4-octové, za použití v podstatě stejných postupů jako jsou ty, které byly popsány pro krok A příkladu 14, za získání 8,52 g produktu. Hmot. spektr. : MH+ = 692 (FAB). lH NMR (CDC13, 200 Mhz): 8,5 (d, ÍH); 7,5 (d, 2H); 7,2 (d, 1H); 4,15-3,9 (m, 3H); 3,8-3,6 (m, ÍH); 3,5-3,15 (m, 3H); 2,9 (d, 2H); 2,8-2,5 (m, 4H); 2,4-1,8 (m, 6H); 1,8• 9 9 9 9 · 9 9 «999
9*99 · · · *«·· • ····»· 9 9 ·9 99 9 « 9 · 9 «999 • 9 99 9» 9999 99 99
1,6 (br d, 2H); 1,4 (s, 9H); 1,25-1,0 (m, 2H).
Krok B:
Smíchejte 8,50 g produktu kroku A a 60 ml CH2C12, poté ochlaďte na 0 °C a přidejte 50 ml TFA. Tuto směs míchejte při 0 °C po dobu 3 hodin, poté přidejte 500 ml 1 N NaOH (vodného) a následně 30 ml 50% NaOH (vodného). Extrahujte CH2C12, vysušte pomocí MgSO4 a zahustěte ve vakuu, za získání 7,86 g produktu. Hmot. spektr. : MH+ = 592 (FAB). 'H NMR (CDC13, 200 Mhz): 8,51 (d, 1H); 7,52 (d, 2H); 7,20 (d, 1H); 4,1-3,95 (m, 2H); 3,8-3,65 (m, 2H); 3,5-3,05 (m, 5H); 3,0-2,5 (m, 6H); 2,4-1,8 (m, 6H); 1,4-1,1 (m, 2H).
KrokC:
Nechte reagovat 7,80 g (13,1 mmol) produktu kroku B s 12,1 g (105 mmol) (CH3)3SiNCO, za použití v podstatě stejného postupu jako je ten, který byl popsán pro krok C příkladu 14, za získání 5,5 g cílové sloučeniny, která je racemickou směsí atropisomerů. m.p. = 163,6 °C-164,0 °C. Hmot. spektr. : MH+ = 635 (FAB). *H NMR (CDC13, 200 Mhz) : 8,5 (d, 1H); 7,52 (d, 1H); 7,48 (d, 1H); 7,21 (d, 1H); 4,54 (s, 2H); 4,1-3,6 (m, 4H); 3,45-3,15 (m, 4H); 3,0-2,5 (m, 5H); 2,45-1,6 (m, 7H); 1,4-1,0 (m, 2H).
• 9 9 «9
9 9 • ♦ 9 9 9 ·
9 9 9 9 9 9
9 9 * · 9
9999 99 99
Příklady 18A a 18B
Cílová sloučenina příkladu 17 je racemickou směsí atropisomerů. Tyto atropisomery jsou odděleny preparativní chromatografií (HPLC), za použití kolony Chiralpack AD (5 cm X 50 cm) a 20% iPrOH/hexanu +0,2% diethylaminu jako mobilní fáze, při průtokové rychlosti 100 ml/min., za získání jednotlivě (+) a (-)-enantiomerů, příkladu 18B a 18A.
Fyzikálně chemické údaje pro (-)-enantiomer, příklad 18A :
m. p. = 142,9 °C-143,5 °C; [ot]D 25 =-151,7° (11,06 mg/2 ml MeOH).
Fyzikálně chemické údaje pro (+)-enantiomer, příklad 18B :
m. p. = 126,5 °C-127,0 °C; [a]D 25 = +145,6° (8,38 mg/2 ml MeOH).
Příklad 19
Smíchejte 3,32 g (+)-enantiomeru cílové sloučeniny kroku B příkladu 8 a 2,38 g cílové sloučeniny příkladu 1, 1,92 g HOBT, 2,70 g DEC, 156 ml N-methylmorfolinu a 50 ml bezvodého DMF a míchejte při 25 °C po dobu 24 hodin. Zahustěte ve vakuu, poté zřeďte CH2CI2. Promyjte 1 N NaOH (vodným), poté nasyceným NaH2PO4 (vodným) a vysušte pomocí MgSO4. Zahustěte ve vakuu a chromatografujte (silikagel, 2% MeOH/OHLCh + NH4OH) za získání 3,82 g cílové sloučeniny. Hmot. spektr.; MH+ = 604 (FAB).
Sůl kyseliny chlorovodíkové byla připravena rozpuštěním cílové sloučeniny příkladu 19 v • · • 4 · 4 • 4 ·· ·
4 4
4 4 ·· 44 44 44
44 4 4 44 4
4 4 · « 4 4
4 · 4 4 4 4 4
4 4 4 4 4 4
4444 44 44 dichlormethanu, nasyceném chlorovodíkem. Zahuštěním ve vakuu byla získána cílová sloučenina příkladu 19 jako sůl HCl. m. p. = 166,5 °C; [a]D 22 = +70,8 0 (9,9 mg/2ml MeOH).
(-)-enantiomer cílové sloučeniny kroku B příkladu 8 (3,38 g) se nechá reagovat s 2,20 g cílové sloučeniny příkladu 1, podle v podstatě stejného postupu, jako je ten, který byl popsán pro příklad 19, za získání 3,58 g cílové sloučeniny příkladu 20A.
Sůl HCl cílové sloučeniny příkladu 20A byla připravena rozpuštěním této cílové sloučeniny v CH2CI2, přidání 6M HCl (g) v CH2CI2, poté zahuštěním ve vakuu, za získání této soli. m. p. = 129 °C; [a]D 25 = -72,3 0 (3,32 mg/2ml MeOH).
Racemická cílová sloučenina kroku A příkladu 8 se nechá reagovat s 2,20 g cílové sloučeniny příkladu 1, podle v podstatě stejného postupu, jako je ten, který byl popsán v příkladu 20A, za získání cílové sloučeniny příkladu 20B.
m.p. = 145,0 °C
Příklad 21
O
99
9 9 9 • 9 9 9
9 9 9 9
9 9 9
99
99
9 9 9
9 9 9 • 9 999 ·
9 9
9 9
9 9
9999
Nechte reagovat 1,33 g (+)-enantiomerů cílové sloučeniny kroku B příkladu 8 s 1,37 g kyseliny l-N-t-butoxykarbonyl-piperidinyl-4-octové, za použití v podstatě stejného postupu, jako je ten, který byl popsán v kroku A příkladu 14, za získání 2,78 g produktu. Hmot. spektr.: MH+ = 694,0 (FAB); [a]D 25 = +34,1 ° (5,45 mg/2ml MeOH).
KrokB:
Upravte 2,78 g produktu kroku A podle v podstatě stejného postupu, jako je ten, který byl popsán v kroku B příkladu 17, za získání 1,72 g produktu.
m.p. = 104,1 °C; Hmot. spektr. : MH+ = 594; [a]D 25 = +53,4 ° (11,42 mg/2ml MeOH).
Krok C :
Upravte 1,58 g produktu kroku B 6 ml (Clh^SiNCO, za použití v podstatě stejného postupu, φ φ φ φ φ • ··· φ φ φ φφ φ φ φφ φφ φφ φφ • φφφ φ φ · φ φ φ φ φφφφ φφ Φφφφφφ φφφ φφφφ φφ φφφφ φφ φφ jako je ten, který byl popsán pro krok C příkladu 14, za získání 1,40 g cílové sloučeniny, m.p. = 140 °C; Hmot. spektr.: MH+ = 627; [a]D 25 = +49,1 ° (4,24 mg/2ml MeOH). Překrystalizujte z acetonu za získání cílové sloučeniny jako pevné látky, m.p. = 214,5 °C-215,9 °C.
Cl
(-) enantiomer cílové sloučeniny kroku B příkladu 8 (3,38 g) byl přeměněn na cílovou sloučeninu (příkladu 22A) v podstatě stejným postupem, který byl popsán pro kroky A-C příkladu 21, za získání cílové sloučeniny příkladu 22A. m.p. =152 °C; Hmot. spektr.: MH+ = 637;
[a]D 25 = -62,5 ° (1,12 mg/2ml MeOH).
Racemická cílová sloučenina kroku A příkladu 8 byla přeměněna na cílovou sloučeninu (příkladu 22B) v podstatě stejným postupem, který byl popsán pro kroky A-C příkladu 10, za získání cílové sloučeniny příkladu 22B. m.p. = 111, °C.
Příklad 23
Krok A:
Nechte reagovat 1,35 g (+)-enantiomeru cílové sloučeniny kroku B příkladu 10 s 1,4 g kyseliny l-N-t-butoxykarbonyl-piperidinyl-4-octové a dále postupujte v podstatě podle stejného postupu, který byl popsán v kroku A příkladu 14, za získání 2,0 g produktu. Hmot. spektr. : MH+ = 694,0 ♦ · · · · * · · · * · · • · · · · · · · · · · · φφφφ φφ φ φφφφ • φ φφφ · · φ · ♦ φ φ φ φ φφ φ φφφ φφφφ • Φ φφ φ· ΦΦΦ· φφ φφ (FAB); částečná 'Η NMR (CDC13, 300 MHz): 8,38 (s, IH); 7,60 (s, IH); 7,25 (d, IH); 7,05 (m, IH); 1,45 (s, 9H).
Krok B:
Upravte 1,95 g produktu kroku A v podstatě stejným postupem, který byl popsán pro krok B příkladu 17, za získání 1,63 g produktu.
Hmot. spektr. : MH+ = 594; částečná *H NMR (CDC13, 300 MHz) : 8,38 (s, IH); 7,60 (s, IH); 7,25 (d, IH); 7,03 (m, IH); 4,64 (d, IH), 3,90 (m, 2H).
Krok C:
Upravte 1,6 g produktu kroku B s 1,3 ml (CH3)3SiNCO, za použití v podstatě stejného postupu, který byl popsán pro krok C příkladu 14, za získání 1,27 g cílové sloučeniny.
Hmot. spektr. : MH+ = 627 (FABS); [a]D25 - -33,1 0 (c=0,58, EtOH). částečná *H NMR (CDC13, 400 MHz): 8,38 (s, IH); 7,60 (s, IH); 7,25 (d, IH); 7,04 (m, IH); 4,60 (d, IH), 4,41 (s, 2H).
• 9 9 9 • 9 9 9 9
9 9
99
9 9 • · ·
9 9
9 9
Příklady 24A a 24B
Příklad 24A Příklad 24B (+) eriantiomer cílové sloučeniny kroku B příkladu 8 (3,38 g) byl přeměněn na cílovou sloučeninu v podstatě stejným postupem, který byl popsán pro kroky A-C příkladu 21, za získání cílové sloučeniny příkladu 24A. Hmot. spektr. : MH+ = 637 (FABS); [a]D25 = +32,4° (c=0,57, EtOH). Částečná *H NMR (CDC13,400 MHz): 8,39 (s, 1H); 7,59 (s, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,04 (m, 1H); 4,60 (d, 1H), 4,41 (s, 2H). Částečná *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) ; 8,42 (s, 1H); 7,88 (s, 1H); 7,41 (d, 1H); 7,29 (m, 1H); 5,85 (s, 2H), 4,20 (d, 1H).
Racemická cílová sloučenina kroku A příkladu 8 byla přeměněna na cílovou sloučeninu, příkladu 22B, obdobným způsobem. Částečná 'H NMR (CDCb, 400 MHz) : 8,38 (s, 1H); 7,59 (s, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,04 (m, 1H); 4,60 (d, 1H), 4,41 (s, 2H). Částečná *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8,42 (s, 1H>; 7,88 (s, 1H); 7,41 (d, 1H); 7,29 (d, 1H); 5,85 (s, 2H), 4,20 (d, 1H).
Příklad 25
Nechte reagovat 2,6 g (+)-enantiomeru cílové sloučeniny kroku B příkladu 10 a 1,68 g cílové sloučeniny příkladu 1 v podstatě podle stejného postupu, který byl popsán pro příklad 19, za získání 2,10 g cílové sloučeniny. Hmot. spektr.: MH+ = 604 (FAB);
[a]D 25 = +34,1 0 (10,98 mg/2M EtOH). Částečná *H NMR (CDCb, 400 MHz) : 8,38 (s, 1H);
• 0 ·· 0« 00 00
00 · 0 00 · 0 00 0
0000 00 0 000«
000000 0 0 0 0 00 0
0 000 0000
00 00 0000 00 ·0
8,15 (d, 2H); 7,58 (s, IH); 7,26 (d, IH); 7,15 (d, 2H), 7,03 (d, IH); 4,57(d, IH).
Pro přípravu soli HC1 cílové sloučeniny příkladu 25, rozpusťte 700 mg této cílové sloučeniny v 4 ml CH2CI2, přidejte 4 ml Et2O, ochlaďte na 0 °C a pomalu (po kapkách) přidejte 1 ml dioxanu.
Přidejte 2 ml Et2O a níchejte při 0 °C po dobu 7 minut. Zřeďte 30 ml Et2O, přefiltrujte, zá účelem shromáždění pevného produktu a promyjte 30 ml Et2O. Pevnou látku vysušte ve vakuu za získání 0,936 g soli HC1 příkladu 14. [a]D 22 = +64,8 0 (9,94 mg/2ml EtOH).
Příklady 26A a 26B
Příklad 26A Příklad 26B (-)-enantiomer cílové sloučeniny kroku B příkladu 10 (0,60 g) se nechal reagovat s 0,39 g cílové sloučeniny příkladu 1, v podstatě stejným postupem, jako je ten, který byl popsán pro příklad 19, za získání 0,705 g cílové sloučeniny. Hmot. spektr. : MH+ = 604 (FABS); [a]o25 = -41,8 0 (EtOH). Částečná 'H NMR (CDC13, 300 MHz): 8,38 (s, IH); 8,15 (d, 2H); 7,58 (s, IH); 7,26 (d, IH); 7,15 (d, 2H), 7,03 (d, IH); 4,57(d, IH).
Sůl HC1 cílové sloučeniny příkladu 26A byla připravena v podstatě stejným postupem, jako je ten, který byl popsán pro příklad 25. [cc]d25 ~ -63,2 0 (EtOH).
Racemická cílová sloučenina kroku A příkladu 10 byla přeměněna na cílovou sloučeninu příkladu 26B v podstatě podle stejného postupu, jako je ten, který byl popsán pro příklad 19. Částečná *H NMR (CDCI3, 400 MHz) : 8,38 (s, IH); 8,15 (d, 2H); 7,58 (s, IH); 7,26 (d, IH);
' 7,15 (d, 2H); 7,03 (d, IH), 4,57 (d, IH). Částečná ’H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : 8,77 (d, 2H); 8,47 (s, IH); 7,95 (s, IH); 7,74 (d, 2H); 7,43 (m, IH); 7,27 (d, IH), 4,35 (d, IH).
9* ·· 99 99 99 ··
99 9 9 99 9 9 99 9
9999 99 9 9999
999999 9 9 99 99 9
9 999 9999
99 99 9999 99 ··
Příklad 27
Cílová sloučenina příkladu 4 se nechá reagovat v podstatě stejnými způsoby, jako jsou ty, které byly popsány pro kroky A-C příkladu 17. Hmot. spektr.; MH+ = 635 (FAB); *H NMR (CDC13): 8,45 (s, ÍH); 7,60 (s, ÍH); 7,35 (d, ÍH); 7,05 (d, ÍH); 4,45 (s, ÍH).
Příklad 28
Krok A:
Rozpusťte 9,90 g (18,9 mmol) produktu kroku B příkladu 7 ve 150 ml CH2CI2 a 200 ml CH3CN a zahřejte na 60 °C. Přidejte 2,77 g (20,8 mmol) N-chlorsukcinimidu a zahřívejte pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin, za sledování reakce na TLC (30% EtOAc/H2O). Přidejte dalších 2,35 g (10,4 mmol) N-chlorsukcinimidu a zahřívejte pod zpětným chladičem dalších 45 minut. Ochlaďte reakční směs na pokojovou teplotu a extrahujte 1 N NaOH a CH2CI2. CH2CI2 vrstvu • to toto to* ·· toto ·· • · · to to··· · < to to • to·· ·· · · · · · • to ··* ·· · · ·· · · · • · · ··· ···· ·· «>· toto toto·· toto »· vysušte pomocí MgSO4, přefiltrujte a purifikujte flash chromatografii (1200 ml silikagelu, vymýváno 30% EtOAc/H2O) za získání 6,24 g požadovaného produktu, m. p. = 193-195,4 °C. MH+ = 510.
KrokB:
K 160 ml konc. HC1 přidejte při -10 °C 2,07 g (30,1 mmol) NaNO2 a míchejte po dobu 10 minut. Přidejte 5,18 g (10,1 mmol) produktu kroku A a tuto reakční směs zahřejte z -10 °C na 0 °C na 2 hodiny. Ochleďte ji na -10 °C, přidejte 100 ml H3PO2 a nechte stát přes noc. Za účelem extrakce této reakční směsi ji nalijte na drcený led a alkalizujte 50% NaOH/CH2Cl2. Organickou vrstvu vysušte pomocí MgSO4, přefiltrujte a zahustěte do sucha. Purifikujte flash chromatografii (600 ml silikagelu, vymýváno 20% EtOAc/hexan) za získání 3,98 g produktu. Hmot. spektr. : MH+ = 495.
Krok C:
Rozpusťte 3,9 g produktu kroku B ve 100 ml konc. HC1 a refluxujte přes noc. Směs ochlaďte, alkalizujte 50% w/w NaOH a výslednou směs extrahujte CH2C12. CH2C12 vrstvu vysušte pomocí
MgSO4> odpařte rozpouštědlo a vysušte ve vakuu za získání 3,09 g požadovaného produktu.
Hmot. Spektr.: MH+ = 423.
4 4
4 9 • · • · ·« • · 9 4
9 4
4 4 4
4 4
4944
44
4 4 4
4 4 4
4 9 4
9 4 4
44
Krok D:
Za použití postupu, podobného tomu z v příkladu 8, získejte 1,73 g požadovaného produktu, m. p. 196,6-170,1°C; [ot]D 25 = +48,2 0 (c=l, MeOH). Hmot. Spektr.: MH+ = 425.
Krok E:
Použijte podobný postup jako v příkladu 14, s produktem kroku D jako výchozí látkou, za získání cílové sloučeniny, m. p. 152,3-153,3°C; [cc]d25 = +53,0 0 (c=l, MeOH). Hmot. Spektr. : MH+ = 593.
Příklad 29
Nechte reagovat 15,0 g (44,4 mmol) produktu kroku B příkladu 9 s 6,52 g (48,90 mmol) N-chlorsukcinimidu způsobem, podobným tomu, který byl popsán v kroku A příkladu 28 a extrahujte tak, jak je popsáno, za získání 16,56 g požadovaného produktu.
m. p. = 234,7-235,0 °C. MH+ = 370.
• * • · · ·
Krok B:
Upravte 16,95 g (45,6 mmol) produktu kroku A způsobem, který byl popsán v kroku B příkladu 28, za získání 13,07 g požadovaného produktu, m. p. = 191,7-192,1 °C. MH+ = 356.
Příklad 30
Zahřívejte 200 mg výchozí kyanaté látky v 17 g kyseliny polyfosforečné při 190-200 °C po dobu 45 minut. Výslednou směs nalijte na led, přidejte 30% HC1 a míchejte po dobu 30 minut. Extrahujte CH2CI2, promijte roztokem NaCl, vysušte pomocí Na2SCU, přefiltrujte a zahustěte. Purifikujte preparativní TLC, za vymývání EtOAc/hexanem, za získání 21 mg požadovaného produktu (také je získáno 59 mg produktu, který je chlorován v pozici 10).
Příklad 31
Rozpusťte při pokojové teplotě 10 g ( 29,6 mmol) produktu kroku B příkladu 9 ve 150 ml CH2CI2 a 200 ml CH3CN. Tuto směs zahřejte na 60 °C, přidejte 10,45 g (32,6 mmol) l-fluor-4hydroxy-l,4-diazoniabicyklo[2,2,2]oktan-bis-(tetrafluoborátu) a zahřívejte pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Směs ochlaďte na pokojovou teplotu, extrahujte CH2CI2 a 1 N
NaOH. CH2CI2 vrstvu vysušte pomocí MgSO4, přefiltrujte a zahustěte do sucha. Výsledný zbytek purifikujte flash chromatografií, za použití 1400 ml silikagelu, za vymývání 10% EtOAc/C^Cf +2 kapky NH4OH, za získání 2,00 g produktu, m.p. 103,2-103,5 °C, MH+ = 335.
KrokB:
1,80 g (5,1 mmol) produktu kroku A upravte za použití v podstatě stejného postupu, jako je ten, který byl popsán v kroku D příkladu 9. Hrubý produkt purifikujte flash chromatografií, za použití 200 ml silikagelu, za vymývání 20% EtOAc/hexanem. Hmot. spektr.: MH+ = 339.
Příklad 32
Za použití vhodných výchozích látek a postupů, které jsou popsány výše, by mohly být připraveny následující sloučeniny:
O
O
• · • ·
Příklad 33
K roztoku 3-brom-8-chlor-5,6-dihydro-llH-benzo[5,6]cyklopenta[l,2-b]-pyridin-ll-onu (2 g) (6,2 mmolu) v bezvodém dichlormethanu (14 ml) byl při 0 °C v prostředí argonu po dobu 30 minut po kapkách přidáván roztok kyseliny 3-chlorbenzoové (1,76 g) (10,4 mmolů) v bezvodém dichlormethanu (35 ml). Tato směs se nechala zahřát na pokojovou teplotu a po 18 hodinách byla přidána další kyselina 3-chlorbenzoová (0,88 g) (5,2 mmolů) v bezvodém dichlormethanu (25 ml) a tato směs byla míchána po dobu 42 hodin. Směs byla zředěna dichlomethanem a promyta 1 N NaOH (200 ml). Vodné vrstva byla extrahována dalším dichlomethanem (2 X 200 ml) a spojené organické vrstvy byly vysušeny pomocí síranu hořečnatého, přefiltrovány a odpařeny do sucha. Produkt byl chromatografován na silikagelu, za vymývání 0,25%-0,5%-l% (10% konc. NH4OH v methanolu) dichlormethanem, za získání cílové sloučeniny (výtěžek : 1,386 g, 66 %) : ESIMS; m/z 338,1 (MH+); 8C (CDC13) : CH2 : 30,5, 34,0; CH : 126,9, 127,6, 130,3,132,5,140,4; C :121,0,135,1,138,3,139,7,141,6, 145,3,188,0 ppm.
Cílová sloučenina příkladu 33 A (1,3422 g) (3,96 mmolů) byla rozpuštěna v methanolu (18 ml) a dichlormethanu (20 ml) a byl přidán hydrid sodno-boritý (0,219 g) (5,79 mmolů). Tato směs byla míchána pod argonem při 0 °C po dobu 1 hodiny a poté se nechala zahřát 25 °C na dobu 1 hodiny. Směs byla zředěna dichlomethanem (800 ml) a promyta 1 N NaOH (150 ml). Vodná vrstva byla extrahována dichlomethanem (2 X 100 ml) a spojené organické vrstvy byly vysušeny pomocí MgSO4, přefiltrovány a odpařeny do sucha. Produkt byl chromatografován na silikagelu, za vymývání 1% (10% konc. NH4OH v methanolu) dichlormethanem, za získání cílové sloučeniny (výtěžek : 1,24 g, 92 %): ESIMS; m/z 340,1 (MH+); óc (CDC13): CH2 : 31,2, « · • · ft · ft ·
32,0; CH : 69,1, 126,8,129,5, 131,7,136,7; C : 118,3,134,7,135,2,139,7,141,0,148,9 ppm.
Cílová sloučenina příkladu 33B (1,19 g) (3,49 mmolů) byla rozpuštěna v bezvodém toluenu (22,5 ml) a tento roztok byl pod argonem ochlazen na 0 °C. Byl přidán thionylchlorid (0,472 g) (6,64 mmolů) v bezvodém toluenu (5 ml) a tato směs byla při 0 °C míchána po dobu 1 hodiny. Tato směs se nechala zahřát 25 °C na dobu 2,5 hodin. Roztok byl přidán k20% roztoku ethylacetátu v dichlormethanu (800 ml) a byl promyta 1 N NaOH. Vodné vrstva byla extrahována dichlomethanem (2 X 200 ml) a spojené organické vrstvy byly vysušeny pomocí MgSO4, přefiltrovány a odpařeny do sucha, za získání produktu, který byl použit bez další purifikace.
Krok D:
Cílová sloučenina příkladu 33C (3,49 mmolů) byla rozpuštěna v bezvodém THF (10 ml) a byl přidán roztok piperazinu (1,505 g) (17,47 mmol) v bezvodém THF (20 ml) a tato směs byla míchána pod argonem při 25 °C po dobu 69 hodin. Tato směs byla přidána k dichlormethanu (800 ml) a byla promyta 1 N NaOH. Vodná vrstva byla extrahována dichlomethanem (2 X 200 ml) a spojené organické vrstvy byly vysušeny pomocí síranu hořečnatého, přefiltrovány a odpařeny do sucha. Produkt byl chromatografován na silikagelu, za vymývání 5% (10% konc. NH4OH v methanolu) dichlormethanem, za získání cílové sloučeniny (výtěžek : 1,2772 g, 89 %) : FABMS; m/z 408 (MH+); óc (CDC13) : CH2 : 30,1, 30,4, 46,2, 46,2, 52,3, 52,3; CH : 64,6, 126,3, 130,3, 130,6, 133,6, 138,6; 138,6; C :118,0, 133,9, 134,5, 139,8, 140,8, 148,8 ppm.
« · • * » · · · · • · · · · ·· ·
Cílová racemická sloučenina kroku D (1 pg) byla rozdělena na Chiralpak AD HPLC koloně (5 cm X 50 cm, velikost částic 20 μ), za použití směsi 2-propanol: hexan : diethylamin : 30 : 70 : 0,2 až 40 : 60 : 0,2; po projití 2 1, jako vymývací směsi, byl získán R(+)-enantiomer jako první frakce vymývání (0,486 g): FABMS m/z 408 (MH+); 8C (CDC13): CH2: 30,1, 30,4, 46,3, 46,3, 52,5, 52,5; CH : 64,7, 126,2, 130,4, 130,6, 133,6, 138,5; C : 118,0, 133,9, 134,4, 139,8, 140,8, 148,9; [oí]d23 C = +90,9 0 (10,34 mg/2ml, MeOH), a ta byla následována S(-)-enantiomerem, jako druhou frakcí vymývání (0,460 g) : FABMS m/z 408,1 (MH+); óc (CDC13) : CH2 : 30,1, 30,4,46,2,46,2, 52,4, 52,4; CH : 64,6,126,3,130,4,130,6,133,6,138,5; C : 118,1, 133,9,134,4,
139,8, 140,8,148,8; [a]D 23 °c = -85,9 0 (8,61 mg/2ml, MeOH).
Příklad 34
Cílová sloučenina příkladu 33D (0,4 g) (0,979 mmolů), Nl-oxid kyseliny 4-pyridyloctové (0,1948 g) (1,27 mmolů), hydrochlorid l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (0,244 g) (1,27 mmolů), 1-hydroxybenzotriazol (0,172 g) (1,27 mmolů) a 4-mythylmorfolin (0,14 ml) (1,27 mmolů) byly rozpuštěny v bezvodém DMF (15 ml) a tato směs byla míchána při 25 °C po dobu 18 hodin.Tento roztok byl přidán k dichlormethanu (800 ml) a byl promyt 1 N NaOH. Vodná vrstva byla extrahována dichlomethanem (2 X 200 ml) a spojené organické vrstvy byly odpařeny do sucha. Zbytek byl chromatografován na silikagelu, za vymývání 3,5%
9 «
• 9 99 (10% konc. NH4OH v methanolu) dichlormethanem, za získání cílové sloučeniny (výtěžek : 0,4806 g, 90 %) : LSIMS; m/z 543 (MH+); óc (CDC13) : CH2 : 30,1, 30,5, 38,4, 42,1, 45,9,
50,4, 50,6; CH : 63,8, 126,5, 126,8, 130,4, 130,5, 133,4, 138,4, 139,0, 139,0; C : 118,4, 133,4,
133,9, 134,8, 139,8, 141,0, 148,8, 167,0 ppm. PMR :δΗ (CDC13) : 5,78 (s, ÍH, Hu); 7,14 (d, 2H,Ar-H,); 7,15 (s, 2H, Ar-H); 7,20 (d, ÍH, Ar-H); 7,22 (d, ÍH, Ar-H); 8,16 (d, 2H, Ar-H); 8,29 (s, ÍH, Ar-H).
Příklad 35
K roztoku produktu kroku C příkladu 21 (1,06 g, 1,65 mmol) v dichlormethanu (50 ml) byla přidána kyselina meta-chlorperoxybenzoová (0,5 g, 57-86% čistota). Po míchání při pokojové teplotě po dobu 5 hodin bylo přidáno dalších 0,23 g meta-chlorperoxybenzoové a výsledná směs byla míchána při pokojové teplotě přes noc. Reakční směs byla promyta nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného, vysušena pomocí bezvodého síranu hořečnatého, přefiltrována a zahuštěna ve vakuu za získání světle žluté pěny. Purifikací flash kolonovou chromatografií (silikagel), za použití 5% methanol-dichlormethanu, nasyceného hydroxidem amonným, byla získána cílová sloučenina (0,60 g, výtěžek 56 %, m.p. 170,5-175 °C), [<x]D 2' c = +116,2 0 (c = 0,113, methanol).
Příklad 36
O'
-O
O'
• · · •· 9 9 99 • · · · • · · · • · · · • · · · · • * · • · · »
99
9 9 9 • 9 9 · • · · · • · · ♦ • · · ·
Podle postupu z příkladu 35, s tou výjimkou, že místo produktu příkladu 19 byl použit produkt kroku C příkladu 21, byl získán produkt jako bílá pevná látka, m. p. = 174,2 °C
Příklad 37
K produktu kroku C příkladu 23 (1,0 g, 1,48 mmol) v methylenchloridu (15 ml) byla při 0 °C přidána kyselina m-chlorbenzoová (50% 1,5 g, 4,36 mmol), poté byla tato směs míchána při 0 °C po dobu 5 hodin a při pokojové teplotě po dobu 3 hodin. Byla přidána voda (50 ml) hydroxid amonný (10 ml, konc.) a tato směs byla extrahována methylenchloridem (2 X 200 ml). Organická vrstva byle oddělena, vysušena pomocí síranu hořečnatého, přefiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno za získání pevné látky, která byla chromatografována na silikagelu, za vymývání směsí 10% v/v methanol : methylenchlorid, obsahující 2% hydroxid amonný, za získání cílového produktu jako bílé pevné látky (700 mg, 70%), [oc]d24°C = -68,9 ° (c = 0,352, ethanol).
MS (FAB, MH,653) HRMS Vypoč. (C27H32N4O3BrCl(81)Br) 655,0509 Měřeno 655,0518 lH NMR (CDCb) δ 8,31 (s, 1H); 7,28 (s, 1H); 7,19 (d, 1H); 7,11 (d, 1H); 5,37 (m, 1H), 4,60 (d, 1H); 4,42 (s, 2H); 3,86 (m, 3H); 3,41 (m, 3H); 2,89 (m, 4H); 2,42 (m, 1H), 2,20 (m, 3H); 2,04 (m, 1H); 1,78 (m, 2H); 1,66 (m, 1H); 1,48 (m, 2H); 1,16 (m, 3H).
Příklad 38
O • ·
9 9 · 9 9 9 · · 9 · ·
9 9 9 ·· · ····
9 999 · · · * 9 9 ·· · • · 9 · · 9 ·»··
99 99 9999 99 99
Podle stejného postupu jako v příkladu 37, s tou výjimkou, že místo produktu kroku C příkladu 23 bylo použito ekvivalentní množství produktu příkladu 26A, byl získán cílový produkt jako bílá pevná látka (výtěžek 73 %). [cc]d24 C = -76,6 ° (c = 0,197, ethanol).
MS (FAB, MH 620) HRMS Vypoč. MH C26H25N3O3BrCl(81)Br) 621,9931 Měřeno 621,9942 *H NMR (CDCb) δ 8,32 (s, ÍH); 8,22(d, 2H); 7,29 (s, ÍH); 7,19 (d, ÍH); 7,18 (d, 2H); 7,10 (d, ÍH); 5,37 (m, ÍH), 4,58 (d, ÍH); 3,78 (d, ÍH); 3,66 (d, 2H); 3,41 (s, 2H); 3,38 (m, ÍH); 2,95 (m, 3H); 2,50 (m, ÍH), 2,28 (m, ÍH); 1,63 (m, ÍH); 1,45 (m, 2H).
Příklad 39
racemická racemická
Podle postupu příkladu 12, stou výjimkou, že místo sloučeniny příkladu 3 je použit produkt kroku D příkladu 3, byl získán výchozí reaktant. Podle postupu příkladu 12, s tou výjimkou, že místo produktu kroku C příkladu 23 byl použit výše zmíněný reaktant, byla získána cílová sloučenina jako bílá pevná látka (100%).
MS (FAB, MH 540) HRMS Vypoč. MH C26H24N3O3BrCl (540,0690), Měřeno (540,0691) ‘H NMR (CDC13) δ 8,45 (s, ÍH); 8,14 (d, 2H); 7,26-7,34 (m, 3H); 7,11 (d, 2H); 7,03 (d, ÍH); 6,73 (d, ÍH); 5,55 (d, ÍH), 4,40 (m, ÍH); 3,70 (m, 2H); 3,59 (d, 2H); 2,85 (m, ÍH); 2,45 (m, ÍH), 2,15 (m, ÍH); 1,35 (m, ÍH); 1,15 (m, 3H).
Příklad 40
O • · • · · • · • ♦ • φ • φ » φ ·
Cílová sloučenina kroku Ε příkladu 33, R(+)-enantiomer (360,4 mg, 0,882 mmolů), NI-oxid kyseliny 4-pyridyloctové (175,5 mg, 1,146 mmolů), hydrochlorid l-(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbidiimidu (220 mg, 1,146 mmolů), 1-hydroxybenzotriazol (155 mg, 1,146 mmolů) a 4-methylmorfolin (0,126 ml, 1,146 mmolů) byly rozpuštěny v bezvodém DMF (11 ml)a tato směs byla míchána při 25 °C po dobu 18 hodin. Reakce byla zpracována tak, jak je popsáno v příkladu 34, a produkt byl chromatografován na silikagelu, za vymývání 4% (10% konc. NH4OH v methanolu) dichlormethanem, za získání cílové sloučeniny (výtěžek : 441,1 mg, 92%): LCMS : m/z 543,1 (MH+); Óc (CDC13): CH2: 30,1, 30,6, 38,5,42,1,46,0, 50,5, 50,9; CH : 63,9,126,5,
126,9, 126,9, 130,5, 130,6, 133,5, 138,5, 139,0, 139,0; C : 118,4, 134,0, 134,0, 134,9, 139,9, 141,0, 147,8, 167,1;
δΗ (CDCI3): 5,74 (s, IH, H,,); 7,12 (d, 2H,Ar-H,); 7,13 (s, 2H, Ar-H); 7,19 (d, IH, Ar-H); 7,21 (d, IH, Ar-H); 8,14 (d, 2H, Ar-H); 8,27 (s, IH, Ar-H), [a]D 23 °c = +69,2 0 (10 mg/2 ml, MeOH).
Příklad 41
Cílová sloučenina kroku E příkladu 33, S(-)-enantiomer (374,8 mg, 0,917 mmolů), Nl-oxid kyseliny 4-pyridyloctové (182,6 mg, 1,192 mmolů), hydrochlorid l-(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbidiimidu (229 mg, 1,192 mmolů), 1-hydroxybenzotriazol (161 mg, 1,192 mmolů) a 4-methylmorfolin (0,131 ml, 1,192 mmolů) byly rozpuštěny v bezvodém DMF (11 ml) a tato směs byla míchána při 25 °C po dobu 18 hodin. Reakce byla zpracována tak, jak je popsáno v příkladu 34, a produkt byl chromatografován na silikagelu, vymývaném 4% (10% konc. NH4OH v methanolu) dichlormethanem, za získání cílové sloučeniny (výtěžek : 467,3 mg, 94%): LCMS : m/z 543,1 (MH+); 5C (CDC13) : CH2 : 30,0, 30,5, 38,4, 42,0, 45,9, 50,4, 50,8; CH : 63,8, 126,5,
126.8, 126,8, 130,4, 130,6, 133,4, 138,4, 138,9, 138,9; C :118,4, 134,0, 134,0, 134,8, 139,8,
140.9, 147,7, 167,0, • · • · ♦ ·
9 9 9
9 9 9
9 9 ·
99
δΗ (CDC13): 5,76 (s, ÍH, H„); 7,13 (d, 2H,Ar-H,); 7,15 (s, 2H, Ar-H); 7,21 (d, ÍH, Ar-H); 7,23 (d, ÍH, Ar-H); 8,16 (d, 2H, Ar-H); 8,29 (s, ÍH, Ar-H), [a]D 23 °c = -65,5 0 (10,4 mg/2 ml, MeOH).
Příklad 42
Cílová sloučenina kroku D příkladu 33, (+) (789,1 mg, 1,93 mmolů), kyselina 1-terc.butoxukarbonyl-4-piperidinyloctová (610 mg, 2,51 mmolů), hydrochlorid l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbidiimidu (481,2 mg, 2,51 mmolů), 1-hydroxybenzotriazol (339,2 mg, 2,51 mmolů) a 4-methylmorfolin (0,276 ml, 2,51 mmolů) byly rozpuštěny v bezvodém DMF (30 ml) a tato směs byla míchána při 25 °C po dobu 21 hodin. Reakce byla zpracována tak, jak je popsáno v příkladu 34, a produkt byl chromatografován na silikagelu, vymývaném 0,5%-l% (10% konc. NH4OH v methanolu) dichlormethanem, za získání cílové sloučeniny (výtěžek : 1,22 g, 100%) : FABMS : m/z 633,3 (MH+); óc (CDC13) : CH3 : 28,5,
28.5, 28,5; CH2 : 30,2, 30,5, 32,2, 32,2, 39,5, 41,7, 43,8, 43,8, 45,8, 50,8, 51,2; CH : 33,3, 64,0,
126.5, 130,6, 130,6, 133,5, 138,5; C : 79,3, 118,3, 133,6, 134,8, 139,9, 140,9, 148,1, 154,8, 170,0;
δΗ (CDC13): 1,46 (s, 9H, -Cme), 5,75 (s, 1H, Hn); 7,13 (d, lH,Ar-H,); 7,16 (s, ÍH, Ar-H); 7,19 ·· ·· ·· • · · · · • · « · · · · · · · · • ······ · 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 99 9 99 9 99 99 (s, ÍH, Ar-H); 7,23 (d, ÍH, Ar-H); 8,29 (s, ÍH, Ar-H).
Cílová sloučenina kroku A (1,21 g, 1,91 mmolů) byla rozpuštěna v methanolu (10,6 ml) a 10% (v/v) konc. H2SO4 v dioxanu (26 ml) a tato směs byla míchána pod argonem při 25 °C po dobu 1,5 hodiny. Tato směs byl zahuštěna a zředěna CH2CI2 a alkalizována IN vodným NaOH. CH2CI2 extrakt, obsahující pouze část produktu, kvůli jeho rozpustnosti ve vodě, byl vysušen (MgSOzt), přefiltrován a odpařen do sucha. Produkt byl chromatografován na silikagelu, za vymývání 10% (10% konc. NH4OH v methanolu)dichlormethanem, za získání cílové sloučeniny (výtěžek : 87,7 mg„ 10 %) ; FABMS : m/z 533,1 (MH+); 6C (CDC13): CH2 : 30,2, 30,4, 32,4,
32,4, 39,6, 41,6, 45,7, 45,9, 45,9, 50,7, 51,2; CH : 32,7, 64,0, 126,5, 130,6, 130,6, 133,5, 138,5;
C :118,3, 133,5, 134,7, 139,9, 140,9, 148,1, 169,8, 169,8; δΗ (CDCl·,) : 5,73 (s, ÍH, Hu); 7,12 (d, lH,Ar-H,); 7,15 (s, ÍH, Ar-H); 7,18 (s, ÍH, Ar-H); 7,21 (d, ÍH, Ar-H); 8,28 (s, ÍH, Ar-H).
Krok C:
Cílová sloučenina kroku B (99,1 mg, 0,189 mmolů) a trimethylsilylizokyanát (0,384 ml, 2,83 mmolů) byly rozpuštěny v bezvodém dichlormethanu (3 ml) a tato směs byla míchána při 25 °C pod argonem po dobu 20 hodin. K reakci byl přidán další a trimethylsilylizokyanát ·· ·♦·· • · • · • · • · (0,0768 ml, 0,567 mmolů) a nechala se běžet dalších 5 hodin. Směs byla zředěna dichlormethanem a promyta nasyceným vodným NaHCCb, vysušena (MgSCU), přefiltrována a odpařena do sucha. Produkt byl chromatografován na silikagelu, za vymývání 3,5% (10% konc. NH4OH v methanolu)dichlormethanem, za získání cílové sloučeniny (výtěžek ; 80,4 mg, 81 %): FABMS : m/z 576,1 (MH+); 6C (CDC13): CH2 : 30,1; 30,4; 32,0; 32,0; 39,2; 41,6; 44,4; 44,3; 45,7; 50,7; 51,1; CH : 32,9; 63,9; 126,4; 130,5; 130,6; 133,4; 138,4; C : 118,4; 133,5; 134, 7; 139,8; 140,9; 148,0; 169,7; δΗ (CDC13): 5,74 (s, IH, H,,), 7,12 (d, IH, Ar-H), 7,15 (s, IH, ArH), 7,19 (s, IH, Ar-H), 7,22 (d, IH, Ar-H), 8,28 (s, IH, Ar-H);
Příklad 43
Krok A:
Cílová sloučenina kroku E příkladu 33, R(+)-enantiomer (1 g, 2,45 mmolů,) kyselina 1-terc.butoxykarbonyl-4-piperidinyloctová (487 mg, 3,181 mmolů), hydrochlorid l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarboÍmidu (610 mg, 3,181 mmolů), 1-hydroxybenzotriazol (430 mg, 3,181 mmolů) a 4-methylmorfolin (0,35 ml, 3,181 mmolů) byly rozpuštěny v bezvodém DMF (30,5 ml) a tato směs byla míchána při 25 °C po dobu 66 hodin. Reakce byla zpracována tak, jak je popsáno v příkladu 34 a produkt byl chromatografován na silikagelu, za vymývání 1% (10% konc. NH4OH v methanolu)dichlormethanem, za získání cílové sloučeniny (výtěžek : 1,25 g, 81 %) : LCMS : m/z 633,1 (MH+); 6C (CDC13) CH3 : 28,5; 28,5; 28,5; CH2 :
r
30,2; 30,5; 32,2; 32,2; 39,4; 41,7; 43,6; 43,6; 45,8; 50,7; 51,2; CH : 33,3; 64,0; 126,5; 130,6; 133,5; 138,5; C : 79,3; 118,3; 133,6; 134,8; 139,9; 140,9; 148,1; 154,9; 170,0; 6H(CDC13): 1,46 (s, 9H, -CMe3), 5,74 (s, IH, Hn), 7,12 (d, IH, Ar-H), 7,16 (s, IH, Ar-H), 7,19 (s, IH, Ar-H),
7,23 (d, IH, Ar-H), 8,29 (s, IH, Ar-H); [a]D 23,4°C = +56,4° (9,05 mg/2 ml MeOH).
Krok B:
Cílová sloučenina kroku A (1,149 g, 1,812 mmolů) byla rozpuštěna v methanolu (9,5 ml) a 10% (v/v) konc. H2SO4 v dioxanu (24,7 ml) a tato směs byla míchána pod argonem při 25 °C po dobu 1 hodiny. Tato směs se nechala projít přes vrstvu iontoměničové pryskyřice BioRad AG1X8(OH' forma) a tato pryskyřice a byla promyta methanolem. Spojené eluáty byly odpařeny do sucha a produkt byl chromatografován na silikagelu, za vymývání 10% (10% konc. NH4OH v methanolu)dichlormethanem, za získání cílové sloučeniny (výtěžek : 762,9 mg, 79 %) : LSIMS : m/z 533 (MH+); óc (CDC13) : CH2 : 30,2; 30,5; 32,2; 32,2; 40,1; 41,7; 45,9; 46,4; 46,4; 50,8; 51,2; CH : 33,4; 64,0; 126,5; 130,6; 133,6; 138,6; C : 118,4; 133,6; 134, 8; 139,9; 140,9; 148,2; 170,2; δΗ (CDC13): 5,73 (s, IH, H,,), 7,11 (d, IH, Ar-H), 7,14 (s, IH, Ar-H), 7,19 (s, IH, ArH), 7,22 (d, IH, Ar-H), 8,28 (s, IH, Ar-H); [a]D 23,4°C = +66,4° (10,90 mg/2 ml MeOH).
Cílová sloučenina kroku B (550 mg, 1,03 mmolů) a trimethylsilylizokyanát (2,092 ml,
9«
9 9 9
9 9 9 • · «9 99*9 «
• 9 9 9
9 · · • · · · 9 · » 9 9 I
99
15,45 mmolů) byly rozpuštěny v bezvodém dichlormethanu (16,4 ml) a tato směs byla míchána při 25 °C pod argonem po dobu 18 hodin. Směs byla zředěna dichlormethanem a promyta nasyceným vodným NaHCO3, vysušena (MgSOzQ, přefiltrována a odpařena do sucha. Produkt byl chromatografován na silikagelu, za vymývání 3,5% (10% konc. NH4OH v methanolu)dichlormethanem, za získání cílové sloučeniny (výtěžek : 570,3 mg, 99 %) : FABMS : m/z 576,3 (MH+); 6C (CDC13): CH2: 30,2; 30,5; 32,1; 32,1; 39,3; 41,7; 44,4; 44,5; 45,8; 50,8; 51,2; CH : 33,0; 64,0; 126,5; 130,6; 130,6; 133,5; 138,6; C : 118,4; 133,5; 134,8; 139,9; 141,0; 148,1; 157,9; 169,8; δΗ (CDC13): 5,73 (s, 1H, H„), 7,12 (d, 1H, Ar-H), 7,14 (s, 1H, Ar-H), 7,19 (s, 1H, Ar-H), 7,21 (d, 1H, Ar-H), 8,28 (s, 1H, Ar-H);
[a]
23,4 °C . D +60,2° (10,28 mg/2 ml MeOH).
Příklad 44
Krok A:
Cílová sloučenina kroku E příkladu 33, S(-)-enantiomer (1 g, 2,45 mmolů,) kyselina 1-terc.butoxykarbonyl-4-piperidinyloctová (487 mg, 3,181 mmolů), hydrochlorid l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarboimidu (610 mg, 3,18 mmolů), 1-hydroxybenzotriazol (430 mg, 3,181 mmolů) a 4-methylmorfolin (0,35 ml, 3,181 mmolů) byly rozpuštěny v bezvodém DMF (30,5 ml) a tato směs byla míchána při 25 °C po dobu 66 hodin. Reakce byla zpracována tak, jak je popsáno v příkladu 34 a produkt byl chromatografován na silikagelu, za
99
9 9 9
9 9 9
9 9 9
9 9 9 • 9 99 • 9 η
·· 99 • · · 9 « «9 ·
9 ·· 9 «9 9
99 •9 99*9 vymývání 1% (10% konc. ΝΗ4ΟΗ v methanolu)dichlormethanem, za získání cílové sloučeniny (výtěžek : 1,204 g, 78 %): LSIMS : m/z 633,5 (MH+); δα (CDCb) CH3: 28,5; 28,5; 28,5; CH2 :
30,2; 30,5; 32,2; 32,2; 39,4; 41,7; 43,6; 43,6; 45,8; 50,7; 51,2; CH : 33,3; 64,0; 126,5; 130,5; 130,5; 133,6; 138,5; C : 79,3; 118,3; 133,6; 134,8; 139,9; 140,9; 148,1; 154,8; 170,0; δΗ (CDCb): 1,46 (s, 9H, -CMe3), 5,74 (s, 1H, H„), 7,12 (d, 1H, Ar-H), 7,15 (s, 1H, Ar-H), 7,19 (s, 1H, Ar-H), 7,22 (d, 1H, Ar-H), 8,28 (s, 1H, Ar-H); [ot]D 23’4°c = -57,2° (9,09 mg/2 ml MeOH).
Krok B:
Cílová sloučenina kroku A (1,104 g, 1,714 mmolů) byla rozpuštěna v methanolu (9,13 ml) a 10% (v/v) konc. H2SO4 v dioxanu (23,75 ml) a tato směs byla míchána pod argonem při 25 °C po dobu 1 hodiny. Tato směs se nechala projít přes vrstvu iontoměničové pryskyřice BioRad AG1X8(OH’ forma) a tato pryskyřice byla promyta methanolem. Spojené eluáty byly odpařeny do sucha a produkt byl chromatografován na silikagelu, za vymývání 10% (10% konc. NH4OH v methanolu)dichlormethanem, za získání cílové sloučeniny (výtěžek : 771,1 mg, 83 %) : LSIMS : m/z 533 (MH+); bc (CDCb) : CH2 : 30,3; 30,5; 33,0; 33,0; 40,0; 41,7; 45,8; 46,2; 46,2; 50,8; 51,2; CH : 33,3; 64,0; 126,5; 130,6; 130,6; 133,6; 138,6; C : 118,4; 133,6; 134, 8; 139,9; 140,9; 148,2; 170,1; δΗ (CDCb) : 5,73 (s, 1H, H,,), 7,12 (d, 1H, Ar-H), 7,14 (s, 1H, Ar-H), 7,19 (s, 1H, Ar-H), 7,22 (d, 1H, Ar-H), 8,28 (s, 1H, Ar-H);
[a]D 23’4°c = -66,9° (10,29 mg/2 ml MeOH).
Krok C:
O
O *
«9 <99
9*9 «
9* ·· • 9 9 9
9 9
9 9 *99
99··
0 9 · · 9 ·
9 9 *
9 9 9 ·· 99
Cílová sloučenina kroku B (550 mg, 1,03 mmolů) a trimethylsilylizokyanát (2,092 ml, 15,45 mmolů) byly rozpuštěny v bezvodém dichlormethanu (16,4 ml) a tato směs byla míchána při 25 °C pod argonem po dobu 18 hodin. Směs byla zředěna dichlormethanem a promyta nasyceným vodným NaHCO3, vysušena (MgSO4), přefiltrován a odpařen do sucha. Produkt byl chromatografován na silikagelu, za vymývání 3,5% (10% konc. NH4OH v methanolu)dichlormethanem, za získání cílové sloučeniny (výtěžek : 571,5 mg, 99 %): FABMS : m/z 576,3 (MH+); óc (CDC13): CH2: 30,2; 30,5; 32,0; 32,0; 39,3; 41,7; 44,4; 44,5; 45,7; 50,7; 51,2; CH : 33,0; 64,0; 126,5; 130,6; 130,6; 133,5; 138,6; C : 118,4; 133,6; 134, 8; 139,9; 141,0; 148,1; 157,9; 169,8; δΗ (CDC13): 5,73 (s, ÍH, H„), 7,12 (d, ÍH, Ar-H), 7,15 (s, ÍH, Ar-H), 7,20 (s, ÍH, Ar-H), 7,22 (d, ÍH, Ar-H), 8,28 (s, ÍH, Ar-H); [a]D 23,4°c = -62,5° (9,54 mg/2 ml MeOH).
Příklad 45
Výchozí reaktant (0,1 g, 0,18 mmol) byl rozpuštěn v CH2CI2 (5 ml) a poté byl ochlazen na -18 °C. Poté byla přidána kyselina m-chlorperoxybenzoová (0,18 g, 1,07 mmol) a reakční směs byla přes noc míchána při pokojové teplotě. Reakční směs byl rozdělena mezi CH2CI2 a nasycený NaHCO3 (vodný). Vodná fáze bylad dále extrahována CH2CI2. Spojené CH2CI2 frakce byly vysušeny pomocí MgSO4 a zahuštěny ve vakuu, za získání zbytku, který byl chromatografován na silikagelové desce, za vymývání 10% MeOH (nasycený NH3)-CH2Cl2, za získání cílové sloučeniny jako bílé pevné látky (0,013 g, výtěžek 13 %, m. p. = 146,8-147,4 °C, MH+ = 577). Výchozí reaktant byl získán za použití postupu příkladu 14 a výše popsaných postupů separace chirální chromatografií.
Příklad 46
Cílová sloučenina byla připravena podle v podstatě stejného postupu, jako je ten, popsaný v příkladu 45 (m. p. = 120-121 °C, MH+ = 577).
Příklad 47
Výchozí reaktant byl oxidován kyselinou m-chlorperoxybenzoovou podle v podstatě stejného oxidačního postupu jako v příkladu 45, za získání cílové sloučeniny (m. p. = 109-110 °C, MH+ = 542).
Výchozí reaktant byl získán reakcí S(-) izomeru cílové sloučeniny příkladu 3 s cílovou sloučeninou příkladu 12. S(-) izomer racemátu příkladu 3 byl získán za použití výše popsaných postupů separace chirální chromatografií.
Příklad 48
O o
• ·
Φ Φ • · · φ · · • · · φ · » · · • · · · · «Φ ΦΦ ··
Cílová sloučenina byla připravena podle v podstatě stejného postupu, jako je ten, popsaný v příkladu 47 (m. p. = 125,5-126,3 °C, MH+ = 542).
Příklad 49
FTP IC50 (inhibice farnesyl-proteintransferázy, enzymatický pokus in vitro) byla stanovena podle postupů, popsaných ve WO 95/10516, publikovaném 20. dubna 1995. GGPT IC50 (inhibice geranylgeranyl-proteintransferázy, enzymatický pokus in vitro), COS Cell IC50 (na buňkách založený pokus), Cell Mat Assay a protinádorová aktivita (nádorové studie in vivo) mohly být stanoveny podle postupů, popsaných ve WO 95/10516. Popis WO 95/10516 je zde zahrnut odkazem.
Další pokusy mohly být provedeny podle v podstatě stejného postupu, jako je ten, popsaný výše, ale při nahrazení buněk T24-BAG jinými indikátorovými nádorovými buněčnými liniemi. Tyto pokusy mohly být provedeny za použití buď buněk lidského karcinomu tlustého střeva DLD-1BAG, exprimujících aktivovaný gen K-ras, nebo buněk lidského karcinomu tlustého střeva SW620-BAG, exprimujících aktivovaný gen K-ras. Za použití jiných nádorových buněčných linií, známých v oboru, by mohla být ukázána aktivita sloučenin tohoto vynálezu proti jiným typům rakoviny.
Soft Agar Assay :
Na podkladu nezávislý růst je vlastností tumorogenních buněčných linií. Lidské nádorové buňky mohou být suspendovány v růstovém mediu, obsahujícím 0,3% agarózu a uvedenou koncentraci inhibitoru farnesyl-proteitransferázy. Tímto roztokem může být převrstveno růstové medium, zpevněné 0,6% agarózou, obsahující stejnou koncentraci inhibitoru farnesyl-proteitransferázy. Po ztuhnutí horní vrstvy mohou být misky inkubovány po dobu 10-16 dní při 37 °C, pod 5% CO2, což umožní růst kolonií. Po inkubaci mohou být kolonie barveny převrstvením agaru roztokem MTT (3-[4,5-dimethyl-thiazol-2-yl]-2,5-difenyltetrazoliumbromid, Thyazolil blue) (1 mg/ml v PBS). Kolonie mohou být počítány a hodnoty IC50 mohou být stanoveny.
FTP pM IC50 assay :
Enzymatická reakce probíhala v 50 mM Tris, 5 μΜ ZnCh, 5 mM MgCh, 0,01% Tritonu X-100, mM dithiothreitolu (DTT), pH 7,7 (pufr R) při 37 °C po dobu 1 hodiny. Purifikované lidská
FPT (>95% čistota) byla odvozena z expresního systému Baculovirus/Sf-9 expression systém.
Použitím peptidován substrátem byl biotin-CVLS (SynPep Corp., Dublin, CA) a (1-3H)-FPP (21,5 Ci/mmol) byl zakoupen od New England Nuclear Life Science Products (Boston, MA).
β ·
00
0 0 • · · ·
0 ·
0 0 0 0 ·
Sloučeniny byly nejdříve rozpuštěny na konečnou koncentraci 4 mg/ml ve 100% DMSO a poté na 0,25 pg/ml ve 100% DMSO. Následná zředění těchto sloučenin byla prováděna v pufru R. Enzymatická reakce probíhala v konečném objemu 100 pl. Reakce jsou prováděny na 96jamkových destičkách. Konečné koncentrace lidské FPT, FPP a biotin-CVLS byly jednotlivě 30 pM, 176 nM a 100 nM, v objemu 100 pl. Typická reakce zahrnuje míchání FPT a FPP ve 40 pl při pokojové teplotě po dobu 15 minut, po čemž následuje přidání 40 pl roztoku obsahujícího testovanou sloučeninu. Roztok je dále míchán po dobu 15 minut při pokojové teplotě. Enzymatická reakce je nastartována přidáním 20 pl biotin-CVLS peptidového substrátu a nechá se probíhat při 37 °C po dobu 1 hodiny. Reakce je ukončena použitím 150 p roztoku Stop Solution, obsahujícího 1,3 mg/ml scintilačních kuliček (straptavidinem obalené kuličky od Amersham (Arlington Heights, IL)), 250 mM EDTA, pH 8,0 a 0,5% BSA. Radioaktivita je měřena po 20 minutách při pokojové teplotě.
U sloučenin je stanovena jejich schopnost inhibovat tuto reakci, měřením na koncentraci závislé procento inhibice reakce. Zásobní roztoky těchto sloučenin 25 pl/ml (DMSO) byly zředěny v pufru R a poté v reakční směsi, jak je popsáno výše, za získání konečné koncentrace 0,01, 0,003, 0,001, 0,0003, 0,0001 a 0,00003 pl/ ml reakční směsi. Enzymatická aktivita byla zjištěna měřením CPM/jamku, za použití scintilačního počítače Wallac 1204 Betaplate BS liquid scintilation Computer. Kontrolní pokusy byly prováděny bez inhibitorů, za účelem získání hodnoty CPM pro neinhibovanou reakci. Dále byly prováděny reakce bez biotin-CVLS, pro získání signálu pro CPM hodnoty pozadí. Po korekci signálů na pozadí může být vypočteno procento inhibice pro každou koncentraci inhibitoru a může být interpolována hodnota IC50 metodou nejmenších čtverců z údajů v rámci lineárního úseku inhibice.
Sloučeniny příkladů 34-49 a sloučenina 54.0 měly FTP IC50V rozmezí od 0,7 nM do > 174 nM. Sloučenina příkladu 40 měla FTP pM IC50 0,44 nM a sloučenina příkladu 43 měla FTP pM IC50 0,41 nM.
Sloučeniny příkladů 35, 36 a 40 měly COS Cell IC50 v rozmezí od 0,9 nM do 85 nM a Soft Agar IC50 v rozmezí od 25 nM do 183 nM.
Příklad 51
Pro přípravu farmaceutických přípravků ze sloučenin popsaných tímto vynálezem mohou být inertní, farmaceuticky přijatelné nosiče buď pevné nebo tekuté. Přípravky v pevné formě zahrnují prášky, tablety, dispergovatelné granule, kapsle a čípky. Prášky a tablety mohou obsahovat od asi 5 do asi 70 % aktivní látky. Vhodné pevné nosiče jsou známé v oboru, např.
uhličitan hořečnatý, stearan hořečnatý, mastek, cukr, laktosa. Tablety, prášky, tobolky a kapsle • · • · ftft
I · · <
» · · • · · ft · • · • · « mohou být použity jako pevné dávkové formy, vhodné pro orální podávání.
Pro přípravu čípků se nejdříve rozpustí vosk s nízkou teplotou tání, jako je směs gliceridů mastných kyselin nebo kakaové máslo, a aktivní látka je v něm poté homogenně dispergována např. mícháním. Rozpuštěná homogenní směs je poté nalita do forem vhodné velikosti, nechá se vychladnout a tím ztuhnout.
Přípravky v tekuté formě zahrnují roztoky, suspenze a emulze. Jako příklad mohou být zmíněny vodné nebo vodo-propylenglykolové roztoky pro parenterální injekci.
Přípravky v tekuté formě mohou také zahrnovat roztoky pro intranazální podávání.
Aerosolové přípravky, vhodné pro inhalaci, mohou zahrnovat roztoky a pevné látky ve formě prášku, které mohou být ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem, jako je inertní ztlačený plyn.
Zahrnuty mohou být také přípravky v pevné formě, které mohou být krátce před použitím přeměněny na přípravky v tekuté formě pro orální nebo parenterální podávání. Takovéto tekuté formy zahrnují roztoky, suspenze a emulze.
Součeniny tohoto vynálezu mohou být také dopravovány transdermálně. Transdermální prostředky mohou být ve formě krámů, pleťových vod, aerosolů a/nebo emulzí a mohou být obsaženy v transdermálních náplastech matrixového nebo porézního typu, jak je v oboru pro tyto účely běžné.
Přednostně jsou sloučeniny podávány orálně.
Přednostně je tento farmaceutický prodtředek v jednotkové dávkové formě. V takovéto formě je tento přípravek rozdělen do jednotkových dávek, obsahujících příslušné množství aktivní složky, např. množství, které je účinné pro dosažení požadovaného cíle.
Množství aktivní látky v jednotkové dávkové formě přípravku může být měněno nebo upraveno od asi 0,1 mg do 1000 mg, lépe od asi 1 mg do 300 mg, podle konkétního použití.
Skutečné použité dávkování se může měnit v závislosti na potřebách pacienta a závažnosti léčeného stavu. Určení správného dávkování pro konkrétní situaci je v možnostech odborníka. Obecně, léčení je zahájeno menšími dávkami, které jsou menší než je optimální dávka této sloučeniny. Poté je je dávkování zvyšováno po menších částech dokud není dosaženo optimálního účinku za daných okolností. Je-li to požadováno, může být celková denní dávka rozdělena a podávána po částech během dne.
Množství a frekvence podávání sloučenin tohoto vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelných solí může být regulováno podle úsudku navštěvovaného lékaře, který zvažuje takové faktory, jako je věk, stav a velikost pacienta, stejne jako závažnost léčených příznaků. Obvyklým doporučeným režimem dávkování pro zastavení růstu nádoru je orální podávání od 10 mg do • ·
200 mg/den, přednostně 10 až 1000 mg/den, ve dvou oddělených dávkách. Když jsou podávány v tomto dávkovém rozmezí, jsou tyto sloučeniny netoxické.
Příklady farmaceutických dávkových forem Tablety
| č. | Složka | mg/tableta | mg/tableta |
| 1. | Aktivní látka | 100 | 500 |
| 2. | Laktosa USP | 122 | 113 |
| 3. | Kukuřičný škrob, Food Grade, jako 10% směs v čisté vodě | 30 | 40 |
| 4. | Kukuřičný škrob, Food Grade | 45 | 40 |
| 5. | Stearan hořečnatý | 3 | 7 |
| Celkově | 300 | 700 |
Způsob výroby
Míchejte složky ě. 1 a 2 ve vhodné míchadle po dobu 10-15 minut. Směs granulujte složkou č. 3. Je-li to nutné, rozdrďte vlhké granule přes hrubé síto (např. 1/4 , 0,63 cm). Vysušte vlhké granule. Prohlédněte suché granule, je-li to nutné, a smíchejte je se složkou č. 4 a míchejte po dobu 10-15 minut. Přidejte složku č. 5 a míchejte 1-3 minuty. Směs stlačte na příslušnou velikost a zvažte na vhodném tabletovacím stroji.
Kapsle
| v c. | Složka | mg/kapsle | mg/kapsle |
| 1. | Aktivní látka | 100 | 500 |
| 2. | Laktosa USP | 106 | 123 |
| 4. | Kukuřičný škrob, Food Grade | 40 | 70 |
| 4. | Stearan hořečnatý NF | 7 | 7 |
| Celkově | 300 | 700 |
Způsob výroby
Míchejte složky č. 1, 2 a 3 ve vhodné míchadle po dobu 10-15 minut. Přidejte složku č. 4 a míchejte 1-3 minuty. Směsí naplňte dvoudílné želatinové kapsle na vhodné stroji.
Zatímco byl předkládaný vynález popsán ve spojení s konkrétními provedením, uvedenými výše, odborníkovi v oboru bude zřejmých mnoho jeho alternativ, modifikací a variací. Všechny • · • to • to • to • · takovéto alternativy, modifikace a variace spadají do rozsahu a myšlenky předkládaného vynálezu.
Claims (16)
1. Sloučenina, vybraná ze skupiny, obsahující:
• to • toto · » toto to · · * » to to to to · · · toto·» • ······ · · ·· toto » ·· to ··« ···· ·· ·· ·· ···· · · · ·
Br
2. Sloučenina podle nároku 1, vybraná ze skupiny, obsahující:
O
O • « • toto · • ··· to · • to* ·« • · · · · • · · · · · • · ·· ·· · • · · · to to to ·· to··· to· ·· ·· · to · · ·
3. Sloučenina podle nároku 1, vybraná ze skupiny, obsahující:
O
O nebo
4 9
O
99 9 ·
4 4 · • 9 · ·
Br
5. Způsob inhibice nenormálního růstu buněk, vyznačující se tím,že se podává účinné množství sloučeniny podle nároku 1.
6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím,že inhibovanými buňkami jsou nádorové buňky, exprimující aktivovaný ras-onkogen.
7. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím,že k této inhibici nenormálního růstu buněk dochází inhibici farnesyl-proteintransferázy.
8. Způsob podle nároku 5,vyznačuj ící se tím,žejdeo inhibici nádorových buněk, kde byl Ras-protein aktivován jako výsledek nějaké onkogenní mutace v jiných genech než je Ras-gen.
9 9 9 9 · • »····· • · · * • 9 · · • * • · · · • · · · • · · · • · · · • 9 ··
9 9 9 · *
9. Způsob inhibice farnesyl-proteintransferázy u pacienta, který takovouto léčbu potřebuje, vyznačující se tím,že se podává účinné množství sloučeniny podle nároku 1.
9 9 9 9 9 9 • 9 9999 99 99 ·» ·· ·* • · · · • · · · • · · ·* • · ·
O
O • · φ φ · ·» ·· ·♦ • · · φ φ φ φ φ • ΦΦΦ· φ φ φ φφ ·· • Φ φφ • · φ φ φ φ φ · • φ · · φ · φ φ φ φ φφ nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty.
9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 · ·
9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 ·· · 9
99 99 99 99
9 9 9 9 9
9 9 · ·
9 9 9 ·
9 9 9449
9 9 9 * • 9 4 9 • 9 9 9
9 9 β
·*·* « · flfl • flfl fl • · · · fl flflflfl flfl · flfl · · • fl flfl flfl flfl • flfl fl · flfl fl • · · flflfl* • fl flflfl flfl · • flfl flflflfl flfl flflflfl ·· ·· o
o
Br
10. Způsob inhibice farnesyl-proteintransferázy u pacienta, který takovouto léčbu potřebuje, vyznačující se tím,že se podává účinné množství sloučeniny podle nároku 3.
11. Způsob léčení rakoviny slinivky břišní, rakoviny plic, míšní leukemie, rakoviny folikulů štítné žlázy, myelodisplastického syndromu, epidermálního karcinomu, karcinom žlučníku, rakoviny tlustého střeva, rakoviny prsu a rakoviny prostaty u pacienta, který takovouto léčbu potřebuje, vyznačující se tím,že se podává účinné množství sloučeniny podle nároku 1.
• 9
99 ··
12. Způsob léčení rakoviny slinivky břišní, rakoviny plic, míšní leukemie, rakoviny folikulů štítné žlázy, myelodisplastického syndromu, epidermálního karcinomu, karcinom žlučníku, rakoviny tlustého střeva, rakoviny prsu a rakoviny prostaty u pacienta, který takovouto léčbu potřebuje, vyznačující se tím,že se podává účinné množství sloučeniny podle nároku 3.
13. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím,že obsahuje účinné množství sloučeniny podle nároku 1 ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem.
14. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím,že obsahuje účinné množství sloučeniny podle nároku 3 ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem.
15. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro inhibici růstu nenormálních buněk.
16. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro inhibici růstu nenormálních buněk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US87705797A | 1997-06-17 | 1997-06-17 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ447199A3 true CZ447199A3 (cs) | 2000-06-14 |
| CZ297450B6 CZ297450B6 (cs) | 2006-12-13 |
Family
ID=25369159
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0447199A CZ297450B6 (cs) | 1997-06-17 | 1998-06-15 | Deriváty benzocykloheptapyridinoxidu, jejich pouzití pro inhibici farnesyl-proteintransferázy a farmaceutické prostredky je obsahující |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP0988300B1 (cs) |
| JP (1) | JP2002504148A (cs) |
| KR (1) | KR100588799B1 (cs) |
| CN (1) | CN1131228C (cs) |
| AR (1) | AR016074A1 (cs) |
| AT (1) | ATE222905T1 (cs) |
| AU (1) | AU753863B2 (cs) |
| BR (1) | BR9811470A (cs) |
| CA (1) | CA2294347C (cs) |
| CO (1) | CO4940455A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ297450B6 (cs) |
| DE (1) | DE69807477T2 (cs) |
| DK (1) | DK0988300T3 (cs) |
| ES (1) | ES2178224T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0003046A3 (cs) |
| ID (1) | ID30349A (cs) |
| IL (2) | IL133449A0 (cs) |
| MY (1) | MY117925A (cs) |
| NO (1) | NO318938B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ501618A (cs) |
| PE (1) | PE83799A1 (cs) |
| PL (1) | PL191866B1 (cs) |
| PT (1) | PT988300E (cs) |
| RU (1) | RU2220139C2 (cs) |
| SK (1) | SK283820B6 (cs) |
| TR (2) | TR200000114T2 (cs) |
| TW (1) | TW544451B (cs) |
| WO (1) | WO1998057959A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA985210B (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HRP20000904A2 (en) | 1998-07-06 | 2001-12-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Farnesyl protein transferase inhibitors for treating arthropathies |
| US7342016B2 (en) | 2000-08-30 | 2008-03-11 | Schering Corporation | Farnesyl protein transferase inhibitors as antitumor agents |
| AR035660A1 (es) * | 2000-11-29 | 2004-06-23 | Schering Corp | Compuestos 3,10-dibromo-8-cloro-11h-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il-4-piperidinilos o sus sales farmaceuticamente aceptables, composiciones farmaceuticas que los comprenden, usos de los mismos para preparar medicamentos, y un procedimiento para producir un compuesto intermediario para produ |
| JP4119478B1 (ja) * | 2005-06-23 | 2008-07-16 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | チロシンキナーゼインヒビター |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4826853A (en) * | 1986-10-31 | 1989-05-02 | Schering Corporation | 6,11-Dihydro-11-(N-substituted-4-piperidylidene)-5H-benzo(5,6)cyclohepta(1,2-B)pyridines and compositions and methods of use |
| US5089496A (en) * | 1986-10-31 | 1992-02-18 | Schering Corporation | Benzo[5,6]cycloheptapyridine compounds, compositions and method of treating allergies |
| US5719148A (en) * | 1993-10-15 | 1998-02-17 | Schering Corporation | Tricyclic amide and urea compounds useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases |
| IL111235A (en) * | 1993-10-15 | 2001-03-19 | Schering Plough Corp | Medicinal preparations for inhibiting protein G activity and for the treatment of malignant diseases, containing tricyclic compounds, some such new compounds and a process for the preparation of some of them |
-
1998
- 1998-06-15 ES ES98928888T patent/ES2178224T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-15 SK SK1824-99A patent/SK283820B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-06-15 CA CA002294347A patent/CA2294347C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-15 KR KR1019997011974A patent/KR100588799B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-15 HU HU0003046A patent/HUP0003046A3/hu unknown
- 1998-06-15 IL IL13344998A patent/IL133449A0/xx active IP Right Grant
- 1998-06-15 TR TR2000/00114T patent/TR200000114T2/xx unknown
- 1998-06-15 CN CN98808210A patent/CN1131228C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-15 BR BR9811470-0A patent/BR9811470A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-06-15 TR TR2000/03580T patent/TR200003580T2/xx unknown
- 1998-06-15 EP EP98928888A patent/EP0988300B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-15 MY MYPI98002657A patent/MY117925A/en unknown
- 1998-06-15 PT PT98928888T patent/PT988300E/pt unknown
- 1998-06-15 CZ CZ0447199A patent/CZ297450B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-06-15 NZ NZ501618A patent/NZ501618A/en unknown
- 1998-06-15 AU AU80582/98A patent/AU753863B2/en not_active Ceased
- 1998-06-15 RU RU2000101293/04A patent/RU2220139C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-06-15 PL PL337481A patent/PL191866B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-06-15 AT AT98928888T patent/ATE222905T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-06-15 ID IDW991624A patent/ID30349A/id unknown
- 1998-06-15 JP JP50449599A patent/JP2002504148A/ja not_active Ceased
- 1998-06-15 WO PCT/US1998/011500 patent/WO1998057959A1/en active IP Right Grant
- 1998-06-15 DK DK98928888T patent/DK0988300T3/da active
- 1998-06-15 EP EP01120740A patent/EP1156046A1/en not_active Withdrawn
- 1998-06-15 DE DE69807477T patent/DE69807477T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-15 ZA ZA985210A patent/ZA985210B/xx unknown
- 1998-06-15 PE PE1998000509A patent/PE83799A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-06-16 CO CO98034141A patent/CO4940455A1/es unknown
- 1998-06-16 AR ARP980102864A patent/AR016074A1/es active IP Right Grant
- 1998-06-22 TW TW087109502A patent/TW544451B/zh active
-
1999
- 1999-12-09 IL IL133449A patent/IL133449A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-12-16 NO NO19996236A patent/NO318938B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102392684B1 (ko) | Irak4 억제제로서의 바이시클릭 헤테로시클릴 유도체 | |
| US6399615B1 (en) | Farnesyl protein transferase inhibitors | |
| US6576639B1 (en) | Compounds for the inhibition of farnesyl protein transferase | |
| US5925639A (en) | Keto amide derivatives useful as farnesyl protein transferase inhibitors | |
| DE69709774T2 (de) | Substituierte benzocycloheptapyridine derivate verwendbar als farnesyl-protein transferase inhibitoren | |
| CZ84599A3 (cs) | Sloučeniny vhodné pro inhibici farnesyl protein transferasy | |
| CZ447199A3 (cs) | Sloučeniny pro inhibici farnesylproteintransferázy, způsob jejich použití a je obsahující farmaceutické prostředky | |
| NZ501570A (en) | Benzo(5,6) cycloheptapyridine cyclic ureas and lactams useful as farnesyl protein transferase inhibitors | |
| US6426352B1 (en) | Sulfonamide inhibitors of farnesyl-protein transferase | |
| NZ501619A (en) | Tricyclic sulfonamide inhibitors of farnesyl-protein transferase | |
| AU753533B2 (en) | Benzo(5,6)cyclohepta(1,2B)pyridine derivatives useful for inhibition of farnesyl protein transferase | |
| AU754066B2 (en) | Benzo(5,6)cyclohepta(1,2B)pyridine derivatives useful for inhibition of farnesyl protein transferase | |
| HK1022908B (en) | Benzo(5,6)cyclohepta(1,2-b)pyridine derivatives for the inhibition of farnesyl protein transferase | |
| HK40032377A (en) | Bicyclic heterocyclyl derivatives as irak4 inhibitors | |
| MXPA99007937A (en) | Quinoxalinediones | |
| MXPA99012081A (es) | Derivados de benzo(5,6)ciclohepta(1,2-b)piridina para la inhibicion de farnesil-proteina transferasa | |
| HK1028238B (en) | Benzo(5,6)cyclohepta(1,2b)pyridine derivatives useful for inhibition of farnesyl protein transferase | |
| MXPA99012066A (en) | Benzo(5,6)cycloheptapyridine compounds useful as farnesyl protein transferase inhibitors | |
| CZ84499A3 (cs) | Substituované deriváty benzocykloheptapyridinu použitelné pro inhibici farnesylprotein transferasy |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20110615 |