CN1267294A - 抑制法呢基蛋白转移酶的苯并(5,6)芳庚并(1,2－b)吡啶衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了新化合物,如式(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)和(Ⅵ)。还公开了用这些新化合物抑制细胞异常生长、抑制法呢基蛋白转移酶及治疗癌症的方法。
Description
发明背景
Ras致癌基因的生物重要性，以及Ras和称为法尼基蛋白转移酶的酶在正常细胞转变为癌细胞中的作用，描述于PCT国际专利WO95/00497和WO95/10516。这些出版物还各自描述了抑制法尼基蛋白转移酶活性的不同类型化合物，及其对Ras蛋白质的法尼基化作用。
PCT国际申请WO95/10516涉及通式(1.0)的三环酰胺和脲化合物及其在抑制Ras功能和细胞异常生长的方法中的用途。
描述了式(1.0)化合物的一些亚通式，包括式(5.0c)、(5.1c)和(5.2a)化合物以及式(5.0c)和(5.1c)化合物的11-R-异构体和11-S-异构体。其中还描述了每个这种亚通式中的一些特定化合物，正是这些化合物具有生物活性。 
发明概述
本发明提供了选自如下新的三环酰胺化合物，或其药用盐或溶剂化物：
这些化合物的旋光性((+)-或(-))在甲醇或乙醇中在25℃测量。
本发明包括了无定型或结晶态的上述化合物。
因此，本发明的化合物包括选自如下的化合物：化合物1.0，2.0，3.0，4.0，5.0，7.0和6.0，或其药用盐，其中所述化合物限定如上。
本发明的化合物也包括选自如下的化合物：化合物10.0，11.0，12.0，13.0，16.0，17.0，18.0，19.0，20.0，21.0和22.0，或其药用盐，其中所述化合物限定如上。
本发明的化合物亦包括选自如下的化合物：化合物8.0，9.0，14.0和15.0，或其可药用盐，而且其中所述化合物如上定义。
本发明的化合物还包括选自如下的化合物：化合物23.0，25.0，26.0，27.0，28.0，29.0，30.0，31.0，32.0，33.0，34.0，60.0，61.0，62.0，63.0和64.0，或其药用盐，其中所述化合物限定如上。
本发明的化合物又包括了选自如下的化合物：化合物23.0A，24.0，35.0，36.0，37.0，38.0，39.0，40.0，41.0，42.0，47.0，48.0，49.0，50.0，51.0，52.0，53.0，54.0，55.0，56.0，57.0，58.0，59.0和65.0，或其药用盐，其中所述化合物限定如上。
本发明的化合物还包括选自如下的化合物：化合物43.0，44.0，45.0和46.0，或其药用盐，其中所述化合物限定如上。
优选的化合物包括化合物5.0，7.0，25.0，27.0，29.0和34.0。
优选的化合物也包括化合物51.0和53.0。
优选的化合物还包括化合物40.0和42.0。
更优选的化合物为化合物25.0，27.0，51，0和53.0。
本领域技术人员会领会到此三环系统的位置编号：
本领域技术人员也应领会在C-11键的S和R立体化学为：
本发明三环化合物对法尼基蛋白转移酶的抑制尚无报道。因此，本发明提供了用本发明三环化合物抑制法尼基蛋白转移酶的方法，其中：(i)体外强力抑制法尼基蛋白转移酶，但是不抑制香叶基香叶基蛋白转移酶I；(ii)阻断由作为法尼基受体的转化Ras形式引起的，而不是由作为香叶基香叶基受体的转化Ras形式引起的表型改变；(iii)阻断作为法尼基受体的Ras的，而不是作为香叶基香叶基受体的Ras的细胞内加工；及(iv)阻断培养基中由转化Ras引起的非正常细胞生长。
本发明提供了通过使用有效量的本发明的化合物来抑制或治疗细胞包括转化的细胞的非正常生长的方法。细胞的非正常生长指独立于正常调节机制的细胞生长(例如，接触抑制的丧失)。这包括以下细胞的非正常生长：(1)表达有活化Ras基因的肿瘤细胞(肿瘤)；(2)其中Ras蛋白被活化，导致另一个基因的致癌突变的肿瘤细胞；及(3)其它增殖性疾病的良性和恶性细胞，其中发生异常Ras活化。
本发明还提供了通过给需要这种治疗的哺乳动物(如人)使用有效量的本发明三环化合物，来抑制或治疗肿瘤生长(癌症)的方法。具体地讲，本发明提供了通过使用有效量的上述化合物，抑制或治疗表达有活化的Ras致癌基因的肿瘤生长的方法。可以被抑制或治疗的肿瘤的实例包括但不限于肺癌(如肺腺癌)、胰腺癌症(如胰腺癌，例如，外分泌胰腺癌)、结肠癌(如结肠直肠癌，例如，结肠腺癌和结肠瘤)、骨髓性白血病(例如，急性骨髓性白血病(AML))、甲状腺囊状癌症、骨髓发育不良综合征(MDS)、膀胱癌、皮肤癌、乳腺癌和前列腺癌。
相信本发明也提供了抑制良性和恶性增殖性疾病的方法，这些疾病中Ras蛋白质被异常活化，导致在其它基因上致癌突变，即Ras基因本身没有通过突变为致癌形式被活化，其中所述抑制通过给需要此治疗的哺乳动物(如人)使用有效量的本文中所述的三环化合物。例如，良性增殖紊乱神经纤维瘤病，或由于酪氨酸激酶致癌基因(如neu，src，abl，lck和fyn)的突变或过度表达引起Ras活化的肿瘤，可以被本文所述的三环化合物抑制。
本发明的化合物抑制法尼基蛋白转移酶和致癌基因蛋白质Ras的法尼基化。本发明还提供了抑制哺乳动物，特别是人Ras法尼基蛋白质转移酶的方法，该方法是使用有效量的上述三环化合物。本发明化合物给病人使用以抑制法尼基蛋白转移酶，在上述癌症的治疗中是有利的。
本发明抑制细胞的异常生长的方法中，这些三环化合物是有利的。虽然并不是要依附于任何理论，但是相信这些化合物可以通过阻断G蛋白异戊二烯化来抑制G蛋白功能如Ras p21而发挥其功能，因此使它们用于治疗增殖性疾病如肿瘤生长和癌症。虽然并不是要依附于任何理论，但是相信这些化合物抑制Ras法尼基蛋白转移酶，并因此对Ras变形细胞表现出抗增殖活性。
发明详述
在本文中，下列术语除非特别说明定义如下：
M+表示质谱中分子的分子离子；
MH+表示质谱中分子的分子离子加氢；
吡啶基N-氧化物在本之中表示如下基团：
下列溶剂和试剂用下列缩写表示：四氢呋喃(THF)、乙醇(EtOH)、甲醇(MeOH)、乙酸(HOAc或AcOH)、乙酸乙酯(EtOAc)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、三氟乙酸(TFA)、三氟乙酸酐(TFAA)、1-羟基-苯并三唑(HOBT)、间氯过苯甲酸(MCPBA)、三乙胺(Et3N)、乙醚(Et2O)、氯甲酸乙酯(ClCO2Et)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(DEC)、二异丁基氢化铝(DIBAL)、异丙醇(iPROH)、二甲基亚砜(DMSO)。
本发明的某些化合物可以存在不同的异构体形式(例如，对映体或非对映异构体)，包括阻转异构体(即其中该7元环具有固定的构型，从而使得11位碳原子由于10-溴取代基的存在而位于稠合苯环的上部或下部的化合物)。本发明包括所有这些纯的及混合物包括外消旋混合物形式的异构体。还包括烯醇形式。
某些碱性三环化合物还可以形成药用盐，例如，酸加成盐。例如，吡啶基氮原子可以与强酸形成盐。用于成盐的适宜的酸的实例为盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、构橼酸、草酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、瑚珀酸、抗坏血酸、马来酸、甲磺酸以及其它本领域熟知的无机酸和羧酸。通过将游离碱形式与足量的所需酸接触以常规方式制备这些盐。可以通过用适宜的碱的稀水溶液如氢氧化钠、碳酸钾、氨和碳酸氢钠的稀水溶液处理，再生成游离碱形式。这些游离碱形式与它们各自的盐形式在某些物理性质，如在极性溶剂中的溶解度，在某种程度上是不同的，但其酸和碱的盐与它们各自的游离碱形式在达到本发明的目的方面是相当的。
所有这些盐为本发明范围内的药用盐，而且都与相应化合物的游离形式在达到本发明目的方面是相当的。
本发明的化合物可以通过下述方法制备。
哌啶化合物的制备
具有哌啶环(环IV)的本发明的化合物：
可以通过本领域熟知的技术由相应的未氧化的吡啶制备：
因此，本发明的化合物可以由以下化合物制备：
本发明的哌啶化合物(式I)可以由上述吡啶基化合物通过用间氯过苯甲酸氧化制备。此反应在适当的有机溶剂，例如，二氯甲烷(通常是无水的)中，在适当的温度下，制备本发明的化合物，这些化合物在三环系统的环I的1位带有N-O取代基。
一般来说，将起始三环反应物的有机溶剂溶液在加入间氯过苯甲酸前冷却至约0℃。然后，在反应期间将此反应升温至室温。可以通过标准分离方式回收所需的产物。例如，用适宜的碱的水溶液如饱和碳酸氢钠溶液或氢氧化钠(如1N氢氧化钠)洗涤反应混合物，再用无水硫酸镁干燥。将含产物的溶液真空蒸发。可以通过标准方法纯化产物，例如，通过使用硅胶进行色谱(例如，闪式柱色谱)。
或者，本发明的哌啶化合物(式I)可以由中间体化合物式1.1至65.1，用间氯过苯甲酸氧化而制备。再将氧化的中间体化合物通过本领域已知方法反应来制备本发明的化合物。例如，可以由如下中间体制备3，8-二卤代化合物：
其是通过用间氯过苯甲酸氧化如下吡啶基化合物制备的：
3，7，8-三卤代化合物、3，8，10-三卤代化合物、3，8-二卤代化合物和3，10-二卤代化合物可以由如下中间体分别制备：
化合物III至VI可以由间氯过苯甲酸和吡啶基化合物使用上述氧化方法分别制备，
并分别产生以下化合物：
然后，化合物XI至XIV可通过本领域熟知的方法分别转变为化合物III至VI。
在上述化合物中虚线(…)表示任选键，而当任选键不存在时X表示CH，当任选键存在时X表示C。N-O中间体再进一步反应制备本发明的化合物。
本领域技术人员会意识到此氧化反应可以采用外消旋混合物进行，然后再通过已知技术分离异构体，或者可以先分离异构体，再氧化为相应的N-氧化物。
本领域技术人员会意识到当对具有键合于哌啶环的C-11双键化合物(如化合物5.1，6.1，9.1等)进行氧化反应时，优选避免间氯过苯甲酸过量。在这些反应中，间氯过苯甲酸的过量可引起C-11双键的环氧化作用。
中间体化合物VII、VIII、IX和X是通过已知方法制备的，例如通过WO95/10516、US5151423中公开的方法以及下述方法。例如，可以通过以下化合物：
分别与C2H5OCOCl和三乙胺在惰性溶剂(如二氯甲烷)中反应制备化合物VII至X。
中间体化合物XV、XVI、XVII和XVIII，其中三环结构中的吡啶环的C-3位被溴取代，也可以通过以下步骤制备：
(a)下式的酰胺
其中R11a是溴，R5a是氢原子而R6a是C1-C6烷基、芳基或杂芳基；R5a是C1-C6烷基、芳基或杂芳基而R6a是氢原子；R5a和R6a独立地选自C1-C6烷基和芳基；或者R5a和R6a与它们连接的氮原子一起形成含4至6个碳原子的环或含3至5个碳原子和一个选自-O-和-NR9a-的环，其中R9a是H、C1-C6烷基或苯基；
与下式的化合物在强碱的存在下反应：
其中R1a、R2a、R3a和R4a独立地选自氢原子和卤素而R7a是氯或溴，得到下式的化合物：
(b)使步骤(a)得到的化合物与
(i)POCl3反应，得到下式的氰基化合物：
(ii)DIBALH反应，得到下式的醛
(c)使上述氰基化合物或醛与下式的哌啶衍生物反应，
其中L是选自氯和溴的离去基团，分别得到下式的酮或醇：
(d)(i)使上述酮与CF3SO3H环合，得到下式的化合物
其中虚线表示双键；或
(d)(ii)用多磷酸环合上步所得醇，得到中间体化合物，其中虚线表示单键。
制备这些中间体化合物的方法公开于WO95/10516，US5151423并描述于如下：使用三环酮中间体。这些通式如下的中间体
其中R11b，R1a，R2a，R3a和R4a独立选自氢原子和卤素，可以通过如下方法制备：
(a)下式的化合物
(i)与式NHR5aR6a的胺在钯催化剂和一氧化碳的存在下反应，其中R5a和R6a如上述方法中定义，得到下式的酰胺：
(ii)与式R10aOH的醇在钯催化剂和一氧化碳的存在下反应，其中R10a是C1-C6低级烷基或C3-C6环烷基，得到下式的酯
然后，此酯与式NHR5aR6a的胺反应得到酰胺；
(b)此酰胺与下式的碘代苄基化合物在强碱存在下反应：
其中R1a，R2a，R3a，R4a和R7a定义如上，得到下式的化合物
及(c) 将步骤(b)的化合物用式R8aMgL的试剂环合，其中R8a是C1-C8烷基、芳基或杂芳基，而L是溴或氯，其条件是在环合前，R5a或R6a是氢原子的化合物与适宜的N保护基反应。
式XVI化合物的(+)-异构体
其中X是CH，可以通过使用包括酶催化酯交换的方法，制备具有高对映体选择性的该化合物。优选，式XVI的外消旋化合物，其中X是C且存在双键，与酶如Toyobo LIP-300和酰化试剂如异丁酸三氟乙基酯反应；然后，将所得(+)-酰胺水解，例如，通过与酸如硫酸回流，得到相应的旋光富集的(+)-异构体，其中X是CH。或者，式XVI的外消旋化合物，其中X是C且双键存在，先被还原为式XVI的相应的外消旋化合物，其中X是CH，然后用上述酶(Toyobo LIP-300)和酰化试剂处理，得到(+)-酰胺，将其水解得到旋光富集的(+)-异构体。
制备例21的化合物以结晶态得到。本领域技术人员会意识到以无定型形式得到的化合物，可以通过用溶剂或溶剂混合物如丙酮、乙醚、乙酸乙酯、乙醇、2-丙醇、叔丁基醚、水等，按照本领域熟知的方法，将这些无定型物质结晶，得到结晶状态。
本领域技术人员会意识到化合物11.0的外消旋混合物可以按照下述方法制备。例如，制备例6的中间体可以用来制备化合物11.0。
哌嗪化合物的制备
具有哌嗪环的本发明的化合物
可以由如下的三环酮制备：
酮XX可以通过用间氯过苯甲酸氧化相应的如下吡啶基化合物制备：
酮XX可以转变为相应的C-11羟基的化合物，后者再依次转变为相应的C-11氯化合物
化合物XXIII再与哌嗪反应制备中间体：
中间体XXIV再与能提供所需最终产物的试剂反应。
上述反应是本领域熟知的并举例说明如下。
以下实施例用来举例说明本发明，而这些实施例不应解释为对本发明的限制。
制备例1
步骤A：
将10g(60.5mmol)4-吡啶基乙酸乙酯和120ml无水二氯甲烷在-20℃混合，加入10.45g(60.5mmol)MCPBA，并在-20℃搅拌1小时，然后在25℃搅拌67小时。再加入3.48g(20.2mmol)的MCPBA并在25℃搅拌24小时。用二氯甲烷稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液，然后用水洗涤。用硫酸镁干燥，真空浓缩得到残余物，进行色谱(硅胶，2％-5.5％(在甲醇中的10％NH4OH)/二氯甲烷)纯化，得到8.12g产物。质谱：MH+＝182.15。步骤B：
将3.5g(19.3mmol)步骤A的产物、17.5ml乙醇和99.6ml 10％氢氧化钠水溶液混合，并在67℃将此混合物加热2小时。加入2N盐酸调整pH＝2.37，并真空浓缩得到残余物。加入200ml无水乙醇，通过硅藻土过滤并用无水乙醇(2×50ml)洗涤滤饼。将合并的滤液真空浓缩得到2.43g标题化合物。
制备例2
通过PCT国际专利WO95/10516公开的方法制备此标题化合物。
制备例3
步骤A：
将14.95g(39mmol)8-氯-11-(1-乙氧羰基-4-哌啶基)-11H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶和150ml二氯甲烷混合，然后加入13.07g(42.9mmol)(nBu)4NNO3，并将此混合物冷却至0℃。在1.5小时内，缓慢滴加6.09ml(42.9mmol)TFAA的20ml二氯甲烷溶液。将此混合物在0℃放置过夜，然后用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水连续洗涤。用硫酸钠干燥此有机溶液，真空浓缩得到残余物并将此残余物进行色谱(硅胶，乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)纯化，分别得到4.32g和1.90g两种化合物3A(i)和3A(ii)。
化合物3A(i)的质谱：MH+＝428.2。
化合物3A(ii)的质谱：MH+＝428.3。
步骤B：
将22.0g(51.4mmol)的步骤A的产物3A(i)、150ml 85％乙醇水溶液、25.85g(0.463mol)的铁粉和2.42g(0.222mol)氯化钙混合，并加热回流过夜。加入12.4g(0.222mol)铁粉和1.2g(10.8mmol)氯化钙，并加热回流2小时。再加入12.4g(0.222mol)铁粉和1.2g(10.8mmol)氯化钙，并再加热回流2小时。通过硅藻土过滤热的混合物，用50ml热乙醇洗涤此硅藻土，并将此滤液真空浓缩得到残余物。加入100ml无水乙醇，浓缩得到残余物，并将此残余物进行色谱(硅胶，甲醇/二氯甲烷梯度)纯化，得到16.47g产物。MH+＝398。
步骤C：
将16.47g(41.4mmol)步骤B的产物和150ml 48％的氢溴酸混合，并冷却至-3℃。缓慢滴加18ml溴，然后缓慢滴加8.55g(0.124mol)亚硝酸钠的85ml水溶液。在-3℃至0℃搅拌45分钟，然后通过加入50％氢氧化钠水溶液调整pH＝10。用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤萃取物，并用硫酸钠干燥此萃取物。浓缩得到残余物，并进行色谱(硅胶，乙酸乙酯/己烷梯度)纯化，分别得到10.6g和3.28g两种产物3C(i)和3C(ii)。
化合物3C(i)的质谱：MH+＝461.2。
化合物3C(ii)的质谱：MH+＝539。步骤D：
通过溶解于浓盐酸中并加热至约100℃维持16小时，将步骤C的产物3C(i)水解。冷却此混合物，然后用1M氢氧化钠水溶液中和。用二氯甲烷萃取，用硫酸镁干燥萃取物，过滤并真空浓缩得到标题化合物。
质谱：MH+＝466.9。
制备例4
步骤A：
将25.86g(55.9mmol)的4-(8-氯-3-溴-5，6-二氢-11H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11-亚基)-1-哌啶-1-甲酸乙酯和250ml浓硫酸在-5℃混合，然后加入4.8g(56.4mmol)硝酸钠并搅拌2小时。将此混合物倒入600g冰中并用浓氢氧化铵水溶液碱化。过滤此混合物，用300ml水洗涤，然后用500ml二氯甲烷萃取。用200ml水洗涤此萃取物，用硫酸镁干燥，然后过滤并真空浓缩得到残余物。将此残余物进行色谱(硅胶，10％乙酸乙酯/二氯甲烷)纯化，得到24.4g(收率86％)的产物。m.p.＝165-167℃，质谱：MH+＝506(CI).
元素分析 理论值 C，52.13； H，4.17； N，8.29
实测值 C，52.18； H，4.51； N，8.16。步骤B：
将20g(40.5mmol)步骤A的产物和200ml浓硫酸在20℃混合，然后将此混合物冷却至0℃。向此混合物中加入7.12g(24.89mmol)的1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲并在20℃搅拌3小时。冷却至0℃，再加入1.0g(3.5mmol)的二溴乙内酰脲，并在20℃搅拌2小时。将此混合物倒入400g冰中，在0℃用浓氢氧化铵水溶液碱化，并过滤收集所得固体。用300ml水洗涤，在200ml丙酮中成浆，过滤得到19.79g(收率85.6％)产物。m.p.＝236-237℃，质谱：MH+＝584(CI)。
元素分析 理论值 C，45.11； H，3.44； N，7.17
实测值 C，44.95； H，3.57； N，7.16。步骤C：
将25g(447mmol)铁屑、10g(90mmol)氯化钙和20g(34.19mmol)步骤B的产物在700ml的90∶10乙醇/水中的悬浮液在50℃下混合。将此混合物加热回流过夜，用Celite过滤，并用2×200ml热乙醇洗涤此滤饼。将此滤液合并并洗涤，真空浓缩得到残余物。用600ml二氯甲烷萃取此残余物，用300ml水洗涤并用硫酸镁干燥。过滤并真空浓缩得到残余物，然后进行色谱(硅胶，30％乙酸乙酯/二氯甲烷)纯化，得到11.4g(收率60％)产物。m.p.＝211-212℃，质谱：MH+＝554(CI)。
元素分析 理论值 C，47.55； H，3.99； N，7.56
实测值 C，47.45； H，4.31； N，7.49。
步骤D：
在-10℃，将20g(35.9mmol)步骤C的产物缓慢加入(分批)到8g(116mmol)亚硝酸钠的120ml浓盐酸中。在0℃，将所得混合物搅拌2小时，然后在0℃，在1小时内，缓慢滴加150ml(1.44mol)50％的H3PO2。在0℃搅拌3小时，然后倒入600g冰中，用浓氢氧化铵水溶液碱化。用2×300ml二氯甲烷萃取，用硫酸镁干燥此萃取物，然后过滤并真空浓缩得到残余物。将此残余物进行色谱(硅胶，25％乙酸乙酯/己烷)纯化得到13.67g(收率70％)的产物。m.p.＝163-165℃，质谱：MH+＝539(CI)。
元素分析 理论值 C，48.97； H，4.05； N，5.22
实测值 C，48.86； H，3.91； N，5.18。
步骤E：
将6.8g(12.59mmol)的步骤D的产物和100ml浓盐酸混合，并在85℃搅拌过夜。冷却此混合物，将其倒入300g冰中并用浓氢氧化铵水溶液碱化。用2×300ml二氯甲烷萃取，然后用硫酸镁干燥此萃取物。过滤，真空浓缩得到残余物，然后进行色谱(硅胶，10％甲醇/乙酸乙酯+2％氢氧化铵水溶液)纯化得到5.4g(收率92％)的标题化合物。m.p.＝172-174℃，质谱：MH+＝467。
元素分析 理论值 C，48.69； H，3.65； N，5.97
实测值 C，48.83； H，3.80； N，5.97。制备例5
步骤A：
将2.42g 4-(8-氯-3-溴-5，6-二氢-11H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11-亚基)-1-哌啶-1-甲酸乙酯通过与制备例3步骤D基本相同的方法水解，得到1.39g(收率69％)的产物，MH+＝389。
步骤B：
将1g(2.48mmol)步骤A的产物和25ml无水甲苯混合，加入2.5ml1M DIBAL的甲苯溶液，并将此混合物加热回流。0.5小时后，再加入2.5ml 1M DIBAL甲苯溶液，并加热回流1小时。(此反应由用50％甲醇/二氯甲烷+氢氧化铵水溶液的TLC监控)将此混合物冷却至室温，加入50ml 1N盐酸并搅拌5分钟。加入100ml 1N氢氧化钠水溶液，然后用乙酸乙酯(3×150ml)萃取。用硫酸镁干燥此萃取物，过滤并真空浓缩得到1.1g标题化合物。MH+＝391。
制备例6
将16.6g(0.03mol)制备例4步骤D的产物与CH3CN和水的3∶1溶液(212.65ml CH3CN和70.8ml水)混合，并室温下将所得浆液搅拌过夜。加入32.833g(0.153mol)NaIO4，然后加入0.31g(2.30mmol)RuO2，室温搅拌过夜(RuO2的加入伴随放热反应，温度由20℃升至30℃)。将此混合物搅拌1.3小时(30分钟后温度回到25℃)，然后过滤除去固体并用二氯甲烷洗涤此固体。真空浓缩滤液，得一残留物，进而将此残留物溶于二氯甲烷。过滤除去不溶固体物，并将固体物用CH2Cl2洗涤。用水洗涤滤液，浓缩至体积约为200ml，并用漂白剂洗涤，再用水洗涤。用6N盐酸萃取。将此含水萃取物冷却至0℃并慢慢加入50％氢氧化钠水溶液调节pH＝4，同时保持温度小于30℃。用二氯甲烷萃取两次，用硫酸镁干燥并真空浓缩得到残余物。在20ml乙醇中将此残余物成浆并冷却至0℃。过滤收集所得固体，并将此固体真空干燥得到7.95g产物。
1H NMR(CDCl3，200MHz)：8.7(s，1H)；7.85(m，6H)；7.5(d，2H)；3.45(m，2H)；3.15(m，2H).制备例7
步骤A：
将15g(38.5mmol)4-(8-氯-3-溴-5，6-二氢-11H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11-亚基)-1-哌啶-1-甲酸乙酯和150ml浓硫酸在-5℃混合，然后加入3.89g(38.5mmol)的硝酸钾，并搅拌4小时。将此混合物倒入3L冰中，并用50％氢氧化钠水溶液碱化。用二氯甲烷萃取，用硫酸镁干燥，然后过滤并真空浓缩得到残余物。用丙酮将此残余物重结晶得到6.69g产物。1H NMR(CDCl3，200MHz)：8.5(s，1H)；7.75(s，1H)；7.6(s，1H)；7.35(s，1H)；4.15(q，2H)；3.8(m，2H)；3.5-3.1(m，4H)；3.0-2.8(m，2H)；2.6-2.2(m，4H)；1.25(t，3H).MH+＝506.步骤B：
将6.69g(13.1mmol)步骤A的产物和100ml 85％乙醇/水混合，然后加入0.66g(5.9mmol)的氯化钙和6.56g(117.9mmol)铁，并将此混合物加热回流过夜。用Celite过滤此热反应混合物，并用热乙醇洗涤此滤饼。真空浓缩此滤液得到7.72g产物。质谱：MH+＝476.0。
步骤C：
将7.70g步骤B的产物和35ml乙酸混合，然后加入45ml溴的乙酸溶液，室温下搅拌过夜。加入300ml 1N氢氧化钠水溶液，然后加入75ml 50％的氢氧化钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取。用硫酸镁干燥萃取物并真空浓缩得到残余物。将此残余物进行色谱(硅胶，20％-30％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到3.47g产物(还有1.28g部分纯化产物)。质谱：MH+＝554。1H NMR(CDCl3，300MHz)：8.5(s，1H)；7.5(s，1H)；7.15(s，1H)；4.5(s，2H)；4.15(m，3H)；3.8(br s，2H)；3.4-3.1(m，4H)；9-2.75(m，1H)；2.7-2.5(m，2H)；2.4-2.2(m，2H)；1.25(m，3H).步骤D：
将0.557g(5.4mmol)亚硝酸叔丁基酯和3ml DMF混合，并在60-70℃下加热此混合物。慢慢滴加2.00g(3.6mmol)步骤C的产物和4mlDMF的混合物，然后将此混合物冷却至室温。在40℃下，再加入0.64ml亚硝酸叔丁基酯，并再将此混合物加热至60-70℃，保持0.5小时。冷却至室温并将此混合物倒入150ml水中。用二氯甲烷萃取，用硫酸镁干燥此萃取物，真空浓缩得到残余物。将此残余物进行色谱(硅胶，10％-20％乙酸乙酯/己烷)纯化得到0.74g产物。质谱：MH+＝539.0。1H NMR(CDCl3，200MHz)：8.52(s，1H)；7.5(d，2H)；7.2(s，1H)；4.15(q，2H)；3.9-3.7(m，2H)；3.5-3.1(m，4H)；3.0-2.5(m，2H)；2.4-2.2(m，2H)；2.1-1.9(m，2H)；1.26(t，3H).
步骤E：
将0.70g(1.4mmol)步骤D的产物和8ml浓盐酸混合，并将此混合物回流过夜。加入30ml 1N氢氧化钠水溶液，然后加入5ml 50％氢氧化钠水溶液，用二氯甲烷萃取。用硫酸镁干燥此萃取物，并真空浓缩得到0.59g标题化合物。质谱：MH+＝467。m.p.＝123.9℃-124.2℃。制备例8
[外消旋体及(+)-和(-)-对映体]步骤A：
制备8.1g制备例7的标题化合物在甲苯中的溶液，并加入17.3ml1M DIBAL的甲苯溶液。将此混合物加热回流，并在40分钟内缓慢滴加21ml 1M DIBAL/甲苯溶液。将此反应混合物冷却至0℃，并加入700ml的1M盐酸。分离并丢弃此有机相。用二氯甲烷洗涤水相，并弃去此萃取物，然后加50％NaOH水溶液碱化水相。用二氯甲烷萃取，用硫酸镁干燥此萃取物，真空浓缩得到7.30g标题化合物，其是对映体的外消旋混合物。MH+＝469。步骤B：对映体的分离
通过制备手性色谱(Chiralpack AD，5cm×50cm柱，用20％异丙醇/己烷+0.2％二乙胺)分离步骤A外消旋标题化合物，得到标题化合物的(+)-对映体和(-)-对映体。
(+)-对映体的理化数据：m.p.＝148.8℃；质谱。MH+＝469；[α]D 25＝+65.6°(12.93mg/2mL MeOH)。
(-)-对映体的理化数据：m.p.＝112℃；质谱。MH+＝469；[α]D 25＝-65.2°(3.65mg/2mL MeOH)。
制备例9步骤A：
将40.0g(0.124mol)的起始酮和200ml硫酸混合并冷却至0℃。在1.5小时内缓慢加入13.78g(0.136mol)硝酸钾，然后升温至室温并搅拌过夜。用与制备例4步骤A基本相同的方法处理此反应。进行色谱(硅胶，20％，30％，40％，50％乙酸乙酯/己烷，然后100％乙酸乙酯)纯化，得到28g的9-硝基产物，还有少量的7-硝基产物和19g的7-硝基和9-硝基化合物的混合物。MH+(9-硝基)＝367。
步骤B：
用与制备例4步骤C基本相同的方法，使28g(76.2mmol)的步骤A的9-硝基产物、400ml 85％乙醇/水、3.8g(34.3mmol)氯化钙和38.28g(0.685mol)铁反应，得到24g产物。MH+＝337。
步骤C：
将13g(38.5mmol)步骤B的产物、140ml乙酸混合，并在20分钟内缓慢加入2.95ml(57.8mmol)溴在10ml乙酸中的溶液。室温下搅拌此反应混合物，然后真空浓缩得到残余物。加入二氯甲烷和水，然后用50％氢氧化钠水溶液调整pH＝8-9。用水，然后用盐水洗涤有机相，用硫酸钠干燥。真空浓缩得到11.3g产物。
1H NMR(200MHZ，CDCl3)：8.73(d，1H)；7.74(d，1H)；7.14(s，1H)；4.63(s，2H)；3.23-3.15(m，2H)；和3.07-2.98(m，2H).
步骤D：
将100ml浓盐酸冷却至0℃，然后加入5.61g(81.4mmol)的亚硝酸钠，并搅拌10分钟。缓慢加入(分批)11.3g(27.1mmol)步骤C的产物，并将此混合物在0-3℃搅拌2.25小时。缓慢滴加180ml 50％H3PO2水溶液并将此混合物在0℃放置过夜。在30分钟内，缓慢滴加150ml50％氢氧化钠，调整pH＝9，然后用二氯甲烷萃取。用水，再用盐水洗涤此萃取物，并用硫酸钠干燥。真空浓缩得到残余物，并进行色谱(硅胶，2％乙酸乙酯/二氯甲烷)纯化得到8.6g产物。MH+＝399.9。
1H NMR(200MHZ，CDCl3)：8.75(d，1H)；7.77(d，1H)；7.56(d，1H)；7.21(d，1H)；和3.3-3.0(m，4H).
制备例10
步骤A：
将13g(33.3mmol)制备例4步骤D的标题化合物和300ml甲苯在20℃混合，然后加入32.5ml(32.5mmol)1M DIBAL的甲苯溶液。将此混合物加热回流1小时。冷却至20℃，再加入32.5ml 1M DIBAL溶液，并加热回流1小时。将此混合物冷却至20℃，并将其倒入到400g冰、500ml乙酸乙酯和300ml 10％氢氧化钠水溶液的混合物中。用二氯甲烷(3×200ml)萃取水层，用硫酸镁干燥有机层，然后真空浓缩得到残余物。进行色谱(硅胶，12％甲醇/二氯甲烷+4％氢氧化铵)纯化，得到10.4g标题化合物，为外消旋体。质谱：MH+＝469(FAB).部分 1H NMR(CDCl3，400MHz)：8.38(s，1H)；7.57(s，1H)；7.27(d，1H)；7.06(d，1H)；3.95(d，1H).
步骤B：对映体的分离
通过制备手性色谱(Chiralpack AD，5cm×50cm柱，用5％异丙醇/己烷+0.2％二乙胺)分离步骤A标题化合物的外消旋体，得到标题化合物的(+)-对映体和(-)-对映体。
(+)-对映体的理化数据：质谱MH+＝469(FABS)；[α]D 25＝+43.5°(c＝0.402，EtOH)；部分1HNMR(CDCl3，400MHz)：8.38(s，1H)；7.57(s，1H)；7.27(d，1H)；7.05(d，1H)；3.95(d，1H).
(-)-对映体的理化数据：质谱MH+＝469(FAB)；[α]D 25＝-41.8°(c＝0.328 EtOH)；部分1H NMR(CDCl3，400MHz)：8.38(s，1H)；7.57(s，1H)；7.27(d，1H)；7.05(d，1H)；3.95(d，1H).
制备例11
步骤A：
将1.160g(2.98mmol)制备例3的标题化合物溶解于20ml DMF中，室温下搅拌，并加入0.3914g(3.87mmol) 4-甲基-吗啉、0.7418g(3.87mmol)DEC、0.5229g(3.87mmol)HOBT和0.8795g(3.87mmol)1-N-叔丁氧羰基哌啶基-4-乙酸。室温下搅拌此混合物2天，然后真空浓缩得到残余物，并将其在二氯甲烷和水中分配。用饱和碳酸氢钠水溶液、10％磷酸二氢钠水溶液和盐水依次洗涤有机相。用硫酸镁干燥此有机相，过滤并真空浓缩得到残余物。将此残余物进行色谱(硅胶，2％甲醇/二氯甲烷+氨)纯化，得到1.72g产物。m.p.＝94.0-94.5℃，质谱：MH+＝614。
元素分析 理论值 C，60.54； H，6.06； N，6.83
实测值 C，59.93； H，6.62； N，7.45。
步骤B：
将1.67g(2.7mmol)步骤A的产物和20ml二氯甲烷混合，并在0℃搅拌。加入20ml TFA，搅拌此混合物2小时，然后用1N氢氧化钠水溶液将此混合物碱化。用二氯甲烷萃取，用硫酸镁干燥此有机相，过滤并真空浓缩得到1.16g产物。m.p.＝140.2-140.8℃，质谱：MH+＝514。
步骤C：
将0.50g步骤B的产物、20ml二氯甲烷和4.5当量的(CH3)3SiNCO混合，并室温下搅拌3小时。用饱和碳酸氢钠水溶液萃取此混合物，并用硫酸镁干燥有机相。过滤并真空浓缩得到0.8g粗品。将此粗品进行色谱(硅胶，5％甲醇/二氯甲烷+氨)纯化，得到0.26g产物。m.p.＝170.2-170.5℃，质谱：MH+＝557。
制备例12
将0.5g(1.06mmol)制备例4的标题化合物、0.4g(2.61mmol)制备例1的标题化合物、5ml无水DMF和0.5ml(4.53mmol) 4-甲基吗啉在0℃混合，然后加入0.6g(3.12mmol)DEC和0.4g(2.96mmol)HOBT，并在20℃搅拌此混合物过夜。真空浓缩得到残余物，并用二氯甲烷(2×50ml)萃取此残余物。用25ml水洗涤此萃取物，用硫酸镁干燥，然后真空浓缩得到残余物，将此残余物进行色谱(硅胶，10％甲醇/乙酸乙酯+2％氢氧化铵水溶液)纯化，得到0.6g(收率93.7％)的标题化合物。质谱：MH+＝602(FABS)；部分1H NMR(CDCl3，300MHz)：8.48(s，1H)；8.16(d，2H)；7.61(s，1H)；7.29(m，1H)；7.18(d，2H)；7.04(d，1H)；3.71(s，2H).
元素分析 理论值 C，48.81； H，4.10； N，6.57
实测值 C，49.10； H，3.79； N，6.74。制备例13
在0℃，将5.9g(9.87mmol)制备例12的标题化合物溶解于300ml1∶5的二氯甲烷/乙酸乙酯中。缓慢滴加3ml 4N盐酸并在0℃搅拌5分钟。加入200ml乙醚，过滤收集所得固体并用50ml乙醚洗涤此固体。在20℃和0.2mmHg下干燥此固体，得到5.9g(收率96％)的标题化合物。质谱：MH+＝602(FAB)；部分
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ8.66(d，2H)；8.51(s，1H)；7.95(s，1H)；7.67(d，2H)；7.47(m，1H)；7.15(m，1H)；3.99(s，2H).
元素分析 理论值 C，48.77； H，3.62； N，6.56
实测值 C，48.34； H，3.95； N，6.84。
制备例14
步骤A：
将0.501g(1.28mmol)制备例5的标题化合物和20ml无水DMF混合，然后加入0.405g(1.664mmol)的1-N-叔丁氧羰基哌啶基-4-乙酸、0.319g(1.664mmol)DEC、0.225g(1.664mmol)HOBT和0.168g(1.664mmol)4-甲基吗啉，并在室温下将此混合物搅拌过夜。真空浓缩此混合物得到残余物，然后将此残余物在150ml二氯甲烷和150ml饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。再用150ml二氯甲烷萃取水相。用硫酸镁干燥有机相，并真空浓缩得到残余物。将此残余物进行色谱(硅胶，500ml己烷，1L 1％甲醇/二氯甲烷+0.1％氢氧化铵水溶液，然后1L 2％甲醇/二氯甲烷+0.1％氢氧化铵水溶液)纯化，得到0.575g产物。m.p.＝115-125℃；质谱：MH+＝616。
步骤B：
将0.555g(0.9mmol)步骤A的产物和15ml二氯甲烷混合，并将此混合物冷却至0℃。加入15ml TFA并在0℃搅拌2小时。在40-45℃真空浓缩得到残余物，然后将此残余物在150ml二氯甲烷和100ml饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。用100ml二氯甲烷萃取水层，合并萃取物并用硫酸镁干燥。真空浓缩得到0.47g产物。m.p.＝140-150℃；质谱：MH+＝516。
步骤C：
将0.449g(0.87mmol)步骤B的产物、20ml二氯甲烷和0.501g(0.59mmol)(CH3)3SiNCO混合，并室温下搅拌过夜。加入50-75ml饱和碳酸氢钠水溶液并搅拌0.5小时。用二氯甲烷稀释，分层并用2×100ml二氯甲烷萃取水层。用硫酸镁干燥合并的二氯甲烷萃取物，并真空浓缩得到残余物。将此残余物色谱(硅胶，500ml己烷；1L 1％甲醇/二氯甲烷+0.1％氢氧化铵；然后1L 2％甲醇/二氯甲烷+0.2％氢氧化铵，然后用3％甲醇/二氯甲烷+0.3％氢氧化铵)纯化，得到0.33g标题化合物。m.p.＝145-155℃；质谱：MH+＝559。
制备例15
让制备例7的标题化合物和制备例1的标题化合物使用与制备例12基本相同的方法反应，得到0.25g标题化合物，它是阻转异构体的外消旋混合物。质谱；MH+＝602；m.p.＝167.2-167.8℃。
将其与HCl/二氯甲烷搅拌1小时，然后真空浓缩得到盐的方法，来制备制备例15的标题化合物的HCl盐。
制备例16A & 16B制备例16A 制备例16B
实施例15的标题化合物是阻转异构体的外消旋混合物。这些阻转异构体通过制备手性色谱(HPLC)，用Chiralpack AD柱(5cm×50cm)和40％异丙醇/己烷+0.2％二乙胺作为流动相，分别得到(+)-对映体和(-)-对映体，实施例16B和16A。
(-)-对映体，实施例16A的理化数据：
m.p.＝114.2°-114.8℃；[α]D 25＝-154.6°(8.73mg/2mL MeOH)。
(+)-对映体实施例16B的理化数据：
m.p.＝112.6°-113.5℃；[α]D 25＝+159.7°(10.33mg/2mL MeOH)。
制备例17
步骤A：
用与制备例14步骤A基本相同的方法，使6.0g(12.8mmol)制备例7的标题化合物与3.78g(16.6mmol)1-N-叔丁氧羰基哌啶基-4-乙酸反应，得到8.52g产物。质谱：MH+＝692(FAB)。1H NMR(CDCl3，200MHz)：8.5(d，1H)；7.5(d，2H)；7.2(d，1H)；4.15-3.9(m，3H)；3.8-3.6(m，1H)；3.5-3.15(m，3H)；2.9(d，2H)；2.8-2.5(m，4H)；2.4-1.8(m，6H)；1.8-1.6(br d，2H)；1.4(s，9H)；1.25-1.0(m，2H).
步骤B：
将8.50g步骤A的产物和60ml二氯甲烷混合，然后冷却至0℃并加入55ml TFA。在0℃搅拌此混合物3小时，然后加入500ml 1N氢氧化钠水溶液，接着再加入30mL 50％氢氧化钠水溶液。用二氯甲烷萃取，用硫酸镁干燥并真空浓缩，得到7.86g产物。质谱：MH+＝592(FAB).1H NMR(CDCl3，200MHz)：8.51(d，1H)；7.52(d of d，2H)；7.20(d，1H)；4.1-3.95(m，2H)；3.8-3.65(m，2H)；3.5-3.05(m，5H)；3.0-2.5(m，6H)；2.45-1.6(m，6H)；1.4-1.1(m，2H).步骤C：
使用与制备例14步骤C基本相同的方法，用12.1g(105mmol)(CH3)3SiNCO处理7.80g(13.1mmol)步骤B产物，得到5.50g标题化合物，其是阻转异构体的外消旋混合物。m.p.＝163.6°-164.0℃。质谱：MH+＝635(FAB).1H NMR(CDCl3，200MHz)：8.5(d，1H)；7.52(d，1H)；7.48(d，1H)；7.21(d，1H)；4.54，(s，2H)；4.1-3.6(m，4H)；3.45-3.15(m，4H)；3.0-2.5(m，5H)；2.45-1.6(m，7H)；1.4-1.0，(m，2H).
制备例18A & 18B
制备例18A 制备例18B
制备例17的标题化合物是阻转异构体的外消旋混合物。这些阻转异构体通过制备手性色谱(HPLC)，用Chiralpack AD柱(5cm×50cm)和使用20％异丙醇/己烷+0.2％二乙胺作为流动相，流速为100ml/分钟，分别得到(+)-对映体和(-)-对映体，实施例18B和18A。
(-)-对映体，实施例18A的理化数据：
m.p.＝142.9°-143.5℃；[α]D 25＝-151.7°(11.06mg/2mL MeOH)。(+)-对映体，实施例18B的理化数据：m.p.＝126.5°-127.0℃；[α]D 25＝+145.6°(8.38mg/2mL MeOH)。
制备例19
将3.32g制备例8步骤B的标题化合物的(+)-对映体、2.38g制备例1的标题化合物、1.92g HOBT、2.70g DEC、1.56ml N-甲基吗啉和50ml无水DMF混合，并在25℃搅拌24小时。真空浓缩，然后用二氯甲烷稀释此残余物。用1N氢氧化钠水溶液洗涤，然后用饱和磷酸二氢钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥。真空浓缩得到残余物，并进行色谱(硅胶，2％甲醇/二氯甲烷+氢氧化铵)纯化得到3.82g标题化合物。质谱：MH+＝604(FAB)。
通过将制备例19的标题化合物溶解于用氯化氢饱和的二氯甲烷中来制备盐酸盐。真空浓缩得到制备例1 9标题化合物的盐酸盐形式。m.p.＝166.5℃；[α]D 22＝+70.8°(9.9mg/2mL MeOH)。
制备例20A & 20B
制备例20A 制备例20B
制备例8步骤B的标题化合物的(-)-对映体(3.38g)与2.20g制备例1的标题化合物，按照与制备例19基本相同的方法反应，得到3.58g制备例20A的标题化合物。
通过将制备例20A的标题化合物溶解于二氯甲烷中，加入6MHCl(g)/CH2Cl2，真空浓缩得到盐，来制备制备例20A标题化合物的盐酸盐。m.p.＝129℃；[α]D 25＝-72.3°(3.32mg/2mL MeOH)。
制备例8步骤A的外消旋标题化合物与制备例1的标题化合物，按照与制备例20A基本相同的方法反应，得到制备例20B的标题化合物。m.p.＝145.0℃。
制备例21步骤A：
使用与制备例14步骤A基本相同的方法，让1.33g制备例8步骤B标题化合物的(+)-对映体与1.37g 1-N-叔丁氧羰基哌啶基-4-乙酸反应，得到2.78g产物。质谱：MH+＝694.0(FAB)；[α]D 25＝+34.1°(5.45mg/2ml，甲醇)。步骤B；
用与制备例17步骤B基本相同的方法，处理2.78g步骤A的产物，得到1.72g产物。m.p.＝104.1℃；质谱：MH+＝594；[α]D 25＝+53.4°(11.42mg/2ml，甲醇)。
步骤C：
使用与制备例14步骤C基本相同的方法，用6ml(CH3)3SiNCO处理1.58g步骤B的产物，得到1.40g标题化合物。质谱：MH+＝637；[α]D 25＝+49.1°(4.24mg/2ml，甲醇)。
用丙酮重结晶得到固体标题化合物。m.p.＝214.5-215.9℃。制备例22A & 22B
制备例22A 制备例22B
使用与制备例21步骤A-C基本相同的方法，将制备例8步骤B标题化合物的(-)-对映体(3.38g)转变为标题化合物(制备例22A)，得到标题化合物制备例22A。m.p.＝152℃；质谱：MH+＝637；[α]D 25＝-62.5°(1.12mg/2ml，甲醇)。
使用与制备例10步骤A-C基本相同的方法，将制备例8步骤A的外消旋标题化合物转变为标题化合物(制备例22B)，得到标题化合物制备例22B。m.p.＝111.2℃(分解)。
制备例23
步骤A：
按照与制备例14步骤A基本相同的方法，使1.35g制备例10步骤B的标题化合物的(-)-对映体，与1.4g 1-N-叔丁氧羰基哌啶基-4-乙酸反应，得到2.0g产物。质谱：MH+＝694(FAB)。部分1H NMR(CDCl3，300MHz)：8.38(s，1H)；7.60(s，1H)；7.25(d，1H)；7.05(m，1H)；1.45(s，9H).
步骤B：
通过与制备例17步骤B基本相同的方法，处理1.95g步骤A的产物，得到1.63g产物。质谱：MH+＝594(FAB)。部分1H NMR(CDCl3，300MHz)：8.38(s，1H)；7.60(s，1H)；7.25(d，1H)；7.03(m，1H)；4.64(d，1H)；3.90(m，2H).步骤C：
使用与制备例14步骤C基本相同的方法，用1.3ml(CH3)3SiNCO处理1.6g步骤B的产物，得到1.27g标题化合物。质谱：MH+＝637(FABS)；[α]D 25＝-33.1°(c＝0.58，EtOH)。部分1H NMR(CDCl3，400MHz)：8.38(s，1H)；7.59(s，1H)；7.25(d，1H)；7.04(m，1H)；4.60(d，1H)；4.41(s，2H)。
制备例24A & 24B
制备例24A 制备例24B
通过与制备例21步骤A-C基本相同的方法，将制备例10步骤B的标题化合物的(+)-对映体(2.1g)转变为标题化合物，制备例24A。质谱：MH+＝637(FABS)；[α]D 25＝+32.4°(c＝0.57，EtOH)。部分1HNMR(CDCl3，400MHz)：8.39(s，1H)；7.59(s，1H)；7.25(d，1H)；7.04(m，1H)；4.60(d，1H)；4.41(s，2H)。部分1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：8.42(s，1H)；7.88(s，1H)；7.41(d，1H)；7.29(m，1H)；5.85(s，2H)；4.20(d，1H)。
以类似的方式将制备例10步骤A的外消旋标题化合物转变为制备例24B的外消旋标题化合物。部分1H NMR(CDCl3，400MHz)：8.38(s，1H)；7.59(s，1H)；7.25(d，1H)；7.04(m，1H)；4.60(d，1H)；4.41(s，2H)。部分1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：8.42(s，1H)；7.88(s，1H)；7.41(d，1H)；7.29(d，1H)；5.85(s，2H)；4.20(d，1H)。
制备例25
按照与制备例19基本相同的方法，2.6g的制备例10步骤B标题化合物的(+)-对映体，与1.68g制备例1的标题化合物反应，得到2.10g标题化合物。质谱：MH+＝604(FAB)；[α]D 25＝+34.1°(10.98mg/2mL，EtOH)。部分1H NMR(CDCl3，400MHz)：8.38(s，1H)；8.15(d，2H)；7.58(s，1H)；7.26(d，1H)；7.15(d，2H)；7.03(d，1H)；4.57(d，1H)。
为了制备制备例25标题化合物的盐酸盐，将700mg标题化合物溶解于4ml二氯甲烷中，加入4ml乙醚，冷却至0℃，并缓慢滴加1ml存在于二恶烷中的HCl(g)。加入2ml乙醚中并在0℃搅拌7分钟。用30ml乙醚稀释，过滤并收集固体产物，用30ml乙醚洗涤。真空干燥得到0.836g实施例14的盐酸盐。[α]D 25＝+64.8°(9.94mg/2ml，乙醇)。
制备例26A & 26B
制备例26A 制备例26B
通过与制备例19基本相同的方法，使制备例10步骤B标题化合物的(-)-对映体(0.60g)与0.39g制备例1的标题化合物反应，得到0.705g标题化合物。质谱：MH+＝604(FABS)；[α]D 25＝-41.8°(EtOH)。部分1H NMR(CDCl3，300MHz)：8.38(s，1H)；8.15(d，2H)；7.58(s，1H)；7.26(d，1H)；7.15(d，2H)；7.03(d，2H)；4.57(d，1H)。
通过与制备例25基本相同的方法，制备制备例26A标题化合物的盐酸盐。[α]D 25＝-63.2°(乙醇)
按照与制备例19基本相同的方法，将制备例10步骤A的外消旋标题化合物转变为外消旋体的制备例26B的标题化合物。部分1HNMR(CDCl3，400MHz)：8.38(s，1H)；8.15(d，2H)；7.58(s，1H)；7.26(d，1H)；7.15(d，2H)；7.03(d，2H)；4.57(d，1H)。部分1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：8.77(d，2H)；8.47(s，1H)；7.95(s，1H)；7.74(d，2H)；7.43(m，1H)；7.27(d，1H)；4.35(d，1H)。
制备例27
通过制备例17步骤A-C基本相同的方法，反应制备例4的标题化合物，得到标题化合物，它是外消旋体。质谱：MH+＝635(FAB)。部分1H NMR(CDCl3)：8.45(s，1H)；7.60(s，1H)；7.35(d，1H)；7.05(d，1H)；4.45(s，1H)。制备例28
步骤A：
将9.90g(18.9mmol)制备例7步骤B产物溶解于150ml二氯甲烷和200ml乙腈中，并加热至60℃。加入2.77g(20.8mmol)N-氯代琥珀酰亚胺，并加热回流3小时，通过TCL(30％乙酸乙酯/水)监控反应。再加入2.35g(10.4mmol) N-氯代琥珀酰亚胺并再回流45分钟。将此反应混合物冷却至室温并用1N氢氧化钠和二氯甲烷萃取。用硫酸镁干燥二氯甲烷，过滤并通过闪式色谱纯化(1200ml正相硅胶，用30％乙酸乙酯/水洗脱)得到6.24g所需产品。m.p.193-195.4℃，MH+＝510。
步骤B：
在-10℃，向160ml浓盐酸中，加入2.07g(30.1mmol)亚硝酸钠并搅拌10分钟。加入5.18g(10.1mmol)步骤A的产物，并将反应混合物由-10℃升温至0℃，保持2小时。将此反应冷却至-10℃，加入100mlH3PO2并放置过夜。为了萃取此反应混合物，将其倒入碎冰上，并用50％氢氧化钠/二氯甲烷碱化。用硫酸镁干燥有机层，过滤并浓缩至干。通过闪式色谱(600ml正相硅胶，用20％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到3.98g产物。质谱：MH+＝495.
步骤C：
将3.9g步骤B的产物溶解于100ml浓盐酸中并回流过夜。冷却此混合物，用50％w/w氢氧化钠碱化并用二氯甲烷萃取所得混合物。用硫酸镁干燥二氯甲烷层，蒸发溶剂并真空干燥，得到3.09g所需产物。质谱：MH+＝423。
步骤D：
用与制备例8类似的方法，得到1.73g所需产物，m.p.＝169.6-170.1℃，[α]D 25+48.2°(c＝1，甲醇)。MH+＝425。
步骤E：
用制备例14的类似方法，以步骤D产物为起始物质，得到标题化合物。m.p.＝152.3-153.3℃；[α]D 25＝+53.0°(c＝1，甲醇)。质谱：MH+＝593。
制备例29步骤A：
以与制备例28步骤A类似的方法，用6.52g(48.9mmol)N-氯代琥珀酰亚胺处理15.0g(44.4mmol)制备例9步骤B的产物，并按照其中所述方法萃取，得到16.56g所需产物，m.p.234.7-235.0℃。MH+＝370。
步骤B：
以制备例28步骤B所述方法，处理16.95g(45.6mmol)步骤A的产物，得到13.07g所需产物，m.p.191.7-192.1℃。MH+＝356。制备例30
在17g多磷酸中将200mg氰基起始物在190-200℃加热45分钟。将所得混合物倒入冰中，加入30％盐酸并搅拌30分钟。用二氯甲烷萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过制备TLC纯化，用乙酸乙酯/己烷洗脱，得到21mg所需产物(还得到59mg的10-氯产物)。
制备例31
室温将10.0g(29.6mmol)制备例9步骤B的产物溶解于150ml二氯甲烷和200ml乙腈中。将此混合物加热至60℃，加入10.45g(32.6mmol) 1-氟-4-羟基-1，4-二氮杂双环[2，2，2]辛烷双(四氟硼酸盐)中，并加热回流4小时。将此混合物冷却至室温，用二氯甲烷和1N氢氧化钠萃取。用硫酸镁干燥二氯甲烷层，过滤并浓缩至干。将所得残余物通过所述快速色谱用1400ml正相硅胶和10％乙酸乙酯-二氯甲烷+2滴氢氧化铵洗脱纯化，得到2.00g产物，m.p.103.2-103.5℃。MH+＝355。步骤B：
用与制备例9步骤D基本相同的方法，处理1.80g(5.1mmol)步骤A的产物。将粗品通过快速色谱用200ml正相硅胶和20％乙酸乙酯/己烷洗脱纯化。质谱：MH+＝339。
制备例32用适当的起始物并按照上述方法，可以制备下列化合物：
制备例33步骤A：
在0℃，氩气氛下，向3-溴-8氯-5，6-二氢-11H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11-酮(2g) (6.2mmol)的无水二氯甲烷(14ml)溶液中，在30分钟内滴加3-氯过苯甲酸(1.76g)(10.4mmol)的无水二氯甲烷(35ml)溶液。将此混合物升温至室温并在18小时后再加入3-氯过苯甲酸(0.88g)(5.2mmol)的无水二氯甲烷(25ml)溶液，并将此混合物共搅拌24小时。用二氯甲烷稀释此混合物，并用1N氢氧化钠(200ml)洗涤。另外再用二氯甲烷(2×200m1)萃取水层，并用硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并蒸发至干。将此产物在硅胶上用0.25％-0.5％-1％(10％在甲醇中的浓氢氧化铵溶液)二氯甲烷作为洗脱剂进行色谱纯化，得到标题化合物(收率：1.386g，66％)：ESIMS；m/z 338.1(MH+)；δc(CDCl3)CH2：30.5，34.0；CH：126.9，127.6，130.3，132.5，140.4；C：121.0，135.1，138.3，139.7，141.6，145.3，188.0ppm。
步骤B：
将制备例33A的标题化合物(1.3422g)(3.96mmol)溶解于甲醇(18ml)和二氯甲烷(20ml)中，并加入硼氢化钠(0.219g)(5.79mmol)。将此混合物在氩气氛下在0℃搅拌1小时，然后在1小时内升温至25℃。用二氯甲烷(800ml)稀释此混合物，并用1N氢氧化钠(150ml)洗涤。用二氯甲烷(2×100ml)萃取水层，并用硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并蒸发至干。在硅胶上用1％(在甲醇中的10％浓氢氧化铵溶液)二氯甲烷作为洗脱剂进行色谱纯化，得到标题化合物(收率：1.24g，92％)：ESIMS：m/z 340.1(MH+)；δC(CDCl3)CH2：31.2，32.0；CH：
69.1，126.8，129.5，131.7，131.7，136.7；C：118.3，134.7，135.2，
139.7，141.0，148.9ppm.
步骤C：
在氩气氛下，将制备例33B的标题化合物(1.19g)(3.49mmol)溶解于无水甲苯(22.5ml)中，并冷却至0℃。加入存在于无水甲苯(5ml)中的亚硫酰氯(0.472ml)(6.46mmol)，并将此混合物在0℃搅拌1小时。在2.5小时内让此混合物升温至25℃。将此溶液倒入20％乙酸乙酯的二氯甲烷(800ml)溶液中，并用1N氢氧化钠洗涤此混合物。用二氯甲烷(2×200ml)萃取水层，并用硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并蒸发得到产物，其不经进一步纯化直接使用。
步骤D：
将制备例33C的标题化合物(3.49mmol)溶解于无水THF(10ml)中，并加入哌嗪(1.505g)(17.47mmol)的无水THF(20ml)溶液，将此混合物在氩气氛下在25℃搅拌69小时。将此混合物倒入二氯甲烷(800ml)中并用1N氢氧化钠(125ml)洗涤。用二氯甲烷(2×200ml)萃取水层，用硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并蒸发至干。将此产物在硅胶上用5％(在甲醇中的10％氢氧化铵溶液)二氯甲烷作为洗脱剂进行色谱纯化，得到标题化合物(收率：1.2772g，89％)：FABMS：m/z 408(MH+)；δc(CDCl3)CH2：30.1，30.4，46.2，46.2，52.3，52.3；CH：64.6，126.3，130.3，130.6，133.6，138.5；C：118.0，133.9，134.5，139.8，140.8，148.8ppm.
步骤E：
在Chiralpak AD HPLC柱(5cm ID和50cm长；粒度20μ)上用2-丙醇∶己烷∶二乙胺＝30∶70∶20至40∶60∶0.2(在流出2L后)作为洗脱剂分离上述步骤D的标题外消旋化合物(1g)，得到R(+)对映体，为第一馏分(0.486g)：
FABMS：m/z 408(MH+)，δc(CDCl3)CH2：30.1，30.4，46.3，46.3，52.5，52.5；CH：64.7，126.2，130.4，130.6，133.6，138.5；C：118.0，133.9，134.4，139.8，140.8，148.9；[α]D 23℃+90.9°(10.34mg/2mL，MeOH)。
接着是S(-)对映体，为第二馏分(0.460g)：
FABMS：m/z 408.1(MH+)，δc(CDCl3)CH2：30.1，30.4，46.2，46.2，52.4，52.4；CH：64.6，126.3，130.4，130.6，133.6，138.5；C：118.1，133.9，134.4，139.8，140.8，148.8；[α]D 23℃-85.9°(8.61mg/2mL，MeOH)。
实施例1
将制备例33D的标题化合物(0.4g)(0.979mmol)、4-吡啶基乙酸N1-氧化物(0.1984g)(1.27mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.224g)(1.27mmol)、1-羟基苯并三唑(0.172g)(1.27mmol)和4-甲基吗啉(0.14ml)(1.27mmol)溶解于无水DMF(15ml)。中，并将此混合物在25℃搅拌18小时。将此溶液倒入二氯甲烷(800ml)中，并用1N氢氧化钠洗涤。用二氯甲烷(2×200ml)萃取水层，并将合并的有机层蒸发至干。将此残余物在硅胶上用3.5％(在甲醇中的10％浓氢氧化铵溶液)二氯甲烷作为洗脱剂进行色谱纯化，得到标题化合物(收率：0.4806g，90％)：LSIMS：m/z 543(MH+)；δC(CDCl3)CH2：30.1，30.5，38.4，42.1，45.9，50.4，50.6；CH：63.8，126.5，126.8，126.8，130.4，130.5，133.4，138.4，139.0，139.0；C：118.4，133.4，133.9，134.8，139.8，141.0，148.8，167.0ppm.PMR数据δH(CDCl3)：5.78(s，1H，H11)，7.14(d，2H，Ar-H)，7.15(s，2H，Ar-H)，7.20(d，1H，Ar-H)，7.22(d，1H，Ar-H)，8.16(d，2H，Ar-H)，8.29(s，1H，Ar-H).
实施例2
向制备例21步骤C的产物(1.06g，1.65mmol)的二氯甲烷溶液(50ml)中，加入间氯过苯甲酸(0.5g，纯度57-86％，1当量)。室温搅拌5小时后，再加入0.23g间氯过苯甲酸，并将所得混合物室温搅拌过夜。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤此反应混合物，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到淡黄色泡沫。通过闪式柱色谱(硅胶)用氢氧化铵饱和的5％甲醇-二氯甲烷洗脱纯化得到标题化合物(0.60g，收率56％，mp170.5-175℃)。[α]D 21℃＝+116.2°(c＝0.113，甲醇)。实施例3
按照实施例2的方法，不同的是用制备例19的产物代替制备例21步骤C的产物，得到白色固体产物，mp＝174.2℃。
实施例4
在0℃，向制备例23步骤C的产物(1.0g，1.48mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液中，加入间氯过苯甲酸(50％，1.5g，4.36mmol)，然后在0℃搅拌5小时，并在室温搅拌3小时。加入水(50ml)、浓氢氧化铵(10ml)，并用二氯甲烷(2×200ml)萃取此混合物。分离出有机层，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发掉溶剂，得到固体，将其在硅胶上用含2％氢氧化铵的10％v/v甲醇∶二氯甲烷洗脱，得到白色固体产物(700mg，70％)。[α]D 24℃＝-68.9°(c＝0.352，乙醇)。
MS(FAB，MH，653)HRMS理论值(C27H32N4O3BrCl(81)Br)655.0509实测值655.0518
1H NMR(CDCL3)δ8.31(s，1H)，7.28(s，1H)，7.19(d，1H)，7.11(d，1H)，5.37(m，1H)，4.60(d，1H)，4.42(s，2H)，3.86(m，3H)，3.41(m，3H)，2.89(m，4H)，2.42(m，1H)，2.20(m，3H)，2.04(m，1H)，1.78(m，2H)，1.66(m，1H)，1.48(m，2H)，1.16(m，3H).
实施例5
按照实施例4的方法，不同的是用等量的制备例26A的产物代替制备例23步骤C的产物，得到的标题化合物为白色固体(收率73％)。[α]D 24℃＝-76.6°(c＝0.197，乙醇)。
MS(FAB，MH，620)HRMS理论值MH C26H25N3O3BrCl(81)Br(621.9931)实测值621.9942
1H NMR(CDCL3)δ8.32(s，1H)，8.22(d，2H)，7.29(s，1H)，7.19(d，1H)，7.18(d，2H)，7.10(d，1H)，5.37(m，1H)，4.58(d，1H)，，3.78(d，1H)，3.66(d，2H)，3.41(s，2H)，3.38(m，1H)，2.95(m，3H)，2.50(m，1H)，2.28(m，1H)，1.63(m，1H)，1.45(m，2H).
实施例6
外消旋体 外消旋体
按照制备例12的方法，不同的是用制备例3步骤D的产物代替制备例4的化合物，得到起始反应物。然后按照实施例4的方法，不同的是用上述反应物代替制备例23步骤C的产物，得到标题化合物为白色固体(100％)。
MS(FAB，MH，540)HRMS理论值MH C26H24N3O3BrCl(540.0690)实测值(540.0691)
1H NMR(CDCL3)δ8.45(s，1H)，8.14(d，2H)，7.26-7.34(m，3H)，7.11(d，2H)，7.03，d1H)，6.73(d，1H)，5.55(d，1H)，4.40(m，1H)，3.70(m，2H)，3.59(s，2H)，2.85(m，1H)，2.45(m，1H)，2.15(m，1H)，1.35(m，1H)，1.15(m，3H).
实施例7
将制备例33步骤E的化合物，R(+)对映体(360.4mg，0.882mmol)、4-吡啶基乙酸N1-氧化物(175.5mg，1.146mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(220mg，1.146mmol)、1-羟基苯并三唑(155mg，1.146mmol)和4-甲基吗啉(0.126ml，1.146mmol)溶解于无水DMF(11ml)中，并将此混合物在25℃搅拌18小时。按照实施例1的方法处理此反应物，并将此产物在硅胶上用4％(在甲醇中的10％浓氢氧化铵)二氯甲烷作为洗脱剂进行色谱纯化，得到标题化合物(收率：441.1mg，92％)：LCMS：m/z 543.1(MH+)；δC(CDCl3)CH2：30.1，30.6，38.5，42.1，46.0，50.5，50.9；CH：63.9，126.5，126.9，126.9，130.5，130.6，133.5，138.5，139.0，139.0，：C：118.4，134.0，134.0，134.9，139.9，141.0，147.8，167.1；δH(CDCl3)：5.74(s，1H，H11)，7.12(d，2H，Ar-H)，7.13(s，2H，Ar-H)，7.19(d，1H，Ar-H)，7.21(d，1H，Ar-H)，8.14(d，2H，Ar-H)，8.27(s，1H，Ar-H)；[α]D 23℃+69.2°(10mg/2mL，MeOH).实施例8
将制备例33步骤E的标题化合物，S(-)对映体(374.8mg，0.917mmol)、4-吡啶基乙酸N1-氧化物(182.6mg，1.192mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(229mg，1.192mmol)、1-羟基苯并三唑(161mg，1.192mmol)和4-甲基吗啉(0.131ml，1.192mmol)溶解于无水DMF(11ml)中，并将此混合物在25℃搅拌18小时。按照实施例1的方法处理此反应物，并将此产物在硅胶上用4％(在甲醇中的10％浓氢氧化铵)二氯甲烷作为洗脱剂进行色谱纯化，得到标题化合物(收率：467.3mg，94％)：LCMS：m/z 543.1(MH+)；δC(CDCl3)CH2：30.0，30.5，38.4，42.0，45.9，50.4，50.8；CH：63.8，126.5，126.8，126.8，130.4，130.6，133.4，138.4，138.9，138.9，：C：118.4，134.0，134.0，134.8，139.8，140.9，147.7，167.0；δH(CDCl3)：5.76(s，1H，H11)，7.13(d，2H，Ar-H)，7.15(s，2H，Ar-H)，7.21(d，1H，Ar-H)，7.23(d，1H，Ar-H)，8.16(d，2H，Ar-H)，8.29(s，1H，Ar-H)；[α]D 23.4℃-65.5°(10.4mg/2mL，MeOH).
实施例9步骤A：
将制备例33步骤D的标题化合物，(±)(789.1mg，1.93mmol)、1-叔丁氧羰基-4-哌啶基乙酸(610.6mg，2.51mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(481.2mg，2.51mmol)、1-羟基苯并三唑(339.2mg，2.51mmol)和4-甲基吗啉(0.276ml，2.51mmol)溶解于无水DMF(30ml)中，并将此混合物在25℃搅拌21小时。按照实施例1的方法处理此反应物，并将此产物在硅胶上用0.5-1％(在甲醇中的10％浓氢氧化铵)二氯甲烷作为洗脱剂进行色谱纯化，得到标题化合物(收率：1.22g，100％)：FABMS：m/z 633.3(MH+)；δC(CDCl3)CH3：28.5，28.5，28.5；CH2：30.2，30.5，32.2，32.2，39.5，41.7，43.8，43.8，45.8，50.8，51.2；CH：33.3，64.0，126.5，130.6，130.6，133.5，138.5；C：79.3，118.3，133.6，134.8，139.9，140.9，148.1，154.8，170.0；δH(CDCl3)：1.46(s，9H，-CMe3)，5.75(s，1H，H11)，7.13(d，1H，Ar-H)，7.16(s，1H，Ar-H)，7.19(s，1H，Ar-H)，7.23(d，1H，Ar-H)，8.29(s，1H，Ar-H).
步骤B：
将上述步骤A的标题化合物(1.21g，1.91mmol)溶解于甲醇(10.6ml)和10％(v/v)浓硫酸/二噁烷(26ml)中，并将其化合物在氩气氛下在25℃搅拌1.5小时。浓缩此溶液并用二氯甲烷稀释，用1N氢氧化钠水溶液碱化。将二氯甲烷萃取物，由于产物在水中的溶解度其中只含有部分产物，干燥(硫酸镁)，过滤并蒸发至干。将此产物在硅胶上用10％(在甲醇中的10％浓氢氧化铵)二氯甲烷作为洗脱剂进行色谱纯化，得到标题化合物(收率：87.7mg，10％)：FABMS：m/z 533.1(MH+)，δC(CDCl3)：CH2：30.2，30.4，32.4，32.4，39.6，41.6，45.7，45.9，45.9，50.7，51.2；CH：32.7，64.0，126.5，130.6，130.6，133.5，138.5；C：118.3，133.5，134.7，139.9，140.9，148.1，169.8；δH(CDCl3)：5.73(s，1H，H11)，7.12(d，1H，Ar-H)，7.15(s，1H，Ar-H)，7.18(s，1H，Ar-H)，7.21(d，1H，Ar-H)，8.28(s，1H，Ar-H).
步骤C：
将上述步骤B的标题化合物(99.1mg，0.189mmol)和异氰酸三甲硅酯(0.384ml，2.83mmol)溶解于无水二氯甲烷(3ml)中，并将此混合物在25℃在氩气氖下搅拌20小时。再加入异氰酸三甲硅酯(0.0768ml，0.567mmol)，并再反应5小时。用二氯甲烷稀释此混合物，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并蒸发至干。将此产物在硅胶上用3.5％(在甲醇中的10％浓氢氧化铵)二氯甲烷作为洗脱剂进行色谱纯化，得到标题化合物(收率：80.4mg，81％)：FABMS：m/z 576.1(MH+)；δc(CDCl3)：CH2：30.1，30.4，32.0，32.0，39.2，41.6，44.4，44.3，45.7，50.7，51.1；CH：32.9，63.9，126：4，130.5，130.6，133.4，138.4；C：118.3，133.5，134.7，139.8，140.9，14g.0，169.7；δH(CDCl3)：5.74(s，1H，H11)，7.12(d，1H，Ar-H)，7.15(s，1H，Ar-H)，7.19(s，1H，Ar-H)，7.22(d，1H，Ar-H)，8.28(s，1H，Ar-H).实施例10
步骤A：
将制备例33步骤E的标题化合物，R(+)对映体(1g，2.45mmol)、1-叔丁氧羰基-4-哌啶基乙酸(487mg，3.181mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(610mg，3.181mmol)、1-羟基苯并三唑(430mg，3.181mmol)和4-甲基吗啉(0.35ml，3.181mmol)溶解于无水DMF(30.5ml)中，并将此混合物在25℃搅拌66小时。按照实施例1的方法处理此反应物，并将产物在硅胶上用1％(在甲醇中的10％浓氢氧化铵)二氯甲烷作为洗脱剂进行色谱纯化，得到标题化合物(收率：1.25g，81％)：
LCMS：m/z 633.1(MH+)；δC(CDCl3)CH3：28.5，28.5，28.5；CH2：30.2，30.5，32.2，32.2，39.4，41.7，43.6，43.6，45.8，50.7，51.2；CH：33.3，64.0，126.5，130.6，130.6，133.5，138.5；C：79.3，118.3，133.6，134.8，139.9，140.9，148.1，154.9，170.0；δH(CDCl3)：1.46(s，9H，-CMe3)，5.74(s，1H，H11)，7.12(d，1H，Ar-H)，7.16(s，1H，Ar-H)，7.19(s，1H，Ar-H)，7.23(d，1H，Ar-H)，8.29(s，1H，Ar-H)；[α]D 23.4℃+56.4°(9.05mg/2mL，MeOH).步骤B：
将上述步骤A的标题化合物(1.149g，1.812mmol)溶解于甲醇(9.5ml)和10％(v/v)浓硫酸/二噁烷(24.7ml)中，并将此混合物在氩气氛下在25℃搅拌1小时。将此混合物通过BioRad AG1-X8(OH-型)离子交换树脂，并用甲醇洗涤此树脂。合并洗脱液并蒸发至干，将产物在硅胶上用10％(在甲醇中的10％浓氢氧化铵)二氯甲烷作为洗脱剂进行色谱纯化，得到标题化合物(收率：762.9mg，79％)：LSIMS：m/z 533(MH+)，δC(CDCl3)：CH2：30.2，30.5，33.2，33.2，40.1，41.7，45.9，46.4，46.4，50.8，51.2；CH：33.4，64.0，126.5，130.6，130.6，133.6，138.6；C：118.4，133.6，134.8，139.9，140.9，148.2，170.2；δH(CDCl3)：5.73(s，1H，H11)，7.11(d，1H，Ar-H)，7.14(s，1H，Ar-H)，7.19(s，1H，Ar-H)，7.22(d，1H，Ar-H)，8.28(s，1H，Ar-H；[α]D 23.2℃+66.4°(10.90mg/2mL，MeOH).步骤C：
将上述步骤B的标题化合物(550mg，1.03mmol)和异氰酸三甲硅酯(2.092ml，15.45mmol)溶解于无水二氯甲烷(16.4ml)中，并将此混合物在25℃在氩气氛下搅拌18小时。用二氯甲烷稀释此混合物，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并蒸发至干。将此产物在硅胶上用3.5％(在甲醇中的10％浓氢氧化铵)二氯甲烷作为洗脱剂进行色谱纯化，得到标题化合物(收率：570.3mg，99％)：
FABMS：m/z 576.3(MH+)；δC(CDCl3)：CH2：30.2，30.5，32.1，32.1，39.3，41.7，44.4，44.5，45.8，50.8，51.2；CH：33.0，64.0，126.5，130.6，130.6，133.5，138.6；C：118.4，133.5，134.8，139.9，141.0，148.1，157.9，169.8；δH(CDCl3)：5.73(s，1H，H11)，7.12(d，1H，Ar-H)，7.14(s，1H，Ar-H)，7.19(s，1H，Ar-H)，7.21(d，1H，Ar-H)，8.28(s，1H，Ar-H)；[α]D 23.4℃+60.2°(10.28mg/2mL，MeOH).
实施例11
步骤A：
将制备例33步骤E的标题化合物，S(-)对映体(1g，2.45mmol)、1-叔丁氧羰基-4-哌啶基乙酸(487mg，3.181mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(610mg，3.181mmol)、1-羟基苯并三唑(430mg，3.181mmol)和4-甲基吗啉(0.35ml，3.181mmol)溶解于无水DMF(30.5ml)中，并将此混合物在25℃搅拌66小时。按照实施例1的方法处理此反应物，并将产物在硅胶上用1％(在甲醇中的10％浓氢氧化铵)二氯甲烷作为洗脱剂进行色谱纯化，得到标题化合物(收率：1.204g，78％)：
LSIMS：m/z 633.5(MH+)；δC(CDCl3)CH3：28.5，28.5，28.5；CH2：30.2，30.5，32.2，32.2，39.4，41.7，43.6，43.6，45.8，50.7，51.2；CH：33.3，64.0，126.5，130.5，130.5，133.6，138.5；C：79.3，118.3，133.6，134.8，139.9，140.9，148.1，154.8，170.0；δH(CDCl3)：1.46(s，9H，-CMe3)，5.74(s，1H，H11)，7.12(d，1H，Ar-H)，7.15(s，1H，Ar-H)，7.19(s，1H，Ar-H)，7.22(d，1H，Ar-H)，8.28(s，1H，Ar-H)；[α]D 23.7℃-57.2°(9.09mg/2mL，MeOH).
步骤B：
将上述步骤A的标题化合物(1.104g，1.741mmol)溶解于甲醇(9.13ml)和10％(v/v)浓硫酸/二噁烷(23.75ml)中，并将此混合物在氩气氛下在25℃搅拌1小时。将此混合物通过BioRad AG1-X8(OH-型)离子交换树脂床，并用甲醇洗涤此树脂。合并洗脱液并蒸发至干，将产物在硅胶上用10％(在甲醇中的10％浓氢氧化铵)二氯甲烷作为洗脱剂进行色谱纯化，得到标题化合物(收率：771.6mg，83％)：LSIMS：m/z533(MH+)，δc(CDCl3)：CH2：30.3，30.5，33.0，33.0，40.0，41.7，45.8，46.2，46.2，50.8，51.2；CH：33.3，64.0，126.5，130.6，130.6，133.6，138.6；C：118.4，133.6，134.8，139.9，140.9，148.2，170.1；δH(CDCl3)：5.73(s，1H，H11)，7.12(d，1H，Ar-H)，7.14(s，1H，Ar-H)，7.19(s，1H，Ar-H)，7.22(s，1H，Ar-H)，8.28(s，1H，Ar-H)；[α]D 23.1℃-66.9°(10.29mg/2mL，MeOH)。步骤C：
将上述步骤B的标题化合物(550mg，1.03mmol)和异氰酸三甲硅酯(2.092ml，15.45mmol)溶解于无水二氯甲烷(16.4ml)中，并将此混合物在25℃在氩气氛下搅拌18小时。用二氯甲烷稀释此混合物，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并蒸发至干。将此产物在硅胶上用3.5％(在甲醇中的10％浓氢氧化铵)二氯甲烷作为洗脱剂进行色谱纯化，得到标题化合物(收率：571.5mg，99％)：FABMS：m/z 576.3(MH+)；δC(CDCl3)：CH2：30.2，30.5，32.0，32.0，39.3，41.7，44.4，44.5，45.7，50.7，51.2；CH：33.0，64.0，126.5，130.6，130.6，133.5，138.5；C：118.4，133.6，134.8，139.9，141.0，148.1，157.9，169.8；δH(CDCl3)：5.73(s，1H，H11)，7.12(d，1H，Ar-H)，7.15(s，1H，Ar-H)，7.20(s，1H，Ar-H)，7.22(d，1H，Ar-H)，8.28(s，1H，Ar-H)；[α]D 23.1℃-62.5°(9.54mg/2mL，MeOH)。
实施例12
将起始反应物(0.1g，0.18mmol)溶解于二氯甲烷(5ml)中并冷却至-18℃。然后加入间氯过苯甲酸(0.18g，1.07mmol)，并将此反应混合物室温搅拌过夜。将此反应混合物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将水相进一步用二氯甲烷萃取。用硫酸镁干燥合并的二氯甲烷部分并真空浓缩，得到残余物，将其在硅胶板上用10％甲醇(氨饱和)-二氯甲烷洗脱进行色谱纯化，得到标题化合物，为白色固体(0.013g，收率13％，mp＝146.8-147.4℃，MH+＝577)。
按照制备例14的方法和上文所述的手性色谱分离方法获得起始反应物。
实施例13
通过与实施例12基本上相同的方法，制备此标题化合物(mp＝120-121℃，MH+＝577)。
实施例14
按照与实施例12基本相同的氧化方法，用间氯过苯甲酸氧化起始反应物，得到标题化合物(mp＝109-110℃，MH+＝542)。
按照与制备例12基本相同的方法，通过制备例3的标题化合物的S(-)异构体与制备例1的标题化合物反应，制备起始反应物。制备例3的外消旋体的S(-)异构体通过如上所述的手性色谱分离方法获得。实施例15
通过与实施例14基本相同的方法制备标题化合物(mp＝125.5-126.3℃，MH+＝542)。
实验
按照公开于1995年4月20日的WO95/10516所述方法检测FPTIC50(对法尼基蛋白转移酶的抑制，体外酶实验)。通过WO95/10516所述实验方法可以测定GGPT IC50(对香叶基香叶基蛋白转移酶的抑制，体外酶实验)、COS细胞IC50(基于细胞的实验)、细胞簇实验，以及抗肿瘤活性(体内抗肿瘤研究)。将WO95/10516公开的内容引入作为参考。
其它实验可以通过与上述基本相同的方法进行，但是用交替指示剂肿瘤细胞系代替T24-BAG细胞。这些实验可以用表达了活化的K-Ras基因的DLD-1-BAG人结肠癌细胞或表达了活化的K-Ras基因的SW620-BAG人结肠癌细胞进行。使用本领域已知的其它肿瘤细胞系，可以显示本发明的化合物抗其它类型的癌细胞的活性。
软琼脂实验：
不依赖于贴壁生长是致癌细胞系的特征。人肿瘤细胞可以悬浮在含0.3％琼脂糖和指示浓度的法尼基转移酶抑制剂的生长培养基中。可以将溶液覆盖到生长培养基上，其用含相同浓度的法尼基转移酶抑制剂的0.6％琼脂糖固化作为顶层。顶层固化后，将板在37℃在5％二氧化碳中孵育10-16天，让集落自然生长。孵育后，通过用琼脂覆盖用MTT(3-〔4，5-二甲基-噻唑-2-基〕-2，5-二苯基溴化四唑鎓，噻唑蓝)(1mg/ml在PBS中)将集落染色。可以计数集落并测定IC50值。
FPT pM IC50实验：
在37℃，此酶反应在50mM Tris、5μM氯化锌、5mM氯化镁、0.01％Triton X-100、5mM二硫苏糖醇(DTT)，pH7.7(缓冲液R)中进行1小时。此纯化的人FPT(纯度＞95％)得自杆状病毒/Sf-9表达系统。使用的肽底物为生物素-CVLS(SynPep Corp.，Dublin，CA)和得自New England Nuclear Life Science Products(Boston，MA)的(1-3H)-FPP(21.5Ci/mmol)。在100％DMSO中，化合物开始溶解至最终浓度为4mg/ml，然后至在100％DMSO中浓度为0.25μg/ml。在缓冲液R中进行此化合物的连续稀释。
酶反应在最终体积100μl中进行。反应在96孔板中进行。人FPT、FPP和生物素-CVLS的最终浓度分别为30pM、176nM和100nM，体积为100μl。典型的反应包括在室温将在40μl中的FPT和FPP预平衡15分钟，然后加入含被测化合物的溶液40μl。在室温将此平衡再进行15分钟。通过加入20μl的生物素-CVLS肽底物引发酶反应并在37℃进行1小时。用150μl终止溶液终止反应，该溶液中含有1.3mg/ml闪烁珠(链霉抗生物素蛋白包衣的闪烁接近珠，得自Amersham(Arlington Heights，IL))、250mM EDTA，pH8.0和0.5％BSA。20分钟后室温检测放射活性。
通过检测对反应的浓度依赖百分抑制，评价化合物抑制反应的能力。化合物0.25μg/ml(DMSO)浓度的贮存液稀释入缓冲液R，然后，稀释入上述反应混合物中，在反应混合物中得到最终浓度为0.01，0.003，0.001，0.0003，0.0001和0.00003μl/ml。通过用Wallac 1204 Betaplate BS液体闪烁计数器检测CPM/孔记录酶活性。不用抑制剂进行对照实验以提供非抑制反应的CPM值。此外，不用生物素-CVLS进行反应以提供背景CPM值信号。校正了背景信号后，可以计算每种抑制剂浓度的抑制百分率，并由对抑制线性区域内的数据的最小平方分析计算出IC50值。
实施例1-15的化合物和化合物54.0的FPT IC50为0.7nM至＞174nM。
实施例7的化合物的FPT IC50为0.44nM而化合物10的FPT IC50为0.41nM。
实施例2、3和7的化合物的COS细胞IC50为9nM至85nM，而软琼脂IC50为25nM至183nM。
为了由本发明描述的化合物制备药物组合物，惰性的药用载体可以是固体或液体。固体剂型包括散剂、片剂、可分散颗粒剂、胶囊、扁囊剂和栓剂。散剂和片剂可以含有约5至约70％的活性组分。适宜的固体载体是本领域已知的，例如，碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、蔗糖、乳糖。片剂、散剂、扁囊剂和胶囊可以用作适于口服的固体剂型。
为了制备栓剂，先将低熔点蜡如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔化，并将活性组分均匀地分散在其中，例如通过搅拌。然后，将此熔融的均匀混合物倒入合适尺寸的模具中，冷却并固化。
液体剂型包括溶液剂、混悬剂和乳剂。例如，为了非肠道给药，可以使用水或水-丙二醇溶液。
液体剂型还可以包括鼻内给药的溶液剂。
适于吸入的气雾剂可以包括溶液剂和粉末形式的固体，其可以与药用载体如惰性压缩气体联合。
还包括恰在使用前转变为液体形式制剂的固体制剂，该液体形式适于口服或非肠道给药。这些液体形式包括溶液剂、混悬剂和乳剂。
本发明的化合物还可以透皮给药。这些透皮组合物可以霜剂、洗剂、气雾剂和/或乳剂，并可包括基质型或贮库型的透皮贴剂，为此目的这些是本领域中常规的。
优选该化合物口服给药。
优选药物制剂是单位剂型。在此形式中，制剂被细分为含适量活性组份，例如，达到所需目的的有效量的单位剂量。
根据特定的应用，在制剂的单位剂型中活性化合物的量可以变化或在以下范围内调整：约0.1mg至1000mg，更优选约1mg至300mg。
所用实际剂量可以根据患者的需要和被治疗疾病的严重性而变化。对特定情况下的适当剂量的确定是本领域技术人员的一般知识。总之，开始以较小剂量治疗，该剂量小于此化合物的最佳剂量。此后，此剂量以小的增量增加直到在这些条件下达到最佳作用。为了方便起见，如果需要，则总日剂量可以分开并在该日分次给药。
本发明化合物及其药用盐的给药量和给药频率可以根据医生对如患者的年龄、病症和体重以及被治疗症状的严重性等因素的判断进行调整。典型的推荐剂量方案是以四个分剂量每天口服10mg至2000mg，优选每天10至1000mg，以阻断肿瘤生长。当以此剂量范围使用时，这些化合物是无毒的。
下面是其中含有本发明化合物的药物剂型的实施例。在药物组合物方面，本发明的范围不是由所提供的实施例进行限制。
药物剂型实施例
实施例A
片剂
| No. | 组份 | mg/片 | mg/片 |
| 1. | 活性化合物 | 100 | 500 |
| 2. | 乳糖USP | 122 | 113 |
| 3. | 玉米淀粉，食品级，为存在于纯水中的10％的糊 | 30 | 40 |
| 4. | 玉米淀粉，食品级 | 45 | 40 |
| 5. | 硬脂酸镁 | 3 | 7 |
| 共计 | 300 | 700 | |
制备方法
将组分1和2在适当的混合器中混合10-15分钟。此混合物与组分3制粒。如果需要，通过粗的筛(例如，1/4″，0.63cm)碾磨湿的颗粒。将这些湿颗粒干燥。如果需要将干燥的颗粒过筛，并与组分4混合并混合10-15分钟。加入组分5并混合1-3分钟。在适宜的制备片剂的机器中，将此混合物压制成适当大小和重量。
实施例B
胶囊
| No. | 组份 | mg/胶囊 | mg/胶囊 |
| 1. | 活性化合物 | 100 | 500 |
| 2. | 乳糖USP | 106 | 123 |
| 3. | 玉米淀粉，食品级 | 40 | 70 |
| 4. | 硬脂酸镁NF | 7 | 7 |
| 共计 | 253 | 700 | |
制备方法
在适当的混合器中将组分1、2和3混合10-15分钟。加入组分4并混合1-3分钟。在适当的胶囊制备机器上将此混合物填入适宜的两节硬明胶胶囊中。
虽然本发明已与上述特定实施方案相结合作了描述，但是其很多可选择、修改和变化的形式对本领域普通技术人员是显而易见的。所有这些可选择、修改和变化的形式应在本发明的范畴和范围内。
Claims (16)
1.选自如下的化合物或其药用盐或溶剂化物： 
2.权利要求1的化合物，选自如下：
3.权利要求1的化合物，选自如下：
4.权利要求1的化合物，结构式如下：
5.抑制细胞异常生长的方法，包括施用有效量的权利要求1的化合物。
6.权利要求5的方法，其中被抑制的细胞是表达活化的Ras致癌基因的肿瘤细胞。
7.权利要求5的方法，其中通过抑制法尼基蛋白转移酶产生对细胞异常生长的抑制。
8.权利要求5的方法，其中该抑制是针对其中由于非Ras基因的基因之致癌突变而导致Ras蛋白质活化的肿瘤细胞。
9.在需要此治疗的患者中抑制法尼基蛋白转移酶的方法，包括施用有效量的权利要求1的化合物。
10.在需要此治疗的患者中抑制法尼基蛋白转移酶的方法，包括施用有效量的权利要求3的化合物。
11.治疗需要此治疗的患者胰腺癌症、肺癌、骨髓性白血病、甲状腺囊状癌症、骨髓发育不良综合征、皮肤癌、膀胱癌、结肠癌、乳腺癌或前列腺癌的方法，包括施用有效量的权利要求1的化合物。
12.治疗需要此治疗的患者胰腺癌症、肺癌、骨髓性白血病、甲状腺囊状癌症、骨髓发育不良综合征、皮肤癌、膀胱癌、结肠癌、乳腺癌或前列腺癌的方法，包括施用有效量的权利要求3的化合物。
13.一种药物组合物，其中含有与药用载体结合的有效量的权利要求1的化合物。
14.一种药物组合物，其中含有与药用载体结合的有效量的权利要求3的化合物。
15.权利要求1的化合物在制备用于抑制异常细胞生长的药物方面的应用。
16.权利要求1的化合物抑制异常细胞生长的应用。
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