PL191866B1 - Pochodne benzo (5,6) cyklohepta (1,2-b) pirydyny, jej zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna - Google Patents
Pochodne benzo (5,6) cyklohepta (1,2-b) pirydyny, jej zastosowanie i kompozycja farmaceutycznaInfo
- Publication number
- PL191866B1 PL191866B1 PL337481A PL33748198A PL191866B1 PL 191866 B1 PL191866 B1 PL 191866B1 PL 337481 A PL337481 A PL 337481A PL 33748198 A PL33748198 A PL 33748198A PL 191866 B1 PL191866 B1 PL 191866B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- mmol
- title compound
- preparative example
- product
- mixture
- Prior art date
Links
- VVJQGUSMDLABEG-UHFFFAOYSA-N 11h-benzo[1,2]cyclohepta[3,4-b]pyridine Chemical class C1=CC2=CC=CN=C2CC2=CC=CC=C21 VVJQGUSMDLABEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 8
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 title abstract description 13
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 title abstract description 13
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title abstract description 11
- CRDAMVZIKSXKFV-FBXUGWQNSA-N (2-cis,6-cis)-farnesol Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C/CC\C(C)=C/CO CRDAMVZIKSXKFV-FBXUGWQNSA-N 0.000 title description 11
- 239000000260 (2E,6E)-3,7,11-trimethyldodeca-2,6,10-trien-1-ol Substances 0.000 title description 11
- 229940043259 farnesol Drugs 0.000 title description 11
- 229930002886 farnesol Natural products 0.000 title description 11
- CRDAMVZIKSXKFV-UHFFFAOYSA-N trans-Farnesol Natural products CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCO CRDAMVZIKSXKFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 207
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 11
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 3
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 abstract description 7
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 abstract description 5
- 125000004030 farnesyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 abstract description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 279
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 195
- 239000000047 product Substances 0.000 description 104
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 95
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 93
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 76
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 238000000034 method Methods 0.000 description 57
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 49
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 41
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 41
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 37
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 37
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 30
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 27
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 26
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 25
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 24
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 23
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 20
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 17
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 17
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 17
- 108010014186 ras Proteins Proteins 0.000 description 17
- 102000016914 ras Proteins Human genes 0.000 description 17
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 14
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 12
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- -1 Pyridyl Compound Chemical class 0.000 description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 8
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 6
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 6
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 6
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 108700042226 ras Genes Proteins 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 125000002686 geranylgeranyl group Chemical group [H]C([*])([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- NIZHERJWXFHGGU-UHFFFAOYSA-N isocyanato(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)N=C=O NIZHERJWXFHGGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 4
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 4
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 4
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- WOCIAKWEIIZHES-UHFFFAOYSA-N ruthenium(iv) oxide Chemical compound O=[Ru]=O WOCIAKWEIIZHES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- ZXFLMSIMHISJFV-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperidin-4-yl]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(CC(O)=O)CC1 ZXFLMSIMHISJFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PAEXAIBDCHBNDC-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-4-ylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=NC=C1 PAEXAIBDCHBNDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 229910003953 H3PO2 Inorganic materials 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 3
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N phosphinic acid Chemical compound O[PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CN(C)CCCCl NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 2
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124226 Farnesyltransferase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 2
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZJPGOXWRFNKIQL-JYJNAYRXSA-N Phe-Pro-Pro Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 ZJPGOXWRFNKIQL-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N bromine monochloride Chemical compound BrCl CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000011712 cell development Effects 0.000 description 2
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 230000006126 farnesylation Effects 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000002344 surface layer Substances 0.000 description 2
- IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl nitrite Chemical compound CC(C)(C)ON=O IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- YYDIGPGUISOOIJ-UHFFFAOYSA-N 1-(2h-pyridin-1-yloxy)-2h-pyridine Chemical class C1C=CC=CN1ON1C=CC=CC1 YYDIGPGUISOOIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 1-Piperidine carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCLXLZGAYCTHQJ-UHFFFAOYSA-N 1h-cyclohepta[b]pyridine Chemical compound C1=CC=CC=C2NC=CC=C21 HCLXLZGAYCTHQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUSNFDARIILYPY-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethyl 2-methylpropanoate Chemical compound CC(C)C(=O)OCC(F)(F)F TUSNFDARIILYPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSUZZEVXBPNANR-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-8-chloro-5,6-dihydrobenzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridin-11-one Chemical compound C1CC2=CC(Br)=CN=C2C(=O)C2=CC=C(Cl)C=C12 CSUZZEVXBPNANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- PTRWZUIFMORETL-UHFFFAOYSA-N 4-azatricyclo[9.4.0.03,8]pentadeca-1(15),2,5,7,9,11,13-heptaene Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C=C2NC=CC=C21 PTRWZUIFMORETL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MENYRYNFSIBDQN-UHFFFAOYSA-N 5,5-dibromoimidazolidine-2,4-dione Chemical compound BrC1(Br)NC(=O)NC1=O MENYRYNFSIBDQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFTOHJFKIJLYKN-UHFFFAOYSA-N 7-nitro-9h-fluoren-2-ol Chemical group [O-][N+](=O)C1=CC=C2C3=CC=C(O)C=C3CC2=C1 VFTOHJFKIJLYKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 1
- 206010052747 Adenocarcinoma pancreas Diseases 0.000 description 1
- 229910014265 BrCl Inorganic materials 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000632319 Homo sapiens Septin-7 Proteins 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 229910019213 POCl3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150040459 RAS gene Proteins 0.000 description 1
- 102100027981 Septin-7 Human genes 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- CLWRFNUKIFTVHQ-UHFFFAOYSA-N [N].C1=CC=NC=C1 Chemical group [N].C1=CC=NC=C1 CLWRFNUKIFTVHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000007844 bleaching agent Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-BJUDXGSMSA-N carbon-11 Chemical compound [11C] OKTJSMMVPCPJKN-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- HFWIMJHBCIGYFH-UHFFFAOYSA-N cyanoform Chemical compound N#CC(C#N)C#N HFWIMJHBCIGYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N dbdmh Chemical compound CC1(C)N(Br)C(=O)N(Br)C1=O VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000002587 enol group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- QVLJLWHOILVHJJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-pyridin-4-ylacetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC=NC=C1 QVLJLWHOILVHJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000005917 in vivo anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000006122 isoprenylation Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 201000002094 pancreatic adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000012089 stop solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
1. Pochodna benzo(5,6)cyklohepta(1,2-b)pirydyny wybrana spo sród: PL PL PL PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Znaczenie biologiczne onkogenu Ras oraz rolę zarówno Ras jak i enzymu, znanego jako transferaza białka farnezolowego, w przekształcaniu komórek prawidłowych w komórki nowotworowe, wskazano w publikacjach patentowych PCT WO 95/00497 i WO 95/10516. Każda opisuje także inną klasę związków, hamujących aktywność enzymu transferazy białka farnezolowego i tym samym farnejzylację białka Ras.
Publikacja patentowa PCT WO 95/10516 dotyczy związków tricyklicznego amidu i mocznika o wzorze ogólnym (1,0)
i ich zastosowania do hamowania funkcji Ras i nieprawidłowego wzrostu komórek. Opisano wiele podrodzajów klas związków o wzorze (1,0), obejmujących związki o wzorach (5,0c), (5,1c) i (5,2a):
jak też izomer 11-R i izomery 11-S związków (5,0c) i (5,1c). Ponadto, w ramach każdego podrodzaju opisano wiele poszczególnych związków, jak również ich aktywność biologiczną.
PL 191 866 B1
Niniejszy wynalazek dotyczy nowych związków, tricyklicznych amidów będących pochodnymi benzo(5,6)cyklohepta(1,2-b)pirydyny wybranymi spośród:
Korzystne związki według wynalazku to związki oznaczone (51,0) i (53,0), a szczególnie korzystny jest związek (53,0).
Dalszym przedmiotem wynalazku jest wyżej określona pochodna benzo(5,6)cyklohepta(1,2-b)pirydyny do stosowania jako lek.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie pochodnej benzo(5,6)cyklohepta(1,2-b)pirydyny do wytwarzania leku do leczenia raka trzustki, raka płuc, przewlekłej białaczki szpikowej, raka pęcherzykowatego tarczycy, zespołu mielodysplazji, nowotworu naskórka, nowotworu pęcherza, raka okrężnicy, raka piersi lub raka prostaty.
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna zawierająca skuteczną ilość wyżej określonej pochodnej benzo(5,6)cyklohepta(1,2-b)pirydyny w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem.
Związki według wynalazku są wybrane z szerszej grupy ujawnionych związków obejmującej:
PL 191 866 B1
Ίι
PL 191 866 B1
PL 191 866 B1
PL 191 866 B1
PL 191 866 B1
PL 191 866 B1
PL 191 866 B1
i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole albo solwaty.
Skręcalność optyczną związków ((+) - lub (-)-) mierzy się w metanolu lub etanolu w temperaturze 25°C.
Wynalazek obejmuje zastrzegane związki w stanie bezpostaciowym lub w stanie krystalicznym. Dla fachowców będzie zrozumiała następująca numeracja tricyklicznego układu pierścieniowego:
Ponadto dla fachowców będzie zrozumiałe, że stereizomery S i R przy wiązaniu C-11 stanowią:
Hamowanie transferazy białka farnezolowego przez tricykliczne związki według wynalazku nie było dotychczas opisane. Niniejszy wynalazek ma zastosowanie w sposobie hamowania transferazy białka farnezolowego z użyciem tricyklicznych związków według wynalazku, które: (i) silnie hamują transferazę białka farnezolowego, ale nie hamują in vitro transferazy i białka geranylogeranylowego; (ii) blokują zmiany fenotypowe wywoływane przez formę przekształcającą Ras będącą akceptorem farnezylu, lecz nie przez formę przekształcającą Ras w akceptor geranylogeranylu; (iii) blokują wewnątrzkomórkowe przetwarzanie Ras będącego akceptorem grupy farnezylowej, lecz nie Ras przekształconego w akceptor geranylogeranylu; i (iv) blokują nieprawidłowy rozwój komórek w hodowli indukowanej przez przekształcający Ras.
Wynalazek ma zastosowanie w sposobie hamowania lub leczenia nieprawidłowego rozwoju komórek, w tym przekształconych komórek, polegającym na podawaniu skutecznej ilości zastrzeganego związku. Nieprawidłowy rozwój komórek odnosi się do rozwoju komórek niezależnego od normalnych
PL 191 866 B1 mechanizmów regulacyjnych (np. straty hamowania kontaktowego). Obejmuje nieprawidłowy rozwój: (1) komórek nowotworowych (nowotwory) w wyniku ekspresji aktywowanego onkogenu Ras; (2) komórek nowotworowych, w których białko Ras jest aktywowane w wyniku onkogennej mutacji w innym genie; i (3) niezłośliwych i złośliwych komórek innych chorób rozrostowych, w których występuje nieprawidłowa aktywacja Ras.
Wynalazek także ma zastosowanie w sposobie hamowania lub leczenia rozwoju nowotworu (raka) przez podawanie skutecznej ilości zastrzeganych związków, ssakom (np. ludziom) potrzebujących takiego leczenia. W szczególności w sposobie hamowania lub leczenia rozwoju nowotworów będących wynikiem zaktywowania onkogenu Ras, polegającym na podawaniu skutecznej ilości zastrzeganych związków. Przykłady nowotworów, które można hamować lub leczyć obejmują między innymi raka płuc (np. gruczolakorak płuc), raki trzustki (np. guczolakoraki trzustki takie jak np. zewnątrz wydzielniczy guczolakorak trzustki), raki okrężnicy (np. raki jelita grubego takie jak np. rak gruczołowy okrężnicy i gruczolakorak okrężnicy), białaczka szpikowa przewlekła (np. ostra białaczka szpikowa (AML)), rak tarczycy, zespół mielodysplazji (MDS), rak pęcherza, rak naskórka, raki piersi i prostaty.
Ponadto wynalazek ma zastosowanie w sposobie hamowania chorób rozrostowych, zarówno niezłośliwych jak i złośliwych, w których białka Ras są nieprawidłowo zaktywowane w wyniku onkogennej mutacji w innych genach, tj. gen Ras sam nie jest zaktywowany przez mutację do onkogennej formy, a hamowanie zachodzi dzięki podawaniu skutecznej ilości tricyklicznych, zastrzeganych związków, ssakom (np. ludziom) potrzebującym takiego leczenia. Np. łagodna choroba Recklionghausena, lub nowotworów, w którym Ras jest zaktywowany przez mutację lub nadmierną ekspresję onkogenów kinazy tyrozynowej (np. neu, src, abl, lck i fyn), może zostać zahamowana przez opisane tricykliczne związki.
Związki według wynalazku hamują transferazę białka farnezolowego i farnezylację onkogenną białka Ras. Niniejszy wynalazek ma zastosowanie w sposobie hamowania aktywności transferazy białka farnezolowego Ras u ssaków, szczególnie ludzi, przez podawanie skutecznej ilości opisanych tricyklicznych związków. Podawanie związków według wynalazku pacjentom, w celu zahamowania aktywności transferazy białka farnezolowego, jest przydatne w leczeniu opisanych powyżej raków.
Tricykliczne związki opisane w wynalazku, hamują nieprawidłowy rozwój komórek. Bez wnikania w rozważania teoretyczne, przyjmuje się, że związki mogą działać poprzez hamowanie funkcji białka G, takiego jak Ras p21, przez blokowanie izoprenylacji białka G, a zatem są przydatne w leczeniu chorób rozrostowych, takich jak rozwój nowotworu i rak. Bez wiązania się teorią przyjmuje się, że związki hamują transferazę białka farnezolowego Ras a zatem wykazują przeciwrozrostową aktywność wobec komórek przekształconych przez Ras.
Szczegółowy opis wynalazku
Stosowane w dalszej części terminy mają zdefiniowane poniżej znaczenia, jeśli nie podano inaczej:
M+ - oznacza jon cząsteczkowy w widmie masowym cząsteczki;
MH+ - oznacza jon cząsteczkowy plus wodór w widmie masowym cząsteczki;
N - tlenki pirydylu reprezentuje grupa:
Następujące rozpuszczalniki i reagenty określane są skrótami: tetrahydrofuran (THF); etanol (EtOH); metanol (MeOH); kwas octowy (HOAc lub AcOH); octan etylu (EtOAc); N,N-dimetyloformamid (DMF); kwas trifluorooctowy (TFA); bezwodnik trifluorooctowy (TFAA); 1-hydroksybenzotriazol (HOBT); kwas m-chloronadbenzoesowy (MCPBA); trietyloamina (Et3N); eter dietylowy (Et2O); chloromrówczan etylu (ClCO2Et); chlorowodorek karbodiimidu 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylu (DEC); wodorek diizobutyloglinu (DIBAL); izopropanol (iPrOH); dimetylosulfotlenek (DMSO).
Pewne związki mogą występować w różnych formach izomerycznych (np. jako enancjomery lub diastereoizomery) obejmujących atropizomery (tj. związki, w których 7-członowy pierścień pozostaje w ustalonej konformacji w taki sposób, że atom węgla 11 znajduje się powyżej lub poniżej płaszczyzny
PL 191 866 B1 skondensowanych pierścieni benzenowych z uwagi na obecność podstawnika bromowego w pozycji 10). W wynalazku rozważ ane są wszystkie takie izomery, zarówno w czystej postaci jak i w mieszaninie, włącznie z mieszaninami racemicznymi, a także formy enolowe.
Niektóre zasadowe związki tricykliczne mogą tworzyć farmaceutycznie dopuszczalne sole, np. sole addycyjne z kwasami. Na przykład, atomy azotu pirydyny mogą tworzyć sole z mocnymi kwasami. Przykłady odpowiednich kwasów tworzących sole obejmują kwas chlorowodorowy, siarkowy, fosforowy, octowy, cytrynowy, szczawiowy, malonowy, salicylowy, jabłkowy, fumarowy, bursztynowy, askorbinowy, maleinowy, metanosulfonowy i inne kwasy nieorganiczne i karboksylowe dobrze znane fachowcom. Sole wytwarza się w typowy sposób, przez kontaktowanie wolnej zasady z dostateczną ilością żądanego kwasu. Formy wolnej zasady można regenerować przez poddanie soli działaniu odpowiedniego rozcieńczonego wodnego roztworu zasady, takiego jak rozcieńczony wodny NaOH, węglan potasu, amoniak i wodorowęglan sodu. Formy wolnej zasady różnią się od ich odpowiednich soli niektórymi właściwościami fizycznymi, takimi jak rozpuszczalność w rozpuszczalnikach polarnych, ale po za tym, dla celów wynalazku, kwasowe i zasadowe sole są równoważne ich odpowiednim wolnym zasadom.
Takie sole mają być farmaceutycznie dopuszczalne i wszystkie, dla celów wynalazku, uważa się za równoważne wolnym formom odpowiednich związków.
Wyżej opisane związki można otrzymać stosując opisane poniżej metody.
Wytwarzanie związków piperydyny
Związki z pierścieniem piperydynowym (pierścień IV):
można wytworzyć, stosując dobrze znane techniki, z odpowiednich nieutlenionych związków pirydylowych:
PL 191 866 B1 (II) Zatem, takie związki można wytworzyć z:
PL 191 866 B1
Br
Br
Br
PL 191 866 B1
PL 191 866 B1
PL 191 866 B1
Związki piperydyny (wzór I) można wytworzyć z powyższych związków pirydylowych przez utlenienie kwasem metachloronadbenzoesowym. Reakcję tę prowadzi się w odpowiednim organicznym rozpuszczalniku, np. dichlorometanie (zazwyczaj bezwodnym) lub chlorku metylenu, w odpowiedniej temperaturze, otrzymując związki z podstawnikiem N-O w pozycji 1 pierścienia 1 tricyklicznego układu pierścieniowego.
Na ogół, roztwór wyjściowego tricyklicznego reagenta w organicznym rozpuszczalniku ochładza się do temperatury około 0°C przed dodaniem kwasu m-chloronadbenzoesowego. Mieszaninę reakcyjną pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej w czasie reakcji. Żądany produkt można wydzielić, stosując standardowe sposoby rozdzielania. Np. mieszaninę reakcyjną można przemyć roztworem wodnym odpowiedniej zasady, np. nasyconym wodorowęglanem sodu lub NaOH (np. 1N NaOH), a potem osuszyć nad bezwodnym siarczanem magnezu. Roztwór zawierający produkt można zatężyć pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt można oczyścić standardowymi sposobami np. chromatograficznie z zastosowaniem żelu krzemionkowego (np. szybka chromatografia kolumnowa).
Alternatywnie, związki piperydyny (wzór I) można otrzymać ze związków pośrednich o wzorach 1,1 do 65,1, stosując utlenianie kwasem m-chloronadbenzoesowym. Utlenione związki pośrednie poddaje się potem reakcji, znanymi metodami, w celu wytworzenia dalszych związków. Np. związki 3,8-dichlorowcowe można wytworzyć ze związku pośredniego:
PL 191 866 B1
który wytwarza się przez utlenianie związku pirydylowego
kwasem m-chloronadbenzoesowym.
Związki 3,7,8-trichlorowcowe, związki 3,8,10-trichlorowcowe, związki 3,8-dichlorowcowe i związki 3,10-dichlorowcowe można wytwarzać odpowiednio ze związków pośrednich
Związki III do VI można wytworzyć, stosując opisaną powyżej metodę utleniania kwasem m-chloronadbenzoesowym związków pirydylowych
PL 191 866 B1
otrzymując odpowiednio
Związki XI do XIV można następnie przekształcić do odpowiednich związków III do VI, znanymi metodami.
W powyż szych zwią zkach linia przerywana (---) oznacza dodatkowe wią zanie, gdy brak jest dodatkowego wiązania to X oznacza CH, a gdy występuje dodatkowe wiązanie to X oznacza C. Następnie związki pośrednie N-O poddaje się reakcji z wytworzeniem innych związków.
PL 191 866 B1
Dla fachowców jest zrozumiałe, że reakcję utleniania można prowadzić stosując mieszaniny racemiczne, a izomery można następnie rozdzielić znanymi sposobami, lub też najpierw można rozdzielić izomery a potem utleniać do odpowiedniego N-tlenku.
Dla fachowców jest zrozumiałe, że gdy reakcję utleniania prowadzi się ze związkami z wiązaniem podwójnym pomiędzy C-11 a pierścieniem IV piperydyny (np. związki 5,1, 6,1, 9,1, itp.) to korzystnie unika się nadmiaru kwasu m-chloronadbenzoesowego. W tych reakcjach nadmiar kwasu m-chloronadbenzoesowego może powodować epoksydację wiązania podwójnego przy C-11.
Związki pośrednie VII, VIII, IX i X wytwarza się znanymi metodami, np. ujawnionymi w publikacji PCT WO 95/10516, US-5151423 oraz niżej opisanymi. Np. związki VII do X można wytworzyć przez poddanie reakcji związków
z C2H5OCOCl i Et3N w obojętnym rozpuszczalniku (np. CH2Cl2).
Związki pośrednie XV, XVI, XVII i XVIII, w których pozycja C-3 pierścienia pirydyny w tricyklicznej strukturze jest podstawiona atomem bromu, można także wytworzyć stosując procedurę obejmującą etapy:
(a) poddawania amidu o wzorze
w którym R11a oznacza Br, R5a oznacza atom wodoru i R6a oznacza C1-C6alkil, aryl lub heteroaryl; R5a oznacza C1-C6alkil, aryl lub heteroaryl, a R6a oznacza atom wodoru; R5a i R6a są niezależnie wybrane z grupy składającej się z C1-C6alkili i aryli; lub R5a i R6a, razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą pierścień zawierający 4 do 6 atomów węgla lub 3 do 5 atomów węgla i jedną heterogrupę wybraną z grupy składającej się z -O- i -NR9a-, gdzie R9a oznacza H, C1-C6alkil lub fenyl;
PL 191 866 B1 reakcji ze związkiem o wzorze
w którym R1a, R2a, R3a i R4a są niezależ nie wybrane z grupy skł adają cej się z atomu wodoru i chlorowca, a R7a oznacza Cl lub Br, w obecnoś ci silnej zasady, z wytworzeniem związku o wzorze
(b) poddawania związku z etapu (a) reakcji z (i) POCl3, z wytworzeniem związku cyjanowego o wzorze
(ii) DIBALH, z wytworzeniem aldehydu o wzorze
(c) poddawania reakcji związku cyjanowego lub aldehydu z pochodną piperydyny o wzorze
PL 191 866 B1 w którym L oznacza grupę opuszczają c ą wybraną z grupy skł adają cej się z Cl i Br, z wytworzeniem ketonu lub alkoholu o poniższym wzorze, odpowiednio:
w którym linia przerywana oznacza wią zanie podwójne; lub (d) (ii) cyklizację alkoholu z kwasem polifosforowym, z wytworzeniem związku pośredniego, w którym linia przerywana oznacza wiązanie pojedyncze.
Metody wytwarzania związków pośrednich ujawnione w publikacjach WO 95/10516, US-5151423 i opisane poniżej, wymagają stosowania pośredniego tricyklicznego ketonu. Takie związki pośrednie o wzorze
11b 1a 2a 3a 4a w którym R11b, R1a, R2a, R3a i R4a są niezależnie wybrane z grupy składającej się z atomu wodoru i chlorowca, można wytworzyć następującymi metodami obejmującymi:
(a) poddawanie związku o wzorze
PL 191 866 B1 (i) reakcji z aminą o wzorze NHR5aR6a, gdzie R5a i R6a mają znaczenia zdefiniowane dla poprzedniej metody; w obecności palladowego katalizatora i tlenku węgla, z wytworzeniem amidu o wzorze:
10a 10a (ii) reakcji z alkoholem o wzorze R10aOH, gdzie R10a oznacza niższy alkil C1-C6 lub C3-C6cykloalkil, w obecnoś ci palladowego katalizatora i tlenku wę gla, z wytworzeniem estru o wzorze
a potem poddawanie reakcji estru z aminą o wzorze NHR5aR6a, z wytworzeniem amidu;
(b) poddawania amidu reakcji z jodo-podstawionym związkiem benzylowym o wzorze
w którym R1a, R2a, R3a, R4a i z wytworzeniem związku o wzorze
R7a mają powyżej podane znaczenia, w obecności silnej zasady,
Rla
(c) cyklizację związku z etapu (b) z reagentem o wzorze R8aMgL, w którym R8a oznacza C1-C8alkill, aryl lub heteroaryl a L oznacza Br lub Cl, pod warunkiem że przed cyklizacją, związki, w których R5a lub R6a oznacza wodór poddaje się reakcji z odpowiednią grupą zabezpieczającą N.
PL 191 866 B1 (+)-izomery związków o wzorze XVI, hal
e halo (XVI)
N
H (XVI) (XVI) w którym X oznacza CH, można wytworzyć z wysoką enancjoselektywnością, stosując sposób obejmujący enzymatycznie katalizowaną transestryfikację. Korzystnie, racemiczny związek o wzorze XVI, w którym X oznacza C i występuje wiązanie podwójne, poddaje się reakcji z enzymem takim jak Toyobo LIP-300 i środkiem acylującym takim jak izomaślan trifluoroetylu; uzyskany (+)-amid następnie hydrolizuje się, np. przez ogrzewanie w temperaturze wrzenia z kwasem, takim jak H2SO4, z wytworzeniem odpowiedniego optycznego izomeru wzbogaconego w formę (+), w którym X oznacza CH. Alternatywnie, racemiczny związek o wzorze XVI, w którym występuje wiązanie podwójne i X oznacza C, najpierw redukuje się do odpowiednich związków racemicznych o wzorze XVI, w którym X oznacza CH a potem traktuje się, opisanymi powyżej, enzymem (Toyobo LIP-300) i środkiem acylującym, z wytworzeniem (+)-amidu, który hydrolizuje się z wytworzeniem optycznego izomeru wzbogaconego w formę (+).
Związek z przykładu preparatywnego 21 otrzymano w stanie krystalicznym. Dla fachowców jest zrozumiałe, że związki otrzymane w stanie bezpostaciowym można przekształcić w kryształy przez krystalizację substancji bezpostaciowych z rozpuszczalników lub mieszanin rozpuszczalników takich jak aceton, eter dietylowy, octan etylu, etanol, 2-propanol, eter tert-butylowy, woda itp. zgodnie z dobrze znanymi metodami.
Dla fachowców będzie także zrozumiałe, że racemiczną mieszaninę związku 11,0 można uzyskać stosując poniżej opisane procedury. Np. związek pośredni z przykładu preparatywnego 6 można zastosować do otrzymania związku 11,0.
Wytwarzanie związków piperazyny
Związki z pierścieniem piperazynowy
BrΝ'
0’ (XIX)
PL 191 866 B1 można wytworzyć z tricyklicznego ketonu:
Keton XX można wytworzyć przez utlenienie odpowiednich związków pirydylowych:
kwasem m-chloronadbenzoesowym.
Keton XX można przekształcić w odpowiedni związek z grupą hydroksylową przy C-11, który z kolei można przekszta łcić w odpowiedni związek z atomem chloru przy C-11
Związek XXIII można następnie poddać reakcji z piperazyną z wytworzeniem związku pośredniego:
Związek pośredni XXIV można następnie poddać reakcji z odczynnikami zapewniającymi uzyskanie żądanego produktu końcowego.
Powyższe reakcje są dobrze znane i są zilustrowane poniższymi przykładami. Poniższe przykłady przedstawiono w celu ilustracji wynalazku i nie powinno się ich traktować jako ograniczenia zakresu wynalazku lub ujawnienia.
PL 191 866 B1
Przykład preparatywny 1
W temperaturze -20°C połączono 10 g (60,5 mmol) 4-pirydyloctanu etylu i 120 ml suchego CH2Cl2 dodano 10,45 g 5 (60,5 mmol) MCPBA i mieszano w temperaturze -20°C przez 1 godzinę, a następnie w temperaturze 25°C przez 67 godzin. Dodano kolejne 3,48g (20,2 mmoli) MCPBA i mieszano w temperaturze 25°C przez 24 godziny. Rozcieńczono CH2Cl2 i przemyto nasyconym NaHCO3 (wodnym) i następnie wodą. Suszono nad MgSO4, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i poddano chromatografii (żel krzemionkowy, 2%-5,5% (10% NH4OH w MeOH)/CH2Cl2), z wytworzeniem 8,12 g produktu. Widmo masowe: MH+ = 182,15.
3,5 g (19,3 mmol) produktu z etapu A połączono z 17,5 ml EtOH i 96,6 ml 10% NaOH (wodny) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 67°C przez 2 godziny. W celu uregulowania pH do wartości 2,37 dodano 2N HCl (wodny) i następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodano 200 ml suchego EtOH, przesączono przez celit® i placek filtracyjny przemyto suchym EtOH (2x 50 ml). Połączone przesącze zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, z wytworzeniem 2,43g, tytułowego związku.
Przykład preparatywny 2
Tytułowy związek wytwarza się metodą ujawnioną w publikacji WO 95/10516.
PL 191 866 B1
Przykład preparatywny 3
Połączono 14,95g (39 mmol) 8-chloro-11-(1-etoksykarbonylo-4-piperydynylo)-11H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pirydyny i 150 ml CH2Cl2, następnie dodano 13,07g (42,9 mmol) (n-Bu)4NNO3 i mieszaninę oziębiono do temperatury 0°C. W czasie 1,5 godziny powoli dodawano (kroplami) roztwór 6,09 ml (42,9 mmol) TFAA w 20 ml CH2Cl2. Mieszaninę utrzymywano w temperaturze 0°C przez noc, następnie kolejno przemyto nasyconym NaHCO3 (wodnym), wodą i solanką. Organiczny roztwór osuszono nad Na2SO4, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość poddano chromatografii (żel krzemionkowy, gradient EtO-Ac/heksan), z wytworzeniem odpowiednio 4,32 g i 1,90 g związków 3A (i) i 3A (ii).
Widmo masowe dla związku 3A(i): MH+ = 428,2.
Widmo masowe dla związku 3A(ii): MH+ = 428,3.
PL 191 866 B1
Połączono 22,0 g (51,4 mmol) produktu 3A (i) z etapu A, 150 ml 85% EtOH (wodny), 25,85 g (0,463 mol) proszku żelazowego i 2,42g (21,8 mmol) CaCl2, i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez noc. Dodano 12,4 g (0,222 mole) proszku żelazowego i 1,2 g (10,8 mmol) CaCl2 i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2 godziny. Dodano kolejne 12,4 g (0,222 mole) proszku ż elazowego i 1,2 g (10,8 mmol) CaCl2 i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez dalsze 2 godziny. Gorą c ą mieszaninę przesączono przez celit®, celit® przemyto 50 ml gorącego EtOH i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodano 100 ml bezwodnego EtOH, zatężono i pozostałość poddano chromatografii (żel krzemionkowy, gradient MeOH/CH2Cl2), z wytworzeniem 16,47 g produktu. MH+ = 398.
Połączono 16,47g (41,4 mmol) produktu z etapu B i 150 ml 48% HBr (wodny) i oziębiono do temperatury -3°C. Powoli dodawano (kroplami) 18 ml bromu, a następnie powoli dodawano (kroplami) roztwór 8,55 g (0,124 mole) NaNO2 w 85 ml wody. Mieszano przez 45 minut w temperaturze od -3° do 0°C, następnie pH uregulowano do wartości 10, dodając 50% NaOH (wodny). Ekstrahowano z zastosowaniem EtOAc, ekstrakty przemyto solanką i osuszono nad Na2SO4. Następnie zatężono i poddano chromatografii (żel krzemionkowy, gradient EtOAc/heksan), z wytworzeniem odpowiednio 10,6 g i 3,28 g związków 3C (i) i 3C (ii).
Widmo masowe dla związku 3C(i): MH+ = 461,2.
Widmo masowe dla związku 3C(ii): MH+ = 539.
PL 191 866 B1
Produkt 3C (i) z etapu C zhydrolizowano, rozpuszczając w stężonym HCl i ogrzewano w temperaturze około 100°C przez 16 godzin. Mieszaninę oziębiono, a następnie zobojętniono 1M roztworem NaOH (wodny). Ekstrahowano z zastosowaniem CH2Cl2, ekstrakty osuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując tytułowy związek. Widmo masowe: MH+ = 466,9.
Przykład preparatywny 4
W temperaturze -5°C połączono 25,86 g (55,9 mmol) estru etylowego kwasu 4-(8-chloro-3-bromo-5,6-dihydro-11H-benzo-[5,6]cyklohepta[1,2-b]pirydyn-11-ylideno)-1-piperydyno-1-karboksylowego i 250 ml stężonego H2SO4, nastę pnie dodano 4,8 g (56,4 mmol) NaNO3 i mieszano przez 2 godziny. Mieszaninę wylano do 600 g lodu i zalkalizowano stężonym NH4OH (wodny). Mieszaninę przesączono, przemyto 300 ml wody, a następnie ekstrahowano z zastosowaniem 500 ml CH2Cl2. Ekstrakt przemyto 200 ml wody, osuszono nad MgSO4, następnie przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii (żel krzemionkowy, 10% EtOAc/CH2Cl2), z wytworzeniem 24,4 g (wydajność 86%) produktu. Temperatura topnienia = 165-167°C, widmo masowe: MH+ = 506 (CI).
Analiza elementarna: obliczono: C=52,13; H=4,17; N=8,29, znaleziono: C=52,18; H=4,51; N=8,16.
PL 191 866 B1
W temperaturze 20°C połączono 20 g (40,5 mmol) produktu z etapu A i 200 ml stężonego H2SO4, następnie mieszaninę oziębiono do temperatury 0°C. Do mieszaniny dodano 7,12 g (24,89 mmol) 1,3-dibromo-5,5-dimetylohydantoiny i mieszano przez 3 godziny w temperaturze 20°C. Oziębiono do temperatury 0°C, dodano jeszcze 1,0 g (3,5 mmol) dibromohydantoiny i mieszano w temperaturze 20°C przez 2 godziny. Mieszaninę wylano do 400 g lodu, zalkalizowano stężonym NH4OH (wodny) w temperaturze 0°C, i uzyskane ciało stałe zebrano przez odsączenie. Ciało stałe przemyto 300 ml wody, zawieszono w 200 ml acetonu i przesączono, z wytworzeniem 19,79 g (wydajność 85,6%) produktu. Temperatura topnienia = 236-237°C, widmo masowe: MH+ = 584 (CI).
Analiza elementarna: obliczono: C=45,11; H=3,44; N=7,17, znaleziono: C=44,95; H=3,57; N=7,16.
Połączono 25 g (447 mmol) opiłków żelaznych, 10 g (90 mmol) CaCl2 i 20 g (34,19 mmol) zawiesiny produktu z etapu B w 700 ml EtOH/woda 90:10, w temperaturze 50°C. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez noc, przesączono przez celit® i placek filtracyjny przemyto 2x 200 ml gorącego EtOH. Przesączę połączono, przemyto i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość ekstrahowano 600 ml CH2Cl2, przemyto 300 ml wody i osuszono nad MgSO4. Mieszaninę przesączono, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i poddano chromatografii (żel krzemionkowy, 30% EtOAc/CH2Cl2), z wytworzeniem 11,4 g (wydajność 60%) produktu. Temperatura topnienia = 211-212°C, widmo masowe: MH+ = 554 (CI).
Analiza elementarna: obliczono: C=47,55; H=3,99; N=7,56, znaleziono: C=47,45; H=4,31; N=7,49.
PL 191 866 B1
W temperaturze -10°C 20 g (35,9 mmol) produktu z etapu C powoli dodawano (porcjami) do 8 g roztworu (116 mmol) NaNO2 w 120 ml stężonego HCl (wodny). Uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 2 godziny, następnie w temperaturze 0°C w czasie 1 godziny, powoli dodawano (kroplami) 150 ml (1,44 mol) 50% H3PO2. Mieszano w temperaturze 0°C przez 3 godziny, następnie wylano do 600 g lodu i zalkalizowano stężonym NH4OH (wodny). Ekstrahowano 2x 300 ml CH2Cl2, ekstrakty osuszono nad MgSO4 następnie przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii (żel krzemionkowy, 25% EtOAc/heksany), z wytworzeniem 13,67 g 10 (wydajność 70%) produktu. Temperatura topnienia = 163-165°C, widmo masowe: MH+ = 539 (CI).
Analiza elementarna: obliczono: C=48,97; H=4,05; N=5,22, znaleziono: C=48,86; H=3,91; N=5,18.
Połączono 6,8 g (12,59 mmol) produkt z etapu D i 100 ml stężonego HCl (wodny) i mieszano w temperaturze 85°C przez noc. Mieszaninę oziębiono, wylano do 300 g lodu i zalkalizowano stężonym NH4OH (wodny). Ekstrahowano 2 x 300 ml CH2Cl2, następnie ekstrakty osuszono nad MgSO4, przesączono, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a następnie poddano chromatografii (żel krzemionkowy, 10% MeOH/EtOAc + 2% NH4OH (wodny)), z wytworzeniem 5,4 g (wydajność 92%) tytułowego związku. Temperatura topnienia = 172-174°C, widmo masowe: MH+ = 467.
Analiza elementarna: obliczono: C=48,69; H=3,65; N=5,97, znaleziono: C=48,83; H=3,80; N=5,97.
PL 191 866 B1
Przykład preparatywny 5
Hydrolizę 2,42 g estru etylowego kwasu 4-(8-chloro-3-bromo-5,6-dihydro-11H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pirydyn-11-ylideno)-1-piperydyno-1-karboksylowego przeprowadzono według procedury opisanej w przykładzie preparatywnym 3, etap D, z wytworzeniem 1,39 g (wydajność 69%) produktu. MH+ = 389.
Połączono 1 g (2,48 mmol) produktu z etapu A i 25 ml suchego toluenu, dodano 2,5 ml 1M DIBAL w toluenie i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia. Po 0,5 godzinie dodano kolejne 2,5 ml 1M DIBAL w toluenie i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1 godzinę. (Reakcję monitoruje się metodą TLC, stosując 50% MeOH/CH2Cl2+NH4OH (wodny). Mieszaninę oziębiono do temperatury pokojowej, dodano 50 ml 1N HCl (wodny) i mieszano przez 5 minut. Dodano 100 ml 1N NaOH (wodny), ekstrahowano EtOAc (3x 150 ml). Ekstrakty osuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, z wytworzeniem 1,1 g tytułowego związku. MH+ = 391.
PL 191 866 B1
Przykład preparatywny 6
Połączono 16,6 g (0,03 mole) produktu z przykładu preparatywnego 4, etap D, z roztworem CH3CN i wody 3:1 (212,65 ml CH3CN i 70,8 ml wody) i uzyskaną gęstą zawiesinę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Dodano 32,833g (0,153 mol) NaIO4, a następnie 0,31 g (2,30 mmol) RuO2 i mieszano w temperaturze pokojowej (dodaniu RuO2 towarzyszy reakcja egzotermiczna i temperatura wzrasta od 20° do 30°C) przez 1,3 godziny (temperatura spadła do 25°C po około 30 minutach), następnie przesączono aby usunąć substancję stałą, którą przemyto CH2Cl2. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w CH2Cl2. Następnie przesączono aby usunąć nierozpuszczalne części stałe, które przemyto CH2Cl2. Przesącz przemyto wodą, zatężono do objętości około 200 ml i przemyto środkiem bielącym, następnie wodą. Ekstrahowano 6N HCl (wodny). Po schłodzeniu wodnego ekstraktu do temperatury 0°C powoli dodawano 50% NaOH (wodny) aby uregulować wartość pH do 4, utrzymując temperaturę < 30°C. Ekstrahowano dwukrotnie CH2Cl2, osuszono nad MgSO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość zawieszono w 20 ml EtOH i oziębiono do 0°C. Uzyskane ciała stałe zebrano przez odsączenie i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, z wytworzeniem 7,95 g produktu. 1HNMR (CDCl3, 200 MHz): 8,7 (s, 1H); 7, 85 (m, 6H); 7,5 (d, 2H); 3,45 (m, 2H); 3,15 (m, 2H).
Przykład preparatywny 7
PL 191 866 B1
W temperaturze -5°C połączono 15 g (38,5 mmol) estru etylowego kwasu 4-(8-chloro-3-bromo-5,6-dihydro-11H-benzo-[5,6]cyklohepta[1,2-b]pirydyn-11-ylideno)-1-piperydyno-1-karboksylowego i 150 ml stężonego H2SO4, następnie dodano 3,89g (38,5 mmol) HNO3 i mieszano przez 4 godziny. Mieszaninę wylano do 3 l lodu i zalkalizowano 50% NaOH (wodny). Ekstrahowano z zastosowaniem CH2Cl2, osuszono nad MgSO4, następnie przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rekrystalizowano z acetonu, z wytworzeniem 6,69 g produktu. 1HNMR (CDCl3, 200 MHz): 8,5 (s, 1H); 7,75 (s, 1H) ; 7,6 (s, 1H); 7, 35 (s, 1H); 4,15 (q, 2H); 3,8 (m, 2H); 3, 5-3,1 (m, 4H); 3,0-2,8 (m, 2H); 2,62,2 (m, 4H); 1,25 (t, 3H). MH+ = 506.
Połączono 6,69 g (13,1 mmol) produktu z etapu A i 100 ml 85% mieszaniny EtOH/woda, następnie dodano 0,66 g (5,9 mmol) CaCl2 i 6,56 g, (117,9 mmol) Fe i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez noc. Gorącą mieszaninę reakcyjną przesączono przez celit® i placek filtracyjny spłukano gorącym EtOH. Przesącz zatężono pod bardzo zmniejszonym ciśnieniem, z wytworzeniem 7,72 g produktu. Widmo masowe: MH+ = 476,0.
Połączono 7,70 g produktu z etapu B i 35 ml HOAc, następnie dodano 45 ml roztworu Br2 w HOAc i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Dodano 300 ml 1N NaOH (wodny), następnie 75 ml 50% NaOH (wodny) i ekstrahowano z zastosowaniem EtOAc. Ekstrakt osuszono nad MgSO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii (żel krzemionkowy, 20%-30% EtOAc/heksan), z wytworzeniem 3,47 g produktu (wraz z 1,28g produktu częściowo oczyszczonego). Widmo masowe: MH+ = 554. 1HNMR (CDCl3, 300 MHz): 8,5 (s, 1H); 7,5 (s, 1H); 7,15 (s, 1H); 4,5 (s, 2H); 4,15 (m, 3H); 3,8 (br s, 2H); 3,4-3,1 (m, 4H); 9-2,75 (m, 1H); 2,7-2,5 (m, 2H); 2,4-2,2 (m, 2H); 1,25 (m, 3H).
PL 191 866 B1
Połączono 0,557 g (5,4 mmol) azotynu t-butylu i 3 ml DMF, mieszaninę ogrzewano w temperaturze 60-70°C. Powoli dodawano (kroplami) mieszaninę 2,00 g (3,6 mmol) produktu z etapu C i 4 ml DMF, a następnie mieszaninę oziębiono do temperatury pokojowej. W temperaturze 40°C dodano kolejne 0,64 ml azotynu t-butylu i mieszaninę ponownie ogrzewano do temperatury 60°-70°C przez 0,5 godziny. Po oziębieniu do temperatury pokojowej mieszaninę wylano do 150 ml wody. Ekstrahowano z zastosowaniem CH2Cl2, ekstrakt osuszono nad MgSO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii (żel krzemionkowy, 10%-20% EtOAc/heksan), z wytworzeniem 0,74 g produktu. Widmo masowe: MH+ = 539,0. 1HNMR (CDCl3, 200 MHz): 8,52 (s, 1H); 7,5 (d, 2H); 7,2 (s, 1H); 4,15 (q, 2H); 3,9-3,7 (m, 2H); 3,5-3,1 (m, 4H); 3,0-2,5 (m, 2H) ; 2,4-2,2 (m, 2H); 2,1-1,9 (m, 2H); 1,26 (t, 3H).
Połączono 0,70 g (1,4 mmol) produktu z etapu D i 8 ml stężonego HCl (wodny) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez noc. Dodano 30 ml 1N NaOH (wodny), następnie 5 ml 50% NaOH (wodny) i ekstrahowano z zastosowaniem CH2Cl2. Ekstrakt osuszono nad MgSO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, z wytworzeniem 0,59 g tytułowego związku. Widmo masowe: MH+ = 467. Temperatura topnienia = 123,9°-124,2°C.
PL 191 866 B1
Przykład preparatywny 8
Przygotowano roztwór 8,1 g tytułowego związku z przykładu preparatywnego 7 w toluenie i dodano 17,3 ml 1M roztworu DIBAL w toluenie. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia i powoli dodawano (kroplami) kolejne 21 ml 1M roztworu DIBAL w toluenie, w czasie 40 minut. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do około 0°C i dodano 700 ml 1M HCl (wodny). Fazę organiczną oddzielono i odrzucono. Fazę wodną przemyto CH2Cl2, ekstrakt odrzucono, a następnie fazę wodną alkalizowano dodając 50% NaOH (wodny). Ekstrahowano z zastosowaniem CH2Cl2, ekstrakt osuszono nad MgSO4 i zatężono pod zmniejszonym ciś nieniem, z wytworzeniem 7,30 g tytuł owego zwią zku, bę d ą cego mieszaniną racemiczną enancjomerów. MH+ = 469.
PL 191 866 B1
Racemiczny związek tytułowy z etapu A rozdziela się metodą preparatywnej chromatografii chiralnej (Chiralpack AD, kolumna 5 cm x 50 cm, stosując 20% iPrOH/heksan + 0,2% dietyloaminy), z wytworzeniem enancjomeru (+) i enancjomeru (-) tytułowego związku.
Dane fizykochemiczne dla enancjomeru (+): temperatura topnienia = 148,8°C; widmo masowe
MH+ = 469; [a]D25 = +65,6° (12,93 mg/2 ml MeOH).
Dane fizykochemiczne dla enancjomeru (-): temperatura topnienia = 112°C; widmo masowe
MH+ = 469; [a]D25 = -65,2° (3,65 mg/2 ml MeOH).
Przykład preparatywny 9
Połączono 40,0 g (0,124 mole) wyjściowego ketonu i 200 ml H2SO4 i mieszaninę oziębiono do temperatury 0°C. W czasie 1,5 godziny powoli dodawano 13,78 g (0,136 mol) KNO3, następnie mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez noc. Reakcję prowadzono stosując procedurę jak opisana w preparatywnym przykładzie 4, etap A. Chromatografia (żel krzemionkowy, 20%, 30%, 40%, 50% EtO-Ac/heksan, a następnie 100% EtOAc), pozwoliła na uzyskanie 28 g produktu z grupą nitro w pozycji 9, wraz z mniejszą ilością produktu z grupą nitro w pozycji 7 i 19 g mieszaniny 7-nitrozwiązku i 9-nitrozwiązku. MH+ (9-nitrozwiązek) = 367.
Reakcji poddano 28 g (76,2 mmol) produktu z grupą nitro w pozycji 9 z etapu A, 400 ml 85% mieszaniny EtOH/woda, 3, 8 g (34,3 mmol) CaCl2 i 38,28 g (0,685 mol) Fe, stosując taką samą procedurę jak opisana w preparatywnym przykładzie 4, etap C, z wytworzeniem 24 g produktu. MH+ = 337.
PL 191 866 B1
g (38,5 mmol) produktu z etapu B połączono z 140 ml HOAc i w czasie 20 minut powoli dodawano roztwór 2,95 ml (57,8 mmol) Br2 w 10 ml HOAc. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodano CH2Cl2 i wodę, następnie wartość pH uregulowano do 8-9 stosując 50% NaOH (wodny). Fazę organiczną przemyto wodą, następnie solanką i osuszono nad Na2SO4. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskano 11,3 g produktu. 1HNMR (200 MHZ, CDCl3): 8,73 (d, 1H); 7,74 (d, 1H); 7,14 (s, 1H); 4,63 (s, 2H); 3,23-3,15 (m, 2H); i 3,07-2,98 (m, 2H).
100 ml stężonego HCl (wodny) oziębiono do temperatury 0°C, następnie dodano 5,61g (81,4 mmol) NaNO2 i mieszano przez 10 minut. Powoli dodano (porcjami) 11,3 g (27,1 mmol) produktu z etapu C i mieszaninę mieszano w temperaturze 0-3°C przez 2,25 godziny. Powoli dodano (kroplami) 180 ml 50% H3PO2 (wodny) i mieszaninę pozostawiono w temperaturze 0°C przez noc. W czasie 30 minut powoli dodawano (kroplami) 150 ml 50% NaOH, w celu uregulowania wartość pH do 9, następnie mieszaninę ekstrahowano z zastosowaniem CH2Cl2. Ekstrakt przemyto wodą, następnie solanką i osuszono nad Na2SO4. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem i poddaniu chromatografii (żel krzemionkowy, 2% EtOAc/CH2Cl2) uzyskano 8,6 g produktu. MH+ = 399,9. 1H NMR (200 MHZ, CDCl3): 8,75 (d, 1H); 7,77 (d, 1H); 7,56 (d, 1H); 7,21 (d, 1H); i 3,3-3,0 (m, 4H).
Przykład preparatywny 10
PL 191 866 B1
W temperaturze 20°C połączono 13 g (33,3 mmol) tytu ł owego zwią zku z preparatywnego przykładu 4, etap D, i 300 ml toluenu, następnie dodano 32,5 ml (32,5 mmol) 1M roztworu DIBAL w toluenie. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1 godzinę, oziębiono do temperatury 20°C, dodano kolejne 32,5 ml 1M roztworu DIBAL i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1 godzinę. Mieszaninę oziębiono do temperatury 20°C i wylano do mieszaniny 400 g lodu, 500 ml EtOAc i 300 ml 10% NaOH (wodny). Warstw ę wodną ekstrahowano z zastosowaniem CH2Cl2 (3 x 200 ml), warstwy organiczne osuszono nad MgSO4, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Chromatografia (żel krzemionkowy, 12% MeOH/CH2Cl2 + 4% NH4OH), pozwoliła na uzyskanie 10,4 g tytułowego związku w postaci racematu. Widmo masowe: MH+ = 469 (FAB). Częściowy 1HNMR (CDCl3, 400 MHz): 8,38 (s, 1H); 7,57 (s, 1H); 7,27 (s, 1H); 7,06 (d, 1H); 3,95 (d, 1H).
Racemiczny związek tytułowy z etapu A rozdziela się metodą preparatywnej chromatografii chiralnej (Chiralpack AD, kolumna 5 cm x 50 cm, stosując 5% iPrOH/heksan + 0,2% dietyloaminy), z wytworzeniem enancjomeru (+) u i enancjomeru (-) tytuł owego zwią zku.
+ 25
Dane fizykochemiczne dla enancjomeru (+): widmo masowe MH = 469 (FABS); [a]D = +43,5° (c=0,402, EtOH); częściowy 1HNMR (CDCl3, 400 MHz): 8,38 (s, 1H); 7,57 (s, 1H); 7,27 (d, 1H); 7,05 (d, 1H); 3,95 (d, 1H).
+ 25
Dane fizykochemiczne dla enancjomeru (-): widmo masowe MH+ = 469. (FAB); [a]D25 = -41,8° (c=0,328 EtOH); częściowy 1RNMR (CDCl3, 400 MHz): 8,38 (s, 1H); 7,57 (s, 1H); 7,27 (d, 1H); 7,05 (d, 1H); 3,95 (d, 1H).
PL 191 866 B1
Przykład preparatywny 11
1,160 g (2,98 mmol) tytułowego związku z preparatywnego przykładu 3 rozpuszczono w 20 ml DMF, mieszano w temperaturze pokojowej i dodano 0,3914 g (3,87 mmol) 4-metylomorfoliny, 0,7418 g (3,87 mmol) DEC, 0,5229 g (3,87 mmol) HOBT i 0,8795 g (3,87 mmol) kwasu 1-N-t-butoksykarbonylopiperydynyl-4-octowego. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 dni, następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość podzielono pomiędzy CH2Cl2 i wodę. Fazę organiczną przemyto kolejno nasyconym NaHCO3 (wodny), 10% NaH2PO4 (wodny) i solanką. Fazę organiczną osuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii (żel krzemionkowy, 2% MeOH/ CH2Cl2 + NH3), z wytworzeniem 1,72 g produktu. Temperatura topnienia = 94,0-94,5°C, widmo masowe: MH+ = 614.
Analiza elementarna: obliczono: C=60,54; H=6,06; N=6,83, znaleziono: C=59,93; H=6,62; N=7,45.
1,67 g (2,7 mmol) produktu z etapu A połączono z 20 ml CH2Cl2 i mieszano w temperaturze 0°C. Po dodaniu 20 ml TFA, mieszaninę mieszano przez 2 godziny, następnie zalkalizowano 1N NaOH
PL 191 866 B1 (wodny). Mieszaninę ekstrahowano z zastosowaniem CH2Cl2, fazę organiczną osuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, z wytworzeniem 1,16g produktu. Temperatura topnienia = 140,2-140,8°C, widmo masowe: MH+ = 514.
0,50 g produktu z etapu B połączono z 20 ml CH2Cl2 i 4,5 równoważnikami (CH3)3SiNCO i mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Mieszaninę ekstrahowano z zastosowaniem nasyconego NaHCO3 (wodny) i fazę organiczną osuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, z wytworzeniem 0,8 g surowego produktu. Surowy produkt poddano chromatografii (żel krzemionkowy, 5% MeOH/CH2Cl2 + NH3), z wytworzeniem 0,26 g produktu. Temperatura topnienia = 170,2-170,5°C, widmo masowe: MH+ = 557.
Przykład preparatywny 12
W temperaturze 0°C połączono 0,5 g (1,06 mmol) tytułowego związku z przykładu preparatywnego 4, 0,4 g (2,61 mmol) tytułowego związku z przykładu preparatywnego 1,5 ml suchego DMF, i 0,5 ml (4,53 mmol) 4-metylomorfoliny, następnie dodano 0,6 g (3,12 mmol) DEC i 0,4 g (2,96 mmol) HOBT i mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze 20°C. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciś nieniem pozostałość ekstrahowano z zastosowaniem CH2Cl2 (2x 50 ml). Ekstrakty przemyto 25 ml wody, osuszono nad MgSO4, następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i poddano chromatografii (żel krzemionkowy, 10% MeOH/EtOAc + 2% NH4OH (wodny)), z wytworzeniem 0,6 g (wydajność 93,7%) tytułowego związku. Widmo masowe: MH+ = 602 (FABS); Częściowy 1HNMR (CDCl3, 300 MHz): 8,48 (s, 1H); 8,16 (d, 2H); 7,61 (s, 1H); 7,29 (m, 1H); 7,18 (d, 2H); 7,04 (d, 1H); 3,71 (s, 2H).
Analiza elementarna: obliczono: C=48,81; H=4,10; N=6,57, znaleziono: C=49,10; H=3,79; N=6,74.
PL 191 866 B1
Przykład preparatywny 13
5, 9 g (9,78 mmol) tytułowego związku z przykładu preparatywnego 12 rozpuszczono w 300 ml CH2Cl2/EtOAc 1:5 w temperaturze 0°C. Powoli dodawano (kroplami) 3 ml 4N HCl (wodny) i mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 5 minut. Dodano 200 ml Et2O, uzyskane ciała stałe zebrano przez odsączenie i przemyto 50 ml Et2O. Ciała stałe osuszono w temperaturze 20°C i pod ciśnieniem 0,2 mm Hg, z wytworzeniem 5,9 g (wydajność 96%) tytułowego związku. Widmo masowe: MH+ = 602 (FAB). Częściowy 3-HNMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,66 (d, 2H); 8,51 (s, 1H); 7,95 (s, 1H); 7, 67 (d, 2H); 7,47 (m, 1H); 7,15 (m, 1H); 3,99 (s, 2H).
Analiza elementarna: obliczono: C=48,77; H=3,62; N=6,56, znaleziono: C=48,34; H=3,95; N=6,84.
Przykład preparatywny 14
0,501 g (1,28 mmol) tytułowego związku z przykładu preparatywnego 5 połączono z 20 ml suchego DMF, następnie dodano 0,405g (1,664 mmol) kwasu 1-N-t-butoksykarbonylopiperydynylo-4-octowego, 0,319g (1,664 mmol) DEC, 0,225g (1,664 mmol) HOBT i 0,168g (1,664 mmol) 4-metylomorfoliny i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, następnie pozostałość podzielono pomiędzy 150 ml CH2Cl2 i 150 ml nasyconego NaHCO3 (wodny). Fazę wodną ekstrahowano z zastosowaniem 150 ml CH2Cl2. Fazę organiczną osuszono nad MgSO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii (żel krzemionkowy, 500 ml heksanu, 1 l 1% MeOH/CH2Cl2 + 0,1% NH4OH (wodny), następnie 1 l 2% MeOH/CH2Cl2 + 0,1% NH4OH (wodny)), z wytworzeniem 0,575 g produktu. Temperatura topnienia = 115°-125°C; widmo masowe: MH+ = 616.
PL 191 866 B1
0,555 g (0,9 mmol) produktu z etapu A połączono z 15 ml CH2Cl2 i mieszaninę oziębiono do temperatury 0°C. Dodano 15 ml TFA i mieszano w temperaturze 0°C przez 2 godziny. Zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40-45°C, następnie pozostałość podzielono pomiędzy 150 ml CH2Cl2 i 100 ml nasyconego NaHCO3 (wodny). Warstwę wodną ekstrahowano z zastosowaniem 100 ml CH2Cl2, ekstrakty połączono, osuszono nad MgSO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, z wytworzeniem 0,47 g produktu. Temperatura topnienia = 140°-150°C; widmo masowe: MH+ = 516.
Połączono 0,449 g (0,87 mmol) produktu z etapu B, 20 ml CH2Cl2 i 0,501 g (0,59 mmol) (CH3)3SiNCO i mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Dodano 50-75 ml nasyconego NaHCO3 (wodny) i mieszano przez 0,5 godziny. Rozcieńczono CH2Cl2, warstwy rozdzielono i warstwę wodną ekstrahowano 2x 100 ml CH2Cl2. Połączone ekstrakty CH2Cl2 osuszono nad MgSO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii (żel krzemionkowy, 500 ml CH2Cl2; 1 l 1% MeOH/CH2Cl2 + 0,1% NH4OH; 1 l 2% MeOH/CH2Cl2 + 0,2% NH4OH; następnie z 3% MeOH/CH2Cl2 + 0,3% NH4OH), z wytworzeniem 0,33 g tytułowego związku. Temperatura topnienia = 145°-155°C; widmo masowe: MH+ = 559.
PL 191 866 B1
Przykład preparatywny 15
Tytułowy związek z przykładu preparatywnego 7 i tytułowy związek z przykładu preparatywnego 1 poddano reakcji, stosując procedurę jak opisana dla przykładu preparatywnego 12, z wytworzeniem 0,25 g tytułowego związku będącego mieszaniną racemiczną atropizomerów. Widmo masowe: MH+ = 602. Temperatura topnienia = 167,2°-167,8°C.
Sól HCl tytułowego związku z przykładu preparatywnego 15 wytwarza się, mieszając go przez 1 godzinę z HCl/CH2Cl2, a następnie zatężając pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem soli.
Przykłady preparatywne 16A i 16B
Przykład preparatywny 16A Przykład preparatywny 16B
Tytułowy związek według przykładu 15 jest mieszaniną racemiczną atropizomerów. Te atropizomery rozdziela się metodą preparatywnej chromatografii (HPLC), stosując kolumnę Chiralpack AD (5 cm x 50 cm) i 40% i-PrOH/heksan + 0,2% dietyloaminą jako ruchomą fazę, uzyskując odpowiednio dla przykładów 16B i 16A enancjomery (+) i (-).
Dane fizykochemiczne dla enancjomeru (-), przykład 16A: temperatura topnienia =114,2°-114,8°C;
[a]D25 = -154,6° (8,73 mg/2 ml, MeOH).
Dane fizykochemiczne dla enancjomeru (+), przykład 16B: temperatura topnienia = 112,6°-113,5°C;
[a]D25 = +159,7° (10,33 mg/2 ml, MeOH).
PL 191 866 B1
Przykład preparatywny 17
Reakcji poddano 6,0 g (12,8 mmol) tytułowego związku z przykładu preparatywnego 7 i 3,78 g (16,6 mmol) kwasu 1-N-t-butoksykarbonylopiperydynyl-4-octowego, stosując procedurę jak opisana dla przykładu preparatywnego 14, etap A, z wytworzeniem 8,52 g produktu. Widmo masowe: MH+ = 692 (FAB). 1HNMR (CDCl3, 200 MHz): 8,5 (d, 1H); 7,5 (d, 2H); 7,2 (d, 1H); 4,15-3,9 (m, 3H); 3,8-3,6 (m, 1H); 3,5-3,15 (m, 3H); 2,9 (d, 2H); 2,8-2,5 (m, 4H); 2,4-1,8 (m, 6H); 1,8-1,6 (br d, 2H); 1,4 (s, 9H); 1,25-1,0 (m, 2H).
8,50 g produktu z etapu A połączono z 60 ml CH2Cl2, następnie oziębiono do temperatury 0°C i dodano 55 ml TFA. Mieszanin ę mieszano przez 3 godziny w temperaturze 0°C, nastę pnie dodano 500 ml 1N NaOH (wodny), a następnie 30 ml 50% NaOH (wodny). Ekstrahowano z zastosowaniem CH2Cl2, osuszono nad MgSO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, z wytworzeniem 7,86 g produktu. Widmo masowe: MH+ = 592 (FAB). 1HNMR (CDCl3, 200 MHz): 8,51 (d, 1H); 7,52 (dd, 2H); 7,20 (d, 1H); 4, 1-3,95 (m, 2H); 3,8-3,65 (m, 2H); 3,5-3,05 (m, 5H); 3,0-2,5 (m, 6H); 2,45-1,6 (m, 6H); 1,4-1,1 (m, 2H).
PL 191 866 B1
7,80 g (13,1 mmol) produktu z etapu B traktowano 12,1g (105 mmol) (CH3)3SiNCO, stosując procedurę jak opisana dla przykładu preparatywnego 14, etap C, z wytworzeniem 5,50 g tytułowego związku, który jest racemiczną mieszaniną atropizomerów. Temperatura topnienia = 163,6°-164,0°C. Widmo masowe: MH+ = 635 (FAB). 1HNMR (CDCl3, 200 MHz): 8, 5 (d, 1H); 7, 52 (d, 1H); 7,48 (d, 1H); 7,21 (d, 1H); 4,54 (s, 2H); 4,1-3,6 (m, 4H); 3,45-3,15 (m, 4H); 3,0-2,5 (m, SH); 2,45-1,6 (m, 7H); 1,4-1,0 (m, 2H).
Przykłady preparatywne 18A i 18B
Przykład preparatywny 18A Przykład preparatywny 18B
Tytułowy związek z przykładu preparatywnego 17 jest mieszaniną racemiczną atropizomerów. Te atropizomery rozdziela się metodą preparatywnej chromatografii (HPLC), stosując kolumnę Chiralpack AD (5 cm x 50 cm) i 20% mieszaniny i-PrOH/ heksan + 0,2% dietyloaminy jako fazę ruchomą, przy szybkości przepływu 100 ml/minutę, uzyskując odpowiednio dla przykładu 18B i 18A enancjomery (+) i (-).
Dane fizykochemiczne dla enancjomeru (-), przykład 18A: temperatura topnienia = 142, 9°-143,5°C;
[a]D25 = -151,7° (11,06 mg/2 ml, MeOH).
Dane fizykochemiczne dla enancjomeru (+), przykład 18B: temperatura topnienia = 126,5°-127,0°C;
[a]D25 = +145,6° (8,38 mg/2 ml, MeOH).
PL 191 866 B1
Przykład preparatywny 19
Połączono 3,32 g enancjomeru (+) tytułowego związku z przykładu preparatywnego 8, etap B, 2,38 g tytułowego związku z przykładu preparatywnego 1, 1,92 g HOBT, 2,70 g DEC, 1,56 ml N-metylomorfoliny i 50 ml suchego DMF i mieszano w temperaturze 25°C przez 24 godziny. Nastę pnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość rozcieńczono CH2Cl2, przemyto 1N NaOH (wodnym), następnie nasyconym NaH2PO4 (wodnym) i osuszono nad MgSO4. Zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość poddano chromatografii (żel krzemionkowy, 2% MeOH/CH2Cl2 + NH4OH), z wytworzeniem 3,82 g tytułowego związku. Widmo masowe: MH+ = 604 (FAB).
Chlorowodorek wytworzono rozpuszczając tytułowy związek według preparatywnego przykładu 19 w dichlorometanie nasyconym chlorowodorem. Zatężenie pod zmniejszonym ciśnieniem dało tytułowy związek według preparatywnego przykładu 19 w postaci soli HCl. Temperatura topnienia = 166,5°C;
[a]D25 = +70,8° (9,9 mg/2 ml MeOH).
Przykłady preparatywne 20A i 20B
Przykład preparatywny 20A Przykład preparatywny 20B
Enancjomer (-) tytułowego związku z przykładu preparatywnego 8, etap B, (3,38 g) poddaje się reakcji z 2,20 g tytułowego związku z przykładu preparatywnego 1, stosując procedurę jak opisana dla przykładu preparatywnego 19, z wytworzeniem 3,58 g tytułowego związku z przykładu preparatywnego 20A.
Sól HCl tytułowego związku z przykładu preparatywnego 20A wytwarza się rozpuszczając tytułowy związek w CH2Cl2, dodając 6M HCl (g) w CH2Cl2, a następnie zatężając pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując sól. Temperatura topnienia = 129°C; [a]D25 = -72,3° (3,32 mg/2 ml MeOH).
Racemiczny związek tytułowy z przykładu preparatywnego 8, etap A, poddaje się reakcji z tytułowym związkiem z przykładu preparatywnego 1, stosując procedurę jak opisana dla przykładu preparatywnego 20A, z wytworzeniem tytułowego związku z przykładu preparatywnego 20B. Temperatura topnienia = 145,0°C.
PL 191 866 B1
Przykład preparatywny 21
1,33 g enancjomeru (+) tytułowego związku z przykładu preparatywnego 8, etap B, podaje się reakcji z 1,37 g kwasu 1-N-t-butoksykarbonylopiperydynylo-4-octowego, stosując procedurę jak opisana dla przykładu preparatywnego 14, etap A, z wytworzeniem 2,78 g produktu. Widmo masowe:
MH+ = 694,0 (FAB);
[a]D25 = +34,1° (5,45 mg/2 ml, MeOH).
2,78 g produktu z etapu A via traktowano metodą opisaną dla przykładu preparatywnego 17, etap B, z wytworzeniem 1,72 g produktu. Temperatura topnienia = 104,1°C; widmo masowe: MH+ = 594;
[a]D25 = +53,4° (11,42 mg/2 ml, MeOH).
PL 191 866 B1
1,58 g produktu z etapu B potraktowano 6 ml (CH3)3SiNCO, stosując procedurę jak opisana dla przykładu preparatywnego 14, etap C, z wytworzeniem 1,40 g tytułowego związku. Temperatura topnienia = 140°C; Widmo masowe: MH+ = 637; [a]D25 = +49,1° (4,24 mg/2 ml, MeOH).
Rekrystalizacja z acetonu pozwoliła na uzyskanie tytułowego związku w postaci ciała stałego. Temperatura topnienia = 214,5-215,9°C.
Przykłady preparatywne 22A i 22B
Enancjomer (-) tytułowego związku z przykładu preparatywnego 8, etap B, (3,38 g) przekształca się w tytułowy związek (przykład preparatywny 22A), stosując procedurę jak opisana dla przykładu preparatywnego 21, etapy A-C, z wytworzeniem tytułowego związku z przykładu preparatywnego 22A. Temperatura topnienia = 152°C; widmo masowe: MH+ = 637; [a]D25 = -62,5° (1,12 mg/2 ml MeOH).
Racemiczny związek tytułowy z przykładu preparatywnego 8, etap A, przekształca się do tytułowego związku (przykład preparatywny 22B), stosując procedurę jak opisana dla przykładu preparatywnego 10, etapy A-C, z wytworzeniem tytułowego związku z przykładu preparatywnego 22B. Temperatura topnienia = 111,2°C (rozkład).
PL 191 866 B1
Przykład preparatywny 23
1,35 g enancjomeru (-) tytułowego związku z przykładu preparatywnego 10, etap B, poddaje się reakcji z 1,4 g kwasu 1-N-t-butoksykarbonylopiperydynylo-4-octowego, stosując metodę jak opisana dla przykładu preparatywnego 14, etap A, z wytworzeniem 2,0 g produktu. Widmo masowe: MH+ = 694 (FAB). Częściowy 1HNMR (CDCl3, 300 MHz): 8, 38 (s, 1H); 7, 60 (s, 1H); 7, 25 (d, 1H); 7, 05 (m, 1H); 1,45 (s, 9H).
1,95 g produktu z etapu A potraktowano metodą jak opisana dla przykładu preparatywnego 17, etap B, z wytworzeniem 1,63 g produktu. Widmo masowe MH+ = 594 (FAB). Częściowy 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 8,38 (s, 1H); 7,60 (s, 1H); 7,25 (d, 1H); 7, 03 (m, 1H); 4, 64 (d, 1H); 3,90 (m, 2H).
PL 191 866 B1
1,6 g produktu z etapu B potraktowano 1,3 ml (CH3)3SiNCO, stosując procedurę jak opisana dla przykładu preparatywnego 14, etap C, z wytworzeniem 1,27g tytułowego związku. Widmo masowe: MH+ = 637 (FABS); [a]D25 = -33,1° (c=0,58, EtOH). Częściowy 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 8,38 (s, 1H); 7,59 (s, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,04 (m, 1H); 4,60 (d, 1H); 4,41 (s, 2H).
Przykłady preparatywne 24A i 24B
Przykład preparatywny 24A
Przykład preparatywny 24B
Enancjomer (+) tytułowego związku z przykładu preparatywnego 10, etap B, (2,1 g) przekształca się do tytułowego związku, stosując metodę jak opisana dla przykładu preparatywnego 21, etapy A-C, z wytworzeniem tytułowego związku z przykładu preparatywnego 24A. Widmo masowe: MH+ = 637 (FABS); [a]D25 = +32,4° (c=0,57, EtOH). Częściowy 1HNMR (CDCl3, 400 MHz): 8,39 (3, 1H); 7,59 (s, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,04 (m, 1H); 4,60 (d, 1H); 4,41 (s, 2H). Częściowy 1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8,42 (s, 1H); 7,88 (s, 1H); 7,41 (d, 1H); 7,29 (m, 1H); 5,85 (s, 2H); 4,20 (d,1H).
Racemiczny związek tytułowy z przykładu preparatywnego 10, etap A, przekształca się do raceramicznego związku tytułowego z przykładu preparatywnego 24B, w analogiczny sposób. Częściowy 1HNMR (CDCl3, 400 MHz): 8,38 (s, 1H); 7, 59 (s, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,04 (m, 1H); 4,60 (d, 1H); 4,41 (s, 2H). Częściowy 1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8,42 (s, 1H); 7,88 (s, 1H); 7,41 (d, 1H); 7,29 (d, 1H); 5,85 (s, 2H); 4,20 (d, 1H).
PL 191 866 B1
Przykład preparatywny 25
Br
Reakcję 2,6 g enancjomeru (+) tytułowego związku z przykładu preparatywnego 10, etap B i 1,68 g tytułowego związku z przykładu preparatywnego 1 prowadzi się, stosując metodę jak opisana dla przykładu preparatywnego 19, z wytworzeniem 2,10 g tytułowego związku. Widmo masowe: MH+ = 604 (FAB); [a]D25 = +34,1° (10,98 mg/2 ml, EtOH). Częściowy 1HNMR (CDCfe, 400 MHz): 8, 38 (s, 1H); 8,15 (d, 2H); 7, 58 (s, 1H); 7, 26 (d, 1H); 7,15 (d, 2H); 7,03 (d, 1H); 4,57 (d, 1H).
Aby otrzymać sól HCl tytułowego związku z przykładu preparatywnego 25 700 mg tytułowego związku rozpuszczono w 4 ml CH2Cl2, dodano 4 ml Et2O, oziębiono do temperatury 0°C i powoli dodawano (kroplami) 1 ml HCl (g) w dioksanie. Dodano 2 ml Et2O i mieszano w temperaturze 0°C przez 7 minut. Rozcieńczono 30 ml Et2O, zebrany stały produkt przesączono i przemyto 30 ml Et2O. Substancję stałą osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, z wytworzeniem 0,836 g soli HCl z przykładu 14. [a]D25 = +64,8° (9,94 mg/2 ml, EtOH).
Przykłady preparatywne 26A i 26B
Br
Przykład preparatywny 26B
Przykład preparatywny 26A
Enancjomer (-) tytułowego związku z przykładu preparatywnego 10, etap B, (0,60 g) poddaje się reakcji z 0,39 g tytułowego związku z przykładu preparatywnego 1, stosując metodę opisaną dla przykładu preparatywnego 19, z wytworzeniem 0,705 g tytułowego związku. Widmo masowe: MH+ = 604 (FABS); [a]D25 = -41,8° (EtOH). Częściowy 1HNMR (CDCfe, 300 MHz): 8, 38 (s, 1H); 8,15 (d, 2H); 7,58 (s, 1H); 7, 26 (d, 1H); 7715 (d, 2H); 7, 03 (d, 1H); 4, 57 (d, 1H).
Sól HCl tytułowego związku z przykładu preparatywnego 26A wytwarza się, stosując metodę jak opisana dla przykładu preparatywnego 25. [a]D 25 = -63,2° (EtOH).
Racemiczny związek tytułowy z przykładu preparatywnego 10, etap A, przekształca się w racemiczny związek tytułowy z przykładu preparatywnego 26B, stosując metodę opisaną dla przykładu preparatywnego 19. Częściowy 1HNMR (CDCl3, 400 MHz): 8,38 (3, 1H); 8, 15 (d, 2H); 7,58 (s, 1H); 7,26 (d, 1H); 7, 15 (d, 2H); 7, 03 (d, 1H); 4, 57 (d, 1H). Częściowy 1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8,77 (d, 2H); 8,47 (s, 1H); 7,95 (s, 1H); 7,74 (d, 2H); 7,43 (m, 1H); 7,27 (d, 1H); 4,35 (d, 1H).
PL 191 866 B1
Przykład preparatywny 27
Tytułowy związek z przykładu preparatywnego 4 poddaje się reakcji, stosując metodę opisaną dla przykładu preparatywnego 17, etapy A-C, z wytworzeniem tytułowego związku, który jest racematem. Widmo masowe: MH+ = 635 (FAB). Częściowy 1HNMR (CDCl3): 8,45 (s, 1H); 7,60 (s, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,05 (d, 1H); 4,45 (s, 1H).
Przykład preparatywny 28
9,90 g (18,9 mmol) produktu z przykładu preparatywnego 7, etap B, rozpuszczono w 150 ml CH2Cl2 i 200 ml CH3CN i ogrzano do temperatury 60°C. Dodano 2,77g (20,8 mmol) N-chlorosukcynoimidu i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 3 godziny, monitorując reakcję metodą TLC (30% EtO-Ac/H2O). Dodano kolejne 2,35 g (10,4 mmol) N-chlorosukcynoimidu i ogrzewano w temperaturze wrzenia dodatkowe 45 minut. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury pokojowej i ekstrahowano z zastosowaniem 1N NaOH i CH2Cl2. Warstwę CH2Cl2 osuszono nad MgSO4, przesączono i oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (1200 ml żelu krzemionkowego, faza normalna, eluując 30% EtOAc/H2O), z wytworzeniem 6,24 g żądanego produktu. Temperatura topnienia 193-195,4°C. MH+ = 510.
PL 191 866 B1
Do 160 ml stężonego HCl, w temperaturze -10°C dodano 2,07g (30,1 mmol) NaNO2 i mieszano przez 10 minut. Dodano 5,18 g (10,1 mmol) produktu z etapu A i mieszaninę reakcyjną ogrzewano od -10°C do 0°C przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury -10°C, dodano 100 ml H3PO2 i pozostawiono na noc. W celu wydzielenia produktu mieszaninę reakcyjną wylano na pokruszony lód i alkalizowano 50% NaOH/CH2Cl2. Warstwę organiczną osuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono do suchej masy. Oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (600 ml żelu krzemionkowego w fazie normalnej, eluując 20% EtOAc/heksan), z wytworzeniem 3,98 g produktu. Widmo masowe: MH+ = 495.
3,9 g produktu z etapu B rozpuszczono w 100 ml stężonego HCl i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez noc. Mieszaninę oziębiono, alkalizowano 50% wagowo roztworem NaOH i uzyskaną mieszaninę ekstrahowano z CH2Cl2. Warstwę CH2Cl2 osuszono nad MgSO4, rozpuszczalnik odparowano i pozostałość osuszono pod silnie zmniejszonym ciśnieniem, z wytworzeniem 3,09 g żądanego produktu. Widmo masowe: MH+ = 423.
PL 191 866 B1
Stosując procedurę podobną do opisanej w przykładzie preparatywnym 8, uzyskano 1,73 g żądanego produktu, temperatura topnienia 169,6-170,1°C; [a]DS = 48,2° (c=1, MeOH). MH+ = 425.
Etap E:
Stosując procedurę podobną do tej z przykładu preparatywnego 14 i produkt z etapu D jako substancję wyjściową, uzyskano tytułowy związek. Temperatura topnienia 152,3-153,3°C; [a]D 25 = +53,0° (c=1, MeOH). MH+ = 593.
Przykład preparatywny 29
15,0 g (44,4 mmol) produktu z przykładu preparatywnego 9, etap B, potraktowano 6,52 g (48,9 mmol) N-chlorosukcynoimidu w podobny sposób do opisanego w przykładzie preparatywnym 28 etap A, a następnie wydzielono zgodnie z opisem, z wytworzeniem 16,56 g żądanego produktu, temperatura topnienia 234,7-235, 0°C. MH+ = 370.
16,95 g (45,6 mmol) produktu z etapu A potraktowano w sposób opisany w przykładzie preparatywnym 28, etap B, z wytworzeniem 13,07 g żądanego produktu, temperatura topnienia 191,7-192,1°C. MH+ = 356.
Przykład preparatywny 30
PL 191 866 B1
200 mg formy cyjanowej substancji wyjściowej w 17 g kwasu polifosforowego ogrzewano w temperaturze 190-200°C przez 45 minut. Uzyskaną mieszaninę wylano do lodu, dodano 30% HCl i mieszano przez 30 minut. Ekstrahowano z zastosowaniem CH2Cl2, przemyto solanką, osuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono. Oczyszczono metodą preparatywnej TLC, eluując mieszaniną EtOAc/heksan, z wytworzeniem 21 mg żądanego produktu (otrzymano także 59 mg produktu podstawionego atomem chloru w pozycji 10).
Przykład preparatywny 31
10,0 g (29,6 mmol) produktu z przykładu preparatywnego 9, etap B, rozpuszczono w 150 ml CH2Cl2 i 200 ml CH3CN w temperaturze pokojowej. Mieszaninę ogrzano do temperatury 60°C, dodano 10,45 g (32,6 mmol) 1-fluoro-4-hydroksy-1,4-diazonia-bicyklo[2,2,2]octanu bis(tetrafluoroboranu) i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 4 godziny. Mieszaninę oziębiono do temperatury pokojowej, ekstrahowano z zastosowaniem CH2Cl2 i 1N NaOH. Warstwę CH2Cl2 osuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono do suchej masy. Uzyskaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej, stosując 1400 ml żelu krzemionkowego w fazie normalnej, eluując 10% EtOAc-CH2Cl2 + 2 krople NH4OH, z wytworzeniem 2,00 g produktu, temperatura topnienia 103,2-103,5°C. MH+ = 355.
Stosując metodę opisaną w przykładzie preparatywnym 9, etap D, poddano reakcji 1,80 g (5,1 mmol) produktu z etapu A. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej, stosując 200 ml żelu krzemionkowego w fazie normalnej, eluując 20% EtOAc/heksan. Widmo masowe: MH+ = 339.
PL 191 866 B1
Przykład preparatywny 32
Stosując odpowiednie wyjściowe substancje i metody opisane powyżej można wytworzyć następujące związki:
PL 191 866 B1
Przykład preparatywny 33
Do roztworu 3-bromo-8-chloro-5,6-dihydro-11H-benzo[5,6]-cyklohepta[1,2-b]pirydyn-11-onu (2 g) (6,2 mmoli) w bezwodnym dichlorometanie (14 ml) w temperaturze 0°C i w atmosferze argonu, dodawano kroplami roztwór kwasu 3-chloronadbenzoesowego (1,76 g) (10,4 mmoli) w bezwodnym dichlorometanie (35 ml) w czasie 30 minut. Mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i po 18 godzinach dodano jeszcze kwas 3-chloronadbenzoesowy (0,88 g) (5,2 mmoli) w bezwodnym dichlorometanie (25 ml) i mieszaninę mieszano przez łącznie 42 godziny. Mieszaninę rozcieńczono dichlorometanem i przemyto 1N NaOH (200 ml). Warstwę wodną ekstrahowano dichlorometanem (2x 200 ml). Połączone warstwy organiczne osuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano do suchej masy. Produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując 0,25%-0,5%-1% (10% stężony NH4OH w metanolu)dichlorometan jako eluent, z wytworzeniem tytułowego związku (wydajność: 1,386 g, 66%): ESIMS; m/z 338,1 (MH+); δc (CDCI3) CH2: 30,5, 34,0; CH: 126,9, 127,6,
130,3, 132,5, 140,4; C: 121,0, 135,1, 138,3, 139,7, 141,6, 145,3, 188,0 ppm.
Tytułowy związek z przykładu preparatywnego 33A (1,3422 g) (3,96 mmoli) rozpuszczono w metanolu (18 ml) i di-chlorometanie (20 ml) i dodano borowodorku sodu (0,219 g) (5,79 mmoli). Mieszaninę mieszano w atmosferze argonu w temperaturze 0°C przez 1 godzinę, a następnie pozostawiono do ogrzania do temperatury 25°C przez 1 godzinę. Mieszaninę rozcieńczono dichlorometanem (800 ml) i przemyto 1N NaOH (150 ml). Warstwę wodną ekstrahowano dichlorometanem (2 x 100 ml) i połączone warstwy organiczne osuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano do suchej masy. Produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując 1% (10% stężony NH4OH w metanolu) dichlorometan jako eluent, z wytworzeniem tytułowego związku (wydajność: 1,24g, 92%): ESIMS: m/z 340,1 (MH+); δC (CDCl3) CH2: 31,2, 32,0; CH: 69,1, 126,8, 129,5, 131,7, 131,7, 136,7; C: 118,3, 134,7, 135,2, 139,7, 141,0, 148,9 ppm.
Tytułowy związek z przykładu preparatywnego 33B (1,19 g) (3,49 mmoli) rozpuszczono w bezwodnym toluenie (22,5 ml) i roztwór ochłodzono do temperatury 0°C, w atmosferze argonu. Dodano
PL 191 866 B1 chlorek tionylu (0,472 ml) (6,46 mmoli) w bezwodnym toluenie (5 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 1 godzinę. Mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury 25°C przez 2,5 godziny. Roztwór wylano do 20% roztworu octanu etylu w dichlorometanie (800 ml) i mieszaninę przemyto 1N NaOH. Warstwę wodną ekstrahowano dichlorometanem (2 x 200 ml) i połączone warstwy organiczne osuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano, z wytworzeniem produktu, który użyto bez dalszego oczyszczania.
Tytułowy związek z przykładu preparatywnego 33C (3,49 mmoli) rozpuszczono w bezwodnym THF (10 ml) i dodano roztwór piperazyny (1,505 g) (17,47 mmoli) w bezwodnym THF (20 ml) i mieszaninę mieszano w atmosferze argonu, w temperaturze 25°C, przez 69 godzin. Mieszaninę wylano do dichlorometanu (800 ml) i przemyto 1N NaOH (125 ml). Warstwę wodną ekstrahowano dichlorometanem (2x 200 ml), a połączone warstwy organiczne osuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano do suchej masy. Produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując 5% (10% stężony NH4OH w metanolu)/ dichlorometan jako eluent, z wytworzeniem tytułowego związku (wydajność: 1,2772g, 89%): FABMS: m/z 408 (MH+); δC (CDCl3) CH2: 30,1, 30,4, 46,2, 46,2, 52,3, 52,3; CH: 64,6, 126,3, 130,3, 130,6, 133,6, 138,5; C: 118,0, 133,9, 134,5, 139,8, 140,8, 148,8 ppm.
Tytułowy racemiczny związek z powyższego etapu D (1 g) rozdzielono na kolumnie Chiralpak AD HPLC (średnica 5 cm ID i długość 50 cm; wymiar cząstek 20 μ), stosując jako eluent układ -propanol:heksan:dietyloamina: 30:70:0,2 stopniowo zwiększając po przepuszczeniu 2 l aż do 40:60:0,2, z wytworzeniem enancjomeru R(+), który eluował jako pierwsza frakcja (0,486 g): FABMS: m/z 408 (MH+), δC (CDCl3) CH2: 30,1,30,4, 46,3, 46,3, 52,5, 52,5; CH: 64,7, 126,2, 130,4, 130,6, 133,6, 138,5; C: 118,0, 133,9, 134,4, 139,8, 140,8, 148,9; [Q(,]D23°C +90,9° (10,34 mg/2 ml, MeOH), a następnie enancjomeru S(-), który eluował jako frakcja druga (0,460 g): FABMS: m/z 408,1 (MH+), δ0 (CDCl3) CHz: 30,1, 30,4, 46,2, 46,2, 52,4, 52,4; CH: 64,6, 126,3, 130,4, 130,6, 133,6, 138,5; C: 18,1, 133,9,
134,4, 139,8, 140,8, 148,8; [a]D23°C -85,9° (8,61 mg/2 ml, MeOH).
Poniżej zamieszczone przykłady 2-5 ilustrują zastrzegane związki, pozostałe są przykładami ilustracyjnymi.
PL 191 866 B1
Tytułowy związek z przykładu preparatywnego 33D (0,4 g) (0,979 mmoli), N1-tlenek kwasu 4-pirydylooctowego (0,1948 g) (1,27 mmoli), chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-ety-lokarbodiimidu (0,244 g) (1,27 mmoli), 1-hydroksybenzotriazol (0,172 g) (1,27 mmoli) i 4-metylomorfolinę (0,14 ml) (1,27 mmoli) rozpuszczono w bezwodnym DMF (15 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze 25°C przez 18 godzin. Roztwór wylano do dichlorometanu (800 ml) i przemyto 1N NaOH. Warstwę wodną ekstrahowano dichlorometanem (2 x 200 ml) i połączone warstwy organiczne odparowano do suchej masy. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując 3,5% (10% stężony NH4OH w metanolu)dichlorometan jako eluent, z wytworzeniem tytułowego związku (wydajność: 0,4806 g, 90%): LSIMS: m/z 543 (MH+); δC (CDCl3) CH2: 30,1,30,5, 38,4, 42,1,45,9, 50,4, 50,6; CH: 63,8, 126,5, 126,8, 126,8, 130,4, 130,5,
133,4, 138,4, 139,0, 139,0; C: 118,4, 133,4, 133,9, 134,8, 139,8, 141,0, 148,8, 167,0 ppm. Dane PMR: δC (CDCl3): 5,78 (s, 1H, H11), 7,14 (d, 2H, Ar-H), 7,15 (s, 2H, Ar-H), 7,20 (d, 1H, Ar-H), 7,22 (d, 1H, Ar-H), 8,16(d, 2H, Ar-H), 8,29 (s, 1H, Ar-H).
P r z y k ł a d 2 (według wynalazku)
Do roztworu w dichlorometanie (50 ml) produktu z przykładu preparatywnego 21, etap C, (1,06 g, 1,65 mmol) dodano kwas meta-chloronadbenzoesowy (0,5 g o czystości 57-86%, 1 równoważnik). Po wymieszaniu w temperaturze pokojowej przez 5 godzin, dodano kolejne 0,23 g kwasu meta-chloronadbenzoesowego i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, z wytworzeniem jasnożółtej pianki. Oczyszczanie metodą kolumnowej chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy), z zastosowaniem 5% mieszaniny metanol-dichlorometan nasyconej wodorotlenek amonu, pozwoliło na uzyskanie tytułowego związku (0,60 g, 56% wydajność, temperatura topnienia 170,5-175°C). [a]D 21°C = +116,2° (c = 0,113, metanol).
PL 191 866 B1
P r z y k ł a d 3 (według wynalazku)
Zastosowano procedurę z przykładu 2, ale zamiast produktu z przykładu preparatywnego 21, etap C, użyto produkt z przykładu preparatywnego 19, uzyskując produkt w postaci białego ciała stałego, temperatura topnienia = 174,2°C.
P r z y k ł a d 4 (według wynalazku)
Do roztworu produktu z przykładu preparatywnego 23, etap C, (1,0 g, 1,48 mmol) w chlorku metylenu (15 ml), w temperaturze 0°C dodano kwas m-chloronadbenzoesowy (50% 1,5 g, 4,36 mmol), następnie mieszano w temperaturze 0°C przez 5 godzin i temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Dodano wodę (50 ml), wodorotlenek amonu (10 ml, stężony) i mieszaninę ekstrahowano chlorkiem metylenu (2 x 200 ml). Warstwę organiczną oddzielono, osuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i rozpuszczalnik odparowano, uzyskując ciało stałe, które poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując 10% objętościowo mieszaniną metanol:chlorek metylenu zawierającą 2% wodorotlenku amonu, uzyskując tytułowy produkt w postaci białego ciała stałego (700 mg, 70%) [a]D24°C = -68,9° (c= 0,352, etanol). MS (FAB, MH, 653) HRMS (C27H32N4O3BrCl(81)Br) obliczono: 655,0509, zmierzono: 655,0518. 1HNMR (CDC3) δ 8,31 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 5,37 (m, 1H), 4,60 (d, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,86 (m, 3H), 3,41 (m, 3H), 2,89 (m, 4H), 2,42 (m, 1H),
2,20 (m, 3H), 2,04 (m, 1H), 1,78 (m, 2H), 1,66 (m, 1H), 1,48 (m, 2H), 1,16 (m, 3H).
PL 191 866 B1
P r z y k ł a d 5 (według wynalazku)
Zastosowano taką samą procedurę jak w przykładzie 4, ale użyto równoważnej ilości produktu z przykładu preparatywnego 26A zamiast produktu z przykładu preparatywnego 23, etap C. Tytułowy
24°C produkt otrzymano w postaci białego ciała stałego (wydajność 73%). [a]D = -76,6° (c=0,197, etanol). MS (FAB, MH 620) HRMS MH obliczone dla C26H25N3O3BrCl (81) Br: 621,9931, zmierzono: 621,9942. 1HNMR (CDCl3) δ 8,32 (s, 1H), 8,22 (d, 2H), 7,29 (8, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,18 (d, 2H), 7,10 (d, 1H), 5,37 (m, 1H), 4,58 (d, 1H), ,3,78 (d, 1H), 3,66 (d, 2H), 2,28 (m, 1H), 3,41 (s, 2H), 3,38 (m, 1H), 2,95 (m, 3H), 2,50 (m, 1H), 1,63 (m, 1H), 1,45 (m, 2H).
P r z y k ł a d 6
Zastosowano procedurę z przykładu preparatywnego 12, ale stosowano produkt z przykładu preparatywnego 3, etap D, zamiast związku z przykładu preparatywnego 4, uzyskując wyjściowy reagent. Stosując procedurę z przykładu 4, przy czym powyżej wymieniony reagent użyto zamiast produktu z preparatywnego przykładu 23, etap C, uzyskano tytułowy związek w postaci białego ciała stałego (100%). MS (FAB, MH 540) HRMS MH obliczone dla C26H24N3O3BrCl: 540,0690, zmierzono: 540,0691. 1HNMR (CDCl3) δ 8,45 (s, 1H), 8,14 (d, 2H), 7,26-7,34 (m, 3H), 7,11 (d, 2H), 7,03 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 5,55 (d, 1H), 4,40 (m, 1H), 3,70 (m, 2H), 3,59 (s, 2H), 2,85 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 1,35 (m, 1H), 1,15 (m, 3H).
PL 191 866 B1
Tytułowy związek z przykładu preparatywnego 33, etap E, enancjomer R(+) (360,4 mg, 0,882 mmoli), N1-tlenek kwasu 4-pirydylooctowego (175,5 mg, 1,146 mmoli), chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (220 mg, 1,146 mmoli), 1-hydroksybenzotriazol (155 mg, 1,146 mmoli) i 4-metylomorfolinę (0,126 ml, 1,146 mmoli) rozpuszczono w bezwodnym DMF (11 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze 25°C przez 18 godzin. Reakcję przeprowadzono zgodnie z opisem podanym w przykładzie 1 i produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując 4% (10% stężony NH4OH w metanolu) dichlorometan jako eluent, z wytworzeniem tytułowego związku (wydajność: 441,1 mg, 92%): LCMS: m/z 543,1 (MH+); δ0 (CDCl3) CH2: 30,1, 30,6, 38,5, 42,1, 46,0, 50,5, 50,9; CH: 63,9,
126,5, 126,9, 126,9, 130,5, 130,6, 133,5, 138,5, 139,0, 139,0,: C: 118,4, 134,0, 134,0, 134,9, 139,9, 141,0, 147,8, 167,1; δH (CDCl3): 5,74 (s, 1H, H11), 7,12 (d, 2H, Ar-H), 7,13 (s, 2H, Ar-H), 7,19 (d, 1H, Ar-H), 7,21 (d, 1H, Ar-H), 8,14 (d, 2H, Ar-H), 8,27 (s, 1H, Ar-H); [a]D23°C +69,2° (10 mg/2 ml, MeOH).
P r z y k ł a d 8
Tytułowy związek z przykładu preparatywnego 33, etap E, enancjomer S(-) (374,8 mg, 0,917 mmoli), N1-tlenek kwasu 4-pirydylooctowego (182,6 mg, 1,192 mmoli), chlorowodorek 1-3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (229 mg, 1,192 mmoli), 1-hydroksybenzotriazol (161 mg, 1,192 mmoli) i 4-metylomorfolinę (0,131 ml, 1,192 mmoli) rozpuszczono w bezwodnym DMF (11 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze 25°C przez 18 godzin. Reakcję przeprowadzono zgodnie z opisem poddanym w przykładzie 1 i produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując 4% (10% stężony NH4OH w metanolu) dichlorometan jak eluent, z wytworzeniem tytułowego związku (wydajność: 467,3 mg, 94%): LCMS: m/z 543,1 (MH+), δ (CDCl3) CH2: 30,0, 30,5, 38,4, 42,0, 45,9, 50,4, 50,8; CH: 63,8, 126,5, 126,8, 126,8, 130,4, 130,6, 133,4, 138,4, 138,9, 138,9,: C: 118,4, 134,0, 134,0,
134,8, 139,8, 140,9, 147,7, 167,0; δH (CDCis): 5,76 (s, 1H, H11), 7,13 (d, 2H, Ar-H), 7,15(s, 2H, Ar-H),
7,21 (d, 1H, Ar-H), 7,23 (d, 1H, Ar-H), 8,16 (d, 2H, Ar-H), 8,29 (s, 1H, Ar-H); [α]ο23,4Ό -65,5° (10,4 mg/2 ml MeOH).
PL 191 866 B1
Tytułowy związek z przykładu preparatywnego 33, etap D, (±) (789,1 mg, 1,93 mmoli), kwas 1-tert-butoksykarbonylo-4-piperydynylooctowy (610,6 mg, 2,51 mmoli), chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (481,2 mg, 2,51 mmoli), 1-hydroksybenzotriazol (339,2 mg, 2,51 mmoli) i 4-metylomorfolinę (0,276 ml, 2,51 mmoli) rozpuszczono w bezwodnym DMF (30 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze 25°C przez 21 godzin. Reakcję przeprowadzono zgodnie z opisem poddanym w przykładzie 1 i produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując 0,5%1% (10% stężony NH4OH w metanolu) dichlorometan jako eluent, z wytworzeniem tytułowego związku (wydajność: 1,22g, 100%): FABMS: m/z 633,3 (MH+); δc (CDCfe) CH2: 28,5, 28,5, 28,5; CH2: 30,2,
30.5, 32,2, 32,2, 39,5, 41,7, 43,8, 43,8, 45,8, 50,8, 51,2; CH: 33,3, 64,0, 20 126,5, 130,6, 130,6,
133.5, 138,5; C: 79,3, 118,3, 133,6, 134,8, 139,9, 140,9, 148,1, 154,8, 170,0; δμ (CDCis): 1,46 (s, 9H, CMe3), 5,75 (s, 1H, H11), 7,13 (d, 1H, Ar-H), 7,16 (s, 1H, Ar-H), 7,19 (s, 1H, Ar-H), 7,23 (d, 1H, Ar-H), 8,29 (s, 1H, Ar-H).
PL 191 866 B1
Tytułowy związek z powyższego etapu A (1,21 g, 1,91 mmoli) rozpuszczono w metanolu (10,6 ml) i 10% (objętościowo) stężonym H2SO4 w dioksanie (26 ml) i mieszaninę mieszano w atmosferze argonu, w temperaturze 25°C, przez 1,5 godziny.
Roztwór zatężono, rozcieńczono CH2Cl2 i alkalizowano 1N wodnym NaOH. Ekstrakt CH2Cl2, zawierający tylko część produktu, który jest rozpuszczalny w wodzie, osuszono (MgSO4), przesączono i odparowano do suchej masy. Produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując 10% (10% stężony NH4OH w MeOH) dichlorometan jako eluent, z wytworzeniem tytułowego związku (wydajność: 87,7 mg, 10%): FABMS: m/z 533,1 (MH+), δ0 (CDCl3): CH2: 30,2, 30,4, 32,4, 32,4, 39,6, 41,6, 45,7, 45,9, 45,9, 50,7, 51,2; CH: 32,7, 64,0, 126,5, 130,6, 130,6, 133,5, 138,5; C: 118,3, 133,5, 134,7, 139,9, 140,9, 148,1, 169,8; δH (CDCl3): 5,73 (s, 1H, H11), 7,12 (d, 1H, Ar-H), 7,15 (s, 1H, Ar-H),
7,18 (s, 1H, Ar-H), 7,21 (d, 1H, Ar-H), 8,28 (s, 1H, Ar-H).
Tytułowy związek z powyższego etapu B (99,1 mg, 0,189 mmoli) i izocyjanian trimetylosililu (0,384 ml, 2,83 mmoli) rozpuszczono w bezwodnym dichlorometanie (3 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze 25°C, w atmosferze argonu, przez 20 godzin. Dodano dodatkowy izocyjanian trimetylosililu (0,0768 ml, 0,567 mmoli) i reakcję kontynuowano przez kolejne 5 godzin. Mieszaninę rozcieńczono dichlorometanem i przemyto nasyconym wodnym NaHCO3, osuszono (MgSO4), przesączono i odparowano do suchej masy. Produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując 3,5% (10% stężony NH4OH w metanolu) dichlorometan jako eluent, z wytworzeniem tytułowego związku (wydajność: 80,4 mg, 81%): FABMS: m/z 576,1 (MH+); δ0 (CDCl3): CH3: 30,1, 30,4, 32,0, 32,0, 39,2, 41,6, 44,4, 44,3, 45,7, 50,7, 51,1; CH: 32,9, 63,9, 126:4, 130,5, 130,6, 133,4, 138,4; C: 118,3, 133,5, 134,7, 139,8, 140,9, 148,0, 169,7; δH (CDCl3): 5,74 (s, 1H, H11), 7,12 (d, 1H, Ar-H), 7,15 (s, 1H, Ar-H), 7,19 (s, 1H, Ar-H), 7,22 (d, 1H, Ar-H), 8,28 (s, 1H, Ar-H).
P r z y k ł a d 10
Tytułowy związek z przykładu preparatywnego 33, etap E, enancjomer R(+) (1 g, 2,45 mmoli), kwas 1-tert-butoksykarbonylo-4-piperydynylooctowy (487 mg, 3,181 mmoli), chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (610 mg, 3,181 mmoli), 1-hydroksybenzotriazol (430 mg, 3,181 mmoli) i 4-metylomorfolinę (0,35 ml, 3,181 mmoli) rozpuszczono w bezwodnym DMF (30,5 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze 25°C przez 66 godzin. Reakcję przeprowadzono zgodnie z opisem w przykładzie 1 i produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując 1% (10% stężony NH4OH
PL 191 866 B1 w metanolu) dichlorometan jako eluent, z wytworzeniem tytułowego związku (wydajność: 1,25 g, 81%): LCMS: m/z 633,1 (MH+); δC (CDCl3) CH3: 28,5, 28,5, 28,5; CH,: 30,2, 30,5, 32,2, 32,2, 39,4, 41,7, 43,6, 43,6, 45,8, 50,7, 51,2; CH: 33,3, 64,0, 126,5, 130,6, 130,6, 133,5, 138,5; C: 79,3, 118,3,
133,6, 134,8, 139,9, 140,9, 148,1, 154,9, 170,0; δΜ (CDCl3): 1,46 (s,9H,-CMe3), 5,74 (s, 1H, H11), 7,12 (d, 1H, Ar-H), 7,16 (s, 1H, Ar-H), 7,19 (s, 1H, Ar-H), 7,23 (d, 1H, Ar-H), 8,29 (s, 1H, Ar-H); [a]D23,4°c +56,4° (9,05 mg/2 ml, MeOH).
Tytułowy związek z powyższego etapu A (1,149 g, 1,812 mmoli) rozpuszczono w metanolu (9,5 ml) i 10% (objętościowo) stężonym H2SO4 w dioksanie (24,7 ml) i mieszaninę mieszano w atmosferze argonu, w temperaturze 25°C, przez 1 godzinę. Mieszaninę przepuszczono przez złoże żywicy jonowymiennej BioRad AG1-X8 (OH-), które przemyto metanolem. Połączone eluaty odparowano do suchej masy. Produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując 10% (10% stężony NH4OH w MeOH) dichlorometan jako eluent, z wytworzeniem tytułowego związku (wydajność: 762,9 mg, 79%): LSIMS: m/z 533 (MH+), δ0 (CDCl3): CH2: 30,2, 30,5, 33,2, 33,2, 40,1, 41,7, 45,9, 46,4, 46,4,
50,8, 51,2; CH: 33,4, 64,0, 126,5, 130,6, 130,6, 133,6, 138,6; C: 118,4, 133,6, 134,8, 139,9, 140,9, 148,2, 170,2; δH (CDCl3): 5, 73 (s, 1H, H11), 7, 11 (d, 1H, Ar-H), 7, 14 (s, 1H, Ar-H), 7,19 (s, 1H, Ar-H),
7,22 (d, 1H, Ar-H), 8,28 (s, 1H, Ar-H); [a]D 232°C +66,4° (10,90 mg/2 ml, MeOH).
Tytułowy związek z powyższego etapu B (550 mg, 1,03 mmoli) i izocyjanian trimetylosililu (2,092 ml, 15,45 mmoli) rozpuszczono w bezwodnym dichlorometanie (16,4 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze 25°C, w atmosferze argonu, przez 18 godzin. Mieszaninę rozcieńczono dichlorometanem i przemyto nasyconym wodnym NaHCO3, osuszono (MgSO4), przesączono i odparowano do suchej masy. Produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując 3,5% (10% stężony NH4OH w metanolu) dichlorometan jako eluent, z wytworzeniem tytułowego związku (wydajność: 570,3 mg, 99%): FABMS: m/z 576,3 (MH+); δ0 (CDCl3): CH: 30,2, 30,5, 32,1, 32,1, 39,3, 41,7, 44,4, 44,5, 45,8, 50,8, 51,2; CH: 33,0, 64,0, 126,5, 130,6, 130,6, 133,5, 138,6; C: 118,4, 133,5, 134,8,
PL 191 866 B1
139,9, 141,0, 148,1, 157,9, 169,8; δΜ (CDCl3): 5,73 (s, 1H, H11), 7,12 (d, 1H, Ar-H), 7,14 (s, 1H, Ar-H),
7,19 (s, 1H, Ar-H), 7,21 (d, 1H, Ar-H), 8,28(s, 1H, Ar-H); [a]D23,4°C +60,2° (10,28 mg/2 ml, MeOH).
P r z y k ł a d 11
Tytułowy związek z przykładu preparatywnego 33, etap E, enancjomer S(-) (1 g, 2,45 mmoli), kwas 1-tert-butoksykarbonylo-4-piperydynylooctowy (487 mg, 3,181 mmoli), chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (610 mg, 3,181 mmoli), 1-hydroksybenzotriazol (430 mg, 3,181 mmoli) i 4-metylomorfolinę (0,35 ml, 3,181 mmoli) rozpuszczono w bezwodnym DMF (30,5 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze 25°C przez 66 godzin. Reakcję przeprowadzono zgodnie z opisem w przykładzie 1 i produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując 1% (10% stężony NH4OH w metanolu)dichlorometan jako eluent, z wytworzeniem tytułowego związku (wydajność: 1,204 g, 78%): LSIMS: m/z 633,5 (MH+); δC (CDCl3) CH3: 28,5, 28,5, 28,5; CHZ: 30,2, 30,5, 32,2, 32,2, 39,4, 41,7,
43,6, 43,6, 45,8, 50,7, 51,2; CH: 33,3, 64,0, 126,5, 130,5, 130,5, 133,6, 138,5; C: 79,3, 118,3, 133,6,
134,8, 139,9, 140,9, 148,1, 154,8, 170,0; δH (CDCl3): 1,46 (s,9H,-CMe3), 5,74 (s, 1H, H11), 7,12 (d, 1H, Ar-H), 7,15 (s, 1H, Ar-H), 7,19 (s, 1H, Ar-H), 7,22 (d, 1H,Ar-~i), 8,28 (s, 1H, Ar-H); [a]D23,7°C -57,2° (9,09 mg/2 ml, MeOH).
PL 191 866 B1
Tytułowy związek z powyższego etapu A (1,104 g, 1,741 mmoli) rozpuszczono w metanolu (9,13 ml) i 10% (objętościowo) stężonym H2SO4 w dioksanie (23,75 ml). Uzyskaną mieszaninę mieszano w atmosferze argonu, w temperaturze 25°C, przez 1 godzinę. Mieszaninę przepuszczono przez złoże żywicy jonowymiennej BioRad AG 1-X8(OH-) i żywicę przemyto metanolem. Połączone eluaty odparowano do suchej masy i uzyskany produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując 10% (10% stężony NH4OH w MeOH)dichlorometan jako eluent, z wytworzeniem tytułowego związku (wydajność: 771,6 mg, 83%): LSIMS: m/z 533 (MH+), δC (CDCl3): CH2: 30,3, 30,5, 33,0, 33,0, 40,0,
41,7, 45,8, 46,2, 46,2, 50,8, 51,2; CH: 33,3, 64,0, 126,5, 130,6, 130,6, 133,6, 138,6; C: 118,4, 133,6,
134,8, 139,9, 140,9, 148,2, 170,1; δH (CDCl3): 5,73 (s, 1H, H11), 7,12 (d, 1H, Ar-H), 7,14 (s, 1H, Ar-H),
7,19 (s, 1H, Ar-H), 7,22 (d, 1H, Ar-H), 8,28 (8, 1H, Ar-H); [a]D 23,4°C -66,9° (10,29 mg/2 ml, MeOH).
Tytułowy związek z powyższego etapu B (550 mg, 1,03 mmoli) i izocyjanian trimetylosililu (2,092 ml, 15,45 mmoli) rozpuszczono w bezwodnym dichlorometanie (16,4 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze 25°C, w atmosferze argonu, przez 18 godzin. Mieszaninę rozcieńczono dichlorometanem i przemyto nasyconym wodnym NaHCO3, osuszono (MgSO4), przesączono i odparowano do suchej masy. Produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując 3,5% (10% stężony NH4OH w metanolu) dichlorometan jako eluent, z wytworzeniem tytułowego związku (wydajność: 571,5 mg, 99%): FABMS: m/z 576,3 (MH+); δC (CDCl3): CH2: 30,2, 30,5, 32,0, 32,0, 39,3, 41,7, 44,4, 44,5, 45,7, 50,7, 51,2; CH: 33,0, 64,0, 126,5, 130,6, 130,6, 133,5, 138,5; C: 118,4, 133,6, 134,8,
139,9, 141,0, 148,1, 157,9, 169,8; δH (CDCl3): 5,73 (s, 1H, H11), 7,12 (d, 1H, Ar-H), 7,15 (s, 1H, Ar-H),
7,20 (s, 1H, Ar-H), 7,22 (d, 1H, Ar-H), 8,28 (s, 1H, Ar-H); [a]D23'1°C -62,5° (9,54 mg/2 ml, MeOH).
P r z y k ł a d 12
Wyjściowy reagent (0,1 g, 0,18 mmol) rozpuszczono w CH2Cl2 (5 ml) i następnie ochłodzono do temperatury -18°C. Dodano kwas m-chloronadbenzoesowy (0,18 g, 1,07 mmol) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjna podzielono pomiędzy CH2Cl2 i nasycony NaHCO3 (wodny) . Fazę wodną ekstrahowano CH2Cl2. Połączone frakcje CH2Cl2 osuszono nad MgSO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, z wytworzeniem pozostałości, którą poddano chromatografii na płytce krzemionkowej, eluując 10% mieszaniną MeOH (nasycony NH3)- CH2Cl2,
PL 191 866 B1 z wytworzeniem tytułowego związku w postaci białego ciała stałego (0,013 g, wydajność 13%, temperatura topnienia = 146,8-147,4°C, MH+ = 577).
Wyjściowy reagent otrzymuje się zgodnie z procedurą z przykładu preparatywnego 14, i procedurami rozdzielania z zastosowaniem chiralnej chromatografii opisanymi powyżej.
P r z y k ł a d 13
Tytułowy związek wytworzono z zastosowaniem procedury opisanej w przykładzie 12 (temperatura topnienia = 120-121°C, MH+ = 577).
P r z y k ł a d 14
Zgodnie metodą utleniania opisaną w przykładzie 12, wyjściowy reagent utlenia się kwasem m-chloronadbenzoesowym, z wytworzeniem tytułowego związku (temperatura topnienia = 109-110°C, MH+ = 542). Wyjściowy reagent otrzymuje się przez poddanie izomeru S(-) tytułowego związku z przykładu preparatywnego 3 reakcji z tytułowym związkiem z przykładu preparatywnego 1, z zastosowaniem metody opisanej w przykładzie preparatywnym 12. Izomer S(-) racematu z przykładu preparatywnego 3 otrzymuje się przez chiralną chromatografię jak wyżej opisano.
P r z y k ł a d 15
PL 191 866 B1
Tytułowy związek wytworzono z zastosowaniem metody opisanej w przykładzie 14 (temperatura topnienia =125,5-126,3°C, MH+ = 542).
Testy
FPT IC50 (hamowanie transferazy białka farnezolowego, test enzymatyczny in vitro) określono zgodnie z metodami testowymi ujawnionymi w publikacji WO 95/10516, z dnia 20 kwietnia 1995 roku. GGPT IC50 (hamowanie transferazy białka geranylogeranylowego, test enzymatyczny in vitro), COS Cell IC50 (test komórkowy), Cell Mat Assay, i aktywność przeciwnowotworową (badania aktywności przeciwnowotworowej in vivo) można określić stosując metody testowe ujawnione w WO 15 95/10516, ta publikacja stanowi odnośnik literaturowy.
Dodatkowe testy można przeprowadzić stosując metodę opisaną powyżej, ale umieszczając zastępcze wskaźnikowe linie komórek nowotworowych zamiast komórek T24-BAG. Testy można wykonać stosując albo kolonie ludzkich komórek nowotworowych. DLD-1-BAG dające ekspresję aktywowanego genu K-ras, lub kolonie ludzkich komórek nowotworowych SW620-BAG dające ekspresję aktywowanego genu K-ras. Stosując inne znane nowotworowe linie komórkowe można zbadać aktywność związków według wynalazku wobec innych typów komórek nowotworowych.
Test miękkiego agaru;
Wzrost niezależny od przytwierdzenia jest charakterystyczny dla linii komórek nowotoworogennych. Ludzkie komórki nowotworowe można zawieszać w pożywce wzrostowej zawierającej 0,3% agarozy i inhibitor transferazy farnezylu we wskazanym stężeniu. Roztwór można nałożyć w postaci warstwy na pożywkę wzrostową zestaloną z zastosowaniem 0,6% agarozy o takim samym stężeniu inhibitora transferazy farnezylu jak warstwa powierzchniowa. Po zestaleniu warstwy powierzchniowej, płytki można inkubować przez 10-16 dni w temperaturze 37°C w atmosferze 5% CO2 umożliwiając wzrost kolonii. Po inkubacji kolonie można wybarwić pokrywając agar roztworem MTT (bromek (3-[4,5-dimetylotiazol-2-ylo]-2, 5-difenylotetrazoliowy, Tiazolil blue) (1 mg/ml w PBS). Kolonie można policzyć i określić IC50.
Test FPT pM IC50;
Reakcję enzymatyczną przeprowadza się w 50 mM Tris, 5 pM ZnCl2, 5 mM MgCl2, 0,01% Tritonu X-100, 5 mM ditioltritolu (DTT), przy pH 7,7 (bufor R) w temperaturze 37°C przez 1 godzinę. Oczyszczone ludzkie FPT (> 95% czystości) pochodziły z układu ekspresji Bakulowirusa/Sf-9. Zastosowanym substratem białkowym była biotyna-CVLS (SynPep Corp., Dublin, CA) i (1-3H)-FPP (21,5 Ci/mmol) otrzymana z New England Nuclear Life Science Products (Boston, MA). Związki początkowo rozpuszczono w 100% DMSO, uzyskując stężenie końcowe 4 mg/ml, a następnie w 100% DMSO 0,25 μg/ml. Następne rozcieńczenia związku wykonano w buforze R.
Reakcję enzymatyczną przeprowadza się przy końcowej objętości 100 μΙ. Reakcje prowadzi się w 96 studzienkowych płytkach. Końcowe stężenia ludzkiej FPT, FPP i biotyny-CVLS wynosiły odpowiednio 30 pM, 176 nM i 100 nM, w objętości 100 μΙ. Typowa reakcja wymaga wcześniejszego zrównoważenia FPT i FPP w 40 μΙ, w temperaturze pokojowej, przez 15 minut, a następnie dodania 40 μΙ roztworu zawierającego badany związek. Roztwór ponownie równoważy się przez 15 minut w temperaturze pokojowej. Reakcję enzymatyczną inicjuje się przez dodanie 20 μΙ białkowego substratu biotyny-CVLS i pozostawia w temperaturze 37°C przez 1 godzinę. Reakcję zatrzymuje się stosując 150 μΙ roztworu zatrzymującego składającego się z 1,3 mg^ kutek scyntytacyjnych (powteczone strepawidyną scyntytecyjne zbNżeniowe k^ki z firmy Amersham (ArHngton Heights, IL), 250 mM EDTA i 0,5% BSA, o pH 8,0. Radioaktywność mierzy się po 20 minutach w temperaturze pokojowej.
Zdo^ość związków do hamowania reakcji oszacowano mierząc zateżny od stężenia procent hamowania reakcji. Roztwory podstawowe związku o stężeniu 0,25 μg/ml (DMSO) rozcieńczono buforem R i następnie mieszaniną reakcyjną opisaną powyżej, z wytworzeniem końcowego stężenia w mieszaninie reakcyjnej 0,01, 0,003, 0,001, 0,0003, 0,0001 i 0,00003 μg/ml. Aktywność enzymatyczną rejestrowano mierząc CPM/studzienkę, z zastosowaniem cieczowego Hcznika scyntytacyjnego WaHac 1204 Beta-ptate BS. Próby kontrole przeprowadzono bez inhibitorów, uzyskując wartość CPM dto reakcji niehamowanej. Ponadto, reakcje przeprowadzono bez biotyny-CVLS, uzyskując sygnał tła wartości CPM. Po skorygowaniu
PL 191 866 B1 sygnałów tła oblicza się procent hamowania dla każdego stężenia inhibitora, a wartość IC50 interpoluje się metodą najmniejszych kwadratów z danych w obszarze inhibicji liniowej.
Związki z przykładów 1-15 i związek 54,0 miały FPT IC50 w zakresie 0,7 nM do > 174 nM.
Związek z przykładu 7 miał FPT pM IC50 0,44 nM i związek z przykładu 10 miał FPT pM IC50 0,41 nM. Związki z przykładów 2, 3 i 7 miały COS Cell IC50 w zakresie 9 nM do 85 nM i IC50 miękkiego agaru w zakresie 25 nM do 183 nM.
W celu wytworzenia kompozycji farmaceutycznych ze związkami według wynalazku, należy zastosować stałe lub ciekłe, obojętne, farmaceutycznie dopuszczalne nośniki. Preparaty w postaci stałej obejmują proszki, tabletki, dyspergujące granulki, kapsułki, opłatki i czopki. Proszki i tabletki mogą zawierać od około 5 do około 70% aktywnego składnika. Odpowiednie stałe nośniki są znane, np. węglan magnezu, stearynian magnezu, talk, cukier, laktoza. Tabletki, proszki, opłatki i kapsułki można stosować w dawkach w postaci stałej, odpowiednich do podawania doustnie.
W celu wytworzenia czopków najpierw topi się niskotopliwy wosk, taki jak mieszanina glicerydów kwasów tłuszczowych lub masło kakaowe, a następnie mieszając rozprowadza się w nim homogenicznie aktywny składnik. Stopioną homogeniczną mieszaninę wylewa się do form o odpowiednim rozmiarze, pozostawiając do ochłodzenia a tym samym zestalenia.
Preparaty w postaci ciekłej obejmują roztwory, zawiesiny i emulsje. Jako przykład można wymienić wodę lub roztwory wody z glikolem propylenowym do wstrzykiwania pozajelitowego. Preparaty w postaci ciekłej mogą także obejmować roztwory do podawania donosowego.
Preparaty w aerozolu odpowiednie do inhalacji mogą obejmować roztwory i ciała stałe w postaci proszku, które mogą występować w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, takim jak obojętny sprężony gaz.
Preparaty w postaci stałej, przeznaczone do przeprowadzenia w preparaty w postaci ciekłej na krótko przed użyciem, do podawania albo doustnie, lub pozajelitowe. Takie ciekłe preparaty obejmują roztwory, zawiesiny i emulsje.
Związki według wynalazku można także wprowadzać przezskórnie. Kompozycje do podawania przezskórnego mogą występować w formie kremów, lotionów, aerozoli i/lub emulsji, znajdujących się w plastrach do wprowadzania przezskórnie nasączonych substancją międzykomórkową lub wyposażonych w zbiornik, konwencjonalnie stosowanych do tego celu. Korzystnie związek podaje się doustnie.
Korzystnie preparat farmaceutyczny występuje w postaci dawki jednostkowej. W takiej postaci, preparat dzieli się na dawki jednostkowe zawierające odpowiednie ilości składnika aktywnego np. ilość skuteczną do osiągnięcia żądanego celu.
Ilość związku aktywnego w dawce jednostkowej preparatu można zmieniać lub regulować od w przybliżeniu 0,1 mg do 1000 mg, korzystniej od około 1 mg to 300 mg, zależnie od zastosowania.
Faktycznie stosowana dawka może zmieniać się zależnie od wymagań pacjenta i stanu zaawansowania leczonego schorzenia. Określenie właściwej dawki w danej sytuacji należy do fachowców. Na ogół, leczenie rozpoczyna się od mniejszych dawek, które są mniejsze od optymalnej dawki związku. Następnie dawkę powoli, stopniowo zwiększa aż do osiągnięcia optymalnego w danych okolicznościach efektu. Jeśli to pożądane, łączną dawkę dzienną można podzielić i podawać porcjami przez całą dobę.
Ilość i częstotliwość podawania związków według wynalazku reguluje się według zaleceń lekarza leczącego, biorąc pod uwagę czynniki takie jak wiek, stan zdrowia i wielkość pacjenta jak również stan zaawansowania leczonych objawów. Typowym polecanym sposobem dawkowania jest podawanie doustne od 10 mg do 2000 mg/dzień, korzystnie 10 do 1000 mg/dzień, w dwóch do czterech dawkach podzielonych, w celu zablokowania rozwoju nowotworu. Związki podawane w dawce z tego zakresu są nietoksyczne.
Poniższe przykłady dotyczą farmaceutycznych postaci dawkowania zawierających związek według wynalazku. Zakres wynalazku w aspekcie kompozycji farmaceutycznych nie ogranicza się do zamieszczonych przykładów.
PL 191 866 B1
Przykłady farmaceutycznych postaci dawkowania
Przykład A ; Tabletki
| Nr | Składniki | mg/tabletkę | mg/tabletkę |
| 1. | Związek aktywny | 100 | 500 |
| 2. | Laktoza USP | 122 | 113 |
| 3. | Skrobia kukurydziana, Food Grade, w postaci 10% pasty w oczyszczonej wodzie | 30 | 40 |
| 4. | Skrobia kukurydziana, Food Grade | 45 | 40 |
| 5. | Stearynian magnezu | 3 | 7 |
| Ogółem | 300 | 700 |
Sposób wytwarzania: Składniki nr 1 i 2 miesza się w odpowiednim mieszalniku przez 10-15 minut. Mieszaninę granuluje się ze składnikiem nr 3. Jeśli to konieczne, wilgotne granulki przepuszcza się przez grube sito (np. 1/4, 0,63 cm), a następnie osusza się. Jeśli to konieczne, osuszone granulki przesiewa się, łączy ze składnikiem nr 4 i miesza przez 10-15 minut. Następnie dodaje się składnik nr 5 i miesza przez 1-3 minut. Mieszaninę prasuje się do odpowiedniego wymiaru i odważa na odpowiedniej tabletkarce.
Przykład B: Kapsułki
| Nr | Składniki | mg/kapsułkę | mg/kapsułkę |
| 1. | Związek aktywny | 100 | 500 |
| 2. | Laktoza USP | 106 | 123 |
| 3. | Skrobia kukurydziana, Food G rade | 40 | 70 |
| 4. | Stearynian magnezu NF | 7 | 7 |
| Ogółem | 253 | 700 |
Sposób wytwarzania: Składniki nr 1, 2 i 3 miesza się w odpowiednim mieszalniku przez 10-15 minut. Po dodaniu składnika nr 4 miesza się przez 1-3 minut. Mieszaniną napełnia się odpowiednie dwuczęściowe, twarde kapsułki żelatynowe, stosując odpowiednie urządzenie kapsułkujące.
Pomimo, że wynalazek opisano łącznie ze specyficznymi rozwiązaniami przedstawionymi powyżej, dla fachowców oczywiste będą rozmaite warianty, modyfikacje i zmiany. Wszystkie takie warianty, modyfikacje i zmiany objęte są istotą i zakresem wynalazku.
Claims (5)
- Zastrzeżenia patentowe1. Pochodna benzo(5,6)cyklohepta(1,2-b)pirydyny wybrana spośród:PL 191 866 B1
- 3. Związek według zastrz. 1 o wzorze:
- 4. Pochodna benzo(5,6)cyklohepta(1,2-b)pirydyny jak określona w zastrzeżeniu 1 do stosowania jako lek.
- 5. Zastosowanie pochodnej benzo(5,6)cyklohepta(1,2-b)pirydyny jak określona w zastrzeżeniu 1 do wytwarzania leku do leczenia raka trzustki, raka płuc, przewlekłej białaczki szpikowej, raka pęcherzykowatego tarczycy, zespołu mielodysplazji, nowotworu naskórka, nowotworu pęcherza, raka okrężnicy, raka piersi lub raka prostaty.
- 6. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera skuteczną ilość pochodnej benzo(5,6)cyklohepta(1,2-b)pirydyny jak określona w zastrzeżeniu 1 w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US87705797A | 1997-06-17 | 1997-06-17 | |
| PCT/US1998/011500 WO1998057959A1 (en) | 1997-06-17 | 1998-06-15 | Benzo(5,6)cyclohepta(1,2-b)pyridine derivatives for the inhibition of farnesyl protein transferase |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL337481A1 PL337481A1 (en) | 2000-08-28 |
| PL191866B1 true PL191866B1 (pl) | 2006-07-31 |
Family
ID=25369159
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL337481A PL191866B1 (pl) | 1997-06-17 | 1998-06-15 | Pochodne benzo (5,6) cyklohepta (1,2-b) pirydyny, jej zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP1156046A1 (pl) |
| JP (1) | JP2002504148A (pl) |
| KR (1) | KR100588799B1 (pl) |
| CN (1) | CN1131228C (pl) |
| AR (1) | AR016074A1 (pl) |
| AT (1) | ATE222905T1 (pl) |
| AU (1) | AU753863B2 (pl) |
| BR (1) | BR9811470A (pl) |
| CA (1) | CA2294347C (pl) |
| CO (1) | CO4940455A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ297450B6 (pl) |
| DE (1) | DE69807477T2 (pl) |
| DK (1) | DK0988300T3 (pl) |
| ES (1) | ES2178224T3 (pl) |
| HK (1) | HK1022908A1 (pl) |
| HU (1) | HUP0003046A3 (pl) |
| ID (1) | ID30349A (pl) |
| IL (2) | IL133449A0 (pl) |
| MY (1) | MY117925A (pl) |
| NO (1) | NO318938B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ501618A (pl) |
| PE (1) | PE83799A1 (pl) |
| PL (1) | PL191866B1 (pl) |
| PT (1) | PT988300E (pl) |
| RU (1) | RU2220139C2 (pl) |
| SK (1) | SK283820B6 (pl) |
| TR (2) | TR200003580T2 (pl) |
| TW (1) | TW544451B (pl) |
| WO (1) | WO1998057959A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA985210B (pl) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU229358B1 (en) | 1998-07-06 | 2013-11-28 | Janssen Pharmaceutica Nv | Farnesyl protein transferase inhibitors for treating arthropathies |
| US7342016B2 (en) | 2000-08-30 | 2008-03-11 | Schering Corporation | Farnesyl protein transferase inhibitors as antitumor agents |
| CA2429720C (en) * | 2000-11-29 | 2009-12-29 | Schering Corporation | Tricyclic compounds useful for the inhibition of farnesyl protein transferase |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4826853A (en) * | 1986-10-31 | 1989-05-02 | Schering Corporation | 6,11-Dihydro-11-(N-substituted-4-piperidylidene)-5H-benzo(5,6)cyclohepta(1,2-B)pyridines and compositions and methods of use |
| US5089496A (en) * | 1986-10-31 | 1992-02-18 | Schering Corporation | Benzo[5,6]cycloheptapyridine compounds, compositions and method of treating allergies |
| US5719148A (en) * | 1993-10-15 | 1998-02-17 | Schering Corporation | Tricyclic amide and urea compounds useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases |
| IL111235A (en) * | 1993-10-15 | 2001-03-19 | Schering Plough Corp | Medicinal preparations for inhibiting protein G activity and for the treatment of malignant diseases, containing tricyclic compounds, some such new compounds and a process for the preparation of some of them |
-
1998
- 1998-06-15 CA CA002294347A patent/CA2294347C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-15 AT AT98928888T patent/ATE222905T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-06-15 JP JP50449599A patent/JP2002504148A/ja not_active Ceased
- 1998-06-15 ID IDW991624A patent/ID30349A/id unknown
- 1998-06-15 MY MYPI98002657A patent/MY117925A/en unknown
- 1998-06-15 AU AU80582/98A patent/AU753863B2/en not_active Ceased
- 1998-06-15 TR TR2000/03580T patent/TR200003580T2/xx unknown
- 1998-06-15 IL IL13344998A patent/IL133449A0/xx active IP Right Grant
- 1998-06-15 NZ NZ501618A patent/NZ501618A/en unknown
- 1998-06-15 WO PCT/US1998/011500 patent/WO1998057959A1/en active IP Right Grant
- 1998-06-15 DE DE69807477T patent/DE69807477T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-15 BR BR9811470-0A patent/BR9811470A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-06-15 PL PL337481A patent/PL191866B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-06-15 TR TR2000/00114T patent/TR200000114T2/xx unknown
- 1998-06-15 DK DK98928888T patent/DK0988300T3/da active
- 1998-06-15 ZA ZA985210A patent/ZA985210B/xx unknown
- 1998-06-15 SK SK1824-99A patent/SK283820B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-06-15 CZ CZ0447199A patent/CZ297450B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-06-15 CN CN98808210A patent/CN1131228C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-15 EP EP01120740A patent/EP1156046A1/en not_active Withdrawn
- 1998-06-15 PE PE1998000509A patent/PE83799A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-06-15 KR KR1019997011974A patent/KR100588799B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-06-15 PT PT98928888T patent/PT988300E/pt unknown
- 1998-06-15 HU HU0003046A patent/HUP0003046A3/hu unknown
- 1998-06-15 EP EP98928888A patent/EP0988300B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-15 ES ES98928888T patent/ES2178224T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-15 RU RU2000101293/04A patent/RU2220139C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-06-16 CO CO98034141A patent/CO4940455A1/es unknown
- 1998-06-16 AR ARP980102864A patent/AR016074A1/es active IP Right Grant
- 1998-06-22 TW TW087109502A patent/TW544451B/zh active
-
1999
- 1999-12-09 IL IL133449A patent/IL133449A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-12-16 NO NO19996236A patent/NO318938B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-03-31 HK HK00101973A patent/HK1022908A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6228865B1 (en) | Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase | |
| US6399615B1 (en) | Farnesyl protein transferase inhibitors | |
| US6239140B1 (en) | Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase | |
| US6051582A (en) | Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase | |
| US6576639B1 (en) | Compounds for the inhibition of farnesyl protein transferase | |
| EP0931079B1 (en) | Substituted benzocycloheptapyridine derivatives useful for inhibition of farnesyl protein transferase | |
| US5925639A (en) | Keto amide derivatives useful as farnesyl protein transferase inhibitors | |
| EP1019400B1 (en) | Benzo(5,6)cycloheptapyridine compounds useful as farnesyl protein transferase inhibitors | |
| PL191866B1 (pl) | Pochodne benzo (5,6) cyklohepta (1,2-b) pirydyny, jej zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna | |
| NZ501570A (en) | Benzo(5,6) cycloheptapyridine cyclic ureas and lactams useful as farnesyl protein transferase inhibitors | |
| US6426352B1 (en) | Sulfonamide inhibitors of farnesyl-protein transferase | |
| AU8253698A (en) | Novel tricyclic sulfonamide inhibitors of farnesyl-protein transferase | |
| EP1019398B1 (en) | Benzo(5,6)cyclohepta(1,2-b)pyridine derivatives useful for inhibition of farnesyl protein transferase | |
| CA2293372C (en) | Benzo(5,6)cyclohepta(1,2b)pyridine derivatives useful for inhibition of farnesyl protein transferase | |
| EP0991637B1 (en) | Benzo(5,6)cyclohepta(1,2-b)pyridine derivatives as farnesyl protein transferase inhibitors | |
| MXPA99012081A (es) | Derivados de benzo(5,6)ciclohepta(1,2-b)piridina para la inhibicion de farnesil-proteina transferasa | |
| AU754066B2 (en) | Benzo(5,6)cyclohepta(1,2B)pyridine derivatives useful for inhibition of farnesyl protein transferase | |
| EP0927179B1 (en) | Substituted benzocycloheptapyridine derivatives useful for inhibition of farnesyl protein transferase | |
| MXPA99012066A (en) | Benzo(5,6)cycloheptapyridine compounds useful as farnesyl protein transferase inhibitors | |
| MXPA99012077A (en) | Benzo(5,6)cyclohepta(1,2-b)pyridine derivatives as farnesyl protein transferase inhibitors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20110615 |