BRPI0110184B1 - derivado de piridina-1-óxido, e processo para a sua transformação em compostos farmaceuticamente eficazes - Google Patents
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Abstract
"derivado de piridina-1-óxido, e processo para a sua transformação em compostos farmaceuticamente eficazes". a presente invenção refere-se a n-[2-hidróxi-3-(1-piperidinil)propóxi] piridina-1-óxido-3-carboxamidina e os enantiômeros oticamente ativos do mesmo. (r)-(-)-n-[2-hidróxi-3- (1-piperidinil) propóxi] piridina-1-óxido-3-carboxamidina e (s)-(+)-n- [2-hidróxi-3-(1-piperidinil) propóxi] piridina-1-óxido-3-carboxamidina. ademais, a presente invenção refere-se à preparação de cloreto de n-[2-hidróxi-3-(1-piperidinil)propóxi] piridina-1-óxido-3-carboxamidina, que pode ser usado como um ingrediente ativo de medicamentos, e a preparação dos enantiômeros oticamente ativos do composto ao usar os compostos da presente invenção como substâncias intermediárias.
Description
DERIVADO DE PIRIDINA-1-OXIDO, E PROCESSO PARA A SUA TRANSFORMAÇÃO EM COMPOSTOS FARMACEUTICAMENTE EFICAZES
CAMPO TÉCNICO A presente invenção refere-se a um novo derivado piridina-l-óxido-3-carboxamidina, que pode ser usado como um intermediário na produção de um ingrediente ativo de produtos farmacêuticos para o tratamento de complicações diabéticas. Ou seja, a presente invenção refere-se ao composto N-[2-hidróxi-3-(1-piperidinil)-propóxi]-piridina- l-óxido-3-carboxamidina e a seus enantiômeros oticamente ativos, (R)-(-)-N-[2-hidróxi-3-(1-piperidinil)-propóxi]-piridina-1-oxido-3-carboxamidina e (S)-(+)-N-[2-hidróxi-3-(1-piperidinil)-propóxi]-piridina-l-óxido-3-carboxamidina. Adicionalmente, a presente invenção refere-se à preparação de cloreto de N-[2-hidróxi-3-(1-piperidinil)-propóxi]-piridina-l-óxido-3-carboximidoila, que pode ser usado como um ingrediente ativo de medicamentos, e à preparação dos enantiômeros oticamente ativos do referido composto ao usar os compostos da presente invenção como substâncias intermediárias.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
Cloreto de N-[2-hidróxi-3-(1-piperidinil)-propóxi]-piridina-l-óxido-3-carboximidoila, junto com diversos compostos relacionados, é conhecido a partir de WO 97/16439 como uma gente eficaz adequado para aumentar a expressão da chaperona em células. Na referida publicação, o composto é definido como um novo composto, e os derivados de N-óxido do composto são também reivindicados, porém não há menção específica de cloreto de N-[2-hidróxi-3-(1-piperidinil)-propóxi]-piridina-l-óxido-3-carboximidoila, e o processo de preparação do mesmo também não é descrito. 0 cloreto de N-[2-hidróxi-3-(1-piperidinil)-propóxi]-piridina-l-óxido-3-carboximidoila é descrito e reivindicado como um novo composto em WO 00/50403, e o processo de produção do mesmo é descrito também no mesmo. O composto é produzido pela oxidação do cloreto de N- [2-hidróxi-3- (1-piperidinil) -propóxi] -piridina-3-carboximidoila. No decurso da oxidação com perácidos, o derivado bis-N-óxido oxidado nos N-átomos de ambos os anéis piperidina e no anel piridina, ou o derivado de piperidina-N-oxido são formados de forma preferida, e portanto a oxidação com perácido deve ser realizada na presença de um ácido forte para garantir a dominância da formação do derivado N-óxido-piridina no decurso do processo de oxidação. O rendimento do referido processo, entretanto, não é satisfatório. Os enantiômeros oticamente ativos de cloreto de N-[2-hidróxi-3-(1-piperidinil)-propóxi]- piridina-l-óxido-3-carboximidoila são também descritos em WO 00/50403. Os mesmos são preparados de uma maneira similar à preparação do composto racêmico que usa substâncias iniciais oticamente ativas adequadas.
Considerando-se o fato de que o cloreto de N- [2-hidróxi-3-(1-piperidinil)-propóxi]-piridina-l-óxido-3-carboximidoila e os seus enantiômeros oticamente ativos não são apenas úteis no tratamento das complicações diabéticas, principalmente nas retinopatias, neuropatias, e nefropatias, mas simultaneamente reduzem a resistência crônica a insulina, os referidos compostos são valiosos ingredientes ativos em produtos farmacêuticos. Entretanto, de modo a que os referidos compostos sejam úteis na indústria farmacêutica, um processo mais fácil se torna necessário para a produção dos mesmos.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
Observou-se que o N-[2-hidróxi-3-(1-piperidinil)-propóxi]-piridina-l-óxido-3-carboxamidina de fórmula (I), que é um novo composto, é útil como um intermediário para tornar possível a produção simples do cloreto de N- [2-hidróxi-3-(1-piperidinil)-propóxi]-piridina-l-óxido-3-carboximidoila com alta pureza e um alto rendimento.
Com base na referida observação, a presente invenção refere-se a N-[2-hidróxi-3-(1-piperidinil)-propóxi]-piridina-l-óxido-3-carboxamidina, e aos seus sais de adição ácida. A presente invenção refere-se também aos enantiômeros oticamente ativos do composto acima mencionado, o (R)-(-)-N-[2-hidróxi-3-(1-piperidinil)-propóxi]-piridina-l-óxido-3-carboxamidina e o (S)-(+)-N-[2-hidróxi-3- (1-piperidinil) -propóxi] -piridina-l-óxido-3-carboxamidina, e os sais de adição ácida dos referidos compostos.
Daqui em diante, "enantiômero oticamente ativo" refere-se a um composto cuja pureza ótica é de pelo menos 80%, de forma preferida pelo menos 90%, de forma mais preferida de pelo menos 96%, ou seja, o composto contém pelo menos a referida proporção de massa do enantiômero oticamente ativo especificado. "Sais de adição ácida" refere-se ao sal produzido a partir dos compostos com sais orgânicos ou minerais, por meio de processos conhecidos.
Conforme mencionado acima, os compostos da presente invenção podem ser usados como intermediários na produção de cloreto de N-[2-hidróxi-3-(1-piperidinil)-propóxi]- piridina-l-óxido-3-carboximidoila. Portanto a presente invenção refere-se ao uso de N-[2-hidróxi-3-(1-piperidinil)-propóxi]-piridina-l-óxido-3-carboxamidina e seus enantiômeros oticamente ativos na preparação de cloreto de N-[2-hidróxi-3-(1-piperidinil)-propóxi]-piridina-l-óxido-3-carboximidoila e de seus enantiômeros oticamente ativos. 0 composto N-[2-hidróxi-3-(1-piperidinil)-propóxi]-piridina-l-óxido-3-carboxamidina da presente invenção é de forma preferida preparado a partir do seguinte método. 3-ciano-piridina é usado como o composto inicial, e o 3-ciano-piridina-l-óxido de fórmula (II), que é conhecido na literatura [J. Chem. Soc. 3680 (1959)], pode ser produzido por oxidação. Um perácido é usado como oxidante, de forma preferida, ácido m-cloro-perbenzóico. O produto assim obtido pode ser purificado por cristalização, mas a matéria prima pode também ser usada na próxima etapa da síntese.
Ao se reagir 3-ciano-piridina-l-óxido de fórmula (II) com hidroxilamina, 3-piridina-amidoxim-l-óxido de fórmula (III) é produzido. A reação é realizada em uma solução aquosa adequada, a temperatura ambiente, ao se reagir 3-ciano-piridina-l-óxido com hidroxilamina, adicionada em excesso e liberada em água in si tu a partir do seu sal I hidrocloreto com bicarbonato de sódio. O produto precipitado, portanto pode ser facilmente isolado e purificado por cristalização. O N-[2-hidróxi-3-(1-piperidinil)-propóxi]-piridina-1-óxido-3-carboxamidina de fórmula (I) é preparado a partir do 3-piridina-amidoxim-l-óxido de fórmula (III), ao se reagir o composto com um derivado reativo 3-(l-piperidino)- 2-hidróxi-propano. Como o reagente, um derivado 1-halo- ou 1,2-epóxi pode ser usado, mas de forma preferida um derivado cíclico, um haleto de 2-hidróxi-4-azoniaspiro[3,5]nonano deve ser usado como o reagente. O reagente mais preferido é o cloreto de 2-hidróxi-4-azoniaspiro[3,5]nonano de fórmula (IV). A reação é realizada em um meio alcalino, ao se usar um álcool adequado, de forma preferida um alcanol de 1 - 3 átomos de carbono, de foram mais preferida etanol como o solvente. Os reagentes podem ser adicionados em qualquer ordem. De forma preferida, o derivado reativo 3-(1-piperidino)-2-hidróxi-propano é aplicado com relativo excesso. A reação é realizada a uma temperatura elevada, de forma preferida no ponto de ebulição do solvente. 0 composto assim obtido de fórmula (I) ou é isolado como a base e usado como o intermediário na preparação do cloreto de N-[2-hidróxi-3-(1-piperidinil)-propóxi]-piridina-l-óxido-3-carboximidoila biologicamente eficaz, ou o composto é transformado em um sal de adição ácida com um ácido mineral ou orgânico. Assim, mono- ou dihidrocloreto, maleato, ou qualquer outro sal de adição ácida pode ser preparado que são adequados para uso do composto como intermediário na preparação do produto final acima mencionado. Entretanto, não é necessário isolar o N-[2-hidróxi-3- (1-piperidinil) -propóxi] -piridina-l-óxido-3-carboxamidina para ser usado como intermediário. A próxima etapa na síntese de cloreto de N-[2-hidróxi-3-(1-piperidinil) -propóxi] -piridina-l-óxido-3-carboximidoila pode também ser realizada sem o isolamento do composto de fórmula (I).
Quando se deseja preparar um produto oticamente ativo, o composto de fórmula (I) , antes da transformação, pode ser resolvido ao se reagir o mesmo com um ácido oticamente ativo adequado para a formação de um par de sal diastereômero, pelos métodos bem conhecidos de resolução. Quando o sal da necessária pureza ótica é obtido, a base oticamente ativa pode ser liberada do mesmo. Após, se necessário, um sal de adição ácida pode ser produzido a partir da base com um ácido mineral ou orgânico. Tanto o sal como a base podem então ser usados para a próxima etapa do processo da presente invenção.
De acordo com a presente invenção, o N-[2-hidróxi-3-(1-piperidinil)-propóxi]-piridina-l-óxido-3-carboxamidina de fórmula (I), é transformado em cloreto de N-[2-hidróxi- 3- (1-piperidinil) -propóxi] -piridina-l-óxido-3-carboximidoila por diazotação na presença de ácido hidroclorídrico. A diazotação é realizada pelo método usual, a uma temperatura entre -5°C e 0°C, com a lenta adição de um nitreto alcalino, de forma preferida nitreto de sódio. Na presença de ácido hidroclorídrico, o sal diazônio assim obtido se decompõe na temperatura da diazotação em cloreto de N-[2-hidróxi-3-(1-piperidinil)-propóxi]-piridina-l-óxido-3-carboximidoila de fórmula (V) . Então a mistura de reação é alcalifiçada, enquanto em resfriamento, e o produto é isolado na forma de uma base pelo método usual. A base obtida pode ser adicionalmente purificada se necessário, ou transformada em um sal de adição ácida com um ácido orgânico ou mineral. De forma preferida, maleato ou citrato é formado a partir do composto de fórmula (V) , mas o mesmo pode também ser transformado em hidrocloreto, dihidrocloreto ou qualquer sal de adição ácida farmaceuticamente aceitável.
Os enantiômeros oticamente ativos necessários do cloreto de N-[2-hidróxi-3-(1-piperidinil)-propóxi]-piridina-l-õxido-3-carboximidoila de fórmula (V) preparados por diazotação são preparados por resolução a partir do composto racêmico. A resolução é mais uma vez realizada pela formação de um par de sal diastereômero, de forma preferida com ácido dibenzoil-tartárico ao se usar a forma oticamente adequada para a formação de sal.
Se a diazotação acima descrita do N-[2-hidróxi-3-(1-piperidinil)-propóxi]-piridina-l-óxido-3-carboxamidina de fórmula (I) for realizada em um enantiômero oticamente ativo, o enantiômero de cloreto de N-[2-hidróxi-3-(1-piperidinil)-propóxi]-piridina-l-óxido-3-carboximidoila de fórmula (V) de rotação oposta é formado, de pureza ótica satisfatória. Portanto, de acordo com uma outra versão do processo da presente invenção, o cloreto de N-[2-hidróxi-3-(1-piperidinil)-propóxi]-piridina-l-óxido-3-carboximidoila de fórmula (V) oticamente ativo é preparado ao se realizar a diazotação acima descrita em um enantiômero oticamente ativo adequado de N-[2-hidróxi-3-(1-piperidinil)-propóxi]-piridina-l-óxido-3-carboxamidina de fórmula (I). A base assim obtida pode ser adicionalmente purificada se necessário, ou um sal de adição ácida pode ser formado com um ácido orgânico ou mineral. A vantagém da presente invenção é que, pelo uso do composto de fórmula (I) da presente invenção como intermediário, se torna possível a produção de cloreto de N-[2-hidróxi-3-(1-piperidinil)-propóxi]-piridina-l-óxido-3-carboximidoila altamente puro, que é dotado de efeitos biológicos valiosos. Ao contrário do processo descrito em WO 00/50403 mencionado na introdução, no qual o referido composto é preparado pela oxidação de cloreto de N- [2-hidróxi-3- (1-piperidinil) -propóxi] -piridina-l-óxido-3-carboximidoila, no presente processo a aparência dos produtos de reações competitivas não precisa ser considerada. Pelo processo da presente invenção, a forma de base de cloreto de N-[2-hidróxi-3-(1-piperidinil)-propóxi]-piridina-l-óxido-3-carboximidoila é obtida com alta pureza. Até o presente momento, isto só era possível por longa purificação, ou pela liberação da forma de base do sal maleato.
Uma outra vantagem da presente invenção é que a N-[2-hidróxi-3- (1-piperidinil) -propóxi] -piridina-l-óxido-3-carboxamidina da presente invenção pode ser produzida pela fusão das etapas acima descritas e ilustrado nos seguintes exemplos em maiores detalhes , sem o isolamento e/ou purificação de cada produto intermediário, e ainda se obtém pureza satisfatória. Desta forma, a produção do intermediário N-[2-hidróxi-3-(1-piperidinil)-propóxi]- piridina-l-óxido-3-carboxamidina se torna possível em circunstâncias de produção farmacêutica, o que torna possível a produção industrial do cloreto de N-[2-hidróxi-3-(1-piperidinil)-propóxi]-piridina-l-óxido-3-carboximidoila biologicamente eficaz.
MELHOR MODO DE REALIZAR A INVENÇÃO A presente invenção será ilustrada por meio dos seguintes exemplos.
Exemplo 1 Preparação de 3-ciano-piridina-l-óxido (composto de fórmula II) 86 g (0,378 mol) de ácido m-cloro perbenzóico a 76% é dissolvido em 730 ml de dicloro metano a 20 - 25°C, e 220 ml de uma solução de 38,3 g (0,378 mol) de 3-ciano-piridina em dicloro metano é adicionado a 20 - 28°C. A mistura de reação é agitada a 20 - 24°C por 24 horas. No final da reação, o solvente é evaporado. 0 resíduo de evaporação é digerido em 430 ml de éter metil terc-butílico, o precipitado é filtrado, lavado e seco, 59 gramas do produto bruto é obtido.
Ao se recristalizar duas vezes o produto bruto a partir de 36,6 g etanol quente, (80%) de puro 3-ciano-piridina-l-óxido é obtido, que se funde a 174 -176,5°C (literatura:' 174 - 175°C; J. Chem. Soc. 3680 (1959)).
Exemplo 2 Preparação de 3-piridina-amidoxim-l-óxido (composto de fórmula (III) 25,41 g (0,366 mol) de hidrocloreto de hidroxilamina i e 36,6 g (0,305 mol) de 3-ciano-piridina-l-óxido são dissolvidos em 540 ml de água, e então 30,72 g (0,366 mol) de carbonato de sódio-hidrogênio é adicionado em pequenas porções. A mistura de reação é agitada por 2 horas a 20 -2 5°C. A suspensão é filtrada, o precipitado é lavado com água, seco e recristalisado a partir de uma mistura de 9:1 de metanol e água. 0 precipitado que se separa com resfriamento é filtrado, lavado e seco. 37,3 g (80%) do composto de título é obtido que se funde a 212 - 215°C enquanto se decompõe. IR: v (KBr, cm'1) : 3407, 3337, 2840, 1660, 1470, 1429, 1397, 1227, 947, 925, 808, 792.
Exemplo 3 a) Preparação de N-[2-hidróxi-3-(1-piperidinil)-propóxi]-piridina-l-óxido-3-carboxamidina (composto de fórmula I) 13,5 g (0,34 mol) de hidróxido de sódio é dissolvido em 35 ml de água, e a solução é resfriada a 10°C. 60,75 g (0,34 mol) de cloreto de 2-hidróxi-4-azoniaspiro[3,5]nonano é adicionado, e a mistura de reação é agitada por 40 minutos a 5 - 10°C. 540 ml de etanol e 40,5 g (0,26 mol) de 3-piridina-amidoxim-1-oxido são adicionadas. A mistura de reação é aquecida por 2 horas sob condensador de refluxo. A solução é resfriada, o cloreto de sódio é filtrado, lavado com 100 ml de etanol, e então o solvente é evaporado. 0 resíduo de evaporação é digerido com éter dietila, o precipitado é separado no resfriador e filtrado, lavado com éter, seco, e cristalizado quente a partir de isopropanol. 47,4 g (62%) do composto de título é obtido, que se fundo a 130 - 132,5°C. IR: v (KBr, cm'1) : 3397, 3189, 2928, 1647, 1610, 1570, 1505, 1425, 1247, 1226, 1033, 942, 901, 782, 662, 531. b) Preparação de monohidrocloreto de N-[2-hidróxi-3-(1-piperidinil)-propóxi]-piridina-l-óxido-3-carboxamidina a base de fórmula (I) obtida é dissolvida em etanol, e 1 equivalente de solução de ácido hidroclorídrico etanólico é adicionada. A solução é evaporada, e o resíduo é digerido com isopropanol. O sal preparado é filtrado, lavado e seco. Monohidrocloreto de N-[2-hidróxi-3-(1-piperidinil)-propóxi]-piridina-l-óxido-3-carboxamidina é obtido. Ponto de fusão: 142 - 144,5°C. XH-NMR: (Solvente: DMSO; referente: DMSO; MHz 75,4) δ [ppm] : 9.65 (bs, 1H, NH+) ; 8.42 (s, 1H, 2-piridina); 8.22 (d, 1H, 6-piridina) ; 7.58 (d; 1H, 4-piridina) ; 7.42 (t, 1H, 5-piridina) ; 6.50 (s, 2H, NH2) ; 5.72 (d, 1H, OH); 4.24 (bm, 1H, OCH) ; 3.86 (m, 2H, N0CH2) ; 3.42 (m, 2H, 2 x NCHeq; 3.18 (m, 2H, NCH2) ; 2.92 (m, 2H, 2 x NCHax,* 1.36 - 1.8 (m, 6H,3-, 4- e 5-piperidina). 13C-NMR (Solvente DMSO;. Referente DMSO; MHz 75.4) δ [ppm] : 148.2 (CNO); 139.2(2-piridina) ; 135.9 (6-piridina); 131.8 (3-piridina); 126.3 (5-piridina); 122.9 (4-piridina); 74.9 (CHOH) ; 63.6 (NOCH2) ; 58.9 (NOCH2) ; 53.6 e 51.9 (2C, 2 X piperidina NCH2) ; 22.1 (2C, 3- e 5-piperidina); 21.2 (4- piperidina).
Teor de Cl': De acordo com Mohr (calculado/medido) : 10.7/10.45.
Exemplo 4 a) preparação de cloreto de N-[2-hidróxi-3-(1- piperidinil)-propóxi]-piridina-l-óxido-3-carboximidoila (Composto de fórmula V) Uma solução de 6,1 g (0,088 mol) de nitreto de sódio em 40 ml de água é adicionada gota a gota a -5°C - 0°C à solução de 20 g (0,068 mol) de N-[2-hidróxi-3-(1- piperidinil)-propóxi]-piridina-l-óxido-3-carboxamidina em 110 ml de 1M de ácido hidroclorídrico a -5°C. A mistura de reação é agitada por 1,5 hora entre -5°C e 0°C, e então, por intenso resfriamento (t < 7°C) a mistura é alcalifiçada com uma solução de 7M NaOH ao pH = 10,5 - 11,5. A solução é extraída três vezes com 180 ml de dicloro-metano, as fases orgânicas são agrupadas, secas em MgS04 anídrico, filtradas, lavadas e evaporadas. O óleo espesso assim obtido é digerido em 130 ml de éter metil terc-butílico. A suspensão é refrigerada por 12 horas, no dia seguinte o precipitado foi filtrado, lavado e seco. 18 gramas (85%) do composto de título foram obtidas, que se funde a 90 -91,5°C. IR: v (KBr, cm’1) : 3224, 2935, 2800, 2780, 1570, 1555, 1428, 1301, 1290, 1200, 1100, 1054, 1044, 1023, 1015, 995, 845, 827, 785, 710, 665. b) preparação de maleato cloreto de N-[2-hidróxi-3-(1-piperidinil)-propóxi]-piridina-l-óxido-3-carboximidoila 50 g da base preparada como descrito acima é dissolvida em 50 ml de acetona, e um teor equivalente (1,85 g) de ácido malêico é adicionado. O precipitado separado é filtrado, lavado com acetona e seco. O produto é recristalisado a partir de etanol. 6,0 g (87%) de maleato cloreto de N-[2-hidróxi-3-(1-piperidinil)-propóxi]- piridina-l-óxido-3-carboximidoila (1:1) é obtido, que se funde a 150,5 - 154,5°C. 1H-NMR: (Solvente DMSO; Referente DMSO; MHz: 3 00) δ [ppm]: 8.55 (s, 1H, 2-piridina); 8.35 (d, 1H, 6-piridina); 7.68 (d, 1H, 4-piridina) ; 7.55 (m, 1H, 5-piridina) ; 6.00 (s, 2H, CH=CH) ; 4.23 - 4.48 (m, 3H, CH-OH e N0CH2) ; 2.05 - 3.50 (m, 6H, 3 NCH2) ; 1.20 - 1.90 (m, 6H, piperidina: 3 CH2) . 13C-NMR: (Solvente DMSO; Referente DMSO; MHz 75.4) δ [ppm]: 167.6 (2C, 2 COOH); 141.0 (2-piridina), 136.8 (6- piridina); 136.4 (2C, CH=CH); 133.4 (CCl); 131.9 (3- piridina); 127.2 (4-piridina); 123.6 (5-piridina); 77.9 (NOCH2) ; 63.6 (CH2N) ; 58.3 (CHOH) ; 52,0 - 55,0 (2C, piperidina: 2 NCH2) : 1 22.6 e 21.7 (3C, piperidina: 3 CH2) . c) preparação de monohidrocloreto de cloreto de (R,S)-N-[2-hidróxi-3-(1-piperidinil)-propóxi]-piridina-1-óxido-3-carboximidoila 0,64 g (2,0 mmoles) de base de cloreto de (R,S)-N-[2-hidróxi-3-(1-piperidinil)-propóxi]-piridina-l-óxido-3-carboximidoila é dissolvida em 20 ml de acetato de etila e 0,64 ml de solução etérica de 3,2 M de ácido hidroclorídrico é adicionada durante agitação. Um precipitado pegajoso é formado. Após evaporação do solvente, 15 ml de acetona é adicionado e refrigerado durante a noite. 0 precipitado é cristalizado com a adição de algumas gotas de etanol, e então o material higroscópico branco é rapidamente filtrado, e seco em um dissecador sobre pentóxido fosforoso.
Rendimento: 0,4 g -(56.3 %) Ponto de fusão: 115 - 122°C % de Cl (iônico): 11.2 % (teórico: 10,1%) IR (KBr, cm"1) : 3240, 3060, 2950, 2860, 2760, 1575, 1550, 1465, 1450, 1431, 1310, 1293, 1240, 1195, 1155, 1120, 1090, 1075, 1045, 1005, 945, 925, 830, 792, 715, 871, 550. Exemplo 5 a) Preparação de cloreto de (R)-(+)-N-[2-hidróxi-3-(1-piperidinil)-propóxi]-piridina-l-óxido-3-carboximidoila pela resolução do composto racêmico. 54 g (0,172 mol) de cloreto de N-[2-hidróxi-3-(1-piperidinil)-propóxi]-piridina-l-óxido-3-carboximidoila racêmico é dissolvido em 720 ml de etanol seco. Após a completa dissolução, 64,7 g (0,172 mol) de monohidrato de ácido (-)-dibenzoil-L-tartárico é adicionado. Após semeação, o mesmo foi cristalizado a temperatura ambiente, e então o precipitado separado foi filtrado, lavado e seco. O resíduo obtido foi cristalizado duas vezes a partir de etanol seco. 38 g (65%) de sal de ácido dibenzoil-L-tartárico cloreto de (R) -( + ) -N-[2-hidróxi-3-(1- piperidinil)-propóxi]-piridina-l-óxido-3-carboximidoila é obtido. 38 g (0,056 mol) do sal de ácido tartárico assim obtidas são então adicionadas a 230 ml de uma solução de 1M K2C03, e a mistura é extraída com 3 x 22 5 ml de dicloro metano. As fases orgânicas são agrupadas, secas em MgS04 anídrico, tratadas com carvão, filtradas e evaporadas. 0 composto é obtido na forma pura a partir da base bruta por cristalização com hexano. Rendimento 14,0 g (80%). Ponto de fusão: 91 - 93°C. IR: v (KBr, cm'1) : 3181, 2938, 2800, 1575, 1555, 1473 1431, 1350, 1300, 1286, 1251, 1232, 1186, 1162, 1555, 1095, 1055, 1044, 1020, 1011, 963, 928, 908, 899, 850, 831, 803, 700, 670. 1H-NMR (Solvente CDC13; Referente: CDC13 MHz 300) δ [ppm]: 8.62 (s, 1H, 2-piridina), 8.20 (d, 1H, 6-piridina); 7.64 (m, 1H, 4-piridina) ; 7.26 (m, 1H, 5-piridina) ; 4.24 (d, 2H, N0CH2) ; 4.02 (m, 1H, OCH) ; 2.58 (m, 2H, NCH2) ; 2.32 (m, 4H, 2 x piperidina NCH2) ; 1.5 - 1.6 (m, 4H, 3- e 5- piperidina); 1.42 (m, 2H, 4-piperidina). 13C-NMR: (Solvente CDC13; Referente: CDC13; MHz 75.4) δ [ppm]: 140.0 (2-piridina); 137.5 (6-piridina); 132.7 (CNO) ; 132.4 (3-piridina) ; 125.5 (5-piridina); 123.8 (4- piridina) ; 78.8 (OCH) ; 64.9 (NOCH2) I 60.6 (NCH2) ; 54.6 (2C, 2 x piperidina NCH2) ; 26.0 (2C, 3- e 5-piperidina) ; 24,1 (4-piperidina). b) Preparação de maleato de cloreto de (R)-(+)-N-[2-hidróxi-3-(1-piperidinil)-propóxi]-piridina-1-óxido-3-carboximidoila 18,0 g de base bruta (resíduo de evaporação do processo a) ou base isolada era 62 ml de acetona, e então a solução de 6,6 ácido maléico em 46 ml de acetona é adicionada. O precipitado que separa com resfriamento é filtrado, lavado com 10 ml de acetona e seco. O precipitado (aproximadamente 23 g) é cristalizado a partir de 120 ml de etanol quente. O precipitado que se separa com resfriamento é filtrado, lavado e seco.
Rendimento: 20 g (82%) Ponto de fusão: 132 - 133,5°C
Proporção de enantiômero: 98/2 (medição de HPLC em coluna de 100 x 4 mm Quiral AGP). IR: v (KBr, cm'1): 3270 (b) ; 2935; 2850, 1581; 1484; 1436; 1349; 1293 (s) ; 1205 (s) ; 1067; 1047; 999 (s) ; 865 (s); 830; 800; 682, 558.
Os espectros de 1H-NMR e de 13C-NMR foram os mesmos que os do composto racêmico (Exemplo 4/b). c) Preparação de citrato de cloreto de (R)-(+)-N-[2-hidróxi-3-(1-piperidinil)-propóxi]-piridina-l-óxido-3-carboximidoila 2,43 g (7,75 mmol) de cloreto de (+)-/R/-N-[2-hidróxi-3-(1-piperidinil)-propóxi]-piridina-l-óxido-3-carboximidoila é dissolvido em 15 ml de acetona enquanto se aquece gentilmente, então 5 ml de uma solução de 1,63 g (7,75 mmol) de ácido cítrico em acetona são adicionados. A substância pegajosa branca separada se tornou um pó com a adição de 5 ml de metanol. A solução é refrigerada até o dia seguinte. O precipitado é filtrado, lavado com acetona, e seco. 3,99 g (98%) do produto é obtido.
Ponto de fusão; 163 - 165°C. 13C-NMR: (Solvente DMSO/CDCI3; Referente CDC13; MHz: 75.4) δ [ppm]: 175.2 (COOH); 169.9 (2C, 2 COOH); 138.6 (2- piridina), 134.7 (4-piridina); 131.0 (CC1); 129.9 (3- piridina); 125.0 (6-piridina); 122.5 (5-pridina); 76.0 (COH) ; 69.7 (CHOH) ; 62.0 (NOCH2) ; 57.0 (CH2N) ; 51.5 (2C, 2 x piperidina NCH2) ; 42.3 (2C, 2 x CH2) ; 21.0 (2C, 3- e 5- piperidina CH2) ; 20.0 (4-piperidina) . d) Preparação de monohidrocloreto de cloreto de (R) -(+)-N-[2-hidróxi-3-(1-piperidinil)-propóxi]-piridina-1-óxido-3 -carboximidoila 0,88 g (2,8 mmoles) de base de cloreto de (R)-(+)-N-[2-hidróxi-3-(1-piperidinil)-propóxi]-piridina-l-óxido-3-carboximidoila (preparada a partir do maleato da mesma ao se usar uma solução de diclorometano/10% de carbonato de sódio aquoso) é dissolvido em 25 ml de acetato de etila e 0,87 ml de solução etérica de 3,2 M de ácido hidroclorídrico é adicionado durante agitação.
Após a evaporação do solvente, 15 ml de acetona é adicionado ao óleo pegajoso residual e cristalizado com a adição de algumas gotas de etanol. 0 composto branco é filtrado e lavado com acetona e éter dietílico.
Rendimento: 0,8 g (81,6 %) Ponto de fusão: 127 - 131°C % de Cl (iônico): 12,1 (teórico: 10,1%) IR (KBr, cm'1) : 3510, 3365, 3120, 3075, 2950, 2930, 2890, 2855, 2725, 2655, 2568, 2527, 1620, 1600, 1562, 1483, 1460, 1428,1407, 1350, 1335, 1294, 1238, 1197, 1170, 1125, 1072, 1019, 1002, 942, 910, 877, 859, 825, 802, 708, 671, 629, 608, 556, 501. e) Preparação de dihidrocloreto de cloreto de (R)-(+)-N-[2-hidróxi-3-(1-piperidinil)-propóxi]-piridina-1-óxido-3-carboximidoila 0,65 g (2,0 mmoles) de base de cloreto de (R)-( + )-N-[2-hidróxi-3-(1-piperidinil)-propóxi]-piridina-l-óxido-3-carboximidoila (preparada a partir do maleato da mesma ao se usar uma solução de diclorometano/10% de carbonato de sódio aquoso) é dissolvido em 25 ml de acetato de etila e 1,4 ml de solução etérica de 3,2 M de ácido hidroclorídrico é adicionado durante agitação.
Após a evaporação do solvente, 15 ml de acetona é adicionado ao óleo pegajoso residual e cristalizado com a adição de algumas gotas de etanol. 0 composto branco é filtrado e lavado com acetona fria e éter dietila. Rendimento: 0,4 g (55,0 %) Ponto de fusão: 160 - 164°C % de Cl (iônico): 18,5 (teórico: 18,3%) IR (KBr, cm'1): 3510, 3365, 3120, 3075, 2950, 2930, 2890, 2855, 2725, 2568, 2527, 1620, 1600, 1562, 1483, 1460, 1428, 1407, 1350, 1335, 1294, 1238, 1197, 1170, 1125, 1072, 1019, 1002, 942, 910, 877, 859, 825, 802, 708, 671, 629, 608, 556, 501.
Exemplo 6 a) Preparação de (S)-(+)-N-[2-hidróxi-3-(1-piperidinil)-propóxi]-piridina-l-óxido-3-carboximidina pela resolução do composto racêmico 1,74 3 (5,9 mmol) de (S)-(+)-N-[2-hidróxi-3-(1- piperidinil)-propóxi]-piridina-l-óxido-3-carboximidina racêmico é dissolvido em 15 ml de etanol, e então 2,1 g (5,9 mmol)de ácido /+/-dibenzoil-D-tartárico é adicionado à solução. A mesma é cristalizada a temperatura ambiente, e o sal separado é filtrado, lavado com etanol e seco. O produto de 2,1 g é então cristalizado duas vezes a partir de etanol para se obter 0,33 g (17%) de sal de ácido dibenzoil-D-tartárico (S)-(+)-N-[2-hidróxi-3-(1- piperidinil)-propóxi]-piridina-l-óxido-3-carboximidina (ponto de fusão: 156 - 158°C). 0 (S)-(+)-N-[2-hidróxi-3-(1-piperidinil)-propóxi]- piridina-l-óxido-3-carboximidina é liberada a partir do sal obtido por distribuição entre solução de 2M K2C03 e clorofórmio, evaporação de solução de clorofórmio, e isolamento com éter.
Rendimento: 0,11 g (13%) Ponto de fusão: 123 - 126°C IR: v (KBr, cm"1) : 3398, 3188, 2936, 2800, 1647, 1600, 1560, 1500, 1426, 1245, 1226, 1033, 942, 907, 800, 667.
Rotação: [a]D=+4,5° (c=l, metanol).
De modo a se determinar a pureza ótica do produto, uma pequena amostra é transformada no composto de cloro correspondente, cloreto de (S)-(-)-N-[2-hidróxi-3-(1-piperidinil)-propóxi]-piridina-l-óxido-3-carboximidoila pelo processo de diazotação descrito no exemplo 4/a, e a pureza ótica do mesmo é determinada por HPLC em uma coluna Quiral AGP. Determinada pelo referido método, a pureza do produto obtida pelo processo de resolução descrito é de 96¾ . b) Preparação de (R)-(-)-N-[2-hidróxi-3- (1-piperidinil)-propóxi]-piridina-l-óxido-3-carboximidina pela resolução do composto racêmico Ao se seguir o processo descrito em a) mas desta vez usando ácido (-)-dibenzoil-L-tartárico para a resolução, o rendimento do sal dibenzoil-tartarato é de 20%, e o ponto de fusão do mesmo é 156,5 - 158°C. Após a liberação da base a partir do mesmo, (R)-(-)-N-[2-hidróxi-3-(1-piperidinil)-propóxi]-piridina-l-óxido-3-carboximidina é obtido com uma pureza ótica de 96%.
Rotação: [a] D = + 4,5° (c = 1, metanol). 0 ponto de fusão e o espector de IR são os mesmos que os dos outros enantiômeros. c) Preparação de monohidrocloreto de (S)-(+)-N-[2-hidrõxi-3-(1-piperidinil)-propóxi]-piridina-l-óxido-3-carboximidina A base (S)-(+)-N-[2-hidróxi-3-(1-piperidinil)-propóxi]-piridina-l-óxido-3-carboximidina preparada pelo exemplo 6/a é dissolvida em isopropanol. Um teor equivalente de solução de ácido hidroclorídrico isopxopanólico é adicionada. O sal monohidrocloreto cristalizado é filtrado e seco.
Ponto de fusão: 164 - 165,5°C IR: v (KBr, cm'1): 3400, 3317, 3191, 2948, 2862, 2710r 2690, 2655, 1651, 1562, 1429, 1407, 1308, 1232, 1112, 1052, 1010, 962, 944, 880, 797, 670. d) Preparação de maleato de (S)-(+)-N-[2-hidróxi-3-(1-piperidinil)-propóxi]-piridina-l-óxido-3-carboximidina A base de maleato de sal de (S) - ( + ) -N- [2-hidróxi-3-(1-piperidinil)-propóxi]-piridina-l-óxido-3-carboximidina preparada pelo exemplo 6/a é preparada pela adição de ácido malêico equivalente em uma solução isopropanólica.
Ponto de fusão: 148 - 150,5°C. IR: v (KBr, cm'1) : 3465, 3381, 3360, 3092, 3058, 2945, 2855, 1651, 1619, 1582, 1561, 1499, 1474, 1459, 1451, 1432, 1318, 1352, 1250, 1230, 1204, 1086, 1035, 1015, 931, 867, 805, 797, 782, 696, 675, 564.
Exemplo 7 Preparação de cloreto de (S)-(-)-N-[2-hidróxi-3-(1-piperidinil)-propóxi]-piridina-l-óxido-3-carboximidoila por diazotação.
Ao se realizar a diazotação de acordo com o processo descrito no Exemplo 4, seguido pela decomposição do sal diazônio, 5 g de (S)-(+)-N-[2-hidróxi-3-(1-piperidinil)-propóxi]-piridina-l-óxido-3-carboximidina , preparada sob o exemplo 6/a pela resolução de N-[2-hidróxi-3-(1-piperidinil)-propóxi]-piridina-l-óxido-3-carboximidina, é transformada em cloreto de (S)-(-)-N-[2-hidróxi-3-(1-piperidinil)-propóxi]-piridina-l-óxido-3-carboximidoila. 4,4 g (82%) do produto são obtidas. As características do produto obtido são as mesmas que as fornecidas para o outro enantiômero do exemplo 5, A base é reagida com ácido maléico pelo processo dado no exemplo 5, e assim o maleato correspondente é obtido, cujas características são também as mesmas que as dadas no exemplo 5.
Claims (8)
1. Composto caracteri zado pelo fato de ser N-[2- hidróxi-3-(1-piperidinil)propóxi]-piridina-l-óxido-3-carboxamidina ou um sal farmaceuticamente aceitável do ) mesmo.
2. Composto caracterizado pelo fato de ser (R)-(-)-N- [2-hidróxi-3-(1-piperidinil)propóxi]-piridina-l-óxido-3-carboxamidina ou um sal farmaceuticamente aceitável do me smo.
3. Composto caracterizado pelo fato de ser (S)-( + )-N- [2-hidróxi-3-(1-piperidinil)propóxi]-piridina-l-óxido-3-carboxamidina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
4. Uso de N-[2-hidróxi-3-(1-piperidinil)propóxi] 3 piridina-l-óxido-3-carboxamidina, enantiômeros opticamente ativos do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos mesmos, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de cloreto de N-[2-hidróxi-3-(1- piperidinil)propóxi]-piridina-l-óxido-3-carboximidoíla, ) enantiômeros opticamente ativos do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos mesmos.
5. Uso de (R)-(-)-N-[2-hidróxi-3-(1-piperidinil)-propóxi]-piridina-l-óxido-3-carboxamidina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracteri zado pelo 5 fato de ser para a preparação de cloreto de (R)-N-[2-hidróxi-3-(1-piperidinil)propóxi]-piridina-l-óxido-3-carboximidoíla ou um sal farmaceuticamente aceitável do mssmo·
6. Uso de (S)-(+)-N-[2-hidróxi-3-(1-piperidinil) 3 propóxi]—piridina-l-óxido-3-carboxamidina ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracter!zado pelo fato de ser para a preparação de cloreto de (S)-N-[2-hidróxi-3-(1-piperidinil)-propóxi]-piridina-l-óxido-3-carboximidoíla ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
7. Processo para a preparação de cloreto de N-[2-hidróxi-3-(1-piperidinil)propóxi]-piridina-l-óxido-3-carboximidoíla ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de compreender: a) a diazotação de N-[2-hidróxi-3-(1- piperidinil)propóxi]-piridina-l-óxido-3-carboxamidina pela reação com nitrito alcalino na presença de ácido hidrocloridrico, ou b) a diazotação de N-[2-hidróxi—3-(1— piperidinil)propóxi] piridina-l-óxido-3-carboxamidina pela reação com nitrito alcalino na presença de ácido hidrocloridrico, e a transformação do produto obtido em um sal farmaceuticamente aceitável.
8. Processo para a preparação de cloreto de (R)-(+)-N-[2-hidróxi-3-(1-piperidinil)propóxi]-piridina-l-óxido-3-carboximidoila e cloreto de (S)-(-)-N-[2-hidróxi-3-(1-piperidinil)propóxi] piridina-l-óxido-3-carboxamidoíla, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de compreender: a) a diazotação de (R)-(-)-N-[2-hidróxi-3-(1-piperidinil)propóxi]-piridina-l-óxido-3-carboxamidina ou (S)-(+)-N-[2-hidróxi-3-(1-piperidinil)propóxi]-piridina-1-óxido-3-carboxamidina ao se reagir com um nitrito alcalino na presença de ácido hidrocloridrico, ou b) a separação de N-[2-hidróxi-3-(1- piperidinil)propóxi]-piridina-l-óxido-3-carboxamidina racêmica, e a diazotação dos enantiômeros opticamente ativos obtidos (R)-(-) ou (S)-(+) na presença de ácido hidrocloridrico ao reagir com um nitrito alcalino, ou c) a diazotação de N-[2-hidróxi-3-(1- piperidinil)propóxi]-piridina-l-óxido-3-carboxamidina na presença de ácido hidrocloridrico ao reagir com um nitrito alcalino, e o isolamento do enantiômero requerido (R)-(+) ou (S)-(-) pela separação do cloreto de N-[2-hidróxi—3—(1-piperidinil)propóxi] piridina-l-óxido-3-carboximidoíla racêmico obtido, ou d) a transformação de cloreto de (R)-(+)-N-[2-hidróxi-3-(1-piperidinil)propóxi]-piridina-l-óxido-3-carboximidoíla ou cloreto de (S)-(-)-N-[2-hidróxi-3-(1-piperidinil)propóxi]-piridina-l-óxido-3-carboximidoila, preparado a partir de qualquer um dos processos variantes sob a) ac), em um sal farmaceuticamente aceitável.
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