JP2005514418A - カルボキサミジン誘導体及び血管疾患の治療におけるそれらの使用 - Google Patents

カルボキサミジン誘導体及び血管疾患の治療におけるそれらの使用 Download PDF

Info

Publication number
JP2005514418A
JP2005514418A JP2003557981A JP2003557981A JP2005514418A JP 2005514418 A JP2005514418 A JP 2005514418A JP 2003557981 A JP2003557981 A JP 2003557981A JP 2003557981 A JP2003557981 A JP 2003557981A JP 2005514418 A JP2005514418 A JP 2005514418A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
nitrogen
hydroxy
group
heterocycle
optionally
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2003557981A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2005514418A5 (ja
Inventor
ジータ イェゲスネー，チャーカイ
マールバーニョシュ，エデ
ユーログディ，ラースロー
マグドルナ バツォーネー，テレク
デーネシュ，ラースロー
Original Assignee
ビオレックス クタトー エス フェイレストェー アールテー．
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from HU0200109A external-priority patent/HUP0200109D0/hu
Priority claimed from HU0204362A external-priority patent/HUP0204362D0/hu
Application filed by ビオレックス クタトー エス フェイレストェー アールテー． filed Critical ビオレックス クタトー エス フェイレストェー アールテー．
Publication of JP2005514418A publication Critical patent/JP2005514418A/ja
Publication of JP2005514418A5 publication Critical patent/JP2005514418A5/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4406—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 3, e.g. zimeldine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines having two or more nitrogen atoms in the same ring, e.g. oxadiazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

本発明はカルボキサミジン誘導体、同物質を含有する医薬組成物及び血管疾患の治療をするための医薬組成物の調製におけるそれらの使用に関連する。

Description

本発明は血管疾患の治療において有用である、医薬的に有効なヒドロキシルアミン誘導体に関連する。
本発明は一般式（Ｉ）、（II）及び（III）の化合物−
（式中、
R1とR2は独立して、水素原子又は任意にフェニル基で置換されている直鎖状もしくは枝分かれしたC1-6アルキル基を示し、又は
R1とR2は、それらに結合している窒素原子と一緒になって、任意に更なる窒素及び/もしくは酸素ヘテロ原子を含む５−７員飽和複素環を形成し、この複素環は任意に１もしくは複数のヒドロキシ、オキソもしくはベンジル基により置換されており、
Aは、１又は複数のC1-4アルキル、C1-4ハロアルキルもしくはニトロ基もしくはハロゲン原子により置換されているフェニル基、又は１もしくは複数の窒素、酸素もしくは硫黄ヘテロ原子を含み、任意にN-酸化物構造を窒素ヘテロ原子上で有する、５−６員芳香族複素環を示し、
nは０、１又は２であり、
Zは０又は１であり、
一般式（Ｉ）の化合物では、Xはハロゲン原子又は−NR4R5基を示し、ここで、R4とR5は独立して、水素原子又は直鎖状もしくは枝分かれしたC1-6アルキル基を示し、
一般式（II）の化合物では、Xが酸素原子を示し、
R3は水素原子又は直鎖状もしくは枝分かれしたC1-6アルキル基を示し、
Yは、水素原子もしくはヒドロキシ基、ハロゲン原子もしくはC1-22アシルオキシ基を示し、但しもしR4とR5が同時に水素原子であれば、Yはヒドロキシ基ではなく、
但し、一般式（Ｉ）及び（II）の化合物においてYがハロゲン原子でなければ、
a)R1とR2は、それらに結合している窒素原子と一緒になって、任意に更なる窒素及び/もしくは酸素ヘテロ原子を含む５−７員飽和複素環を形成し、この複素環は任意に１もしくは複数のヒドロキシ、オキソもしくはベンジル基により置換されており、そして/又は
b)Aは、N含有芳香族複素環であり、それはN-酸化物構造を窒素ヘテロ原子上で有し、そして/又は、
c)Zは１であり、
但し、更に、一般式（Ｉ）の化合物において、もしXがハロであり且つYがヒドロキシ又はアシルオキシであれば、
R1とR2は、それらに結合している窒素原子と一緒になって、任意に更なる窒素及び/もしくは酸素ヘテロ原子を含む５−７員飽和複素環を形成し、この複素環は任意に１もしくは複数のヒドロキシ、オキソもしくはベンジル基により置換されており、そして
但し、一般式(III)の化合物について、
もしR1とR2が独立して、水素原子又は任意にフェニル基で置換されている直鎖状もしくは枝分かれしたC1-6アルキル基を示し、又は一緒に、窒素原子がそれに結合し、任意に更なる窒素及び/もしくは酸素ヘテロ原子を含む５−７員飽和複素環を形成すれば、Aは、酸素もしくは硫黄ヘテロ原子を含む芳香族複素環であるかあるいはN-酸化物構造を窒素ヘテロ原子上に有するN含有芳香族複素環であり、そして
もしAが、１もしくは複数のC1-4アルキル、C1-4ハロアルキルもしくはニトロ基もしくはハロゲン原子により任意に置換されているフェニル基、又は５−６員N-含有芳香族複素環であれば、R1とR2は、それらに結合している窒素原子と一緒になって、任意に更なる窒素及び/もしくは酸素ヘテロ原子を含む５−７員飽和複素環を形成し、この複素環は１もしくは複数のヒドロキシ、オキソもしくはベンジル基により置換されている）
並びに上記化合物の塩及び光学活性形態の、血管疾患もしくは血管疾患に関連した疾患の治療及び/もしく予防において使用される医薬品を生産するための使用に関連する。
類似する構造の化合物がWO97/16439から公知になっている。これらの化合物は、生理的なストレスに対してさらされた細胞における分子シャペロン発現、又は分子シャペロン活性を高める。それらは、これらの特性により、シャペロン系の機能に関連した疾患の治療のために有用である。
類似の構造の化合物が、血管内皮細胞に対して有する保護及び再生効果はWO98/06400から公知である。これらの化合物は、主として、虚血によって生じる傷害を予防するため、並びに心臓血管及び脳血管疾患の治療のために有用である。
我々は、引用文献中に記載されているヒドロキシルアミン誘導体が、化学的に修飾され、好適に、上記一般式（Ｉ）、（II）及び（III）に従うように修飾されており、
１）ハロゲン原子は、置換基として、ヒドロキシルアミン部分に対して連結しているアミノプロピル基のプロピレン基へと導入されており、そして/又は
２）N-酸化物は、当該分子の末端の基における窒素原子上で、即ち、上記アミノプロピル基のプロピレン基に対して連結している窒素原子上及び/又は当該分子の芳香族複素環中に位置した窒素原子上で形成されており、
次いで、生じる産物は、血管系の病気に対しこれを治療する目的のために有用であると考えられてきた公知の化合物よりも一層非常に好ましい薬理特性を有するヒドロキシルアミン誘導体であることを発見した。即ち、これらの化合物の目的は、類似する目的のために使用されている従来技術の化合物よりも一層の感受性である。従って、それらは、血管疾患もしくは血管疾患に関連した疾患の治療もしくは予防における活性成分として特に有用である。
この所見に基づき、本発明は一般式(Ｉ)、(II)及び(III)の化合物−
(式中、R1、R2、R3、A、X、Y、n及びZは上記のとおり）の使用、及び上記化合物の塩及び光学活性形態の、血管疾患もしくは血管疾患に関連した疾患を治療及び/もしくは予防するための医薬製品の生産のための使用に関連する。
一般式(Ｉ)、(II)及び(III)の化合物の相当な部分が新規化合物である。
新規化合物は一般式（Ｉ）の化合物
（式中、
R1とR2は独立して、水素原子又は任意にフェニル基で置換されている直鎖状もしくは枝分かれしたC1-6アルキル基を示し、又は
R1とR2は、それらに結合している窒素原子と一緒になって、任意に更なる窒素及び/もしくは酸素ヘテロ原子を含む５−７員飽和複素環を形成し、この複素環は任意に１もしくは複数のヒドロキシ、オキソもしくはベンジル基により置換されており、
Aは、１もしくは複数のC1-4アルキル、C1-4ハロアルキルもしくはニトロ基もしくはハロゲン原子により任意に置換されているフェニル基、又は１もしくは複数の窒素、酸素もしくは硫黄ヘテロ原子を含み、任意にN-酸化物構造を窒素ヘテロ原子上で有する、５−６員芳香族複素環を示し、
nは０、１又は２であり、
Zは０又は１であり、
Xはハロゲン原子又は−NR4R5基を示し、ここで、R4とR5は独立して、水素原子又は直鎖状もしくは枝分かれしたC1-6アルキル基を示し、
Yは水素原子もしくはヒドロキシ基、ハロゲン原子もしくはC1-22アシルオキシ基を示し、但しもしR4とR5が同時に水素原子であれば、Yはヒドロキシ基ではなく、
但し、
a)もしYが水素でありそして／又はXが−NR4R5基ならば、R4とR5は上記の意味を有し、
R1とR2は、それらに結合している窒素原子と一緒になって、任意に更なる窒素及び/もしくは酸素ヘテロ原子を含む５−７員飽和複素環を形成し、この複素環は任意に１もしくは複数のヒドロキシ、オキソもしくはベンジル基により置換されており、そして/又は
Aは、N含有芳香族複素環であり、それはN-酸化物構造を窒素ヘテロ原子上で有し、又は
b)もしXがハロでありそしてYがヒドロキシ又はアシルオキシであるならば、
R1とR2は、それらに結合している窒素原子と一緒になって、任意に更なる窒素及び/もしくは酸素ヘテロ原子を含む５−７員飽和複素環を形成し、この複素環は任意に１もしくは複数のヒドロキシ、オキソもしくはベンジル基により置換されている）、
及び上記化合物の立体異性体及びそれらの塩である。
新規化合物は、一般式（II）の化合物
（式中、
R1とR2は独立して、水素原子又は任意にフェニル基で置換されている直鎖状もしくは枝分かれしたC1-6アルキル基を示し、又は
R1とR2は、それらに結合している窒素原子と一緒になって、任意に更なる窒素及び/もしくは酸素ヘテロ原子を含む５−７員飽和複素環を形成し、この複素環は任意に１もしくは複数のヒドロキシ、オキソもしくはベンジル基により置換されており、
Aは、１もしくは複数のC1-4アルキル、C1-4ハロアルキルもしくはニトロ基もしくはハロゲン原子により置換されているフェニル基、又は１もしくは複数の窒素、酸素もしくは硫黄ヘテロ原子を含み、任意にN-酸化物構造を窒素ヘテロ原子上で有する、５−６員芳香族複素環を示し、
nは０、１又は２であり、
Zは０又は１であり、
Xは酸素原子を示し、
R3は、水素原子又は直鎖状もくは枝分かれしたC1-6アルキル基を示し、
Yはハロゲン原子もしくはヒドロキシ基、ハロゲン原子もしくはC1-22アシルオキシ基を示し、
もしYがハロでなければ、
R1とR2は、それらに結合している窒素原子が一緒になって、任意に更なる窒素及び/もしくは酸素ヘテロ原子を含む５−７員飽和複素環を形成し、この複素環は１もしくは複数のヒドロキシ、オキソもしくはベンジル基により置換されており、そして/又は
Aは、N含有芳香族複素環であり、それはN-酸化物構造を窒素ヘテロ原子上で有する）
並びに上記化合物の立体異性体及びそれらの塩である。
新規化合物は、一般式（III）の化合物
（式中、
R1とR2は独立して、水素原子又は任意にフェニル基で置換されている直鎖状もしくは枝分かれしたC1-6アルキル基を示し、又は
R1とR2は、それらに結合している窒素原子と一緒になって、任意に更なる窒素及び/もしくは酸素ヘテロ原子を含む５−７員飽和複素環を形成し、この複素環は任意に１もしくは複数のヒドロキシ、オキソもしくはベンジル基により置換されており、
Aは、１もしくは複数のC1-4アルキル、C1-4ハロアルキルもしくはニトロ基もしくはハロゲン原子により置換されているフェニル基、又は１もしくは複数の窒素、酸素もしくは硫黄ヘテロ原子を含み、任意に窒素ヘテロ原子上でN-酸化物構造を有する、５−６員芳香族複素環を示し、
nは０、１又は２であり、
Zは０又は１であり、
もしR1とR2が独立して、水素原子又は任意にフェニル基で置換されている直鎖状もしくは枝分かれしたC1-6アルキル基を示す、又は、それらに結合している窒素原子と一緒になって、任意に更なる窒素及び/もしくは酸素ヘテロ原子を含む５−７員飽和複素環を形成すれば、Aは、酸素もしくは硫黄ヘテロ原子を含む芳香族複素環であるかあるいは窒素ヘテロ原子上にN-酸化物構造を有するN含有芳香族複素環であり、そして
もしAが、１又は複数のC1-4アルキル、C1-4ハロアルキルもしくはニトロ基もしくはハロゲン原子により置換されているフェニル基、又は５−６員N含有芳香族複素環であれば、R1とR2は、それらに結合している窒素原子と一緒になって、任意に更なる窒素及び/もしくは酸素ヘテロ原子を含む５−７員飽和複素環を形成し、この複素環は１もしくは複数のヒドロキシ、オキソもしくはベンジル基により置換されている）
及び上記化合物の立体異性体及びそれらの塩である。
本発明は上記化合物に関連する。本発明は更に、活性成分として一般式（Ｉ）、（II）及び（III）の化合物、もしくはそれらの位置異性体、もしくはそれらの塩（式中、R1、R2、R3、A、X、Y、n及びZは上記のとおり）を含む医薬品に関連する。
本発明の以下の化合物：
１．N−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキサミジン
２．N−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシミドイルクロリド
３．N−［２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］−N’−n−ブチル−ピリジン−１−オキシド−４−カルボキサミジン
４．N−［３−（１−オキシド−１−ピペリジニル）プロポキシ］−３−ニトロ−ベンズイミドイル−クロリドジハイドレート
５．２−クロロ−Ｎ−［３−（４−オキシド−４−モルフォリニル）プロポキシ］−ベンズイミドイルクロリド
６．（R,S）−５，６−ジヒドロ−５−［（１−ピペリジニル）メチル］−３−（１−オキシド−３−ピリジル）−４H−１，２，４−オキサジアジン
７．５，６−ジヒドロ−５−［（４−ベンジル−１−ピペリジニル）メチル］−３−（３−ピリジル）−４H−１，２，４−オキサジアジン
８．（R）又は（S）−５，６−ジヒドロ−５−［（２−オキソ−１−ピペリジニル）メチル］−３−（３−ピリジル）−４H−１，２，４−オキサジアジン
９．（＋）−５，６−ジヒドロ−５−［（１−ピペリジニル）メチル］−３−（１−オキシド−３−ピリジル）−４H−１，２，４−オキサジアジン
１０．（R）又は（S）−５，６−ジヒドロ−５−［（１−オキシド−１−ピペリジニル）メチル］−３−（１−オキシド−３−ピリジル）−４H−１，２，４−オキサジアジン
１１．５，６−ジヒドロ−５−［（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）メチル］−３−（３−ピリジル）−４H−１，２，４−オキサジアジン
１２．N−［２−クロロ−３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］−３−ベンズイミドイル−クロリドヒドロクロリド
１３．N−［２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキサミド、
が特に好適である。
本発明の化合物の生物学的な効果を以下の実験によって試験した。
内皮培養細胞における創傷移動アッセイ（wounding migration assay）。
ヒト臍静脈内皮細胞（HUVEC）の創傷単層に対する本発明の化合物の効果を培養細胞系（in vitro）において試験した。コンフルエントに達成せしめた後に、HUVEC細胞にYamamuraらの方法（J.Surgical Res vol.63、pp.349〜354、1996）により創傷を与えた。移動した細胞の数を、検査の下、１０-6Mの濃度における活性剤の存在及び不在下で、創傷を与えた２４時間後、コンピュータ化された画像解析を使用することで記録した。刊行物WO98/06400号に記載されている活性成分、即ち、５，６−ジヒドロ−５−（１−ピペリジニル）−メチル−３−（３−ピリジル）−４H−１，２，４−オキサジンを参照化合物として使用した。得られた結果を表１に与えている。
Figure 2005514418
以下において、我々は、ラットの血管に対しin vitroで行った血管弛緩効果の試験の結果、及びそしてまた胸部大動脈の形態学的結果をも与える。
３月齢の、遺伝的高血圧（SH）Wistar Okamotoラットを１月に渡り様々な化合物で試験した。この後、機能及び形態学試験を行った。
SHラットの胸部大動脈に対する本発明の化合物の血管弛緩効果（in vitro試験）
試験を刊行物［Japan J.Pharmacol.、vol59、pp.339〜347（1992）］から公知の方法によって行った。このSHラットをNembutal（４０mg/kg 腹腔内）で麻酔をかけ、胸部大動脈を取り出して酸素化（９５％O2＋５％CO2）Kurebs-henseleit溶液中に置いた。この溶液の組成（mM）は：NaCl １１８、KCl ４．７、CaCl2 ２．５２、MgSO4 １．６４、NaHCO3 ２４．８８、KH2PO4 １．１８、グルコース５．５である。長さ３mmの大動脈リングを２０mlの器官浴（organ bath）中、３７℃で懸濁させた。静止張力は１gであり、それを平衡の間じゅう維持せていた。１時間の平衡の間、培地を２０分毎に交換した。血管を１０-6Mの濃度のメトキサミン（およそ８０％の最大濃度）で収縮させた。最大収縮に到達した後、我々は、アセチルコリン（Ach）（１０-6〜１０-4M）の効果によりもたらされる血管拡張を検査した。それは我々に血管壁の内皮の状態に関する情報を与えてくれた。
収縮力を等張ゲージ（SG-01D、Experimentia Ltd）によって測定し、そしてOH-850ポリグラフ（Radelkis）により記録した。この時再度、刊行物WO98/06400号に記載されている、５，６−ジヒドロ−５−（１−ピペリジニル）−メチル−３−（３−ピリジル）−４H−１，２，４−オキサジンを参照化合物として使用した。この試験結果を表２にまとめている。
Figure 2005514418
表が示すように、我々は、未処理の高血圧動物の場合において３０％弛緩減少を記録し、これは高血圧が誘導した内皮傷害の結果である。試験化合物は血管の弛緩特性を有意に向上させ、それは、内皮に関連する弛緩因子の相対的な増加により、内皮の機能が向上した結果である。
電子顕微鏡による胸部大動脈の形態学検査
この試験を刊行物から公知の手段（Br.J.of Pharmacol.1995；vol.115、pp.415〜420）に従い行った。大動脈壁の１mm2の破片をラットの胸部大動脈から切り出し、そしてそれらを室温で２時間に渡り、２．５％グルタルアルデヒドで固定した。この後には、１％オスミウムテトロキシドで１時間に渡る後固定化が続いた。この後、前記組織片をエタノールで脱水して、Durcupan ACM中に包埋した。試料をHitachi 7100電子顕微鏡により記録された画像に基づいて定量的に評価した。この結果を表３に与えている。
Figure 2005514418
形態学的検査の結果を、様々な試験化合物による処理し、高血圧症が誘導した内皮傷害を再生した程度、即ち、確認された再生活性の程度に依存して、１〜５の段階で示している。段階上、１を再生が確認されなかった場合を示すために使用し、２を弱い、３を平均的な、４を良い、そして５を強い再生を示すために使用した。
処理しなかったコントロールと比較した場合、本発明の化合物で処理した後に有意な保護及び再生効果が確認された。処理により、薄い、新鮮に形成された層が、活性を有する核及び細胞質に富む細胞を含む創傷を与えられた下方内皮（sub-endthelium）を覆った。再生が、試験した分子の大部分において非常に有効であることを示した。
一般式（Ｉ）の化合物（式中、Yはハロゲン原子である）を、Y置換基としてヒドロキシル基を含む適切な化合物をハロゲン化することによって調製されている。本発明の他の化合物は、公知の方法、WO97/16439号及びWO98/06400によって調製されている。所定の化合物を調製する方法を例において示している。
本発明の化合物は、ヒト及び獣医学的な治療において一般に使用されている固体又は液体形態において作製されて良い。経口投与のために錠剤、被覆錠、ドラジェー、顆粒、カプセル、溶液又はシロップが、直腸投与のために座薬が、そして非経口投与のためには凍結乾燥したもしくは凍結乾燥していない注射用もしくは注入用溶液が公知の調製方法によって調製できうる。経口組成物は、充填剤の例えば、微結晶性セルロース、デンプン、ラクトース、潤滑剤の例えば、ステアリン酸及びステアリン酸マグネシウム、被覆物質の例えば、糖、膜物質の例えば、ヒドロキシメチルセルロース、風味剤もしくは甘味料の例えば、メチルパラベンもしくはサッカリン、並びに着色剤を含んでも良い。座薬における補助剤は、例えばココアバター及びポリエチレングリコールでありうる。非経口使用のための組成物は塩類又は任意の分散及び湿潤剤の例えば、プロピレングリコールを活性成分と共に含んでも良い。
本発明の化合物の用量は、患者の疾病及び疾患に依存し且つ０．１〜２００mg/kg/日、好適には０．１〜５０mg/kg/日で変わる。ヒトの治療のために、好適な経口用量は１０〜２００mg、直腸投与の場合は１〜１５mg、そして非経口治療の場合は成人について毎日２〜２０mgである。これらの用量は、単位投与形態において、特に経口治療の場合は、任意に２〜３回の投与に分けて、適用されている。
本発明は以下の例によって説明されている。
実施例１．
N−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキサミジン
１．８６g（０．０３３mol）のKOHを１０mlのエタノールと７５mlのメタノールの混合物中に溶かした。この溶液に対して、４．５９g（０．０３mol）のニコチンアミドキシム−１−オキシドを加えた。１５分に渡る撹拌後、６mlのエタノール中４．８５g（０．０３mol）の１−クロロ−３−（１−ピペリジニル）−プロパンの溶液を加えた。混合物を１２時間に渡り沸騰させ、次いで沈殿をろ過し、そしてこの溶液を蒸発させた。この残留物に対して３０mlの２Nの炭酸カリウム溶液を加え、次いで、５０mlのクロロホルムで３回抽出した。有機層を１５mlの2Nの炭酸カリウム溶液で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させた。粗製産物を４０mlのtert.ブチル−メチル−エーテルで粉砕した。この手順を繰り返し、そして２つの段階で獲得した産物をメタノールとジエチルエーテルの１：２混合物中で再結晶化させた。
収量：１．７２g（２１％）
1H-NMR（メタノールd4）：８．６２；８．３６；７．８２；７．５８；４．２２；２．３−２．６；１．９２；１．３−１．６
13C-NMR（メタノールd4）：１４９．４；１４０．９；１３８．０；１３４．５；１２７．９；７３．３；５７．４；５５．６；２７．４；２６．７；２５．４
実施例２．
N−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシミドイルクロリド
１．６６８g（６．０mmol）のN−［３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ］−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキサミジンを、水とHClの１：１濃縮混合物に溶かし、次いで、０℃で４mlの水中０．５７g（８．２mmol）のNaNO2の溶液に滴下して加えた。混合物を０℃で２時間に渡り撹拌し、次いで１５mlの２０％NaOH溶液で塩基性化した。次いで、それを１５mlのクロロホルムで抽出し、この抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させた。残留物を１５mlのエーテルで粉砕して、ろ過して乾燥させた。沈殿物を６mlのアセトンより再結晶化させた。
収量：１．１g（６３％）
1H-NMR（DMSO d6）：８．５６；８．２０；７．９８；７．４８；２．４−２．６；１．９２；１．４５；１．３
13C-NMR（DMSO d6）：１３９．６；１３６．７；１３２．９；１３２．３；１２９．５及び１２６．５；７３．６；５３．９；５２．９；２４．１；２３．５；２２．０
実施例３．
N−［２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］−N’−n−ブチル−ピリジン−１−オキシド−４−カルボキサミジン
１．１８gのN−［２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］−ピリジン−１−オキシド−４−カルボキシミドイルクロリドを１８mlのn−ブチルアミンと１０mlの２−メトキシメチルエーテルの混合物中に溶かした。反応混合物を還流の下２４時間に渡り加熱した。n−ブチルアミンをこの混合物から蒸発させ、そしてこの残留物に対して１００mlの２M炭酸カリウム溶液を加え、次いで１０mlのクロロホルムで３回抽出した。抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させた。獲得した物質を酢酸エチルより再結晶化した。
収量：０．８５g（６４％）
1H-NMR（CDCl3）：８．１８；７．３６；５．２２；４．０６；４．０４；２．９７；２．６２及び２．４２；１．２−１．７；０．８６
13C-NMR（CDCl3）：１５３．１；１３９．２；１２９．２；１２５．５；７６．４及び６５．５；６０．８；５４．６；４３．９；３３．３；２５．６；２３．９；１９．６；１３．６
実施例４．
N−［３−（１−オキシド−１−ピペリジニル）プロポキシ］−３−ニトロ−ベンズイミドイル−クロリドジハイドレート
５mlのクロロホルム中１．０g（３．０mmol）のN−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］−３−ニトロ−ベンズイミドイル−クロリドの溶液に対して、６mlのクロロホルム中０．７２５g（４．２mmol）のm−クロロ過安息香酸の溶液を加えた。この反応混合物を６時間に渡り２５℃で加熱し、蒸発させた。この残留物に対して１２mlの２M炭酸カリウム溶液を加え、そして２０mlのクロロホルムで５回抽出した。組み合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過して蒸発させた。獲得した物質をエタノール中に溶かし；この溶液をチャーコールで処理し、次いで蒸発させた。獲得した物質を酢酸エチルで粉砕し、ろ過して乾燥させた。
収量：０．７４g（６３％）
1H-NMR（CDCl3）：８．６２；８．２８；８．１８；７．５８；４．５２；３．１−３．６；２．２−２．６；１．３−１．８.
13C-NMR（CDCl3）：１４８．２；１３５．９；１３４．０；１３２．７；１２６．９；１２５．０；１２２．０；７３．７；６７．０；６５．４；２２．４；２２．１；２０．９
実施例５．
２−クロロ−Ｎ−［３−（４−オキシド−４−モルフォリニル）プロポキシ］−ベンズイミドイルクロリド
例４に従い進め、開始物質として２−クロロ−Ｎ−［３−（４−モルフォリニル）プロポキシ］−ベンズイミドイルクロリドを使用したことが異なる。
収率：８２％。
実施例６．
（R,S）−５，６−ジヒドロ−５−［（１−ピペリジニル）メチル］−３−（１−オキシド−３−ピリジル）−４H−１，２，４−オキサジアジン
a)１８．５g(０．０５mol)のN−［２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキサミジン−ヒドロクロリドを５０mlのチオニルクロリド中に溶かし、そしてこの反応混合物を１時間に渡り還流下で加熱した。次に、反応混合物を蒸発させ、この残留物をメタノール中に溶かし、そしてこの溶液をチャーコールで処理、ろ過して蒸発させた。残留物を最小量のエタノールから結晶化させた。獲得されたN−［２−クロロ−３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキサミジン−ヒドロクロリド中間体の収率は、６８％である。
b)１５０mlのtert.ブタノール中１６.５g（１４３.５mmol）のカリウム−tertブチレートの溶液に対して、１１．８g（３４.１mmol）のN−［２−クロロ−３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキサミジンヒドロクロリド中間体を加えた。この反応混合物を５時間に渡り沸騰させ、次いで蒸発させた。この蒸発残留物に対して、１００mlの５％NaOH溶液を加え、そしてこの混合物を３００mlの酢酸エチルで３回抽出した。結合した抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させた。蒸発残留物をエーテルで粉砕して、ろ過して、エーテルで洗浄して乾燥させた。
収率：３４％
融点：１５４〜１５８℃
実施例７．
５，６−ジヒドロ−５−［（４−ベンジル−１−ピペリジニル）メチル］−３−（ピリジル）−４H−１，２，４−オキサジアジン
実施例６に従い、対応する塩素化されたアミジン化合物から出発した。
収率：２０％、
融点：１７８〜１８０℃
実施例８．
（R）又は（S）−５，６−ジヒドロ−５−［（２−オキソ−１−ピペリジニル）メチル］−３−（３−ピリジル）−４H−１，２，４−オキサジアジン
２．５g（９.６mmol）の（−）−５，６−ジヒドロ−５−（１−ピペリジニル）メチル］−３−（３−ピリジル）−４H−１，２，４−オキサジアジンを１５０mlの１％酢酸中に溶かし、そしてこの溶液に対して、１７．８６g（４７.９９mmol）のエチレンジアミン−トリ酢酸二ナトリウム塩二水和物、及び１５．３g（４８mmol）の水銀（II）−酢酸塩を加え、そしてこの反応混合物を撹拌しながら２時間に渡り沸騰させた。次いで、この反応混合物をろ過して、ろ過物を蒸発させ、この残留物に対して５００mlのメタノール、次いで少量ずつ１７．５g（０.４６mol）のナトリウム−［テトラヒドロ−ホウ酸塩（III）］を撹拌しながら加えた。ホウ化水素を加えた後、余剰のそれを１：１水塩酸（pH＝３）で分解させ、この反応混合物のpHを１０％NaOH溶液で１０に設定した。メタノールを反応混合物から蒸発させ、そしてこの水相を１５０mlのクロロホルムで３回抽出した。結合したクロロホルムの相を１００mlの水で最初に、次いで５０mlの塩水で洗い、この有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させた。
獲得した油（２g）をカラムクロマトグラフィー（Kieselgel 60、溶離液：クロロホルムとメタノール１：１の混合物）によって精製し、そして酢酸エチルとエーテルの混合物で（非常に少量のエタノールを加えることによって）結晶化した。０．９４８g（３５．７％）の純粋な物質を獲得した。
1H-NMR（CDCl3）：８．９；８．６；７．９２；７．２６；６．６８；３．９８；３．９６；３．７２−３．６；３．４２−３．２２；２．３０；１．７６
13C-NMR（CDCl3）：１７２．２；１５０．８；１５０．４；１４６．９；１３３．２；１２８．６；１２３．３；６５．１；５０．７；５０．５；５０．０；３２．１；２０．９
実施例９．
（＋）−５，６−ジヒドロ−５−［１−（ピペリジニル）メチル］−３−（１−オキシド−３−ピリジル）−４H−１，２，４−オキサジアジン
６．２５g（２４mmol）の（−）−５，６−ジヒドロ−５−（１−ピペリジニル）メチル−３−（３−ピリジル）−４H−１，２，４−オキサジアジンを４０mlの水、６．８５ml（１２０mmol）の氷酢酸及び１．４３ml（２４mmol）の濃H2SO4の混合物中に溶かした。そしてこの溶液を６０℃に加熱し、そしこの温度で１２ml（７５mmol）の２１．５％過酸化水素を滴下して加え、そしてこの反応混合物をこの温度で撹拌しつづけた。１０時間後、この反応混合物に対して更に６mlの２１．５％過酸化水素を滴下して加えた。更に２０時間後、反応混合物を０℃に冷却し、そしてそれを６０mlの０℃２０％NaOH中へと滴下して導入し、次いで５０mlのジクロロメタンで５回抽出した。組み合わさった有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて蒸発させた。蒸発残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を２０mlのアセトンで粉砕して冷蔵庫中で一晩維持した。次の日に産物をろ過し、冷アセトンで洗浄して乾燥させ、次いでエタノール−酢酸エチルより再結晶化した。
収率：１３．７％
融点：１６５〜１６８℃
実施例１０．
（R）又は（S）−５，６−ジヒドロ−５−［（１−オキシド−１−ピペリジニル）メチル］−３−（１−オキシド−３−ピリジル）−４H−１，２，４−オキサジアジン
実施例９に従い進めた。適切なカラムクロマトグラフィー画分を単離していることが異なる。
収率：３．４％
1H-NMR（D2O）：８．３８；８．２６；７．７６；７．５３；４．６；４．４；３．９；３．５５−３．１；１．９５−１．２５
13C-NMR（D2O）：１４９．７；１３９．９；１３６．７；１３１．６；１２９．１；１２６．９；６９．２；６５．６；６５．５；４４．３；２０．４６；２０．３０及び２０．１７
実施例１１．
５，６−ジヒドロ−５−［（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）メチル］−３−（３−ピリジル）−４H−１，２，４−オキサジアジン
２０．５５g（１５０mmol）の３−ピリジン−アミドキシム及び２０．１g（３６０mmol）の水酸化カリウムを９５mlの水と２８．５mlのDMSOに溶かし、次いで０℃に冷却した。この温度で２０．８５g（１７．７ml、２２５mmol）のエピクロロヒドリンを滴下して加えてこの混合物を３時間に渡り撹拌した。次いで、それを６×５０mlのエタノールで抽出して、組み合わさった有機相を５０mlの塩水で洗い、Na2SO4で乾燥し、チャーコールで処理し、溶かして蒸発させた。
m＝６．０８g（２１％）
獲得した蒸発残留物を９０mlのエタノールに取り込み、透明な溶液をタール（１．１８g）−２４．８mmolのエポキシ化合物を含むエーテル溶液−からデカンテーションし、そしてこの溶液に対して２０mlのイソプロパノール中に溶かした５．１ｇ（２４．８mmol）の４−ベンゾイルオキシ−ピペリジンを加えた。それを室温で６時間に渡り撹拌し、次いで少量の沈殿物をろ過して、母液を蒸発させた。獲得した１１．７gの蒸発残留物を１００mlの水に取り込ませ、１００mlのエーテル、２×５０mlの酢酸エチルで抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥させ、そして蒸発させた。
m＝８．７７g（８８％）
モノヒドロクロリドの形成：８．７７gの蒸発残留物を４４mlのイソプロパノールに溶かし（僅かに加熱し）、次いで３．７２mlの６M HCl/iPAを加えた。この溶液を沸点まで加熱し、分離したガムを溶かす。次いで、それが室温迄冷えて戻った場合にモノヒドロクロリドが程よく沈殿する。これを、数時間に渡り冷蔵庫中で再結晶化し、次いでろ過され、そして冷iPAで洗浄した。
m＝７．１９（７５．４％）
融点：１１５〜１２０℃
再結晶化：１５０mlの熱イソプロパノールからの７．１９gの粗製産物。冷却による再結晶化。
m＝５．８７mg（８１．５％）
融点：１１７〜１２０℃
５．８７g（１３．５mmol）のこのモノヒドロクロリドを６０mlのジクロロメタン中で懸濁させ、３０mlのチオニルクロリドを加えそして１時間に渡り沸騰させた。次いでそれを冷やして室温へと戻し、２２０mlのメタノールを滴下して加え、チャーコールで処理し、ろ過して蒸発させた。獲得した７．５gの蒸発残留物を７５mlの酢酸エチルで粉砕し、そして冷却することによって結晶化させた。ろ過し、冷酢酸エチルで洗浄し、次いでこの湿った沈殿を５０mlのアセトンと共に撹拌した。沈殿をろ過して、アセトンで洗浄した。
m＝５．７６g（８７％）
５．７６g（１１．７５mmol）のこの「クロロ化合物」を１２０mlのtert.ブタノール中で懸濁させ、８．１２g（７２．３７mmol）のカリウム−tertブチレートを加えて１時間に渡り沸騰させた。沈殿をろ過して少量のメタノールで洗浄し、そして母液を蒸発させた。獲得した８.５６gの蒸発残留物を４０mlの水中に取り込ませ、２×３０mlのクロロホルムで抽出し、乾燥させて蒸発させた。残留物（＝１.８９g）を２０mlの酢酸エチルで粉砕し、冷却することによって結晶化させ、ろ過して、EtOAcで洗浄した。
m＝１．１９g
再結晶化：１３mlの熱イソプロパノールに由来する１.１９mgの粗製産物。冷却による結晶化。
m＝６０５mg
融点：１７０〜１７３℃
1 H-NMR（試験した試料：PM-720-cs5；溶媒：CDCl3＋DMSO；参照：CDCl3；MHz：３００）［ppm］：８．８；８．５；７．９；７．３（m，４H,芳香族プロトン）；６．１（m，１H,NH）；４．０２（m,１H,OCH3）；３．７４（m,１H,CH）；３．６２（m,１H，CH-OH）；３．５（m,１H,OCH2）；２．９−２．３（m，６H,３×CH2N）；１．９−１．５２（m,４H,２×CH2）；
13 C-NMR（試験した試料：PM-720-cs5；溶媒：CDCl3＋DMSO；参照：CDCl3；MHz：７５．４）［ppm］：１５０．４（C＝N）；１５０．９；１４６．９；１３３．５；１２８．６；１２３．３（５C、Pyr−炭素原子）；６６．６（OCH2）；６６．４（CH−OH）；５９．４（CH2N）；５１．８（CH2N）；５０．７（CH2N）；４６．３（CHN）;３３．８（２C,２×CH2）
実施例１２.
N−［２−クロロ−３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］−３−ベンズイミドイルクロリドヒドロクロリド
２．０gのN−［２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］−３−ベンズイミドイル−クロリドヒドロクロリドを１０mlのチオニルクロリドに溶かし、次いでこの溶液を２時間に渡り沸騰させた。チオニルクロリドを蒸留して；蒸発残留物を５０mlのメタノール中にとりこませ、次いで蒸発させた。淡黄色の蒸発残留物（m＝２.４８g）を１２．５mlのエタノール中に溶かして５０mlのエタノールで結晶化させた。分離した沈殿物をろ過し、エタノール/エーテルの混合物で洗浄した。
m＝１．６８g
融点：１５４．５〜１５８℃
再結晶化：３２０mgを１mlの温MeOH中に溶かし、次いで３mlのエーテルで沈殿させることによる。分離した沈殿をろ過して洗浄した。
m＝２１０mg
融点１５５．５〜１６０℃（正確に）
実施例１３．
N−［２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキサミド
４．０gのN−［２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシミドイル−クロリドを１２０mlの０.２N NaOH中６０℃で５日に渡り撹拌した。この溶液を塩酸水で中和し、蒸発させ、残留物をエタノールで粉砕し、そして獲得した溶液を再度蒸発させた。残留物をイソプロパノールで結晶化させ、ろ過し、そして獲得した１．０gの粗製の産物を沸騰するイソプロパノールから再結晶化させた。
収率：０.８g
融点：１４３〜１４７℃
実施例１４．
錠剤
（＋）−５，６−ジヒドロ−５−［（１−ピペリジニル）メチル−３−（１−ピリジル）−４H−１，２，４−オキサジアジン ２０mg
コーンスターチ １００mg
ラクトース ９５mg
タルク ４.５mg
ステアリン酸マグネシウム ０.５mg
活性化合物を微細に粉砕して、賦形剤と混合し、この混合物をホモジナイズして顆粒にした。この顆粒をプレスして錠剤にした。
実施例１５
カプセル
５，６−ジヒドロ−５−［（１−ピペリジニル）メチル］−３−（３−ピリジル）−４H−１，２，４−オキサジアジン ２０mg
微結晶性セルロース ９９.０mg
非晶質シリカ １.０mg
活性成分を添加剤と混合し、当該混合物をホモジナイズしてゼラチンカプセルに充填した。
実施例１６
ドラジェー
N−［３−（１−オキシド−１−ピペリジニル）プロポキシ］−３−ニトロ−ベンズイミドイル−クロリドジハイドレート ２５.０mg
ラクトース ８２.５mg
ポテトスターチ ３３.０mg
ポリビニルピロリドン ４.０mg
ステアリン酸マグネシウム ０.５mg
活性成分とポリビニルピロリドンをエタノール中に溶かした。ラクトースとポテトスターチを混合し、そしてこの混合物を活性成分の顆粒化用溶液で均一に湿らせた。篩い分けた後、この湿った顆粒を５０℃で乾燥させ、そして篩い分けた。ステアリン酸マグネシウムを加えて顆粒をドラジェーコアへとプレスして、次いでそれを糖で覆って蜜蝋で磨いた。
実施例１７
座薬
５，６−ジヒドロ−５−［（４−ベンジル−１−ピペリジニル）−メチル］−３−（ピリジル）−４H−１，２，４−オキサジアジン ４.０mg
ココアバター ３.５mg
固体状脂質５０座薬練薬（suppositry mass） １５.０ｇ
ココアバターと座薬練薬を４０℃に加熱し、活性成分を融かして分散させ、次いで練薬を座薬形態にした。
実施例１８.
溶液
５，６−ジヒドロ−５−［（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）メチル］−３−（３−ピリジル）−４H−１，２，４−オキサジアジンヒドロクロリド ５００mg
ソルバイト １０ｇ
サッカリンナトリウム ０.０５ｇ
２倍量の蒸留水 １００mlになるように加える
実施例１９．
注射
N−［２−クロロ−３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］−３−ベンズイミドイルクロリドヒドロクロリド ２mg
生理学的塩類溶液、病原体フリー、滅菌 ２.０mlになるように加える
この溶液を２mlのバイアルに入れてこのバイアルを封止した。
実施例２０．
注入溶液
５００mlの体積の注入溶液を以下の組成により調製した：
N−［２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキサミドメタンスルホネート ２０mg
生理学的塩類溶液、病原体フリー、滅菌 ５００mlになるように加えた

Claims (20)

  1. 一般式（Ｉ）、(II)及び(III)の化合物
    （式中、
    R1とR2は独立して、水素原子又は任意にフェニル基で置換されている直鎖状もしくは枝分かれしたC1-6アルキル基を示し、又は
    R1とR2は、それらに結合している窒素原子と一緒になって、任意に更なる窒素及び/もしくは酸素ヘテロ原子を含む５−７員飽和複素環を形成し、この複素環は任意に１もしくは複数のヒドロキシ、オキソもしくはベンジル基により置換されており、
    Aは、１もしくは複数のC1-4アルキル、C1-4ハロアルキルもしくはニトロ基もしくはハロゲン原子により置換されているフェニル基、又は１もしくは複数の窒素、酸素もしくは硫黄ヘテロ原子を含み、任意にN-酸化物構造を窒素ヘテロ原子上で有する、５−６員芳香族複素環を示し、
    nは０、１又は２であり、
    Zは０又は１であり、
    一般式（Ｉ）の化合物では、Xがハロゲン原子又は−NR4R5基を示し、ここで、R4とR5は独立して、水素原子又は直鎖状もしくは枝分かれしたC1-6アルキル基を示し、
    一般式（II）の化合物では、Xが酸素原子を示し、
    R3は、水素原子又は直鎖状もしくは枝分かれしたC1-6アルキル基を示し、
    Yは、水素原子もしくはヒドロキシ基、ハロゲン原子もしくはC1-22アシルオキシ基を示し、但し、もしR4とR5が同時に水素原子であれば、Yはヒドロキシ基ではなく、
    但し、一般式（Ｉ）及び（II）の化合物においてYがハロゲン原子でなければ、
    a)R1とR2は、それらに結合している窒素原子と一緒になって、任意に更なる窒素及び/もしくは酸素ヘテロ原子を含む５−７員飽和複素環を形成し、この複素環は１もしくは複数のヒドロキシ、オキソもしくはベンジル基により置換されており、そして/又は
    b)Aは、N含有芳香族複素環であり、それはN-酸化物構造を窒素ヘテロ原子上で有し、そして/又は、
    c)Zは１であり、
    更に但し、一般式（Ｉ）の化合物において、もしXがハロであり且つYがヒドロキシ又はアシルオキシであれば、
    R1とR2は、それらに結合している窒素原子と一緒になって、任意に更なる窒素及び/もしくは酸素ヘテロ原子を含む５−７員飽和複素環を形成し、この複素環は１もしくは複数のヒドロキシ、オキソもしくはベンジル基により置換されており、そして
    但し、一般式(III)の化合物について、
    もしR1とR2が独立して、水素原子又は任意にフェニル基で置換されている直鎖状もしくは枝分かれしたC1-6アルキル基を示し、又はそれらに結合している窒素原子と一緒になって、任意に更なる窒素及び/もしくは酸素ヘテロ原子を含む５−７員飽和複素環を形成すれば、Aは、酸素もしくは硫黄ヘテロ原子を含む芳香族複素環であるかあるいはN-酸化物構造を窒素ヘテロ原子上に有するN含有芳香族複素環であり、そして
    もしAが、１もしくは複数のC1-4アルキル、C1-4ハロアルキルもしくはニトロ基もしくはハロゲン原子により置換されているフェニル基、又は５−６員N含有芳香族複素環であれば、R1とR2は、それらに結合している窒素原子と一緒になって、任意に更なる窒素及び/もしくは酸素ヘテロ原子を含む５−７員飽和複素環を形成し、この複素環は１もしくは複数のヒドロキシ、オキソもしくはベンジル基により置換されている）
    並びに上記化合物の塩及び光学活性形態の、血管疾患もしくは血管疾患に関連した疾患を治療及び/もしくは予防することにおいて使用される医薬品の生産のための使用。
  2. 一般式(Ｉ)の化合物
    （式中、
    R1とR2は独立して、水素原子又は任意にフェニル基で置換されている直鎖状もしくは枝分かれしたC1-6アルキル基を示し、又は
    R1とR2は、それらに結合している窒素原子と一緒になって、任意に更なる窒素及び/もしくは酸素ヘテロ原子を含む５−７員飽和複素環を形成し、この複素環は任意に１もしくは複数のヒドロキシ、オキソもしくはベンジル基により置換されており、
    Aは、１もしくは複数のC1-4アルキル、C1-4ハロアルキルもしくはニトロ基もしくはハロゲン原子により任意に置換されているフェニル基、又は１もしくは複数の窒素、酸素もしくは硫黄ヘテロ原子を含み、任意にN-酸化物構造を窒素ヘテロ原子上で有する、５−６員芳香族複素環を示し、
    nは０、１又は２であり、
    Zは０又は１であり、
    Xはハロゲン原子又は−NR4R5基を示し、ここで、R4とR5は、独立して、水素原子又は直鎖状もしくは枝分かれしたC1-6アルキル基を示し、
    Yは水素原子もしくはヒドロキシ基、ハロゲン原子もしくはC1-22アシルオキシ基を示し、もしR4とR5が同時に水素原子であれば、Yはヒドロキシ基ではなく、
    そして、但し、
    a)もしYが水素であり及び／又はXが−NR4R5基であれば、R4とR5は上記の意味を有し、
    R1とR2は、それらに結合している窒素原子と一緒になって、任意に更なる窒素及び/もしくは酸素ヘテロ原子を含む５−７員飽和複素環を形成し、この複素環は任意に１もしくは複数のヒドロキシ、オキソもしくはベンジル基により置換されており、そして/又は
    Aは、N含有芳香族複素環であり、それはN-酸化物構造を窒素ヘテロ原子上で有し、又は
    b)もしXがハロでありそしてYがヒドロキシ又はアシルオキシであれば、
    R1とR2は、それらに結合している窒素原子と一緒になって、任意に更なる窒素及び/もしくは酸素ヘテロ原子を含む５−７員飽和複素環を形成し、この複素環は１もしくは複数のヒドロキシ、オキソもしくはベンジル基により置換されている）、
    並びに上記化合物の立体異性体及びそれらの塩。
  3. 一般式（II）の化合物
    （式中、
    R1とR2は独立して、水素原子又は任意にフェニル基で置換されている直鎖状もしくは枝分かれしたC1-6アルキル基を示し、又は
    R1とR2は、それらに結合している窒素原子と一緒になって、任意に更なる窒素及び/もしくは酸素ヘテロ原子を含む５−７員飽和複素環を形成し、この複素環は任意に１もしくは複数のヒドロキシ、オキソもしくはベンジル基により置換されており、
    Aは、１もしくは複数のC1-4アルキル、C1-4ハロアルキルもしくはニトロ基もしくはハロゲン原子により置換されているフェニル基、又は１もしくは複数の窒素、酸素もしくは硫黄ヘテロ原子を含み、任意にN-酸化物構造を窒素ヘテロ原子上で有する、５−６員芳香族複素環を示し、
    nは０、１又は２であり、
    Zは０又は１であり、
    Xは酸素原子を示し、
    R3は、水素原子又は直鎖状もくは枝分かれしたC1-6アルキル基を示し、
    Yはハロゲン原子もしくはヒドロキシ基、ハロゲン原子もしくはC1-22アシルオキシ基を示し、
    もしYがハロでなければ、
    R1とR2は、それらに結合している窒素原子と一緒になって、任意に更なる窒素及び/もしくは酸素ヘテロ原子を含む５−７員飽和複素環を形成し、この複素環は１もしくは複数のヒドロキシ、オキソもしくはベンジル基により置換されており、そして/又は
    Aは、N含有芳香族複素環であり、それは窒素ヘテロ原子上でN-酸化物構造を有する）、
    並びに上記化合物の立体異性体及びそれらの塩。
  4. 一般式（III）の化合物
    （式中、
    R1とR2は独立して、水素原子又は任意にフェニル基で置換されている直鎖状もしくは枝分かれしたC1-6アルキル基を示し、又は
    R1とR2は、それらに結合している窒素原子と一緒になって、任意に更なる窒素及び/もしくは酸素ヘテロ原子を含む５−７員飽和複素環を形成し、この複素環は任意に１もしくは複数のヒドロキシ、オキソもしくはベンジル基により置換されており、
    Aは、１もしくは複数のC1-4アルキル、C1-4ハロアルキルもしくはニトロ基もしくはハロゲン原子により任意に置換されているフェニル基、又は１もしくは複数の窒素、酸素もしくは硫黄ヘテロ原子を含み、任意にN-酸化物構造を窒素ヘテロ原子上で有する、５−６員芳香族複素環を示し、
    nは０、１又は２であり、
    Zは０又は１であり、
    但し、もしR1とR2が独立して、水素原子又は任意にフェニル基で置換されている直鎖状もしくは枝分かれしたC1-6アルキル基を示す、又はそれらに結合している窒素原子と一緒になって、任意に更なる窒素及び/もしくは酸素ヘテロ原子を含む５−７員飽和複素環を形成すれば、Aは、酸素もしくは硫黄ヘテロ原子を含む芳香族複素環であるかあるいはN-酸化物構造を窒素ヘテロ原子上に有するN含有芳香族複素環であり、そして
    もしAが、１又は複数のC1-4アルキル、C1-4ハロアルキルもしくはニトロ基もしくはハロゲン原子により任意に置換されているフェニル基、又は５−６員N-含有芳香族複素環であれば、R1とR2は、それらに結合している窒素原子と一緒になって、任意に更なる窒素及び/もしくは酸素ヘテロ原子を含む５−７員飽和複素環を形成し、この複素環は１もしくは複数のヒドロキシ、オキソもしくはベンジル基により置換されている）
    並びに上記化合物の立体異性体及びそれらの塩。
  5. N−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキサミジン及びその塩。
  6. N−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシミドイルクロリド及びその塩。
  7. N−［２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］−N’−n−ブチル−ピリジン−１−オキシド−４−カルボキサミジン、その立体異性体、及びそれらの塩。
  8. N−［３−（１−オキシド−１−ピペリジニル）プロポキシ］−３−ニトロ−ベンズイミドイル−クロリド、その水和物及び塩。
  9. ２−クロロ−Ｎ−［３−（４−オキシド−４−モルフォリニル）プロポキシ］−ベンズイミドイル−クロリド及びその塩。
  10. ５，６−ジヒドロ−５−［（１−ピペリジニル）メチル］−３−（１−オキシド−３−ピリジル）−４H−１，２，４−オキサジアジン、その立体異性体、及びそれらの塩。
  11. ５，６−ジヒドロ−５−［（４−ベンジル−１−ピペリジニル）メチル］−３−（３−ピリジル）−４H−１，２，４−オキサジアジン、その立体異性体、及びそれらの塩。
  12. ５，６−ジヒドロ−５−［（２−オキソ−１−ピペリジニル）メチル］−３−（３−ピリジル）−４H−１，２，４−オキサジアジン、その立体異性体、及びそれらの塩。
  13. ５，６−ジヒドロ−５−［（１−ピペリジニル）メチル］−３−（１−オキシド−３−ピリジル）−４H−１，２，４−オキサジアジン、その立体異性体、並びにそれらの水和物及び塩。
  14. ５，６−ジヒドロ−５−［（１−オキシド−１−ピペリジニル）メチル］−３−（１−オキシド−３−ピリジル）−４H−１，２，４−オキサジアジン、その立体異性体、及びそれらの塩。
  15. ５，６−ジヒドロ−５−［（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）メチル］−３−（３−ピリジル）−４H−１，２，４−オキサジアジン、その立体異性体、及びそれらの塩。
  16. N−［２−クロロ−３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］−３−ベンズイミドイル−クロリドヒドロクロリド、その立体異性体、及びそれらの塩。
  17. N−［２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］−ピリジン−１−オキシド−３−カルボキサミド、その立体異性体、及びそれらの塩。
  18. 一般式(Ｉ)の化合物(式中、R1、R2、A、X、Y、n及びzは請求項２に記載のとおり）を活性成分として含む医薬組成物。
  19. 一般式(II)の化合物(式中、R1、R2、R3、A、X、Y、n及びzは請求項３に記載のとおり）を活性成分として含む医薬組成物。
  20. 一般式(III)の化合物(式中、R1、R2、A、n及びzは請求項４に記載のとおり）を活性成分として含む医薬組成物。




JP2003557981A 2002-01-11 2003-01-10 カルボキサミジン誘導体及び血管疾患の治療におけるそれらの使用 Pending JP2005514418A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU0200109A HUP0200109D0 (en) 2002-01-11 2002-01-11 Compounds having pharmaceutical activity
HU0204362A HUP0204362D0 (en) 2002-12-17 2002-12-17 Compounds having pharmaceutical activity
PCT/HU2003/000003 WO2003057664A1 (en) 2002-01-11 2003-01-10 Carboxamidine derivatives and their use in the treatment of vascular diseases

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2005514418A true JP2005514418A (ja) 2005-05-19
JP2005514418A5 JP2005514418A5 (ja) 2006-03-02

Family

ID=90001534

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2003557981A Pending JP2005514418A (ja) 2002-01-11 2003-01-10 カルボキサミジン誘導体及び血管疾患の治療におけるそれらの使用

Country Status (17)

Country Link
US (5) US7384936B2 (ja)
EP (1) EP1492763A1 (ja)
JP (1) JP2005514418A (ja)
KR (1) KR20040089102A (ja)
CN (1) CN1615296A (ja)
AU (1) AU2003202104B8 (ja)
BR (1) BR0306778A (ja)
CA (1) CA2471752A1 (ja)
HR (1) HRP20040558A2 (ja)
IL (1) IL162941A0 (ja)
MX (1) MXPA04006716A (ja)
NO (1) NO20043029L (ja)
NZ (1) NZ533795A (ja)
PL (1) PL371251A1 (ja)
RS (1) RS60604A (ja)
RU (1) RU2320330C2 (ja)
WO (1) WO2003057664A1 (ja)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005514418A (ja) * 2002-01-11 2005-05-19 ビオレックス クタトー エス フェイレストェー アールテー． カルボキサミジン誘導体及び血管疾患の治療におけるそれらの使用
ES2555908T3 (es) 2008-06-26 2016-01-11 Orphazyme Aps Uso de Hsp70 como regulador de la actividad enzimática
EP3626255A1 (en) 2010-11-30 2020-03-25 Orphazyme A/S Methods for increasing intracellular activity of hsp70
ES2691981T3 (es) * 2012-09-06 2018-11-29 Mcpharma Biotech Inc. Tratamiento de la diarrea y de la diarrea post-destete con almidón resistente de patata
ES2881860T3 (es) 2014-09-15 2021-11-30 Orphazyme As Formulación de arimoclomol
CN109069298B (zh) 2016-04-01 2021-08-10 3M创新有限公司 听力保护装置及形成其的方法
WO2017178029A1 (en) 2016-04-13 2017-10-19 Orphazyme Aps Heat shock proteins and cholesterol homeostasis
BR112018070653A2 (pt) 2016-04-29 2019-02-05 Orphazyme As ingrediente farmacêutico ativo, e, composição
MX2023005954A (es) 2020-11-19 2023-09-04 Zevra Denmark As Procesos para preparar citrato de arimoclomol e intermediarios del mismo.

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU177578B (en) 1976-08-27 1981-11-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for preparing new 0-/3-amino-2-hydroxy-propyl/-amidoxime derivatives
DE2651083A1 (de) 1976-11-09 1978-05-18 Hoechst Ag Neue o-alkylierte hydroxylamine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
IT1110460B (it) 1977-03-02 1985-12-23 Ciba Geigy Ag Prodotti che favoriscono la crescita delle piante e prodotti che proteggono le piante a base di eteri di ossime e di esteri di ossime loro preparazione e loro impiego
US4187220A (en) 1977-08-30 1980-02-05 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara R.T. New O-(3-amino-2-hydroxy-propyl)-amidoxime derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same
HU207988B (en) * 1988-10-20 1993-07-28 Biorex Kutato Fejlesztoe Kft Process for producing halogenides of o-/3-amino-2-hydroxy-propyl/hydroximic acid and pharmaceutical compositions containing them as active components
EP0369944A1 (de) 1988-11-18 1990-05-23 Ciba-Geigy Ag Substituierte Oxadiaminobutane
HUT54347A (en) 1989-01-10 1991-02-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Improved process for producing amidoximes
GB9017351D0 (en) 1990-08-08 1990-09-19 Wellcome Found Medicaments for treatment of atherosclerosis
EP0495750A3 (en) 1991-01-14 1992-09-16 Ciba-Geigy Ag Heterocyclic hydroxylamine
US5334600A (en) 1991-07-30 1994-08-02 Ciba-Geigy Corporation Isoquinolyl substituted hydroxylamine derivatives
EP0758315B1 (en) 1994-05-06 1998-08-26 Biorex Kutato Es Fejlesztö Rt. Novel hydroximic acid derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
HU218480B (hu) 1995-06-15 2000-09-28 BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. Hidroxilaminszármazékok, eljárás előállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
HU9502843D0 (en) 1995-09-29 1995-11-28 Livigene Ltd Pharmaceutical composition
HU222994B1 (hu) 1995-11-02 2004-01-28 BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. Hidroxilaminszármazékok és azok alkalmazása sejtek molekuláris chaperon-termelésének fokozására alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására
UA64716C2 (en) 1996-08-09 2004-03-15 Pharmaceuticals for therapy or prevention of illnesses connected with dysfunction of vascular endothelial cells
HU220971B1 (hu) 1997-04-03 2002-07-29 BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. Eljárás 0-(3-amino-2-hidroxi-propil)-hidroximsav-halogenidek előállítására
HUP9702365A3 (en) * 1997-04-22 1999-09-28 Biorex Kutato Fejlesztoe Kft Application of hydroxilamin-derivatives, as well as process and composition for increase of weather extreme resistent by cultivated plants
HU226617B1 (en) 1998-12-14 2009-04-28 Cytrx Corp Optically active pyridyl-4h-1,2,4-oxadiazine derivatives, and pharmaceutical composition containing the compound as active ingredient
HUP9900475D0 (en) 1999-02-26 1999-04-28 Biorex Kutato Fejlesztoe Kft O-(3-piperidino-2-hydroxy-1-propyl)-hiyroximic acid-halogenid derivative, it's use for treating insulin resistance, and pharmaceutical compositions containing them as active component
HUP0001583A2 (hu) 2000-04-18 2002-11-28 BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. Egy piridin-1-oxid-származék és eljárás annak átalakítására gyógyászati hatású vegyületekké
JP2005514418A (ja) * 2002-01-11 2005-05-19 ビオレックス クタトー エス フェイレストェー アールテー． カルボキサミジン誘導体及び血管疾患の治療におけるそれらの使用
HUP0303584A3 (en) 2003-10-30 2009-12-28 Cytrx Corp Use of a hydroximic acid halide derivative in the treatment of neurodegenerative diseases

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA04006716A (es) 2004-11-10
US7384936B2 (en) 2008-06-10
IL162941A0 (en) 2005-11-20
BR0306778A (pt) 2004-12-28
EP1492763A1 (en) 2005-01-05
AU2003202104B2 (en) 2008-09-18
US7550457B2 (en) 2009-06-23
KR20040089102A (ko) 2004-10-20
HRP20040558A2 (en) 2004-10-31
US20050043295A1 (en) 2005-02-24
NO20043029L (no) 2004-10-11
NZ533795A (en) 2006-03-31
WO2003057664A1 (en) 2003-07-17
US7361655B2 (en) 2008-04-22
RU2004124378A (ru) 2005-04-20
US20060058294A1 (en) 2006-03-16
RS60604A (en) 2006-12-15
RU2320330C2 (ru) 2008-03-27
CA2471752A1 (en) 2003-07-17
US20080058323A1 (en) 2008-03-06
US7691849B2 (en) 2010-04-06
US20090253690A1 (en) 2009-10-08
AU2003202104A1 (en) 2003-07-24
AU2003202104B8 (en) 2008-10-02
PL371251A1 (en) 2005-06-13
US20090075993A1 (en) 2009-03-19
CN1615296A (zh) 2005-05-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7691849B2 (en) Carboxamidine derivatives and their use in the treatment of vascular diseases
US3900481A (en) Derivatives of pyrrolidine and piperidine
CA2787248C (en) Piperazine compound having a pgds inhibitory effect
US6737425B1 (en) N,N-substituted cyclic amine derivatives
EP0254623B1 (fr) Nouveaux dérivés amino alkyl thio de triazolopyridine ou triazoloquinoline, leurs procédés de préparation, médicaments les contenant, utiles notamment comme antalgiques
FR2667317A1 (fr) Derives de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique.
WO1992000962A1 (fr) Derive de diphenylmethylpiperazine
CN108463222A (zh) 用于治疗疾病的杂环化合物
BRPI0110184B1 (pt) derivado de piridina-1-óxido, e processo para a sua transformação em compostos farmaceuticamente eficazes
EA001217B1 (ru) СЕЛЕКТИВНЫЕ β-АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ АГОНИСТЫ
US4727072A (en) 3-alkoxy-2-aminopropylamines compositions and use as cardiovascular agents
TWI236469B (en) Diamine compound with condensed-ring groups
PT799210E (pt) Derivados de piperazina-2,5-diona como moduladores de resistencia a multiplas drogas
JP3158638B2 (ja) 新規アミノフェノール誘導体及びその医薬用途
US4758563A (en) 3-alkoxy-2-aminopropyamines, cardiovascular compositions and use
JPS62212386A (ja) ２−ピリジルメチルベンズイミダゾ−ル誘導体
ZA200404996B (en) Carboxamidine derivatives and their use in the treatment of vascular diseases
JPS62161768A (ja) ３（２ｈ）―ピリダジノン誘導体及びこれを含む薬剤組成物
JPH0352858A (ja) ５‐リポキシゲナーゼ阻害剤として有用な新規な環状のビニロガスｎ‐ヒドロキシ‐ｎ‐メチル尿素
JPS62108863A (ja) ２−ピリジル酢酸誘導体、その製法およびそれを含む医薬
UA77731C2 (en) Carboxaniidine derivatives and use thereof in the treatment of vascular diseases
TW403745B (en) Novel substituted -amidinobenzene derivative and pharmaceutical compositions thereof
JPH03106873A (ja) １―ピリジルフタラジン誘導体及びそれらを含有する血小板凝集抑制剤
RU2045521C1 (ru) Производные 1,2,4-триазолилтиоамидов
JPH02202857A (ja) アミノアルコキシベンゼン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20060110

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20060110

A711 Notification of change in applicant

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711

Effective date: 20080627

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20090701

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20090728

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20100105