ES2555908T3 - Uso de Hsp70 como regulador de la actividad enzimática - Google Patents

Uso de Hsp70 como regulador de la actividad enzimática Download PDF

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Abstract

Un agente bioactivo capaz de incrementar la concentración intracelular de Hsp70 amplificando la expresión génica de Hsp70, en el que dicho agente bioactivo es un derivado de hidroxilamina, para su uso en el tratamiento de un trastorno de almacenamiento lisosómico.

Description

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Los términos “tratar”, “tratamiento” y “terapia” como se usan en el presente documento se refieren por igual al tratamiento profiláctico o preventivo y al tratamiento de mejora o paliativo. El término incluye un enfoque para obtener resultados fisiológicos beneficiosos o deseados, que pueden establecerse clínicamente. Para los propósitos de esta invención, los resultado clínicos beneficiosos o deseados incluyen, pero sin limitarse a, alivio de síntomas, disminución del alcance de la enfermedad, afección estabilizada (es decir, que no empeora), retraso o ralentización de la progresión o el empeoramiento de la afección/los síntomas, mejora o paliación de la afección o los síntomas y remisión (sea parcial o total), sean detectables o indetectables. El término “paliación” y sus variaciones, como se usan en el presente documento, significa que el grado y/o las manifestaciones indeseables de una afección o síntoma fisiológicos se reducen y/o el curso temporal de la progresión se ralentiza o se alarga, en comparación con no administrar composiciones de la presente invención.
Un “efecto de tratamiento” o “efecto terapéutico” se manifiesta si se produce un cambio en la afección que se está tratando, medido mediante los criterios que constituyen la definición de los términos “tratar” y “tratamiento”. Se produce un “cambio” en la afección que se está tratando si existe al menos el 5 % de mejoría, preferentemente el 10 % de mejoría, más preferentemente al menos el 25 %, incluso más preferentemente al menos el 50 %, tal como al menos el 75 %, y más preferentemente al menos el 100 % de mejoría. El cambio puede basarse en la mejoras de la gravedad de la afección tratada en un individuo o en una diferencia en la frecuencia de afecciones mejoradas en las poblaciones de individuos con y sin tratamiento con el agente bioactivo o con el agente bioactivo en combinación con una composición farmacéutica de la presente invención.
“Cantidad farmacológicamente eficaz”, “cantidad farmacéuticamente eficaz” o “cantidad fisiológicamente eficaz” de un “agente bioactivo” es la cantidad de un agente activo presente en una composición farmacéutica como se describe en el presente documento necesaria para proporcionar un nivel deseado de agente activo en el torrente circulatorio o en el sitio de acción en un individuo (p. ej., los pulmones, el aparato gástrico, el aparato colorrectal, la próstata, etc.) que se va a tratar para proporcionar una respuesta fisiológica anticipada cuando se administra dicha composición. La cantidad precisa dependerá de numerosos factores, p. ej., el agente activo, la actividad de la composición, el dispositivo de administración empleado, las características físicas de la composición, el uso pretendido para el paciente (es decir, el número de dosis administradas al día), las consideraciones del paciente y similares, y puede determinarse fácilmente por un experto en la técnica, basándose en la información proporcionada en el presente documento. Una “cantidad eficaz” de un agente bioactivo puede administrarse en una administración
o por medio de varias administraciones de una cantidad que sumen una cantidad eficaz, preferentemente en un periodo de 24 horas. Puede determinarse usando procedimientos clínicos estándar para determinar las cantidades y la pauta de administración adecuadas. Se entiende que la “cantidad eficaz” puede ser el resultado de la determinación empírica y/o individualizada (caso por caso) por parte del profesional sanitario encargado del tratamiento y/o del individuo.
Los términos “potenciar” y “mejorar” un efecto beneficioso y sus variaciones, como se usan en el presente documento, se refieren al efecto terapéutico del agente bioactivo frente a placebo o a un incremento del efecto terapéutico de un tratamiento médico del estado de la técnica superior al obtenido normalmente cuando se administra una composición farmacéutica sin el agente bioactivo de esta invención. “Un incremento de los efectos terapéuticos” se manifiesta cuando existe una aceleración y/o un incremento de la intensidad y/o el alcance de los efectos terapéuticos obtenido como consecuencia de administrar el/los agente(s) bioactivo(s). También incluye la prolongación de la duración de los beneficios terapéuticos. También puede manifestarse cuando se necesita una cantidad menor de la composición farmacéutica para obtener los mismos beneficios y/o efectos cuando se coadministra con agente(s) bioactivo(s) proporcionados por la presente invención en comparación con la administración de una mayor cantidad de la composición farmacéutica en ausencia de agente bioactivo. Preferentemente, aunque no necesariamente, el efecto potenciador da lugar al tratamiento de síntomas agudos para los que la composición farmacéutica sola no es terapéuticamente eficaz o es menos eficaz. La potenciación se logra cuando existe un incremento de al menos el 5 % de los efectos terapéuticos, tal como un incremento de al menos el 10 % de los efectos terapéuticos cuando un agente bioactivo de la presente invención se coadministra con una composición farmacéutica en comparación con la administración de la composición farmacéutica sola. Preferentemente, el incremento es de al menos el 25 %, más preferentemente de al menos el 50 %, incluso más preferentemente de al menos el 75 %, lo más preferentemente de al menos el 100 %.
“Coadministrar” o “coadministración” de agente(s) bioactivo(s) o de agentes bioactivos y medicamentos del estado de la técnica, como se usa en el presente documento, se refiere a la administración de uno o más agentes bioactivos de la presente invención o a la administración de uno o más agentes bioactivos de la presente invención y una composición farmacéutica del estado de la técnica en un periodo de tiempo determinado. Preferentemente, el periodo de tiempo es de menos de 72 horas, tal como de 48 horas, por ejemplo, de menos de 24 horas, tal como de menos de 12 horas, por ejemplo, de menos de 6 horas, tal como de menos de 3 horas. Sin embargo, estos términos también significan que el agente bioactivo y una composición terapéutica pueden administrarse juntos.
El término “individuo” se refiere a vertebrados, en particular a un miembro de una especie de mamíferos, preferentemente primates, incluidos seres humanos. En una realización preferida, un individuo como se usa en el presente documento es un ser humano, hombre o mujer, de cualquier edad.
Un “individuo que lo necesita” se refiere a un individuo que puede beneficiarse de la presente invención. En una
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realización, dicho individuo que lo necesita es un individuo enfermo, en la que dicha enfermedad es una enfermedad de almacenamiento lisosómico.
El término “nucleótido natural” o “nucleótido” se refiere a cualquiera de los cuatro desoxirribonucleótidos, dA, dG, dT y dC (que constituyen el ADN) y los cuatro ribonucleótidos, A, G, U y C (que constituyen el ARN), que se encuentran en la naturaleza. Cada nucleótido natural comprende o consiste esencialmente en un resto de azúcar (ribosa o desoxirribosa), un resto de fosfato y un resto de base natural/estándar. Los nucleótidos naturales se unen a nucleótidos complementarios de acuerdo con normas de apareamiento de bases bien conocidas (Watson y Crick), donde la adenina (A) se aparea con timina (T) o uracilo (U); y donde la guanina (G) se aparea con citosina (C), en las que los pares de bases correspondientes forman parte de hebras de nucleótidos antiparalelas complementarias. El apareamiento de bases da como resultado una hibridación específica entre nucleótidos predeterminados y complementarios. El apareamiento de bases es la base por la que las enzimas pueden catalizar la síntesis de un oligonucleótido complementario al oligonucleótido molde. En esta síntesis, los bloques de construcción (normalmente los trifosfatos de ribo o desoxirriboderivados de A, T, U, C o G) son dirigidos por un oligonucleótido molde para formar un oligonucleótido complementario con la secuencia complementaria correcta. El reconocimiento de una secuencia de oligonucleótidos por su secuencia complementaria está mediada por las bases correspondientes que interaccionan y forman pares de bases. En la naturaleza, las interacciones específicas que dan lugar al apareamiento de bases vienen determinadas por el tamaño de las bases y el patrón de dadores y aceptores de enlaces de hidrógeno de las bases. A base de purina grande (A o G) se aparea con una base de pirimidina pequeña (T, U o C). Adicionalmente, el reconocimiento de pares de bases entre bases está influido por los enlaces de hidrógeno formados entre las bases. En la geometría del apareamiento de bases de Watson-Crick, un anillo de seis elementos (una pirimidina de oligonucleótidos naturales) se yuxtapone a un sistema de anillos compuesto por un anillo de seis elementos condensado y un anillo de cinco elementos (una purina de oligonucleótidos naturales), con un enlace de hidrógeno intermedio enlazando dos átomos de anillo y enlaces de hidrógeno en cualquiera de los lados uniendo los grupos funcionales unidos a cada uno de los anillos, con los grupos dadores apareados con los grupos aceptores.
Como se usa en el presente documento, “ácido nucleico” o “molécula de ácido nucleico” se refiere a polinucleótidos, tales como ácido desoxirribonucleico (ADN) o ácido ribonucleico (ARN), oligonucleótidos, fragmentos generados por reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y fragmentos generados por cualquiera de ligadura, escisión, acción endonucleasa y acción exonucleasa. Las moléculas de ácido nucleico pueden estar compuestas de monómeros que son nucleótidos naturales (tales como ADN y ARN) o análogos de nucleótidos naturales (p. ej., formas alfaenantioméricas de nucleótidos naturales) o una combinación de ambos. Los nucleótidos modificados pueden tener modificaciones en restos de azúcar y/o restos de bases de pirimidina o purina. Las modificaciones de azúcares incluyen, por ejemplo, el reemplazo de uno o más grupos hidroxilo con halógenos, grupos alquilo, aminas y grupos azida o pueden funcionalizarse los azúcares como éteres o ésteres. Además, puede reemplazarse todo el resto de azúcar con estructuras estéricamente y electrónicamente similares, tales como análogos de aza-azúcares y azúcares carbocíclicos. Los ejemplos de modificaciones en un resto de base incluyen purinas y pirimidinas alquiladas, purinas o pirimidinas aciladas u otros sustitutos heterocíclicos bien conocidos. Los monómeros de ácido nucleico pueden enlazarse mediante enlaces fosfodiéster o análogos de tales enlaces. Los análogos de los enlaces fosfodiéster incluyen fosforotioato, fosforoditioato, fosforoselenoato, fosforodiselenoato, fosforoanilotioato, fosforanilidato, fosforamidato y similares. El término “molécula de ácido nucleico” también incluye, p.ej., los llamados “ácidos nucleicos peptídicos”, que comprenden bases de ácido nucleico naturales o modificadas unidas a un esqueleto de poliamida. Los ácidos nucleicos pueden ser monocatenarios o bicatenarios.
El término “complemento de una molécula de ácido nucleico” se refiere a una molécula de ácido nucleico que tiene una secuencia de nucleótidos complementaria y orientación inversa en comparación con una secuencia de nucleótidos de referencia. Por ejemplo, la secuencia 5' ATGCACGGG 3' (SEQ ID NO: 5) es complementaria a 5' CCCGTGCAT 3' (SEQ ID NO: 6).
Una “molécula de ácido nucleico aislada” es una molécula de ácido nucleico que no está integrada en el ADN genómico de un organismo. Por ejemplo, una molécula de ADN que codifica un factor de crecimiento que se ha separado del ADN genómico de una célula es una molécula de ADN aislada. Otro ejemplo de una molécula de ácido nucleico aislada es una molécula de ácido nucleico sintetizada químicamente que no está integrada en el ADN genómico de un organismo. Una molécula de ácido nucleico que se ha aislado a partir de una especie en particular es más pequeña que la molécula de ADN completa de un cromosoma de esa especie.
Una “construcción de molécula de ácido nucleico” es una molécula de ácido nucleico, ya sea mono o bicatenaria, que se ha modificado por medio de la intervención humana para que contenga segmentos de ácido nucleico combinados y yuxtapuestos en una disposición que no existe en la naturaleza.
“ADN lineal” se refiere a moléculas de ADN no circulares con los extremos 5 'y 3' libres. El ADN lineal puede prepararse a partir de moléculas de ADN circulares cerradas, tales como plásmidos, por digestión enzimática o alteración física.
“ADN complementario (ADNc)” es una molécula de ADN monocatenario que se forma a partir de un molde de ARNm por la enzima transcriptasa inversa. Normalmente, se emplea un cebador complementario a porciones de ARNm
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(B) Microscopía confocal y cuantificación de los niveles de ceramida en iMEF naturales (WT) y transgénicos para Hsp70 (Hsp70-TG). La inmunodetección se realizó con un anticuerpo monoclonal de ratón frente a ceramida (clon 15b4). La cuantificación se realizó basada en micrografías de barrido láser de 6 zonas predefinidas, después de lo cual se realizó la cuantificación con el programa informático LSM Duo.
Figura 2
El efecto de la Hsp70 sobre la actividad de la esfingomielinasa ácida en iMEF-WT (fibroblastos embrionarios murinos inmortalizados, naturales). Se administró rHsp70 a células a 3 nM, 30 nM y 300 nM y se midió la actividad de la aSMasa (A500 es una medida de la ceramida producida que aumenta la turbidez). Las células de control se trataron con BSA (albúmina de suero bovino).
Figura 3
Actividad de la SMasa ácida en diferentes fibroblastos. NPDA: enfermedad de Niemann-Pick de tipo A
Figura 4
Esquema de la hidrólisis de esfingolípidos principal. La disociación exohidrolítica de esfingolípidos con grupos de cabeza hidrófilos cortos requiere cofactores no enzimáticos, proteínas activadoras de esfingolípidos (SAP o saposinas). Las deficiencias hereditarias tanto de la enzima correspondiente como de la proteína activadora correspondiente provocan el almacenamiento lisosómico de lípidos y dan como resultado la expresión de diversas esfingolipidosis. De Ferlintz et al., Chem. Phys. Lipids, (102) 35-43, 1999.
Figura 5
La Hsp70 lisosómica estabiliza las membranas lisosómicas. (a) Imágenes confocales representativas de células U-2-OS incubadas con 300 nM de rHsp70-AF488 (verde) durante 24 h, fijadas y teñidas para detectar la proteína integral lisosómica 1 (LIMP-1; rojo). Para la localización conjunta con otros marcadores de orgánulos véase la fig. 9. (b) Las células U-2-OS se incubaron con 300 nM de rHsp70-AF488 durante 24 h antes de la cuantificación de rHsp70-AF488 en membranas (memb.) y sobrenadante (sob.) obtenidos por medio de ciclos de congelación/fusión repetidos y centrifugación de la fracción ligera de membrana (LMF). Los análisis de inmunotransferencia de la proteína de membrana asociada a lisosomas 2 (LAMP-2) y de la catepsina B (Cat B) demuestran la validez del procedimiento de fraccionamiento. (c) Imágenes fijas representativas de células U-2-OS expuestas a fotooxidación (naranja de acridina y luz azul). La pérdida de integridad lisosómica se visualiza mediante la pérdida de tinción roja y el incremento de la verde. (d y e) Se incubaron células U-2-OS con las proteínas recombinantes indicadas (300 nM) durante 24 h y se analizó la integridad lisosómica después de la fotooxidación. En los casos indicados, se trataron las células con siARN durante 48 h antes de la adición de proteínas recombinantes (e). Los valores representan la media ± DE para tres (d) o cinco (e) experimentos independientes. A la derecha se muestran inmunotransferencias representativas de las proteínas indicadas de células U-2-OS que se dejaron sin tratar o se trataron con siARN de control o de Hsp70. Barras de escala: 20 m (a y c).
Figura 6
Una interacción dependiente del pH entre Hsp70 y BMP estabiliza las membranas lisosómicas. (a) Cambios relativos en la dispersión de luz a 90º de liposomas tras la adición de rHsp70 (en alícuotas de 0,12 nmol) a liposomas que contienen los lípidos indicados (x=0,2) a pH 7,4 (izquierda) y a pH 6,0 (derecha). (b) Las células U-2-OS se dejaron sin tratar (-) o se incubaron con 50 g/ml de IgG anti-BMP o de control durante 7 h antes de la adición de vehículo (-)
o 300 nM de rHsp70 durante 24 h y se analizó la integridad lisosómica después de la fotooxidación. (c) Las células U-2-OS se dejaron sin tratar o se incubaron con 50 g/ml de IgG anti-BMP o de control durante 7 h antes de la adición de vehículo (-) o 25 M de cisplatino durante 24 h y se analizó la morfología de las células apoptósicas tras la tinción Hoechst 33342. (d) Interacción de la rHsp70 y su mutantes con liposomas con POPC/BMP (xBMP=0,2) a pH 6,0 medida por los cambios en la intensidad relativa de los picos de fluorescencia. Las concentraciones de proteína fueron de 0,36 M (rHsp70), 0,5 M (AATP) y 0,35 M (APBD) (izquierda) o de 0,43 M (derecha) y se añadieron liposomas en alícuotas de 10 M. (e) Análisis BIAcore de las interacciones entre la rHsp70 natural (WT) y sus mutantes por deleción (AATP y APBD) y puntuales (W90F y W580F) con LUV inmovilizadas a pH 4,5 (diámetro promedio: 100 nm; concentración total de lípidos: 0,1 mM; composición: esfingomielina (x=0,1), fosfatidilcolina (x=0,5), colesterol (x=0,2) y BMP (x=0,2)). Se inyectaron liposomas hasta alcanzar el equilibrio (100 s) y se inyectaron las concentraciones indicadas (izquierda) o 300 nM (derecha) de proteínas recombinantes en tampón de acetato de sodio (50 mM, pH 4,5) durante 200 s a un caudal de 20 l/min seguido de una fase de disociación de 10 min. El ∆UR se define como la diferencia entre la señal de respuesta medida después del equilibrio de liposomas y del equilibrio proteína-liposoma. (f y g) Las células U-2-OS se dejaron sin tratar (control) o se incubaron con las proteínas Hsp70 recombinantes indicadas (300 nM) durante 24 h y se analizó la integridad lisosómica después de la fotooxidación (f), o se trataron con vehículo (barras blancas) o con 25 M de cisplatino (barras negras) durante 24 h y se analizó la morfología de tipo apoptósico (g). (h) Modelos de cintas y de superficie molecular del dominio ATPasa de la Hsp70. El ATP (representación de superficie de van der Waals) puede visualizarse unido en el bolsillo de unión de ATP. Las esferas verdes y moradas indican la superficie de van der Waals de los iones de calcio y sodio
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coordinados, respectivamente. Obsérvese la parte del dominio cargada positivamente en la parte inferior y la posición del W90. Los valores representan la media ± DE para un mínimo de cinco experimentos independientes (b, c, f y g).
Figura 7
La Hsp70 estimula la actividad ASM que, a su vez, estabiliza los lisosomas. (a) Medida Biacore de la unión de 200 nM de rASM a liposomas que contienen BMP a pH 4,5 como una función de rHsp70 pre-unida. Los experimentos se realizaron como se describe en la leyenda para la fig. 6e, añadiendo rASM durante 180 s después de la fase de disociación de 10 min de la rHsp70 seguida por otra fase de disociación de 10 min. (b) Actividad ASM en los lisados de MEF naturales (WT) y transgénicos para Hsp70 (Hsp70) (panel izquierdo) y en MEF WT incubados con 300 nM de rHsp70 durante 24 o 48 h según se indique. (c y d) Viabilidad (reducción de MTT; c) y actividad de la catepsina citosólica (zFRasa; d) en iMEF WT y con Hsp70 tratados con las concentraciones indicadas de desipramina durante 3h. (e) Formación de imágenes dinámica de células solas de pérdida de integridad lisosómica (fotooxidación en MEF WT y con Hsp70, así como en MEF incubados durante 3h con desipramina 12,5 y 25 M (paneles izquierdo y derecho, respectivamente). Se midió de forma continua la pérdida de fluorescencia roja (panel izquierdo) y el incremento de la verde (panel derecho) para proporcionar curvas cinéticas completas para la pérdida de integridad lisosómica. Se examinaron 25-60 células por experimento de zonas predefinidas), p<0,001 para Hsp70 frente a WT y Hsp70 + desipramina frente a Hsp70. Todos los valores representan la media ± DE para un mínimo de 3 experimentos independientes.
Figura 8
La rHsp70 estimula la actividad ASM, estabiliza los lisosomas y reduce el volumen lisosómico en fibroblastos de NPDA. (a) Formación de imágenes dinámica de células solas de la estabilidad lisosómica de fibroblastos primarios de un paciente con NPDA analizadas como en la fig. 3e, p<0,001. (b) Actividad ASM de fibroblastos de NPDA dejados sin tratar o tratados con 300 nM de rHsp70 durante 48 h (panel izquierdo) o con 150 nM de rASM sola o en combinación con 300 nM de rHsp70 durante 24h (panel derecho). Los valores de p se calcularon a partir de la velocidad enzimática obtenida (DA500/mg de proteína/min). La fotografía de la derecha demuestra la incorporación endocítica de la rASM (verde) y su localización en el compartimento lisosómico visualizada mediante co-tinción con rojo de Lysotracker. (c) La estabilidad lisosómica de los fibroblastos de NPDA dejados sin tratar o tratados durante 24 h con 300 nM de rHsp70, 150 nM de aSMasa o una combinación de rHsp70 y aSMasa se analizó como en la fig 3e. p<0,001 para todos los tratamientos en comparación con células no tratadas. (d) Cuantificación del área lisosómica de secciones transversales confocales de lulas en fibroblastos de NPDA dejados sin tratar o tratados durante 24 h con 300 nM de BSA, 300 nM de rHsp70, 150 nM de rASM (150 nM) o una combinación de rHsp70 y rASM. La fotografía de la derecha demuestra el efecto de la rHsp70 (verde) sobre el volumen del compartimento lisosómico (rojo) en fibroblastos de NPDA. La flechas blancas indican células con rHsp70 endocitada y compartimento lisosómico reducido. Los valores representan la media ± DE para 3 experimentos independientes. Barras de escala = 20 μm. NT = no tratadas.
Figura 9
Localización conjunta de rHsp70-AF488 endocitada con lisosomas. Imágenes confocales representativas de células U-2-OS incubadas con 300 nM de rHsp70-AF488 (verde) durante 24 h, fijadas y teñidas para detectar los siguientes marcadores de orgánulos (rojo): proteína de membrana asociada a lisosomas 1 (LAMP-1; lisosomas), LAMP-2 (lisosomas), LBPA/BMP (6C4; compartimento endolisosómico), cyt c (mitocondrias), SERCA (RE) y golgina-97 (Golgi). Barras de escala: 20 μm (LAMP-1, LAMP-2 y BMP) o 10 μm (Cyt c, SERCA y Golgina-97).
Figura 10
Interacción de rASM (aSMasa recombinante) y BMP en presencia de rHsp70. (a) Interacción de rASM con liposomas aniónicos inmovilizados (el diámetro promedio es de 100 nm, la concentración total de lípidos es de 0,1 mM y la composición: 10 % en moles de esfingomielina, 50 % en moles de fosfatidilcolina, 20 % en moles de colesterol y 20 % en moles de BMP) a pH 4,5. Las señales de respuesta medidas después de la unión a los liposomas se definieron como cero. (b) El efecto de la rHsp70 pre-unida sobre la unión posterior de rASM. Las cantidades indicadas de rHsp70 se incubaron con liposomas aniónicos inmovilizados de forma idéntica a la de (a). Después de una fase de disociación de la rHsp70 de 10 min, se añadió rASM 200 nM durante 180 s seguido por 10 min de disociación.
Figura 11
Efecto del inductor de Hsp70 de moléculas pequeñas; Alcohol bencílico sobre fibroblastos de pacientes con Niemann-Pick de tipo A (NPDA). (A) Inducción de la Hsp70 en NPDA de Götz por alcohol bencílico de manera dependiente de la dosis (expresión de proteína). (B) Estabilidad incrementada de lisosomas de NPDA de Götz después del tratamiento de las células de NPDA de Götz con alcohol bencílico 40 mM. (C) Patología reducida en células de NPDA de Götz después del tratamiento con alcohol bencílico 40 mM, medida por área de sección transversal lisosómica (procedimiento más detallado en el ejemplo 2).
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el gen hspA7 alberga una inserción de nucleótido individual que genera un codón de detención prematuro en +1324. La proteína HspA6 tiene 643 aa de largo y muestra una homología del 77 % con Hspa1 A y HspA1 B.
HspA5 y HspA9
Los genes hspA5 y hspA9 son los dos miembros de la familia Hsp70 específicos de compartimento. La proteína
5 Hspa5 de 655 aa se sitúa en el retículo endoplásmico (RE) y facilita el plegamiento y el transporte de proteínas recién sintetizadas en este compartimento. La proteína en un 64 % homóloga a la Hspa1 A, situándose el gen en 9q34. La proteína HspA9 de 679 aa se sitúa en la mitocondria, donde ayuda al plegamiento de las proteínas después de su transporte a través de la membrana mitocondrial. HspA9 se sitúa en 5q31.1, siendo la proteína a un 52 % homóloga a HspA1 A.
10 HspA8
El miembro análogo de Hsp70 conocido como Hsc70 está codificado por un gen llamado hspA8 en 11q24, dando lugar a una proteína de 646 aa con una homología del 86 % con HspA1A, y se expresa de forma constitutiva en todos los tejidos y líneas celulares. La proteína es análoga a Hsp70 en sus funciones celulares, proporcionando el acompañamiento necesario en circunstancias normales, pero también se le ha atribuido un papel en la retirada del
15 recubrimiento en vesículas recubiertas de clatrina, así como en la autofagia mediada por chaperonas.
HspA3 y HspA4
Estos no se analizarán aquí, ya que existen dudas sobre si HSPA3 existe realmente y dado que lo más probable es que HSP4 sea un miembro de la familia Hsp110 y no se sabe nada sobre ello hasta el momento, excepto su situación en el cromosoma, en 5q31.1-2.
Locus
Nombre usado en el presente documento, Gen/Proteína Posición % de homología de aa con HSPA1A Nombres alternativos
HSPA1A
hspA1A/HspA1A (Hsp70) 6p23.1 100 Hsp70; Hsp72; Hsp70-1
HSPA1B
hspA1B/HspA1B (Hsp70) 6p23.1 99 Hsp70; Hsp72; Hsp70-2
HSPA1L
hspA1L/HspA1L 6p23.1 90 Hsp70-Hom; Hsp70t
HSPA2
hspA2/HspA2 14q24.1 84 Hsp70-3
HSPA4
hspA4/HspA4 5q31.1 31 Hsp70RY; APG-2
HSPA5
hspA5/HspA5 9q34 64 BiP; GRP78
HSPA6
hspA6/HspA6 1q 84 Hsp70-6; Hsp70B'
HSPA7
hspA7/HspA7 1q - Hsp70-7; Hsp70B
HSPA8
hspA8/HspA8 (Hcs70) 11q24 86 Hsc70; Hsp73
HSPA9
hspA9/HspA9 5q31.1 52 GRP75; PBP74; mtHsp75; mortalina; mot-2
Tabla 1: Lista de miembros de la familia Hsp70 humana. Los genes se enumeran en función del nombre del locus, los nombres usados en el presente documento, la situación en el cromosoma (posición), la homología de aminoácidos con HspA1A, así como de los nombres alternativos que se ven con frecuencia en la literatura.
20 Regulación transcripcional de Hsp70
La determinación de la huella genómica del promotor de la Hsp70 humana ha revelado que el choque térmico/estrés induce una unión rápida de factores de transcripción de choque térmico (HSF) a una región que engloba secuencias nGAAn denominadas elementos de choque térmico (HSE). En condiciones normales, la Hsp70 se une a HSF, que residen en el citosol, pero durante el estrés, los HSF se separan de la Hsp70 y adoptan una conformación
25 homotrimérica tras la fosforilación por PKC u otras serina/treonina quinasas. Los trímeros de HSF entran en el núcleo, donde se unen a HSE situados en la región promotora de los genes de Hsp70 y se fosforilan adicionalmente por quinasas de HSF.
Hasta ahora se han caracterizado tres HSF en seres humanos (HSF1, HSF2 y HSF4). El HSF1 es el principal factor de transcripción activado en la mayoría de condiciones de estrés y responde frente a una amplia variedad de
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Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006007560A2 (en) 2004-07-01 2006-01-19 University Of Pennsylvania Targeted protein replacement for the treatment of lysosomal storage disorders
EP2659904B1 (en) 2008-06-26 2015-09-16 Orphazyme APS Use of Hsp70 as a regulator of enzymatic activity
EP3626255A1 (en) * 2010-11-30 2020-03-25 Orphazyme A/S Methods for increasing intracellular activity of hsp70
WO2012177778A1 (en) * 2011-06-20 2012-12-27 Mount Sinai School Of Medicine Anti-tnf- therapy for the mucopolysaccharidoses and other lysosomal disorders
WO2013003593A1 (en) * 2011-06-28 2013-01-03 Alternative Innovative Technologies Llc Methods of use of hsp70 for increased performance or hsp70 related disorders
WO2013006076A1 (en) * 2011-07-04 2013-01-10 New York University The use of intranasally administered hsp70 protein to treat neurodegenerative diseases
ES2791760T3 (es) 2011-09-07 2020-11-05 Sinai School Medicine Ceramidasa y diferenciación celular
HUP1100535A2 (en) * 2011-09-26 2013-04-29 Bracelia Invest Ltd Pharmaceutical composition for enhancement of stem cell treatment
HUP1100534A2 (en) * 2011-09-26 2013-04-29 Balazs Dr Hazay Pharmaceutical composition for the treatment of muscle atrophy
WO2013101509A2 (en) * 2011-12-15 2013-07-04 Alternative Innovative Technologies Llc Hsp70 fusion protein conjugates and uses thereof
CN104115478B (zh) 2011-12-16 2016-04-20 利-考股份有限公司 发光成像扫描仪
EP2800577A2 (en) * 2012-01-05 2014-11-12 Beech Tree Labs Inc. Method of treating cancer by administration of low levels of heat shock protein 70 (hsp70)
WO2013130654A1 (en) 2012-02-29 2013-09-06 Coyote Pharmaceuticals, Inc. Gga and gga derivatives, compositions thereof and methods for treating neurodegenerative diseases including paralysis including them
EP2852399B1 (en) * 2012-05-21 2020-02-19 The Regents of The University of Colorado, A Body Corporate Ledgf peptides and formulations thereof for treatment of degenerative disorders
LT2854910T (lt) 2012-06-01 2020-05-25 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Ceramido lygiai infekcijos gydymo ir prevencijos metu
JP6124046B2 (ja) * 2012-07-06 2017-05-10 日立工機株式会社 背負式電源
US9119808B1 (en) 2012-10-08 2015-09-01 Coyote Pharmaceuticals, Inc. Treating neurodegenerative diseases with GGA or a derivative thereof
WO2014107686A1 (en) * 2013-01-07 2014-07-10 Coyote Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating neuron damage
PT2968479T (pt) 2013-03-14 2019-08-07 Icahn School Med Mount Sinai Composições terapêuticas de ceramidase ácida e métodos de fabrico e utilização
CN104237168B (zh) * 2013-06-21 2017-12-12 国家纳米科学中心 一种检测液体样品中外囊体的方法
PL3193840T3 (pl) * 2014-09-15 2021-12-06 Orphazyme A/S Preparat arimoklomolu
US20160270458A1 (en) * 2015-03-16 2016-09-22 Mean Green Products, LLC Cooling backpack apparatus
GB201508025D0 (en) 2015-05-11 2015-06-24 Ucl Business Plc Fabry disease gene therapy
EP3427060A4 (en) 2016-03-07 2019-12-18 CFGenome, LLC NON-INVASIVE MOLECULAR WITNESSES
EP3442530A1 (en) 2016-04-13 2019-02-20 Orphazyme A/S Heat shock proteins and cholesterol homeostasis
ES2831764T3 (es) * 2016-04-29 2021-06-09 Orphazyme As Arimoclomol para el tratamiento de trastornos asociados a glucocerebrosidasa
CN108026142B (zh) * 2016-07-04 2022-07-08 艾凯奇（厦门）生物科技有限公司 孤儿核受体Nur77的配体及其用途
WO2018067854A1 (en) * 2016-10-06 2018-04-12 Ramp Research, Llc Methods, compositions, and kits involving alteration of the chaperone protein axis in a subject
CA3063974A1 (en) 2017-05-24 2018-11-29 Orphazyme A/S Heat shock protein inducers and frontotemporal disorders
US11801284B2 (en) 2017-12-13 2023-10-31 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Compositions and methods for treating motor neuron diseases
CA3101241A1 (en) * 2018-05-28 2019-12-05 Orphazyme A/S Hsp70 protein levels in pbmc samples as biomarker for disease
HUP1800298A1 (hu) 2018-08-30 2020-05-28 N Gene Res Laboratories Inc Gyógyszerkombináció béta-receptor blokkolók hatásának módosítására és a mellékhatások csökkentésére
CN109867715B (zh) * 2019-02-28 2022-06-17 中国科学院昆明植物研究所 一种叶绿体蛋白和ATPase酶活性突变体在提高植物抗逆性中的应用
WO2021113464A1 (en) * 2019-12-04 2021-06-10 Friedman Simon Protein blocking assembly and methods of making and using
EP4171559A1 (en) * 2020-06-24 2023-05-03 Zevra Denmark A/S Arimoclomol for treating gaucher disease
CN112301000B (zh) * 2020-11-16 2023-04-25 吉林大学 一种能将应激信号转变为egfp荧光信号的报告细胞系
KR20230128462A (ko) * 2020-11-19 2023-09-05 제브라 덴마크 에이/에스 아리모클로몰 시트레이트 및 이의 중간체를 제조하기 위한 공정
WO2022115612A1 (en) * 2020-11-25 2022-06-02 Lysosomal and Rare Disorders Research and Treatment Center, Inc. Inhibition of caspase pathway as a treatment for lysosomal storage disorders
CN115192712B (zh) * 2022-07-05 2023-08-01 四川大学华西第二医院 Hsp抑制剂在制备胚胎神经系统畸形治疗的产品中的应用

Family Cites Families (125)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU645243B2 (en) * 1988-03-18 1994-01-13 General Hospital Corporation, The Human heat shock factor
US5348945A (en) 1990-04-06 1994-09-20 Wake Forest University Method of treatment with hsp70
ATE212378T1 (de) 1993-06-04 2002-02-15 Whitehead Biomedical Inst Stressproteine und ihre verwendung
EP0751957B1 (en) 1994-03-21 2004-02-25 Rijksuniversiteit Utrecht Peptide fragments of microbial stress proteins and pharmaceutical composition made thereof for the treatment and prevention of inflammatory diseases
US5837251A (en) 1995-09-13 1998-11-17 Fordham University Compositions and methods using complexes of heat shock proteins and antigenic molecules for the treatment and prevention of neoplastic diseases
US5985270A (en) 1995-09-13 1999-11-16 Fordham University Adoptive immunotherapy using macrophages sensitized with heat shock protein-epitope complexes
US5935576A (en) 1995-09-13 1999-08-10 Fordham University Compositions and methods for the treatment and prevention of neoplastic diseases using heat shock proteins complexed with exogenous antigens
HU222994B1 (hu) * 1995-11-02 2004-01-28 BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. Hidroxilaminszármazékok és azok alkalmazása sejtek molekuláris chaperon-termelésének fokozására alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására
US5962313A (en) 1996-01-18 1999-10-05 Avigen, Inc. Adeno-associated virus vectors comprising a gene encoding a lyosomal enzyme
US6066716A (en) 1996-09-20 2000-05-23 University Of New Mexico Purified heat shock protein complexes
US7157089B1 (en) 1996-11-26 2007-01-02 Stressgen Biotechnologies Corporation Immune responses using compositions containing stress proteins
US6017540A (en) 1997-02-07 2000-01-25 Fordham University Prevention and treatment of primary and metastatic neoplastic diseases and infectious diseases with heat shock/stress protein-peptide complexes
US5830464A (en) 1997-02-07 1998-11-03 Fordham University Compositions and methods for the treatment and growth inhibition of cancer using heat shock/stress protein-peptide complexes in combination with adoptive immunotherapy
US6007821A (en) 1997-10-16 1999-12-28 Fordham University Method and compositions for the treatment of autoimmune disease using heat shock proteins
US5948646A (en) 1997-12-11 1999-09-07 Fordham University Methods for preparation of vaccines against cancer comprising heat shock protein-peptide complexes
KR20010040389A (ko) 1998-01-23 2001-05-15 내셔날 쥬이쉬 메디칼 앤드 리서치 센터 열 충격 단백질을 사용하여 염증성 질환을 치료하는 방법
ES2285832T3 (es) 1998-02-20 2007-11-16 Univ Miami Complejo de peptido antigenico-proteina de choque termico modificada.
CA2325735C (en) 1998-03-27 2013-06-04 Gabriele Multhoff Hsp70 protein for the treatment of tumours, cancer or infectious diseases through nk-cell activation
FR2777890B1 (fr) 1998-04-22 2000-12-29 Roussy Inst Gustave Composes peptidiques d'hsp70 utiles dans l'immunotherapie du cancer
US6274597B1 (en) 1998-06-01 2001-08-14 Mount Sinai School Of Medicine Of New York University Method of enhancing lysosomal α-Galactosidase A
US6475490B1 (en) 1998-10-19 2002-11-05 Fordham University Compositions and methods for promoting tissue repair using heat shock proteins
HU226617B1 (en) 1998-12-14 2009-04-28 Cytrx Corp Optically active pyridyl-4h-1,2,4-oxadiazine derivatives, and pharmaceutical composition containing the compound as active ingredient
HUP9900475D0 (en) 1999-02-26 1999-04-28 Biorex Kutato Fejlesztoe Kft O-(3-piperidino-2-hydroxy-1-propyl)-hiyroximic acid-halogenid derivative, it's use for treating insulin resistance, and pharmaceutical compositions containing them as active component
WO2001017554A1 (en) 1999-09-10 2001-03-15 Fordham University Methods and compositions for the treatment and prevention of graft rejection using heat shock proteins
US20020039583A1 (en) 1999-09-30 2002-04-04 Subjeck John R. Stress protein compositions and methods for prevention and treatment of cancer and infectious disease
US20030236300A1 (en) 1999-10-27 2003-12-25 Yale University Conductance of improperly folded proteins through the secretory pathway and related methods for treating disease
AU1582801A (en) 1999-11-05 2001-06-06 Board Of Regents Of The University Of Nebraska, The Methods and compositions for protection against bovine herpesvirus
US6964851B2 (en) 1999-12-07 2005-11-15 Stressgen Biotechnologies Corp. Compositions and methods for detecting stress-inducible proteins
GB9930443D0 (en) 1999-12-22 2000-02-16 King S College London Novel use of heat shock proteins
US20020127219A1 (en) 1999-12-30 2002-09-12 Okkels Jens Sigurd Lysosomal enzymes and lysosomal enzyme activators
US20010034042A1 (en) 2000-01-20 2001-10-25 Srivastava Pramod K. Complexes of peptide-binding fragments of heat shock proteins and their use as immunotherapeutic agents
AU2001227960A1 (en) 2000-01-21 2001-07-31 University Of Connecticut Health Center Heat shock/stress protein complexes as vaccines against neurodegenerative disorders
WO2001052877A1 (en) 2000-01-21 2001-07-26 University Of Connecticut Health Center Compositions and methods to treat neurodegenerative disorders
HUP0001583A2 (hu) 2000-04-18 2002-11-28 BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. Egy piridin-1-oxid-származék és eljárás annak átalakítására gyógyászati hatású vegyületekké
US20020095135A1 (en) * 2000-06-19 2002-07-18 David Meeker Combination enzyme replacement, gene therapy and small molecule therapy for lysosomal storage diseases
WO2002011669A2 (en) 2000-08-07 2002-02-14 Antigenics, Llc Compositions comprising heat shock proteins or alpha(2)macroglobulin, antigenic molecules and saponins, and methods of use thereof
AU2002212236A1 (en) 2000-09-13 2002-03-26 Gabriele Multhoff An hsp70 peptide stimulating natural killer (nk) cell activity and uses thereof
CA2422867A1 (en) 2000-09-15 2002-04-25 University Of Connecticut Health Center Improved formulations using heat shock/stress protein-peptide complexes
US20020172682A1 (en) 2000-10-20 2002-11-21 University Of Connecticut Health Center Using heat shock proteins to increase immune response
IT1319277B1 (it) 2000-10-24 2003-09-26 Chiesi Farma Spa Proteine di fusione utili per il trattamento di immunizzazione dellamalattia di alzheimer.
WO2002041921A2 (en) 2000-11-03 2002-05-30 The Board Of Regents Of The University Of Nebraska Compositions for protection against bovine viral diseases
EP1209226A3 (en) 2000-11-07 2002-06-05 GSF-Forschungszentrum für Umwelt und Gesundheit GmbH Maturation of dendritic cells by recombinant heat shock protein 70 (hsp70)
US20020142299A1 (en) 2001-01-09 2002-10-03 Davidson Beverly L. PTD-modified proteins
EP1368039A4 (en) * 2001-02-20 2006-03-29 Uab Research Foundation AMINOGLYCOSIDE TREATMENT FOR LYSOSOMAL STORAGE DISEASES
JP4384489B2 (ja) 2001-08-20 2009-12-16 ユニバーシティー オブ コネティカット ヘルス センター 癌及び感染性疾患の治療に有用な熱ショックタンパク質又はα−２−マクログロブリンを含む組成物の調製方法
EP1430076A2 (en) 2001-09-27 2004-06-23 I.D.M. Immuno-Designed Molecules Polypeptides derived from inducible hsp70 and pharmaceutical compositions containing the same
HU0103939D0 (en) 2001-09-27 2001-11-28 Biorex Kutato Fejlesztoe Kft Pharmaceutical composition containing methformin and n-[2-hydroxy-3-(1-piperidinyl)-propoxy]-pyridine-1-oxide-3-carboximidoyl chloride
GB0123756D0 (en) 2001-10-03 2001-11-21 King S College London A novel chaperone-type of adjuvant for vaccination - Basic 1
US7125843B2 (en) 2001-10-19 2006-10-24 Neose Technologies, Inc. Glycoconjugates including more than one peptide
ITMI20012573A1 (it) 2001-12-06 2003-06-06 D B P Dev Biotechonologica L P Gli acilsalicilati:una nuova classe di induttori di risposta heat shock
NZ533795A (en) 2002-01-11 2006-03-31 Biorex Kutato Fejlesztoe Kft Carboxamidine derivatives and their use in the treatment of vascular diseases
AU2003218639A1 (en) * 2002-01-24 2003-09-02 Universiteit Gent Tumour treatment compositions comprising hsp70 and tumour necrosis factor
EP1572933A4 (en) 2002-02-13 2007-09-05 Univ Duke MODULATION OF IMMUNE RESPONSE BY POLYPEPTIDES OF RESPONSE TO STRESS BINDING TO NON PEPTIDES
IL148401A0 (en) 2002-02-26 2002-09-12 Hadasit Med Res Service Hsp70-derived peptides and uses thereof in the diagnosis and treatment of autoimmune diseases
AU2003224880A1 (en) 2002-04-05 2003-10-27 Genzyme Corporation Methods of enhancing lysosomal storage disease therapy
JP3912790B2 (ja) 2002-04-12 2007-05-09 三菱電機株式会社 車両用交流発電機
CA2483449A1 (en) 2002-04-25 2003-11-06 University Of Connecticut Health Center Using heat shock proteins to improve the therapeutic benefit of a non-vaccine treatment modality
US6984389B2 (en) 2002-04-25 2006-01-10 University Of Connecticut Health Center Using heat shock proteins to improve the therapeutic benefit of a non-vaccine treatment modality
WO2004035602A2 (en) 2002-05-02 2004-04-29 University Of Connecticut Health Center Using heat shock proteins and alpha-2-macroglobulins to increase immune response to vaccines
JP2005533015A (ja) 2002-05-02 2005-11-04 ユニバーシティー オブ コネティカット ヘルス センター 抗体療法の有効性を増強するための熱ショックタンパク質の使用
GB0216414D0 (en) * 2002-07-15 2002-08-21 Novartis Ag Organic compounds
EP1578364A4 (en) 2002-09-16 2011-06-08 Genentech Inc COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING IMMUNE DISEASES
ES2396231T3 (es) 2003-05-21 2013-02-20 Biotech Tools S.A. Complejo peptídico
US7244616B2 (en) 2003-06-27 2007-07-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation Use of molecular chaperones for the enhanced production of secreted, recombinant proteins in mammalian cells
HUP0303584A3 (en) 2003-10-30 2009-12-28 Cytrx Corp Use of a hydroximic acid halide derivative in the treatment of neurodegenerative diseases
DE60335549D1 (de) 2003-11-12 2011-02-10 Alfa Biogene Internat B V Gewinnung von Hitzeschockproteinen
WO2005051331A2 (en) 2003-11-25 2005-06-09 Mount Sinai School Of Medicine Of New York University Chaperone-based therapy for niemann-pick disease
JP4898452B2 (ja) 2003-12-05 2012-03-14 マルチミューン ジーエムビーエイチ 治療および診断用抗Ｈｓｐ７０抗体
US20060009520A1 (en) 2004-05-12 2006-01-12 Tall Alan R Retinoid-based methods for altering macrophage cholesterol
WO2005120558A2 (en) 2004-05-25 2005-12-22 University Of Connecticut Health Center Methods for making compositions comprising heat shock proteins or alpha-2-macroglobulin for the treatment of cancer and infectious disease
JP2008523055A (ja) 2004-12-10 2008-07-03 ゼルニケ ビジネス サポート ビー．ヴィー． 熱ショックタンパク質（ｈｓｐ）および上室性不整脈
RU2283128C1 (ru) * 2005-04-05 2006-09-10 Сергей Викторович Луценко Способ получения препарата белка из семейства стрессовых и препарат белка hsp70, полученный этим способом
EP1888068B1 (en) 2005-06-08 2014-05-21 Amicus Therapeutics, Inc. Treatment of cns disorders associated with mutations in genes encoding lysosomal enzymes
WO2007041285A2 (en) 2005-09-29 2007-04-12 Viral Genetics, Inc. Complexes of inactivated pepsin fraction and heat shock protein
SI2404919T1 (sl) 2005-11-08 2013-12-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocikliäśna spojina uporabna kot modulator za prenaĺ alce z atp-vezavno kaseto
US20080039400A1 (en) * 2006-01-24 2008-02-14 Universiteit Utrecht Uu Holding B.V. Treatment and prevention of inflammatory bowel diseases
NZ570103A (en) 2006-01-26 2011-11-25 Foldrx Pharmaceuticals Inc Compounds and methods for modulating protein trafficking
AU2007253694A1 (en) 2006-05-19 2007-11-29 The Scripps Research Institute Treatment of protein misfolding
PT2040548E (pt) * 2006-06-23 2012-08-02 Amicus Therapeutics Inc Método para o tratamento de distúrbios neurológicos através do aumento da atividade da -glucocerebrosidase
WO2008005937A2 (en) 2006-06-30 2008-01-10 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Treatment of neurodegenerative diseases through inhibiton of hsp90
TW200824678A (en) 2006-08-11 2008-06-16 Combinatorx Inc Methods and compositions for the treatment of neurodegenerative disorders
JP2010503616A (ja) 2006-08-29 2010-02-04 フォルマンテク．・カンパニー， リミテッド アポトーシスを抑制するための薬学的組成物および前記薬学的組成物をデリバーするための方法
CA2671049A1 (en) * 2006-12-01 2008-06-12 Cytrx Corporation Stroke recovery
CA2680063A1 (en) 2007-02-23 2008-08-28 University Of Florida Research Foundation, Inc. Compositions and methods for treating glycogen storage diseases
WO2008112525A2 (en) 2007-03-09 2008-09-18 Link Medicine Corporation Treatment of lysosomal storage diseases
GB0705626D0 (en) 2007-03-23 2007-05-02 Royal Veterinary College Method for enhancing sperm survival
WO2008127680A2 (en) 2007-04-11 2008-10-23 The Jackson Laboratory Diagnosis and treatment of diseases caused by misfolded proteins
WO2008128106A1 (en) 2007-04-13 2008-10-23 Amicus Therapeutics, Inc. Treatment of gaucher disease with specific pharmacological chaperones and monitoring treatment using surrogate markers
KR20190028822A (ko) 2007-04-25 2019-03-19 사이토크로마 인코포레이티드 비타민 ｄ 화합물과 밀랍성 담체를 포함하는 경구 조절성 방출 조성물
AU2008245578A1 (en) 2007-04-26 2008-11-06 Amicus Therapeutics, Inc. Dosing regimens for the treatment of lysosomal storage diseases using pharmacological chaperones
TW200901958A (en) 2007-05-04 2009-01-16 Cytrx Corp Diabetic wound healing
GB0712494D0 (en) 2007-06-27 2007-08-08 Isis Innovation Substrate reduction therapy
US7678764B2 (en) 2007-06-29 2010-03-16 Johnson & Johnson Regenerative Therapeutics, Llc Protein formulations for use at elevated temperatures
WO2009008719A2 (en) 2007-07-06 2009-01-15 Universiteit Utrecht Holding B.V. Treatment and prevention of inflammatory diseases and autoimmune diseases
JP2010538655A (ja) 2007-09-12 2010-12-16 アナフォア インコーポレイテッド 自己免疫疾患についてのｈｓｐ７０に基づく治療
EP2252288A1 (en) 2007-11-21 2010-11-24 Summit Corporation Plc Treatment of protein folding disorders
EA201000895A1 (ru) 2007-11-29 2010-12-30 Де Хоспитал Фо Сик Чилдрен Композиции и способы для лечения лизосомных болезней
JP5501981B2 (ja) 2008-01-30 2014-05-28 ジェロン・コーポレーション 既知組成培地中で細胞を培養するための合成表面
WO2009095452A1 (en) 2008-01-31 2009-08-06 Crystax Pharmaceuticals, S.L. Crystal structure of the atpase domain of proteins of the hsp70 family
AU2009332930A1 (en) 2008-02-01 2009-08-13 The Scripps Research Institute Methods for treating a condition characterized by dysfunction in protein homeostasis
EP3778652A1 (en) 2008-05-07 2021-02-17 BioMarin Pharmaceutical Inc. Lysosomal targeting peptides and uses thereof
WO2009137796A2 (en) 2008-05-08 2009-11-12 Northwestern University Method of regulating the heat shock response
GB0809360D0 (en) 2008-05-22 2008-07-02 Isis Innovation Calcium modulation
EP2659904B1 (en) 2008-06-26 2015-09-16 Orphazyme APS Use of Hsp70 as a regulator of enzymatic activity
EP2323652A2 (en) 2008-08-06 2011-05-25 Summit Corporation Plc Treatment of lysosomal storage disorders and other proteostatic diseases
WO2010022461A1 (en) 2008-08-29 2010-03-04 Children, Youth And Women's Health Service Sulphated sugars to increase activity of sulphatases en lysosomal storage disorders
AR073709A1 (es) 2008-09-29 2010-11-24 Vertex Pharma Unidades de dosis de acido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzeno (d) (1,3) dioxol-5-il) ciclopropancarboxamido)-3-metilpiridin-2-il) benzoico
WO2010053655A2 (en) 2008-11-07 2010-05-14 University Of Kansas Therapeutic methods with withaferin a and analogs
EP2391229B1 (en) 2009-01-29 2015-07-15 Alfa Biogene International B.V. Functional food product comprising heat shock protein or a hydrolysate thereof from alfalfa
EP2218458A1 (en) 2009-02-13 2010-08-18 Fondazione Telethon Molecules able to modulate the expression of at least a gene involved in degradative pathways and uses thereof
WO2010102988A1 (en) 2009-03-10 2010-09-16 Alfa Biogene International B.V. Skin care product
GB0906159D0 (en) 2009-04-09 2009-05-20 Summit Corp Plc Drug combination for the treatment of proteostatic diseases
EP3075386B1 (en) 2009-06-17 2019-10-16 BioMarin Pharmaceutical Inc. Formulations for lysosomal enzymes
CN105126086B (zh) 2009-07-28 2019-05-14 夏尔人类遗传性治疗公司 用于治疗戈谢病的组合物和方法
WO2011019763A2 (en) 2009-08-10 2011-02-17 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Compositions and methods for the treatment of krabbe and other neurodegenerative diseases
US20110081428A1 (en) 2009-09-16 2011-04-07 The Buck Institute For Age Research Use of thioflavin-like compounds to increase life span and/or health span
US8628979B2 (en) 2009-10-21 2014-01-14 Pronota N.V. MCAM as a biomarker for fluid homeostasis
US8609416B2 (en) 2009-12-18 2013-12-17 Ventria Bioscience Methods and compositions comprising heat shock proteins
US20130209549A1 (en) 2010-07-21 2013-08-15 University Of South Florida Materials and methods for treating neurodegenerative diseases
EP3626255A1 (en) 2010-11-30 2020-03-25 Orphazyme A/S Methods for increasing intracellular activity of hsp70
WO2013006076A1 (en) 2011-07-04 2013-01-10 New York University The use of intranasally administered hsp70 protein to treat neurodegenerative diseases
WO2013148333A1 (en) 2012-03-28 2013-10-03 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Salicylic acid derivatives useful as glucocerebrosidase activators
SG11201502989XA (en) 2012-11-05 2015-05-28 Genzyme Corp Compositions and methods for treating proteinopathies
CN112079929A (zh) 2012-11-21 2020-12-15 武汉友芝友生物制药有限公司 双特异性抗体
PL3193840T3 (pl) 2014-09-15 2021-12-06 Orphazyme A/S Preparat arimoklomolu

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Publication number Publication date
CN102123729A (zh) 2011-07-13
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US8540985B2 (en) 2013-09-24
CN102123729B (zh) 2015-04-29
EP3031467A1 (en) 2016-06-15
EP2318032A1 (en) 2011-05-11
US11045460B2 (en) 2021-06-29
CN104586846A (zh) 2015-05-06
HK1153678A1 (en) 2012-04-05
US11304941B2 (en) 2022-04-19
AU2009262670A1 (en) 2009-12-30
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WO2009155936A1 (en) 2009-12-30
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US20140050714A1 (en) 2014-02-20
EP2484371A1 (en) 2012-08-08
JP2011525500A (ja) 2011-09-22
EP3578195A1 (en) 2019-12-11
ES2532083T3 (es) 2015-03-24
US20180185349A1 (en) 2018-07-05
JP5616336B2 (ja) 2014-10-29
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HUE025852T2 (en) 2016-04-28
US20110286993A1 (en) 2011-11-24
RU2521672C2 (ru) 2014-07-10

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