JP2008523055A - 熱ショックタンパク質(hsp)および上室性不整脈 - Google Patents
熱ショックタンパク質(hsp)および上室性不整脈 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2008523055A JP2008523055A JP2007545398A JP2007545398A JP2008523055A JP 2008523055 A JP2008523055 A JP 2008523055A JP 2007545398 A JP2007545398 A JP 2007545398A JP 2007545398 A JP2007545398 A JP 2007545398A JP 2008523055 A JP2008523055 A JP 2008523055A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- hsp
- protein
- functional
- hsp27
- functional equivalent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/1703—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- A61K38/1709—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Marine Sciences & Fisheries (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
材料と方法
患者
右心耳および/または左心耳(それぞれRAAおよびLAA)は、以前研究されたように6、PAF(n=8)またはCAF(n=9)を有し、付加的な根本的な心臓病および正常な左心室機能を有さない患者からの材料を含んだ(表1)。すべてのAF患者は、治療が難しいAFのためのMaze手術を受けた。AFの存在、種類および持続期間は、患者歴および以前の心電図に基づいて評価された。対照として、冠状動脈バイパス移植術を受けている、 洞調律が正常である患者からの付属器を用いた(CABG、n=8、表1)。治験審査委員会 (Institutional Review Board)は研究を許可し、患者は文書のインフォームドコンセントを与えた。
成体マウスの房から発達した、HL-1心房筋細胞29を、William Claycomb博士(Louisiana State University, New Orleans, LA, USA)より入手し、以前に記載のように培養した28。
HL-1筋細胞(≧1×106 筋細胞)は、カバーガラス上で培養され、電界刺激(5Hz、1.5V/cm 電界強度; Grass S88刺激器)によって10倍の速度増加(急速なぺーシング)に供された28。培養筋細胞におけるHSP発現の上昇は、3通りで達成された:(I)43℃30分間の適度の熱ストレス、その後37℃一晩インキュベーションに供することによる、(II)ぺーシングの2時間前およびぺーシング時の0,1μMゲラニルゲラニルアセトン(GGA, M. Kawai, Japanより供与)とのインキュベーションによる、および(III)ぺーシングの24時間前のpHSP-YFPまたはpHSP27のトランスフェクションによる。
ウェスタンブロット解析のために、凍結RAAおよびLAAを、以前記載されたように6タンパク質単離に用いた。HL-1筋細胞由来のタンパク質単離のために、SDS-PAGEサンプルバッファーを添加し、その後10% PAA-SDSゲルでの分離(1.105細胞/スロット)の前に超音波処理することによって細胞を溶解した。ニトロセルロースメンブレン(Stratagene, The Netherlands)への転写後、メンブレンをGAPDH(アフィニティー試薬, USA)、HSP25、HSP27、HSP40、Hsc70、HSP70またはHSP90(すべてStressGen Biotechnologies, Victoria, Canada)に対する一次抗体とともにインキュベーションした。西洋ワサビペルオキシダーゼ結合抗マウス、抗ラット、または抗ラビットのIgG(Santa-Cruz Biotechnology, The Netherlands)を二次抗体として用いた。シグナルを、ECL検出法(Amersham, The Netherlands)によって検出し、濃度計によって定量化した。選択されるタンパク質量は、直線的免疫反応シグナル範囲内であり、かつGAPDHと比例して発現された。
急速なぺーシングにHL-1筋細胞を供した後、細胞を100%メタノール(-20℃)で10分間固定し、5% BSA(20分室温)でブロッキングした。ミオシン重鎖(MF-20, Developmental Studies Hybridoma Bank, Baltimore、MD、USA)またはHSP27(StressGen Biotechnologies, Vicotria, Canada)を一次抗体として用いた。フルオレセイン標識イソチオシアネート(FITC)抗マウスおよび抗ウサギ(Jackson ImmunoResearch, The Netherlands)またはN,N'-(ジプロピル)-テトラメチル-インドカルボシアニンCy3抗マウス(Amersham, The Netherlands)を二次抗体として用いた。核を4',6-ジアミジノ-2-フェニルインドール(DAPI)染色によって可視化した。FITC、YFPまたはCY3およびDAPI蛍光の像が、Leica共焦点レーザー走査型顕微鏡(Leica TCS SP2)を用いることによって得られた。
筋変性に加えて、本発明者らは、HSP発現を誘導するための以下の前処理をしたおよびしないHL-1細胞におけるCa2+トランジェント(CaT)および細胞短縮(CS)に対するHL-1細胞の短期間頻回ペーシング(3Hzで2時間、3時間および4時間)の影響を調べた:熱ショックストレス応答誘導物質ゲラニルゲラニルアセトン(GGA、10μM)または43℃20分間の熱ショック(HS)またはヒトHSP27(pHSP27)による一過性トランスフェクション。簡単に言えば、筋細胞を10msの2倍閾値強度の矩形波パルス(10-ms twice-threshold strength square-wave pulses)で電界刺激した。CSを電荷結合素子接続ビデオエッジ検出器(a video egde-detector connected to a charge-coupled device)で測定した。CaTを記録するために、筋細胞をインド-1AM(5μM)とともに5〜7分間インキュベーションした。次に細胞外指示薬を洗い落とすため、およびエステル分解を考慮して、筋細胞を室温で少なくとも40分間一面に注いだ。バックグラウンドおよび細胞の自家蛍光を、インド-1を添加しない細胞における光電子倍増管出力をゼロにすることによって消した。340nmの干渉フィルタ(±10nm帯域幅)を通過する100Wの水銀アークランプからの紫外線を、細胞内インド-1(励起光〜15μm径)の励起のためにx40 油浸蛍光対物レンズへ2色性ミラーによって反射させた。細胞のUV光曝露(30〜60秒毎に5〜10)を電子シャッター(Optikon, model T132)によって制御して、光退色を最小限にした。放射光(<550nm)は、スペクトル分離器へ反射され、400nmおよび500nm(±10nm)で平行フィルタを通過させ、整合光電子倍増管(Hamamatsu R2560 HA)によって検出され、かつ60Hzで電子をフィルターにかけた(electronically filtered)。蛍光シグナル比(R400/500)を数値化し(1kHz)、[Ca2+]iの指標として用いた(48)。
インビボAF促進に対するHSP誘導の影響は、イヌにおける心房性頻脈誘導性リモデリングに対するGGAの影響(49)を調べることで調査した。イヌを、経口GGA処理の非存在下(ATP、n=5)および存在下(120mg/kg/日、n=3)で400bpmにおいて7日間心房性頻回ペーシング(ATP)に供し、ATP開始の3日前に開始し、かつATPを最後まで続けた。結果を非ぺーシング対照群(NP、n=5のイヌ)と比較した。雑種のイヌ(20〜37kg)をケタミン(5.3mg/kg 静脈注射)、ジアゼパム(0.25mg/kg 静脈注射)、およびハロタン(1.5%)で麻酔をかけた。単極リードを頸静脈を通って右心室(RV)心尖部および右心房(RA)心耳に挿入し、頸部の皮下ポケットにおいてペースメーカー(Medtronic)に接続した。双極電極を経時的電気生理学検査(EPS)時の刺激および記録のためにRAに挿入した。心房性頻回ペーシング(ATP)時に心室応答を制御するために、AVブロックを高周波アブレーションによって作製した。RVペースメーカーを80bpmにプログラムした。開胸EPSについては、イヌをモルヒネ(2mg/kg 皮下投与)およびα-クロラロース(120mg/kg 静脈注射、その後29.25mg・kg-1・h-1)で麻酔をかけ、機械で人工呼吸を行った。体温を37℃に維持し、大腿動脈および両大腿静脈に圧のモニタリングと薬剤投与のためにカニューレを挿入した。胸骨正中切開を行い、双極電極を記録および刺激のためにRAおよび左心房(LA)心耳に引っかけた。プログラム可能な刺激器(Digital Cardiovascular Instruments)を用いて、2倍の閾値の電流を送った。240個の双極電極を含む5つのシリコンシートを以前記載したように6〜8心房表面に縫い合せた。http://circ.ahajournals.org/cgi/content/full/110/16/2313 - R7-155347http://circ.ahajournals.org/cgi/content/full/110/16/2313 - R8-155347 心房性有効不応期(ERP)を、RAおよびLA心耳の複数基本周期(BCL)において測定した。AF脆弱性を、AFが単一の外的刺激(extrastimuli)によって誘導可能である心房部位のパーセンテージとして決定した。回復のための24時間後に、ベースライン非開胸EPSをケタミン/ジアセパム/イソフルラン麻酔下で行い、その後ATP(400bpm)を開始した。非開胸EPSをATPの7日目に繰り返し、最後の開胸EPSをモルヒネ/α-クロラロース麻酔下で行った。
結果を平均±SEMとして表す。すべてのウェスタンブロット手順および形態学的定量化をシリーズ毎に少なくともn=6ウェルの2通りのシリーズで行い、平均値を統計解析に用いた。マン-ホイットニーU検定法を群について行い、比較分類した。すべてのp値は両側性であり、<0.05のp値を統計学的に有意とみなした。SPSSバージョン8.0をすべての統計的評価に用いた。
PAFおよびCAFを有する患者の心房組織におけるHSPタンパク質発現ならびに構造変化
心耳から単離されたタンパク質をHSP27、HSP40、Hsc70、HSP70およびHSP90の免疫学的検出に用いた。タンパク質発現の変化は、GAPDHのタンパク質レベルに関して調べられ、群間で相違はなかった(データ示さず)。HSP70(図1A)のおよびHSP27(図1B)の両タンパク質発現は、対照患者とCAFを有する患者からの試料と比較して、PAFを有する患者の心房組織において有意に増加した。HSP40、Hsc70およびHSP90の量において有意な変化は見出されなかった(表1)。さらに、CAFの心房組織中のHSP70およびHSP27の量は、大きい差異を示し、患者の不整脈の持続時間に関連する可能性があった。従って、CAF持続期間との相関関係がつくられた。興味を引くように、有意な反比例の相関関係がCAF持続期間とHSP27発現との間に観察された(図1C)。AF持続期間が最も短い患者は、HSP27発現量が最も高いことを示した。HSP27発現と、左心房の直径、年齢、および薬剤適用との間に、加えてHSP70発現とCAF持続期間との間に有意な相関関係が観察されなかった(データ示さず)。
HSPがAFにより誘導される筋変性から保護できるかどうかに直接取り組むために、本発明者らは、AFに特有の特徴を明らかにするAFのぺーシングした細胞モデルを適用した28。これは、ぺーシングの8時間目に見られるように筋変性の誘導を導いた(図3B)。
HSPの上方制御がぺーシング誘導性筋変性から直接保護するかどうか最終的に証明するために、およびどのHSPがこの保護を導くかを調べるために、筋細胞をHSP70またはHSP27をコードするどちらかのプラスミドで一過的にトランスフェクションした。HSP27を過剰発現する筋細胞は、ぺーシング誘導性筋変性から保護されたが(図4)、HSP70を過剰発現する筋細胞は保護されなかった(図4)。従って、HSP27過剰発現のみが、ぺーシング誘導性筋変性からの保護につながる。
HL-1細胞を2時間、3時間および4時間ぺーシングすることにより、それぞれ40%±9%、58%±9%および79%±7%(ぺーシングしてない細胞と比較してすべてp<0.05)ずつCa2+トランジェント(CaT)が減少した。同様に、細胞を2時間、3時間および4時間ぺーシングすることにより、それぞれ32%±4%、45%±8%および68%±12%(ぺーシングしてない細胞と比較してすべてp<0.05)ずつ細胞短縮(CS)が減少した。GGA、軽度の熱ショックおよびpHSP27は、ぺーシング誘導性CaTおよびCSの減少を有意に防いだ(例えばGGAについては、ぺーシングの2時間後に減少:GGAなしの頻回ペーシングされたのものに対して、CaTについては、2%±6%、p=0.01およびCS、11%±3%、p=0.03)。さらに、ぺーシングは、HL-1細胞におけるカルシウム電流密度(Ica++)を実質的に減少したが(図5)、GGAによる処理によって、ならびに熱ショックによってより少ない程度に、減少が妨げられた(図5)。
イヌにおいて、ぺーシングされない動物(NP)と比較して、GGA処理なしの心房性頻回ぺーシング(ATP)は、誘導性AFの平均持続期間(誘導性AFの持続期間(DAF):ATPにおいて816±402 s 対 NPにおいて23±13 s、p<0.01)と、AFが単一の外的刺激によって誘導された心房部位の%として測定される、AFに対する心房脆弱性(ATPにおいて56±8% 対 NPにおいて10±7%、p<0.01)とを増加し、それと同時に心房性有効不応期を減少した(ERP:基本周期300 msにおいて、ATPでは67±7 ms 対 NPでは121±7 ms、p<0.01)。GGA処理により、ATP誘導による変化は、ほとんど完全に抑制された(DAF 39±15 s;ERP 102±3 ms、ATPに対して脆弱性 13±7%、すべてp<0.05)。
いくつかの機序は、HSP27が細胞をストレス誘導損傷からどのように保護するかを説明することができる。提供された説明のもとで、ここは本願を狭めるために構成されるのではない。ぺーシングは、直接的にまたは細胞内遊離カルシウムの増加およびカルパイン活性化2;11;28によって、結果的にタンパク質損傷を招く場合がある。第1の可能性は、HSP27が、AF誘導性筋変性をそれらのいわゆるシャペロン活性によって減ずることである。これまでのところ、HSP27シャペロン活性は、HSP27が非天然タンパク質の凝集を防ぎ、およびそれらの再折りたたみを補助したインビトロアッセイ法において唯一確認された32。この役割において、HSP27のみでは十分でなく、HSP70との協力に依存する33。本発明者らは、HSP27がその推定されたシャペロン活性により保護することを除外できないが、本発明者らは、ぺーシング誘導性筋変性に対するより強力なシャペロンHSP70の過剰発現の影響が見出されなかったため、この選択を一致させることが難しいことがわかっている。さらに、タンパク質の変性を測定するためのホタルルシフェラーゼ技術34を用いて、本発明者らはHL-1細胞モデルにおけるぺーシング誘導性タンパク質損傷の証拠を見出さなかった(Brundel, SchakelおよびKampingaの未発表データ)。
AF患者の心房細胞において、HSP27発現の増加は、発作性AFにおいてのみ観察された。またぺーシングは、AFの細胞モデルにおけるHSP25およびHSP70の発現の一時性の、穏やかであろうとも誘導を引き起こした。これは、短期間のAF時のHSPの迅速な上方制御として理解されることができ、発作性AFを有する患者が筋変性などの構造変化の誘導のないAF発作を克服できると考えられる。慢性AFにおけるHSP発現の増加がないことについての最もわかりやすい説明は、不整脈が続くため、HSP応答の枯渇であると考えられる。HSP上方制御の枯渇は、慢性AFの持続期間とHSP27量との間の反比例の相関関係によってさらに支持される。熱ショック応答が心臓の分化時43、疾患時44に一時的に活性化され、かつそれが年齢により減衰されるため45、HSP応答の枯渇が、やがては発作性から慢性のAFへ進行させ、それによって、筋変性につながる不整脈誘導性のプロテアーゼに対しての保護はなく、結果的にAF脆弱性における連続的増加を招く46と仮定できる。この点で、AF時のGGAなどのHSP発現を増大する物質による治療は、HSP応答の減衰を防ぎ、これによってAFの自己永続化を妨ぐことができる。
値は、平均値±SDまたは患者数として表す。CABG:大動脈冠動脈バイパス移植術;Maze:心房性不整脈手術
(図2)反比例の相関関係が、PAF
およびCAF(●)を有する患者における、筋変性量とHSP70のタンパク質量との間に(A)、および筋変性量とHSP27のタンパク質量との間に(B)見られた。
(図3)ぺーシング誘導性筋変性に対するHSPレベル誘導の影響。(A) ウェスタンブロットは、熱ショック(あらかじめ加熱)またはGGA処理(GGA)によるプレコンディショニングが、内因性HSP27およびHSP70の発現をやがては誘導するが、非処理筋細胞と比較してGAPDHレベルを変化しないことを示す(0時間に対する対照レーン)。レベルの増加は、ぺーシング時は維持される(8時間、16時間および24時間のレーン)。(B) 16時間ぺーシングされた筋細胞(ぺーシングされた)、ぺーシングされたHS筋細胞およびぺーシングされたGGA処理筋細胞と比較した、ぺーシングされない筋細胞(Con)、熱ショック処理された対照筋細胞(Con HS)およびGGA処理対照筋細胞(Con GGA)におけるミオシンの免疫蛍光染色(緑色)。ぺーシングされた筋細胞は、ミオシン破壊(筋変性)を示すが、ミオシン染色はHSまたはGGAのどちらかでプレコンディショニングした筋細胞の細胞質において拡散して分布した状態のままである。(C) 対照および熱でプレコンディショニングした筋細胞(ぺーシングされない筋細胞○、ぺーシングされないHS筋細胞□、ぺーシングされた筋細胞●、ぺーシングされたHS筋細胞■)において筋変性が明確な筋細胞のパーセンテージの定量化。(D)
(図4)ぺーシング誘導性筋変性に対するHSP27またはHSP70トランスフェクションの影響。トランスフェクションされない筋細胞(ぺーシングされた筋細胞●、ぺーシングされない対照筋細胞○)と比較して、HSP27をトランスフェクションされた筋細胞(ぺーシングされたHSP27■、ぺーシングされないHSP27□)、HSP70トランスフェクションされた筋細胞(ぺーシングされたHSP70▲、ぺーシングされないHSP70△)における筋変性が明確な細胞のパーセンテージの定量化。*=ぺーシングされない対照筋細胞と比較した有意な増加(p<0.01);#=ぺーシングされた対照筋細胞と比較した有意な減少(p≦0.05)。
(図5)ぺーシングされない(CON)およびぺーシングされた(PC)HL-1細胞におけるIca++最大値のI-V関係。Ica++は、-80 mVから-70 mVと+70 mVの間までの300 ms電圧段階を用いて記録された。データは、4時間ぺーシングすると、電流密度(I)の実質的な低下を示す(上のパネル:CON 対 下のパネル:PC)。電流密度のぺーシング誘導性の低下は、軽度の熱ショック(TT:43℃30分間、その後一晩37℃でインキュベート)によってわずかに妨げられ、GGAによる処理によって強く妨げられた(GGA:ぺーシングの2時間前およびぺーシング時)。n=3またはそれ以上の独立した実験。
Claims (22)
- 心臓細胞において少なくとも1つの熱ショックタンパク質(HSP)またはその機能的等価物および/もしくは機能的断片の量を増加する段階を含む、上室性不整脈によって誘導される心臓細胞に対する損傷を少なくともある程度予防または遅延または低減する方法。
- HSPが、HSP27もしくはHSP27様タンパク質またはその機能的等価物および/もしくは機能的断片である、請求項1記載の方法。
- HSPが、細胞にHSPをコードする遺伝子またはその機能的等価物および/もしくは機能的断片をトランスフェクトすることによって該細胞において増加する、請求項1または2記載の方法。
- HSPが、細胞にHSPタンパク質またはその機能的等価物および/もしくは機能的断片を注入することによって該細胞において増加する、請求項1または2記載の方法。
- HSPが、細胞に薬剤を与えることによって増加する、請求項1または2記載の方法。
- 薬剤がゲラニルゲラニルアセトン(GGA)である、請求項5記載の方法。
- HSPが、細胞の熱プレコンディショニングによって増加する、請求項1または2記載の方法。
- 上室性不整脈が心房細動である、請求項1〜7のいずれか一項記載の方法。
- 細胞が筋細胞である、請求項1〜8のいずれか一項記載の方法。
- 損傷が筋細胞リモデリングである、請求項1〜9のいずれか一項記載の方法。
- 筋細胞リモデリングが筋変性である、請求項10記載の方法。
- インビトロで実施される、請求項1〜11のいずれか一項記載の方法。
- 少なくとも1つのHSPコード核酸またはその機能的等価物および/もしくは機能的断片を含み、ならびに/または少なくとも1つのHSPタンパク質またはその機能的等価物および/もしくは機能的断片を含み、ならびに/または少なくとも1つのHSPの量を少なくともある程度増加可能である薬剤を含み、ならびに薬学的に許容される担体または希釈剤をさらに含む、薬学的組成物。
- HSPがHSP27もしくはHSP27様タンパク質またはその機能的等価物および/もしくは機能的断片である、請求項13記載の薬学的組成物。
- HSPコード核酸またはその機能的等価物および/もしくは機能的断片が遺伝子送達ビヒクルの一部である、請求項13または14記載の薬学的組成物。
- 薬剤がGGAである、請求項13または14記載の薬学的組成物。
- 上室性不整脈の(インビトロ)治療のための、少なくとも1つのHSPタンパク質コード遺伝子またはその機能的等価物および/もしくは機能的断片、または少なくとも1つのHSPタンパク質またはその機能的等価物および/もしくは機能的断片、または少なくとも1つのHSPの量を少なくともある程度増加可能である薬剤の使用。
- 上室性不整脈の治療のための医用薬剤の製造のための、少なくとも1つのHSPタンパク質コード核酸またはその機能的等価物および/もしくは機能的断片、または少なくとも1つのHSPタンパク質またはその機能的等価物および/もしくは機能的断片、または少なくとも1つのHSPの量を少なくともある程度増加可能である薬剤の使用。
- HSPがHSP27もしくはHSP27様タンパク質またはその機能的等価物および/もしくは機能的断片である、請求項18記載の使用。
- HSPタンパク質コード核酸もしくはその機能的等価物および/もしくは機能的断片が遺伝子送達ビヒクルの一部である、請求項18または19記載の使用。
- 薬剤がGGAである、請求項18または19記載の使用。
- 上室性不整脈が心房細動である、請求項17〜21のいずれか一項記載の使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP04078353A EP1669083A1 (en) | 2004-12-10 | 2004-12-10 | Heat shock proteins (HSP) and supraventricular arrhythmia |
EP05076893 | 2005-08-16 | ||
PCT/NL2005/000849 WO2006062402A2 (en) | 2004-12-10 | 2005-12-09 | Heat shock proteins (hsp) and supraventricular arrhythmia |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2008523055A true JP2008523055A (ja) | 2008-07-03 |
Family
ID=36578335
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007545398A Pending JP2008523055A (ja) | 2004-12-10 | 2005-12-09 | 熱ショックタンパク質(hsp)および上室性不整脈 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20080161258A1 (ja) |
EP (1) | EP1827474A2 (ja) |
JP (1) | JP2008523055A (ja) |
AU (1) | AU2005312415B2 (ja) |
CA (1) | CA2590061A1 (ja) |
NZ (1) | NZ556099A (ja) |
WO (1) | WO2006062402A2 (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007217365A (ja) * | 2006-02-17 | 2007-08-30 | Eisai R & D Management Co Ltd | ゲラニルゲラニルアセトンを有効成分として含むチャンネル病治療剤 |
KR101331787B1 (ko) * | 2011-10-04 | 2013-11-21 | 한국과학기술연구원 | 심장 부정맥 진단용 바이오마커 및 이를 이용한 심장 부정맥 진단 방법 |
KR101462006B1 (ko) * | 2013-07-23 | 2014-11-18 | 한국과학기술연구원 | 심장 부정맥 진단용 바이오마커 및 이를 이용한 심장 부정맥 진단 방법 |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101125198B (zh) * | 2006-08-17 | 2010-12-29 | 中国科学院上海生命科学研究院 | Hsp27在制备改善缺血后心脏收缩功能方面药物的应用 |
EP2318032B1 (en) | 2008-06-26 | 2012-04-04 | Orphazyme APS | Use of hsp70 as a regulator of enzymatic activity |
EP2423177A1 (en) | 2010-08-25 | 2012-02-29 | Nyken Holding B.V. | Analogs of geranylgeranylacetone (GGA) |
PL2646044T3 (pl) | 2010-11-30 | 2020-03-31 | Orphazyme A/S | Sposoby zwiększenia aktywności wewnątrzkomórkowej Hsp70 |
WO2012097255A2 (en) * | 2011-01-14 | 2012-07-19 | Scott & White Healthcare | Therapeutic effect of heat shock proteins in preventing amylin aggregation in type 2 diabetes mellitus |
WO2013157926A1 (en) * | 2012-04-19 | 2013-10-24 | Nyken Holding B.V. | Geranyl geranyl acetone analogs and uses thereof |
US9848950B2 (en) | 2012-04-27 | 2017-12-26 | Medtronic Ardian Luxembourg S.A.R.L. | Methods and devices for localized disease treatment by ablation |
WO2013169914A1 (en) * | 2012-05-08 | 2013-11-14 | Northwestern University | Using intracardiac electrograms to predict location of fibrosis and autonomic nerves in the heart |
US20140148735A1 (en) * | 2012-11-28 | 2014-05-29 | Covidien Lp | Device and method for salvaging myocardium following heart attack |
DE102014211817A1 (de) | 2014-06-20 | 2015-12-24 | Continental Reifen Deutschland Gmbh | Kautschukmischung, ihre Verwendung und Fahrzeugluftreifen |
AU2015317447B2 (en) | 2014-09-15 | 2021-02-25 | Zevra Denmark A/S | Arimoclomol formulation |
US10898476B2 (en) | 2016-04-13 | 2021-01-26 | Orphazyme A/S | Heat shock proteins and cholesterol homeostasis |
CN109069496A (zh) | 2016-04-29 | 2018-12-21 | 奥菲泽米有限公司 | 用于治疗葡糖脑苷脂酶相关疾病的arimoclomol |
WO2022106614A1 (en) | 2020-11-19 | 2022-05-27 | Orphazyme A/S | Processes for preparing arimoclomol citrate and intermediates thereof |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001039600A1 (en) * | 1999-12-03 | 2001-06-07 | University Of Massachusetts | Use of hsp27 as an anti-inflammatory agent |
WO2003061684A2 (en) * | 2002-01-24 | 2003-07-31 | Vlaams Interuniversitair Instituut Voor Biotechnologie Vzw | Tumour treatment compositions comprising hsp70 and tumour necrosis factor |
JP2003267863A (ja) * | 2002-01-09 | 2003-09-25 | Naohiko Takahashi | 熱ショック蛋白質誘導剤 |
WO2004033723A2 (en) * | 2002-10-09 | 2004-04-22 | Imperial College Innovations Limited | Neurodegenerative disease-associated gene |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5280038A (en) * | 1992-03-13 | 1994-01-18 | Virginia Commonwealth University | Histidine as a protective agent in cardiac surgery and myocardial ischemic syndrome |
US20030022870A1 (en) * | 2001-06-01 | 2003-01-30 | Victor Dzau | Methods of treating cardiac disorders |
US6846845B2 (en) * | 2002-01-09 | 2005-01-25 | Naohiko Takahashi | Heat shock protein inducer |
-
2005
- 2005-12-09 EP EP05817105A patent/EP1827474A2/en not_active Withdrawn
- 2005-12-09 NZ NZ556099A patent/NZ556099A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-12-09 JP JP2007545398A patent/JP2008523055A/ja active Pending
- 2005-12-09 WO PCT/NL2005/000849 patent/WO2006062402A2/en active Application Filing
- 2005-12-09 US US11/792,755 patent/US20080161258A1/en not_active Abandoned
- 2005-12-09 AU AU2005312415A patent/AU2005312415B2/en not_active Ceased
- 2005-12-09 CA CA002590061A patent/CA2590061A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001039600A1 (en) * | 1999-12-03 | 2001-06-07 | University Of Massachusetts | Use of hsp27 as an anti-inflammatory agent |
JP2003267863A (ja) * | 2002-01-09 | 2003-09-25 | Naohiko Takahashi | 熱ショック蛋白質誘導剤 |
WO2003061684A2 (en) * | 2002-01-24 | 2003-07-31 | Vlaams Interuniversitair Instituut Voor Biotechnologie Vzw | Tumour treatment compositions comprising hsp70 and tumour necrosis factor |
WO2004033723A2 (en) * | 2002-10-09 | 2004-04-22 | Imperial College Innovations Limited | Neurodegenerative disease-associated gene |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007217365A (ja) * | 2006-02-17 | 2007-08-30 | Eisai R & D Management Co Ltd | ゲラニルゲラニルアセトンを有効成分として含むチャンネル病治療剤 |
KR101331787B1 (ko) * | 2011-10-04 | 2013-11-21 | 한국과학기술연구원 | 심장 부정맥 진단용 바이오마커 및 이를 이용한 심장 부정맥 진단 방법 |
KR101462006B1 (ko) * | 2013-07-23 | 2014-11-18 | 한국과학기술연구원 | 심장 부정맥 진단용 바이오마커 및 이를 이용한 심장 부정맥 진단 방법 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2006062402A3 (en) | 2006-10-12 |
NZ556099A (en) | 2010-03-26 |
AU2005312415A1 (en) | 2006-06-15 |
US20080161258A1 (en) | 2008-07-03 |
CA2590061A1 (en) | 2006-06-15 |
WO2006062402A2 (en) | 2006-06-15 |
AU2005312415B2 (en) | 2012-02-02 |
EP1827474A2 (en) | 2007-09-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2008523055A (ja) | 熱ショックタンパク質(hsp)および上室性不整脈 | |
Egaña-Gorroño et al. | Receptor for advanced glycation end products (RAGE) and mechanisms and therapeutic opportunities in diabetes and cardiovascular disease: insights from human subjects and animal models | |
Brundel et al. | Heat shock protein upregulation protects against pacing-induced myolysis in HL-1 atrial myocytes and in human atrial fibrillation | |
Baruscotti et al. | The cardiac pacemaker current | |
Soucek et al. | Genetic suppression of atrial fibrillation using a dominant-negative ether-a-go-go–related gene mutant | |
Huang et al. | Hypoxia-inducible factor-1 drives annexin A2 system-mediated perivascular fibrin clearance in oxygen-induced retinopathy in mice | |
JP2013509874A (ja) | 新脈管形成を調節する為の新規化合物及びこれらの化合物を使用する処置方法 | |
US20180271942A1 (en) | Use of the Insulin-Like-Growth Factor 1 Splice Variant MGF for the Prevention of Myocardial Damage | |
Wu et al. | Talin1 is required for cardiac Z-disk stabilization and endothelial integrity in zebrafish | |
WO2023083010A1 (zh) | 人类受试者心肌病的治疗 | |
US8193151B2 (en) | Methods for treating atrial or ventricular arrhythmias | |
JP2002528512A (ja) | 心臓病及び心不全の治療のためのホスホランバン活性の阻害方法 | |
Zhou et al. | Graft-derived complement as a mediator of transplant injury | |
Lin et al. | Pygo1 regulates pathological cardiac hypertrophy via a β-catenin-dependent mechanism | |
WO2014043334A1 (en) | Modulation of podoplanin mediated platelet activation | |
EA010180B1 (ru) | Применение ингибитора il-18 для приготовления лекарственного средства для лечения и/или профилактики кардиомиопатии | |
Tang et al. | p53 peptide prevents LITAF-induced TNF-alpha-mediated mouse lung lesions and endotoxic shock | |
US20070134650A1 (en) | Scleraxis | |
Pelisek et al. | Vascular endothelial growth factor response in porcine coronary and peripheral arteries using nonsurgical occlusion model, local delivery, and liposome-mediated gene transfer | |
EP1669083A1 (en) | Heat shock proteins (HSP) and supraventricular arrhythmia | |
WO2017029206A1 (en) | Use of k2p potassium channel for altering the electrophysiology of the heart | |
Liu et al. | TLR9-HIF-1α-VEGF axis is essential for HMGB1-mediate post-myocardial infarction tissue repair | |
US20120329718A1 (en) | Compositions and methods for treating atrial fibrillation | |
Rabinovitch | Pathology of pulmonary hypertension | |
Harper | The Role of Type VIII Collagen in Atherosclerotic Plaque Stability |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20081208 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20101210 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20101210 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20111110 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20120402 |