CN115192712B - Hsp抑制剂在制备胚胎神经系统畸形治疗的产品中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了HSP抑制剂在制备胚胎神经系统畸形治疗的产品中的应用，属于生物工程技术领域。发明人团队发现：HSP抑制剂可显著恢复Hcy水平过高引发的胚胎神经发育畸形，基于此，将HSP抑制剂应用于制备胚胎神经系统畸形治疗的产品中，为新的治疗方案提供可靠的理论依据。其中，胚胎神经系统畸形尤其是指母体或父亲的血清或血浆或全血中Hcy过高引发的胚胎神经系统畸形，以及，HSP抑制剂包括HSP70抑制剂和HSP90抑制剂。

Description

HSP抑制剂在制备胚胎神经系统畸形治疗的产品中的应用
技术领域
本发明涉及HSP抑制剂在制备胚胎神经系统畸形治疗的产品中的应用，属于生物工程技术领域。
背景技术
出生缺陷(Birth defects，BD)也称为先天性异常、先天性疾病或先天性畸形，指婴儿出生前发生的结构、功能或代谢异常，包括先天性发育畸形、染色体异常、遗传代谢病、智力障碍、眼耳等功能异常等。神经管缺陷(Neural tube defects，NTDs)是最严重的出生缺陷类型之一，是指孕妇怀孕前28天早期胚胎的神经管在不同部位发生闭合障碍，导致胎儿出现无脑、脑脊柱裂、开放性脊柱裂、枕骨裂、脑膨出、闭合性脊柱裂等先天性神经系统畸形。据估计，全世界每年约有24万新生儿(出生28天内)和17万儿童(出生1个月到5岁之间)死于出生缺陷，其中，有超过10％的新生儿死亡率是由胚胎神经系统的畸形引起的。
目前，尽管有推荐孕妇在围孕期补充叶酸以预防NTDs的发生已经成为妇幼领域的全球共识，但是叶酸预防NTDs等出生缺陷的分子机制尚不清楚，且仍有学者对盲目补充叶酸可能带来的隐患表示担忧，因此，探究其内在机制的研究仍在不断进行中。
同型半胱氨酸(Homocysteine，Hcy)是人体内正常存在的一种氨基酸，它不参与蛋白质合成，是生物体内重要的必需氨基酸——蛋氨酸(Methionine，Met)——的中间代谢产物。最近研究结果还表明，血液中Hcy水平异常升高的高同型半胱氨酸血症(Hyperhomocysteinemia，hHcy)还与先天性发育缺陷、神经系统疾病、胃肠道疾病、骨质疏松、慢性肾病、癌症等诸多人类疾病密切相关。在生殖健康领域，研究表明hHcy是生育能力低下、复发性流产、胎儿宫内发育迟缓、先兆子痫、出生缺陷、唐氏综合征、妊娠期糖尿病、胎膜早破等妊娠相关疾病的危险因素。其中，出生缺陷，尤其是神经管缺陷是现有研究证据中与Hcy相关性最高的先天性疾病。由于Hcy代谢循环过程与叶酸循环密切关联，学者们提出防止Hcy异常升高可能是叶酸预防NTDs发生的潜在机制之一，因此，Hcy与胚胎神经发育异常疾病的相关性研究方兴未艾。
热休克蛋白(Heat shock protein，HSP)是一大类分子伴侣，以其在蛋白质成熟、折叠和降解中的作用而被关注。HSP家族蛋白质在缺氧、感染等机体损伤刺激下迅速上调，因此也被称为应激蛋白，但是其在非应激条件下也在许多组织中组成性表达。
现有技术CN108853092A中公开“一种神经管畸形模型的构建方法及应用”，包括以下步骤：步骤1、收集经人工授精的鸡蛋，清洁后放入孵化器中进行孵育；步骤2、将鸡蛋孵育至鸡胚的神经板开始闭合后，采用鸡胚神经沟注射方法向鸡蛋内注射同型半胱氨酸硫代内酯；步骤3、将处理后的鸡蛋继续孵化，观察鸡胚的表型，筛选出成功的神经管畸形模型。另一方面还公开了上述构建方法在研究高同型半胱氨酸导致神经管畸形的发病机制中的应用。采用该发明提供的神经管畸形模型构建方法，神经系统的畸形率达50％，胚胎的存活率高达87.5％，是目前最佳的观察神经管畸形的造模方法。CN102228690A中公开“抗叶酸药物在制备构建神经管畸形小鼠模型中的应用”，采用抗叶酸代谢药物干预孕鼠，造成叶酸代谢障碍，引起鼠胚胎发育异常，从而建立起神经管畸形小鼠模型；模拟出了与人NTDs发病机制相近的动物模型，为进一步研究出生缺陷，特别是NTDs提供了便利。CN1339593中公开“一种新的多肽——丝/苏氨酸蛋白质激酶MO1518.48和编码这种多肽的多核苷酸”，其中，公开此多肽用于治疗多种疾病的方法，如胚胎发育畸形、各种肿瘤、免疫缺陷、神经系统功能紊乱性疾病以及蛋白质代谢紊乱相关疾病等。该发明还公开了抗此多肽的拮抗剂及其治疗作用，以及，公开了编码这种新的丝/苏氨酸蛋白质激酶MO1518.48的多核苷酸的用途。
发明内容
在长期的研究中，发明人团队发现：HSP抑制剂可显著恢复Hcy水平过高(正常人体内Hcy浓度参考范围为5-15μmol/L)引发的胚胎神经发育畸形，基于此，将HSP抑制剂应用于制备胚胎神经系统畸形治疗的产品中，为新的治疗方案提供可靠的理论依据。
为了实现上述技术目的，提出如下的技术方案：
本技术方案提出：HSP抑制剂在胚胎神经系统畸形中的应用，包括所述HSP抑制剂在制备胚胎神经系统畸形治疗的产品中的应用。
进一步的，所述胚胎神经系统畸形是指母体或父亲的血清或血浆或全血中Hcy过高引发的胚胎神经系统畸形。
进一步的，所述HSP抑制剂包括HSP70抑制剂和HSP90抑制剂。
本技术方案还提出：HSP抑制剂或其药学上可用的盐为活性成分，以及药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂组成的药物组合物的产品。
进一步的，所述产品为用于治疗胚胎神经系统畸形的药物组合物。
进一步的，所述胚胎神经系统畸形是指母体或父亲的血清或血浆或全血中Hcy过高引发的胚胎神经系统畸形。
进一步的，所述HSP抑制剂包括HSP70抑制剂和HSP90抑制剂。
采用本技术方案，带来的有益技术效果为：
一、本发明首次将HSP抑制剂应用于制备胚胎神经系统畸形治疗的产品中。该HSP抑制剂可显著恢复Hcy过高引发的胚胎神经发育畸形，为胚胎神经发育畸形的新治疗方案提供可靠的理论依据；
二、本发明通过建立斑马鱼模型，证据充分，具有很强的理论支撑，能够很好地表现胚胎神经系统畸形的症状和治疗效果。其中，涉及的实验手段为本领域的成熟技术，易操作，表现性强。且选用了特定的HSP抑制剂，对胚胎神经系统畸形的治疗具有明显效果，便于进行推广使用。
附图说明
图1为实施例3中四种Hcy形式处理斑马鱼胚胎至24hpf观察到的各组正常、畸形、死亡胚胎比例结果图；
图2为实施例3中四种Hcy形式处理斑马鱼胚胎(＜2hpf)产生的畸形表型图(从I至V畸形严重程度逐渐增加)；
图3为实施例3中四种Hcy形式处理导致斑马鱼胚胎体轴和神经发育相关基因表达显著异常结果图(其中，标记基因gsc，chd，bmp4，eve1和gata2a被检测的发育时期为6hpf；sox2，otx2被检测的时期为7hpf；neurog1被检测的时期为10hpf；sox3和pax2a被检测的时期为24hpf，图中箭头指示基因在胚胎上具有表达差异的部位；左边的数字表示该类型胚胎的数量，右边的数字表示胚胎的总数量，比如：“6/30”中，6表示该类型胚胎的数量，30表示表示胚胎的总数量)；
图4为实施例4中Hcy处理显著抑制小鼠胚胎干细胞多能性基因oct4表达结果图(P＜0.09)；
图5为实施例4中Hcy处理显著抑制小鼠胚胎干细胞多能性基因sox2表达结果图(P＜0.09)；
图6为实施例4中Hcy处理显著抑制小鼠胚胎干细胞多能性基因nanog表达结果图(P＜0.09)；
图7为施例5中HSP70/90抑制剂显著恢复Hcy造成的神经发育畸形结果图(其中，未注射对照组、注射生理盐水对照组、注射Hcy处理组、HSP70抑制剂与Hcy共注射组、HSP90抑制剂与Hcy共注射组分别的死亡率、畸形率的比较)；
图8为施例5中HSP70/90抑制剂显著恢复Hcy造成的神经发育畸形结果图(其中，各组神经祖细胞标记基因otx2和神经板标记基因neurog1的表达量分析)。
具体实施方式
以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。
在如下实施例中，所采用的实验动物为AB品系野生型斑马鱼(Danio rerio)，饲养于四川大学华西第二医院“四川大学-香港中文大学生殖医学联合实验室”，其中，斑马鱼胚胎通过雌雄鱼自然交配获得。
所采用的实验细胞来自于四川大学华西第二医院西部妇幼研究院“干细胞生物学实验室”李沁桐教授课题组，具体为R1/E系小鼠胚胎干细胞。
实施例1
本实施例提出：HSP抑制剂在胚胎神经系统畸形中的应用，包括所述HSP抑制剂在制备胚胎神经系统畸形治疗的产品中的应用。
其中，胚胎神经系统畸形尤其是指母体或父亲的血清或血浆或全血中Hcy过高引发的胚胎神经系统畸形。HSP抑制剂包括HSP70抑制剂和HSP90抑制剂。
实施例2
本实施例提出：HSP抑制剂或其药学上可用的盐为活性成分，以及药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂组成的药物组合物的产品，其中，产品为用于治疗胚胎神经系统畸形的药物组合物。
以及，胚胎神经系统畸形尤其是指母体或父亲的血清或血浆或全血中Hcy过高引发的胚胎神经系统畸形。HSP抑制剂包括HSP70抑制剂和HSP90抑制剂。
实施例3
基于实施例1-2，本实施例提出：将Hcy注射给斑马鱼胚胎，观察其畸形和死亡数量，建立斑马鱼胚胎神经系统畸形模型，为后续HSP抑制剂的用药做准备工作。具体如下：
一、斑马鱼饲养与胚胎收集
1、斑马鱼养殖
AB系野生型斑马鱼，饲养于连接有净水系统、过滤系统、循环水动力系统的专用鱼缸中。自来水经过滤棉和活性炭物理过滤，消化细菌生物净化，紫外灯消毒后，最终饲养水需维持电导率300-600μS/cm，pH 7-8，溶氧量5-8mg/L，温度25-30℃。循环水动力系统保证每个养殖缸换水频率约为5次/小时。每日上下午各喂食丰年虾一次，喂食量以5min内吃完为宜。饲养温度维持在28.5℃，光照周期为每日光照14小时，黑暗10小时；
2、胚胎收集
将雄鱼与雌鱼按照1:1或1:2的比例放置于同一繁殖缸中，中间用分隔板将雌雄鱼分开，使得二者无法接触，并经历黑暗周期。次日清晨8-9点，进入光照光周期后，抽开中间分隔板，给予充足光照，此时雄鱼与雌鱼互相追逐，产下受精卵。受精卵掉落在繁殖缸底部，30min内可用细网过滤收集。收集到的胚胎需用胚胎培养液Eggwater培养于大号细胞培养皿中，去除死胚、坏胚及排泄物，置于28.5℃恒温培养箱生长发育。胚胎生长发育时期的确定根据“KIMMEL C B,BALLARD W W,KIMMEL S R,et al.Stages of embryonicdevelopment of the zebrafish[J].Dev Dyn,1995,203(3):253-310.”的研究报道判断。
二、斑马鱼胚胎显微注射
基本原理：利用毛细玻璃管高温下拉断形成的超细玻璃针头，将Hcy溶液注入刚出生的斑马鱼胚胎卵黄囊内，使Hcy通过卵黄囊运输作用于早期胚胎。胚胎发育至24小时后观察各组胚胎畸形表型、畸形率及死亡率。
1、Hcy溶液配制
四种Hcy形式：D,L-同型半胱氨酸(D,L-Hcy)、L-同型半胱氨酸(L-Hcy)、D,L-同型半胱氨酸硫内酯盐酸盐(D,L-Hcy-T-HCl)、L-同型半胱氨酸硫内酯盐酸盐(L-Hcy-T-HCl)粉末，分别用无菌超纯水配置成10mmol/L储存液，分装保存于-80℃。注射时分别稀释成梯度浓度注射液：250μmol/L、500μmol/L、1000μmol/L、2000μmol/L、4000μmol/L。并同时设置未注射组(单纯Hcy处理组)、注射生理盐水组(对照组)为空白对照；
2、显微注射针拉制
斑马鱼胚胎体积小，需制作显微注射针进行注射。使用直径1mm的毛细玻璃管加热融化，拉长加热段形成极细玻璃尖端针头。将毛细玻璃管两端垂直固定于NarishigePC-10微电极拉针仪，按下开始键，等待仪器加热并拉断玻璃管。将形成封闭尖端的玻璃管放置于显微镜下，用显微镊轻轻夹断针尖末端，形成直径为30μm的针口；
3、显微注射
实验组：刚产下的斑马鱼正常受精胚胎，在2hpf前注射Hcy溶液3nL至卵黄囊内。胚胎放置于恒温培养箱在培养液中生长发育至7hpf，收集200枚存活但畸形发育胚胎，加入Trizol覆盖胚胎保存于-80℃；
对照组：同一批刚产下的斑马鱼正常受精胚胎，在2hpf前注射生理盐水3nL至卵黄囊内。同样条件培养至7hpf，收集存活胚胎200枚，同样条件超低温保存。尽快送转录组测序；
三、胚胎形态观察及数量统计
注射完成后将胚胎移入胚胎培养液，28.5℃培养至24hpf。培养中的胚胎分别在6、12、24小时观察其畸形和死亡数量，记录数量并拍照，所得结果如图1-2所示。其中，
畸形率＝(24h畸形总数/注射刚完成时存活胚胎总数)×100％
死亡率＝(24h死亡总数/注射刚完成时存活胚胎总数)×100％
畸死率＝畸形率+死亡率。
以及，涉及的“胚胎神经发育畸形”表型为：体轴缩短，头眼减小，脑部结构模糊甚至消失(图3)。根据畸形严重程度不同，将畸形胚胎分为5个等级：等级I，整体形态基本正常，体轴轻微缩短，头部和眼部轻微缩小；等级II，体轴轻微缩短，头部眼部明显缩小；等级III，体轴明显缩短，头眼明显缩小；等级IV，体轴显著缩短，尾巴几乎不可见，头眼结构显著缩小消失；等级V，无明显体轴分化，无明显头眼发育。
四、Hcy处理所致畸形胚胎的体轴及神经发育标记基因显著变化
通过上述结果可知：L-Hcy硫内酯盐酸盐的各处理组总体死亡率低，畸形率高，以及，其在500μmol/L时畸形率最高，故后续实验均选择500μmol/L L-Hcy硫内酯盐酸盐为实验组处理方式。
收集500μmol/L L-Hcy硫内酯盐酸盐处理后畸形胚胎与生理盐水处理组的正常对照胚胎，免疫原位杂交染色检测从6hpf至24hpf斑马鱼胚胎发育过程中神经和体轴相关的标记基因，包括分化成神经和体轴前的原始细胞团背部组织中心标记基因gsc、chd，腹侧原始细胞团标记基因bmp4、eve1，表皮外胚层标记基因gata2a，以及后期的神经前体细胞和神经外胚层的标记基因sox2、otx2，神经板发育标记基因neurog1，24hpf时整个中枢神经系统标记基因sox3和中后脑标记基因pax2a。整胚原位杂交结果如图3所示。与对照组相比，Hcy处理组背部标记基因gsc、chd表达明显减弱，表达区域缩小。腹部标记基因bmp4、eve1以及表皮外胚层标记基因gata2a表达明显增强，表达区域扩大。进一步发育到后期，神经前体细胞和神经祖细胞基因sox2和otx2也明显表达减弱，表达区域明显缩小，尤其是神经祖细胞标记基因otx2，表达范围缩小显著。发育至10hpf，神经板标记基因neurog1表达显著减弱，整体表达区域分布形状改变，头颈部区域信号表达分散。发育至24hpf，中后脑标记pax2a在中枢表达出现空缺，整个中枢神经系统标记基因sox3也出现明显表达减弱和空缺，且中枢系统整体形态发育异常，部分胚胎脑部和体轴结构破坏。
实施例4
基于实施例3，为了进一步验证在斑马鱼胚胎中观察到的Hcy对神经系统早期发育的影响，以培养小鼠R1/E系胚胎干细胞并对其进行相同处理，检测干细胞多能性调控核心网络组成的基因oct4、sox2、nanog的变化情况，观察Hcy对干细胞分化、发育能力的影响。
结果如图4-6所示，与对照组相比，Hcy处理的胚胎干细胞oct4、sox2、nanog基因mRNA表达量均显著降低(P＜0.01)，且随Hcy浓度升高mRNA水平下降增多。
实施例5
基于实施例3-4，分别使用HSP70抑制剂(VER155008)、HSP90抑制剂(NVP-AUY922)与Hcy共处理斑马鱼胚胎，观察HSP抑制剂对Hcy的致畸效应的恢复作用。其中，
共处理组：分别配制10mmol/L的HSP抑制剂的二甲基亚砜溶液，注射时，在Hcy溶液中加入0.1％的HSP抑制剂的二甲基亚砜溶液；
单纯Hcy处理组：在Hcy溶液中加入0.1％的二甲基亚砜溶液；
对照组：在生理盐水中加入0.1％的二甲基亚砜溶液。
1)观察HSP70抑制剂、HSP90抑制剂对高Hcy水平的致畸效应是否有抑制作用。
结果如图7示：与单纯Hcy处理组或对照组(死亡率：3.39％/0.00％；畸形率：3.70％/1.85％；总畸死率：3.39％/5.56％)相比，单纯Hcy处理组的死亡率(7.81％)、畸形率(20.31％)和总畸死率(28.13％)都显著升高；
同时，注射Hcy与HSP70抑制剂(VER155008)的处理组与单纯Hcy处理组相比，死亡率(4.11％)、畸形率(6.85％)和畸死率(10.96％)显著降低，与两组对照相比仍有升高；
注射Hcy与HSP90抑制剂(NVP-AUY922)的处理组与单纯Hcy处理组相比，死亡率(1.56％)、畸形率(9.38％)和畸死率(10.94％)显著降低，与两组对照相比仍有升高。
此外，还得出：HSP90抑制剂与HSP70抑制剂相比，挽救胚胎死亡的能力较高，挽救胚胎畸形的能力较低。
2)对各组胚胎的神经祖细胞标记基因otx2、神经板标记基因neurog1进行整胚原位杂交染色，观察其表达量的变化。
结果如图8所示：与对照组相比，otx2基因在Hcy处理组中表达显著降低，与前续实验结果一致；
同时，注射Hcy与HSP70抑制剂(VER155008)的处理组与单纯Hcy处理组相比，otx2基因的表达显著增高，与对照组无统计学差异；
注射Hcy与HSP90抑制剂(NVP-AUY922)的处理组与单独Hcy处理组相比，otx2基因的表达也显著增高，与对照组无统计学差异；
此外，HSP90抑制剂与HSP70抑制剂相比，对otx2基因表达的恢复作用更强，但无统计学差异。神经板标记neurog1在几个组间的变化情况与otx2一致，HSP70抑制剂、HSP90抑制剂均能有效恢复Hcy对neurog1的表达下调作用，并能恢复neurog1所显示的神经板区域的发育形态，HSP90抑制剂对neurog1表达区域形态的恢复作用稍强，但在统计上无显著差异。

Claims (4)

1.VER155008或/和NVP-AUY922在制备治疗胚胎神经系统畸形的产品中的应用。
2.根据权利要求1所述的VER155008或/和NVP-AUY922在制备治疗胚胎神经系统畸形的产品中的应用，其特征在于：所述胚胎神经系统畸形是指母体或父亲的血清或血浆或全血中Hcy水平过高引发的胚胎神经系统畸形。
3.根据权利要求1所述的VER155008或/和NVP-AUY922在制备治疗胚胎神经系统畸形的产品中的应用，其特征在于：所述产品为VER155008或/和NVP-AUY922或其药学上可用的盐为活性成分，以及药学上可接受的载体和赋形剂组成的药物组合物的产品，其中，所述产品为用于治疗胚胎神经系统畸形的药物组合物。
4.根据权利要求3所述的VER155008或/和NVP-AUY922在制备治疗胚胎神经系统畸形的产品中的应用，其特征在于：所述胚胎神经系统畸形是指母体或父亲的血清或血浆或全血中Hcy水平过高引发的胚胎神经系统畸形。
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