CN112472700A - 一种含有长春西汀的组合物在脑血管病中的应用 - Google Patents

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Abstract

本说明涉及一种含有长春西汀或其在药学上可接受的盐和右旋莰醇的组合物，在制备治疗脑血管病，特别是缺血性脑血管病的药物中的应用。

Description

一种含有长春西汀的组合物在脑血管病中的应用
技术领域
本发明属于制药领域，涉及长春西汀和右旋莰醇组合物在制备治疗脑血管病，特别是缺血性脑血管病药物中的应用。
背景技术
脑血管疾病（cerebrovascular disease, CVD）是指由于各种脑血管病变所引起的脑部病变，按其发病进程可分为急性脑血管病（中风）和慢性脑血管病两种。急性脑血管病包括短暂性脑缺血发作、脑血栓形成、脑栓塞、高血压脑病、脑出血和蛛网膜下腔出血等；慢性脑血管病包括脑动脉硬化、脑血管病性痴呆、脑动脉盗血综合症、帕金森氏病等。缺血性脑卒中（Stroke）是指由于脑的供血动脉（颈动脉和椎动脉）狭窄或闭塞、脑供血不足导致的脑组织坏死的总称。脑缺血包括四种类型，分比为短暂性脑缺血发作（TIA）、可逆性神经功能障碍（RIND）、进展性卒中（SIE）和完全性卒中（CS）。TIA无脑梗死存在，而RIND、SIE和CS有不同程度的脑梗死存在。
长春西汀（vinpocetine）是从小蔓长春花（夹竹桃科植物）的叶中分离出的生物碱半合成的衍生物，属于吲哚类生物碱，其化学名是阿扑长春胺酸乙酯。长春西汀最先由匈牙利Gedeon Richter公司于1978年成功研制上市，至今已在中国、俄罗斯、德国等国家被批准为处方药，而在美国仅作为膳食补充剂，并非药物；此外，澳大利亚、新西兰和加拿大禁止长春西汀作为膳食补充剂出售。经过多年的基础与临床研究，长春西汀已被广泛用于脑血管疾病的治疗和改善记忆与认知，包括中风后遗症、老年痴呆、神经性耳鸣及耳聋、美尼尔氏综合症、缺血性眼底疾病等复杂性疾病。长春西汀主要靶点为环核苷酸磷酸二酯酶1（PDE1）、电压门控钠离子通道和IκB激酶（IKK），还能抑制突触间隙腺苷摄取，清除羟自由基和减少神经细胞兴奋性损伤（Euro J Pharma 819 (2018) 30-34）。其药理作用主要有：（1）选择性地作用于脑血管系统，抑制脑PDE1活性，舒张血管平滑肌，增加脑部血液供应，特别是脑灰质和病灶部位的血液供应；（2）改善脑代谢，增加脑部动静脉血含氧量，促进血红蛋白的氧释放，改善脑组织代谢，促进脑组织摄取与利用葡萄糖，促进三磷酸腺苷的合成，改善脑缺血部位的能量代谢；（3）改善血液流变学性质，增加红细胞变形能力，使红细胞能够通过微小血管，降低血液黏稠度，抑制血小板的聚集；（4）抑制过氧化脂质的生成，清除氧自由基，阻滞Na+和Ca2+通道，防止细胞内Ca2+超载损伤，防止缺氧状态下神经细胞神经递质兴奋中毒性损害，阻止导致神经元不可逆性损伤的细胞内分子级联，从而保护神经细胞，减轻脑缺血缺氧症状；（5）增加神经元树突棘的数目和长度，调节神经递质的释放和转化，改善认知，提高记忆，减轻痴呆症状，延缓痴呆发展；（6）改善眼底血液循环和内耳血液循环（Chinese Traditional and Herbal Drugs, 2013,44 (11):1517-1520）。
长春西汀的结构式如下：
Figure 853985DEST_PATH_IMAGE001
长春西汀
（分子式C22H26N2O2；分子量350.45）
右旋莰醇（(+)-borneol）是天然冰片的主要成分（2015版中国药典规定天然冰片中右旋莰醇含量不低于96%）。右旋莰醇是一种双环单萜类化合物，存在于许多中草药的挥发油中，表现出多种生物活性，如抗炎、抗氧化以及增强GABA受体功能等（Euro J Pharma 2017,811:1-11）。冰片已被美国FDA批准用于食品调味剂或佐剂（21 CFR 172.515）。冰片也是一种用于治疗多种疾病的口服佐剂，成年人天然冰片的推荐口服剂量为0.3–0.9 g/d（中国药典，2015版）。此外，醒脑静注射液（其中含冰片约1 mg/mL，卫生部药品标准中药成方制剂第十七册）临床静脉滴注给药方式为10-20 mL用5%~10%葡萄糖注射液或氯化钠注射液250~500 mL稀释后滴注，由此推算单次静脉滴注冰片用量为10-20 mg。冰片也是冰硼散中重要成分，其含量不低于30 mg/g（3%）（中国药典，2015版）。在新药研发方面，复方依达拉奉注射液（含7.5mg右旋莰醇：10mL）已完III期研究，于2019年1月2日获得优先审批资格（CDE受理号CXHS1800032）；SPT-07A注射液（10 mg冰片：20 mL）获得临床试验批件（批件号2017L02055）Y-2舌下片（每片含6 mg右旋莰醇）已在美国开展I期研究（ClinicalTrials.govNCT03495206）和在中国获得临床默认许可（CDE受理号CXHL1800183）。
右旋莰醇的结构式如下：
Figure 120887DEST_PATH_IMAGE002
右旋莰醇
（分子式C10H18O；分子量154.25）
据公开专利（CN105311022A）描述，在大鼠大脑中动脉堵塞（MCAO）脑缺血再灌注模型中，再灌注后立即静脉给予单独长春西汀（80 mg/kg）和右旋莰醇/左旋莰醇（20 mg/kg），对于脑缺血24小时后大鼠神经缺陷症状和脑梗死面积均没有改善作用。本专利发明人发现,MCAO大鼠缺血再灌时尾静脉给予单独的0.5~3 mg/kg长春西汀或0.3~5 mg/kg右旋莰醇能够显著改善MCAO大鼠神经功能缺陷和减少脑梗死面积；并且在上述剂量范围内进行复方组合（长春西汀：右旋莰醇质量比10:1~1:10）能够协同增效。
发明内容
本发明目的是提供一种药物组合物在制备治疗脑血管药物中的应用，所述的药物组合物含有长春西汀或其药学上可接受的盐和右旋莰醇，更进一步地，此药物组合配合使用能协同性增加治疗脑血管病的药效。
上述药物组合物，其特征在于长春西汀或其药学上可接受的盐：右旋莰醇重量比225：1~1：44，优选的，重量比75：1~1：15，优选的，重量比10:1~1:10；优选的，重量比 10：1~2.5：1和1：1~1：10。
本发明的药物组合可以应用于制备脑血管的药物。其中，脑血管病优选缺血性脑血管病，进一步优选缺血性脑卒中。
本发明的有益效果是：长春西汀和右旋莰醇两者配伍，根据非临床细胞试验和动物药效试验结果，针对脑血管病，两者具有协同性地增加药效的作用。
具体实施方式
下述实施例举例说明本发明，不应被认为是对本发明的限制。
实施例1 长春西汀与右旋莰醇组合物神经保护作用研究
1 材料和方法
1.1 动物
SD孕大鼠，上海思捷实验动物有限公司
1.2 试剂和耗材
名称 货号/批号 生产商
Neurobasal 21103-049 Gibco
B27 17504-044 Gibco
GlutaMax 2110349 Gibco
CellTiter-Glo G7571 Promega
多聚赖氨酸（PDL） P6407 Sigma
DMEM 11995-040 Gibco
无糖DMEM 1763966 Gibco
Pennicillin Streptomycin (P/S) 15140-122 Gibco
胎牛血清（FBS） 10099-141 Gibco
厌氧罐气体控制系统 DMS don whitley scientific
Cell Culture Plate Corning 3610/96 well cell culture plate Corning
长春西汀 YL20181103 上海裕兰生物科技有限公司
右旋莰醇 KC20171205-1-2 江苏欧威医药有限公司
1.3原代皮层神经元的制备
怀孕18天的SD孕大鼠颈椎脱臼处死，解剖大鼠子宫取出E18胎鼠的大脑，分离胎鼠大脑皮层组织至冰冷DMEM中，解剖镜下去除皮层组织上脑膜和血管，将皮层组织转至冰冷DMEM中剪碎（约1mm3），胰酶37℃消化10 min，FBS终止消化，巴氏吸管轻轻吹散后过200目筛。将过滤后的细胞悬液转至15 mL离心管，1000 rpm离心5 min，吸弃上清后用37℃预热的完全培养基（Neurobasal+B27+GlutaMax+1%P/S）轻轻吹散离心管底的细胞团，血球计数板计数，用完全培养基稀释至5×105细胞/mL，接种于包被PDL的96孔板内培养（100μL/孔），隔天用完全培养基半量换液，体外培养至第11天神经元分化成熟，用于氧糖剥夺试验。
1.4 原代皮层神经元氧糖剥夺（OGD）试验
体外成熟的原代神经元与不同浓度的长春西汀（V）、右旋莰醇（B）或长春西汀：右旋莰醇组合物（VB）（见表1）孵育30 min后，更换成的无糖无氧DMEM培养基（200μL/孔）在厌氧罐控制系统中37℃继续培养1 h；正常对照组神经元与等量DMSO（培养基终浓度0.5%）孵育30min后，更换成高糖DMEM培养基（200 μL/孔），在正常培养箱内培养1 h。然后，正常对照组和氧糖剥夺给药组全部换成完全培养基（200 μL/孔）恢复培养24h。整个细胞处理过程中使用的培养基均含有表1所示不同浓度的化合物。
表1.长春西汀和右旋莰醇组合物正交设计
DMSO V1 V2 V3 V4 V5 V6
B1 V1B1 V2B1 V3B1 V4B1 V5B1 V6B1
B2 V1B2 V2B2 V3B2 V4B2 V5B2 V6B2
B3 V1B3 V2B3 V3B3 V4B3 V5B3 V6B3
B4 V1B4 V2B4 V3B4 V4B4 V5B4 V6B4
B5 V1B5 V2B5 V3B5 V4B5 V5B5 V6B5
B6 V1B6 V2B6 V3B6 V4B6 V5B6 V6B6
注：V代表长春西汀，B代表右旋莰醇，VB代表长春西汀和右旋莰醇组合物，数据1-6为浓度化合物各自浓度，分别为0.033、0.10、0.33、1.00、3.33和10.0 µM。各组药物5个重复孔（n=5）。所有化合物均先溶于DMSO，细胞培养液DMSO终浓度为0.5%。
1.5 神经元细胞活力检测
采用CellTiter-Glo试剂盒检测原代神经元细胞活力。按照CellTiter-Glo说明书加入100 μL/孔试剂，震荡10 min，在多功能读板仪上读取化学发光值（LUM），计算神经元相对活力，计算公式：
神经元相对活力V（%）=（LUM-LUM本底）/（LUM正常对照组-LUM本底组）×100%。LUM本底为CellTiter-Glo试剂加入到完全培养基孔本底读数。
1.6 协同性分析
根据金正均公式q= E(vb)/ (Ev+ Eb- Ev×Eb)评价组合物中长春西汀与右旋莰醇是否有协同作用。式中v代表长春西汀，b代表右旋莰醇；E(v+b)为长春西汀和右旋莰醇组合的有效率；Ev、Eb 分别为长春西汀、右旋莰醇单独用药的有效率。
有效率E=（V给药组– V模型组）/（V正常对照–V模型组），V为神经元相对活力。
若q 值在0.85～1.15 范围内，为两药合用单纯相加，q 值> 1.15为增强，q 值<0.85 则表示两药合用有拮抗作用。
1.7数据统计
实验数据以平均值±标准差（Mean±SD）表示。One-way ANOVA单因素方差分析后用T-Test分析两组之间的差异。P<0.05表示为有显著差异。
实验结果
2.1 长春西汀和右旋莰醇组合物对原代神经元OGD损伤的影响
相比于正常对照组，原代神经元OGD造模显著降低细胞活性至51.4±6.5%（p<0.001）。在0.033~10.0μM浓度范围内，长春西汀或右旋莰醇单独给药能够浓度依赖性减少OGD导致神经元细胞活力下降；与OGD模型组相比，长春西汀1.00 μM、3.33 μM和10.0 μM能显著提高细胞活性，右旋莰醇3.33 μM和10.0 μM能显著提高细胞活性。在长春西汀和右旋莰醇6×6浓度正交组合物中，一系列组合物保护神经元作用明显优于长春西汀和右旋莰醇（VB组合物细胞活力高于长春西汀和右旋莰醇, T-test VBvs.V和B同时p<0.05），尤其是长春西汀和右旋莰醇摩尔比100：1~1：100（以游离碱分子量换算成质量比为225:1~1:44）范围内能够增加提高保护OGD造模神经元细胞活力（表2）。
表2. 长春西汀和右旋莰醇组合物对氧糖剥夺损伤神经元的影响
组别 细胞活力平均值（%）（n=5） 标准差 给药组vs. OGD模型组T-Test VB vs. V T-Test VB vs. B T-Test VB同时优于V和B 优效组合物V:B比例 金正均公式q值
正常对照组 100 0 / / / / / /
OGD/R模型组 51.4 6.5 0.0000 / / / / /
V1 46.4 6.1 0.4139 / / / / /
V2 52.6 4.7 0.6751 / / / / /
V3 57.4 3.6 0.1617 / / / / /
V4 60.8 3.0 0.0377 / / / / /
V5 67.8 5.2 0.0107 / / / / /
V6 75.6 8.0 0.0040 / / / / /
V1B1 47.2 1.9 0.3979 0.7870 0.1224 / / 0.772
V1B2 49.2 3.1 0.7668 0.3878 0.2432 / / 0.730
V1B3 51.6 3.6 0.8205 0.1408 0.3619 / / -0.094
V1B4 54.8 6.1 0.5216 0.0612 0.5798 / / 2.891
V1B5 60.8 1.6 0.0449 0.0009 0.3501 / / 1.318
V1B6 64.4 4.4 0.0192 0.0007 0.4174 / / 1.105
V2B1 52.8 2.2 0.6273 0.9329 0.4458 / / 1.729
V2B2 60.8 4.5 0.0383 0.0222 0.0611 / / 3.180
V2B3 64.8 3.8 0.0110 0.0020 0.0028 YES 1:3.3 3.587
V2B4 69.2 2.8 0.0048 0.0001 0.0032 YES 1:10 2.672
V2B5 73 4.3 0.0029 0.0001 0.0022 YES 1:33 1.811
V2B6 77.2 6.7 0.0023 0.0001 0.0147 YES 1:100 1.610
V3B1 60.4 4.5 0.0648 0.2805 0.0110 / / 1.593
V3B2 69 6.7 0.0046 0.0096 0.0052 YES 10:1 2.323
V3B3 76.2 5.5 0.0004 0.0002 0.0001 YES 1:1 2.996
V3B4 74.2 8.5 0.0034 0.0036 0.0059 YES 1:3.3 2.090
V3B5 78 4.6 0.0003 0.0001 0.0003 YES 1:10 1.701
V3B6 76 6.5 0.0007 0.0005 0.0227 YES 1:33 1.273
V4B1 61.6 2.7 0.0371 0.6713 0.0020 / / 1.124
V4B2 74.6 6.0 0.0007 0.0018 0.0006 YES 10:1 2.138
V4B3 81.4 3.4 0.0003 0.0000 0.0000 YES 3.3:1 2.609
V4B4 74.4 4.8 0.0016 0.0007 0.0010 YES 1:1 1.653
V4B5 75.8 8.1 0.0038 0.0047 0.0089 YES 1:3.3 1.335
V4B6 76 4.1 0.0013 0.0002 0.0049 YES 1:10 1.136
V5B1 72.2 4.0 0.0019 0.1715 0.0000 YES 100:1 1.289
V5B2 76.6 6.7 0.0035 0.0490 0.0005 YES 33:1 1.432
V5B3 77.6 6.9 0.0020 0.0357 0.0002 YES 10:1 1.446
V5B4 84.6 4.0 0.0002 0.0004 0.0000 YES 33:1 1.651
V5B5 73.4 3.4 0.0019 0.0783 0.0007 YES 1:1 0.929
V5B6 79.4 6.4 0.0003 0.0139 0.0047 YES 1:3.3 1.058
V6B1 78.4 5.4 0.0004 0.5357 0.0000 / / 1.125
V6B2 79.6 3.8 0.0004 0.3440 0.0000 / / 1.123
V6B3 81.6 4.4 0.0003 0.1805 0.0000 / / 1.184
V6B4 87.6 3.4 0.0001 0.0152 0.0000 YES 10:1 1.340
V6B5 90 3.5 0.0001 0.0063 0.0000 YES 3.3:1 1.299
V6B6 86.2 5.5 0.0003 0.0411 0.0002 YES 1:1 1.093
B1 51 4.5 0.7729 / / / / /
B2 53.2 6.4 0.4567 / / / / /
B3 54 4.2 0.3732 / / / / /
B4 57 6.0 0.2619 / / / / /
B5 62.4 3.2 0.0289 / / / / /
B6 66.6 3.6 0.0051 / / / / /
注：V代表长春西汀，B代表右旋莰醇，VB代表长春西汀和右旋莰醇组合物，数据1-6为浓度化合物各自浓度，分别为0.033、0.10、0.33、1.00、3.33和10.0 µM。
2.2 长春西汀和右旋莰醇神经保护作用协同性分析
在长春西汀和右旋莰醇组合物给药组的神经元活力同时高于长春西汀和右旋莰醇单独给药组，且有统计学意义的前提下，根据金正均公式协同性分析方程，V2B3、V2B4、V2B5、V2B6、V3B2、V3B3、V3B4、V3B5、V3B6、V4B2、V4B3、V4B4、V4B5、V5B1、V5B2、V5B3、V5B4、V6B4、V6B5组合物的q＞1.15（表2），表明这些组合物中长春西汀和右旋莰醇有协同性增加神经保护作用。
实施例2 长春西汀和右旋莰醇组合物对局灶性脑缺血再灌损伤的保护作用研究1
1 材料和方法
1.1 实验动物
Sprague-Dawley（SD）大鼠，雄性，SPF级，体重250-280g。
1.2 受试药品
长春西汀和右旋莰醇同实施例1。
1.3 实验方法
1.3.1 局灶性脑缺血再灌模型的制备
采用颈内动脉线栓法制备大鼠局灶性脑缺血再灌模型。将处于麻醉状态的大鼠用皮筋束紧四肢（后肢固定膝关节以上，前肢固定腕关节以上）及头部，动物仰卧位固定于手术台上，以动物剃毛器自头端向胸部方向剃毛，酒精消毒皮肤。颈部正中切开，钝性分离皮下组织。分离颈前三角表面的薄层筋膜，拨起低边-锁骨舌骨肌下缘，可见与此肌肉平行的纵行搏动的动脉，打开动脉壳，暴露右侧颈动脉分叉，分离右侧颈总动脉、颈外动脉、颈内动脉，轻轻剥离迷走神经，结扎并剪断颈外动脉。夹闭颈总动脉近心端，从颈外动脉的结扎线的远端作一切口，插入栓线，经过颈总动脉分叉进入颈内动脉，然后徐徐插入至有轻微阻力为止（自分叉处约20 mm），阻断大脑中动脉的所有血供。以丝线在颈外动脉切口下方稍固定栓线，松开颈总动脉近心端夹闭丝线，将浸有消毒生理盐水的纱布覆盖于创面上，将大鼠放置在保温垫上保温。右侧脑缺血2.0 h后，轻轻拔出栓线，恢复血供进行再灌注，用固定栓线的丝线结扎颈外动脉，缝合皮肤，消毒。将大鼠放置干净饲料中，观察一般情况和呼吸直至麻醉苏醒；加食进水，常规饲养。
1.3.2 动物分组与给药
实验动物分为长春西汀组（3 mg/kg）、右旋莰醇组（0.6 mg/kg）、长春西汀与右旋莰醇组合物组（3.6mg/kg，长春西汀:右旋莰醇=5:1）及模型组，共4组。制备脑缺血模型后，将动物机率均等单盲分配至各组。动物于再灌注后立即静脉给药1次，模型组动物给于等体积的生理盐水。脑缺血后24小时评价神经缺陷症状，而后处死动物，取脑，染色，拍照测定脑梗死面积。
1.3.3 神经缺陷症状评分及脑梗死面积的测定
采用改良Bederson 5分制法进行神经缺陷症状评价。采用单盲法评价脑缺血后大鼠的神经缺陷症状，即由试验设计者将动物按组标记，对神经缺陷症状进行评分的试验者不知道动物的分组情况，评分结束后，评分者将各种标记的评分结果呈交设计者，由设计者揭盲，获得各试验组每只动物的评分。
神经缺陷症状评分 Bederson 5分制法：0，提尾悬空时，动物的两前肢均伸向地板方向，且无其他行为缺陷；1，提尾悬空时，动物的手术对（左）侧前肢表现为腕肘屈曲、肩内旋、肘外展、紧贴胸壁；2，将动物置于光滑平板上，推手术侧肩向对侧移动时阻力降低；3，动物自由行走时，向手术对侧环行或转圈；4，肢体软瘫，肢体无自发活动。
采用TTC染色法进行脑梗死程度的测定。动物神经缺陷症状评价完毕后以CO2处死，断头取脑，去除嗅球、小脑和低位脑干，用生理盐水冲洗大脑表面血迹，吸去表面残留水迹，于-20℃放置20 min，取出后立即于视线交叉平面垂直向下作冠状切面，并向后每隔2mm切一片，将脑片置于1％TTC染液中孵育(37℃30min)，正常脑组织染成深红色，缺血脑组织则呈苍白色，用生理盐水冲洗后，迅速将脑片从前向后按顺序排成一排，吸干表面残留水迹，拍照。
脑梗死面积的计算：照片用Image J软件处理，根据公式计算左脑相应面积以及右脑非梗死灶面积，求出梗死范围百分比。
梗死体积计算法：
V=t (A1+ A2+ A3+ ………+An)
t为切片厚度，A为梗死面积。
%I=100%×(VC-VL)/VC
%I为梗死体积百分比，VC为对照侧（左脑半球）脑体积，VL为梗死侧（右脑半球）非梗死区域体积。
1.4 组合物协同性分析
根据金正均公式q= E(a+b)/ (Ea+ Eb- Ea×Eb)评价组合物中长春西汀与右旋莰醇是否有协同作用。式中E(a+b)为合用药物的有效率，Ea、Eb 分别为A 药（长春西汀）、B 药（右旋莰醇）单独用药的有效率。E给药组=（X模型-X给药组）/X模型，X为神经缺陷症状评分值或脑梗塞面积值。若q 值在0.85～1.15 范围内，为两药合用单纯相加，q 值> 1.15为增强，q 值< 0.85则表示两药合用有拮抗作用。
1.5数据统计
实验数据以平均值±标准差（Mean±SD）表示。One-way ANOVA单因素方差分析后用T-Test分析两组之间的差异。P<0.05表示为有显著差异。
2 实验结果
2.1 对神经缺陷症状的影响
各组动物神经缺陷症状的程度见表3，与模型组相比，长春西汀、右旋莰醇、长春西汀与右旋莰醇组合物均能显著改善大鼠神经缺陷症状（p=0.013，0.011，0.000）。
按照金正均公式计算，q=1.18>1.15，说明组合物组分间具有协同效应，复方优于单方。
表3.长春西汀与右旋莰醇复方用药对神经缺陷症状的影响
组别 动物数 神经缺陷症状评分
模型组 13 2.69± 0.75
长春西汀组（3 mg/kg） 13 1.81 ± 0.88*
右旋莰醇组（0.6 mg/kg） 14 1.72±0.73*
长春西汀与右旋莰醇组（5:1）（3 mg/kg长春西汀和0.6 mg/kg 右旋莰醇） 13 0.88±0.62***
数据表示为Mean±SD。与模型组相比，* p<0.05，***p<0.001
2.2 对脑梗面积的影响
对脑梗塞面积的影响见表4，与模型组相比，长春西汀、右旋莰醇、长春西汀与右旋莰醇组合物均能显著减小大鼠脑梗面积（p=0.038，0.028，0.000）。
按照金正均公式计算，q=1.26>1.15，说明组合物组分间具有协同效应，复方优于单方。
表4.长春西汀与右旋莰醇复方用药对脑梗面积的影响
组别 动物数 脑梗死面积（%）
模型组 13 41.50±10.0
长春西汀组（3 mg/kg） 13 31.18 ± 12.8*
右旋莰醇组（0.6 mg/kg） 14 29.56 ±11.0*
长春西汀与右旋莰醇组（5:1）（3 mg/kg长春西汀和0.6 mg/kg 右旋莰醇） 13 17.19±13.7***
数据表示为Mean±SD。与模型组相比，* p<0.05，*** p<0.001。
实施例3 长春西汀和右旋莰醇组合物对局灶性脑缺血再灌损伤的保护作用研究2
1 材料和方法
1.1 实验动物
Sprague-Dawley（SD）大鼠，雄性，SPF级，体重250-280g。
1.2受试药品
长春西汀和右旋莰醇同实施例1。
1.3实验方法
局灶性脑缺血再灌模型的制备、神经缺陷症状评分及脑梗死面积的测定方法同实施例2。
实验动物分为长春西汀组（3 mg/kg）、右旋莰醇组（0.3 mg/kg）、长春西汀与右旋莰醇组合物组（3.3mg/kg，长春西汀:右旋莰醇=10:1）及模型组，共4组。制备脑缺血模型后，将动物机率均等单盲分配至各组。动物于再灌注后立即静脉给药1次，模型组动物给于等体积的生理盐水。脑缺血后24小时评价神经缺陷症状，而后处死动物，取脑，染色，拍照测定脑梗死面积。
1.4组合物协同性分析
同实施例2。
1.5数据统计
同实施例2。
2 实验结果
2.1 对神经缺陷症状的影响
各组动物神经缺陷症状的程度见表5，与模型组相比，长春西汀、右旋莰醇、长春西汀与右旋莰醇组合物均能显著改善大鼠神经缺陷症状（p=0.033，0.038，0.009）。
根据金正均公式计算，q=1.18>1.15，说明组合物组分间具有协同效应，复方优于单方。
表5.长春西汀与右旋莰醇复方用药对神经缺陷症状的影响
组别 动物数 神经缺陷症状评分
模型组 13 2.82± 0.59
长春西汀组（3 mg/kg） 13 1.89 ± 0.98*
右旋莰醇组（0.3 mg/kg） 14 1.93±0.43*
长春西汀与右旋莰醇组（10:1）(3 mg/kg 长春西汀和0.3 mg/kg 右旋莰醇) 13 1.01±0.62**
数据表示为Mean±SD。与模型组相比，* p<0.05，***p<0.001
2.2 对脑梗面积的影响
对脑梗塞面积的影响见表6，与模型组相比，长春西汀、右旋莰醇、长春西汀与右旋莰醇组合物均能显著减小大鼠脑梗面积（p=0.041，0.041，0.000）。
按照上述金正均公式计算，q=1.23>1.15，说明组合物组分间具有协同效应，复方优于单方。
表6.长春西汀与右旋莰醇复方用药对脑梗面积的影响
组别 动物数 脑梗死面积（%）
模型组 13 41.59±11.2
长春西汀组（3 mg/kg） 13 31.23 ± 15.8*
右旋莰醇组（0.3 mg/kg） 14 32.71 ±14.7*
长春西汀与右旋莰醇组（10:1）(3 mg/kg 长春西汀和0.3 mg/kg 右旋莰醇) 13 20.63±13.9***
数据表示为Mean±SD。与模型组相比，* p<0.05，*** p<0.001。
实施例4 长春西汀和右旋莰醇组合物对局灶性脑缺血再灌损伤的保护作用研究3
1 材料和方法
1.1 实验动物
Sprague-Dawley（SD）大鼠，雄性，SPF级，体重250-280g。
1.2受试药品
长春西汀和右旋莰醇同实施例1。
1.3实验方法
局灶性脑缺血再灌模型的制备、神经缺陷症状评分及脑梗死面积的测定方法同实施例2。
实验动物分为长春西汀组（1 mg/kg）、右旋莰醇组（5 mg/kg）、长春西汀与右旋莰醇组合物组（6mg/kg，长春西汀:右旋莰醇=1:5）及模型组，共4组。制备脑缺血模型后，将动物机率均等单盲分配至各组。动物于再灌注后立即静脉给药1次，模型组动物给于等体积的生理盐水。脑缺血后24小时评价神经缺陷症状，而后处死动物，取脑，染色，拍照测定脑梗死面积。
1.4组合物协同性分析
同实施例2。
1.5数据统计
同实施例2。
2 实验结果
2.1 对神经缺陷症状的影响
各组动物神经缺陷症状的程度见表7，与模型组相比，长春西汀、右旋莰醇、长春西汀与右旋莰醇组合物均能显著改善大鼠神经缺陷症状（p=0.033，0.041，0.009）。
根据金正均公式计算，q=1.16>1.15，说明组合物组分间具有协同效应，复方优于单方。
表7.长春西汀与右旋莰醇复方用药对神经缺陷症状的影响
组别 动物数 神经缺陷症状评分
模型组 12 2.47± 0.57
长春西汀组（1 mg/kg） 13 1.78 ± 0.66*
右旋莰醇组（5 mg/kg） 13 1.63±0.69*
长春西汀与右旋莰醇组（1:5）（1 mg/kg长春西汀和5 mg/kg右旋莰醇） 14 0.98±0.22**
数据表示为Mean±SD。与模型组相比，* p<0.05，**p<0.01
2.2 对脑梗面积的影响
对脑梗塞面积的影响见表8，与模型组相比，长春西汀、右旋莰醇、长春西汀与右旋莰醇组合物均能显著减小大鼠脑梗面积（p=0.041，0.037，0.000）。
按照金正均公式计算，q=1.19>1.15，说明组合物组分间具有协同效应，复方优于单方。
表8.长春西汀与右旋莰醇复方用药对脑梗面积的影响
组别 动物数 脑梗死面积（%）
模型组 12 38.53±9.7
长春西汀组（1 mg/kg） 13 30.18 ± 12.8*
右旋莰醇组（5 mg/kg） 13 30.56 ±11.0*
长春西汀与右旋莰醇组（1:5）（1 mg/kg长春西汀和5 mg/kg右旋莰醇） 14 19.23±13.7***
数据表示为Mean±SD。与模型组相比，* p<0.05，*** p<0.001。
实施例5 长春西汀和右旋莰醇组合物对局灶性脑缺血再灌损伤的保护作用研究4
1 材料和方法
1.1 实验动物
Sprague-Dawley（SD）大鼠，雄性，SPF级，体重250-280g。
1.2受试药品
长春西汀和右旋莰醇同实施例1。
1.3实验方法
局灶性脑缺血再灌模型的制备、神经缺陷症状评分及脑梗死面积的测定方法同实施例2。
实验动物分为长春西汀组（0.5 mg/kg）、右旋莰醇组（5 mg/kg）、长春西汀与右旋莰醇组合物组（5.5mg/kg，长春西汀:右旋莰醇=1:10）及模型组，共4组。制备脑缺血模型后，将动物机率均等单盲分配至各组。动物于再灌注后立即静脉给药1次，模型组动物给于等体积的生理盐水。脑缺血后24小时评价神经缺陷症状，而后处死动物，取脑，染色，拍照测定脑梗死面积。
1.4组合物协同性分析
同实施例2。
1.5数据统计
同实施例2。
2 实验结果
2.1 对神经缺陷症状的影响
各组动物神经缺陷症状的程度见表9，与模型组相比，长春西汀、右旋莰醇、长春西汀与右旋莰醇组合物均能显著改善大鼠神经缺陷症状（p=0.045，0.013，0.000）。
根据金正均公式计算，q=1.16>1.15，说明组合物组分间具有协同效应，复方优于单方。
表9.长春西汀与右旋莰醇复方用药对神经缺陷症状的影响
组别 动物数 神经缺陷症状评分
模型组 13 2.79± 0.71
长春西汀组（0.5 mg/kg） 13 1.99± 0.82*
右旋莰醇组（5 mg/kg） 14 1.75±0.76*
长春西汀与右旋莰醇组（1:10）（0.5mg/kg长春西汀和5 mg/kg右旋莰醇） 13 1.00±0.42***
数据表示为Mean±SD。与模型组相比，* p<0.05，***p<0.001
2.2 对脑梗面积的影响
对脑梗塞面积的影响见表10，与模型组相比，长春西汀、右旋莰醇、长春西汀与右旋莰醇组合物均能显著减小大鼠脑梗面积（p=0.045，0.031，0.000）。
按照上述金正均公式计算，q=1.17>1.15，说明组合物组分间具有协同效应，复方优于单方。
表10.长春西汀与右旋莰醇复方用药对脑梗面积的影响
组别 动物数 脑梗死面积（%）
模型组 13 39.75±10.4
长春西汀组（0.5 mg/kg） 13 31.17 ± 15.4*
右旋莰醇组（5 mg/kg） 14 30.27 ±13.9*
长春西汀与右旋莰醇组（1:10）（0.5 mg/kg长春西汀和5 mg/kg右旋莰醇） 13 21..01±13.2***
数据表示为Mean±SD。与模型组相比，* p<0.05，*** p<0.001。
实施例6 长春西汀/右旋莰醇（10:1, 5:1, 2.5:1, 1:1）对局灶性脑缺血再灌损伤的作用
1 材料和方法
1.1 实验动物
Sprague-Dawley（SD）大鼠，雄性，SPF级，体重250-280g。
1.2受试药品
长春西汀和右旋莰醇同实施例1。
1.3实验方法
局灶性脑缺血再灌模型的制备、神经缺陷症状评分及脑梗死面积的测定方法同实施例2。
实验动物分为四个组方比例组（长春西汀/右旋莰醇比例分别为10:1、5:1、2.5:1、1:1，各组的给药总剂量均为3.3 mg/kg）及模型组，共5组。制备脑缺血模型后，将动物机率均等单盲分配至各组。动物于再灌注后立即静脉给药1次，模型组动物给于等体积的生理盐水。脑缺血后24小时评价神经缺陷症状，而后处死动物，取脑，染色，拍照测定脑梗死面积。
1.4 数据统计
同实施例2。
2 实验结果
2.1对神经缺陷症状的影响
各组动物神经缺陷症状的程度见表5，与模型组相比，长春西汀与右旋莰醇比例10:1、5:1、2.5:1和1:1均能显著改善神经缺陷症状（p=0.018，0.009，0.028, 0.039）。
表11.长春西汀与右旋莰醇复方用药对神经缺陷症状的影响
组别 动物数 神经缺陷症状评分
模型组 11 2.93± 0.91
组方10:1组（3mg/kg长春西汀和0.3mg/kg 右旋莰醇） 12 1.84 ±0.63*
组方5:1组（2.75mg/kg 长春西汀和0.55mg/kg 右旋莰醇） 13 1.25 ±0.42**
组方2.5:1组（2.36mg/kg长春西汀和0.94 mg/kg 右旋莰醇） 12 1.90±0.74*
组方1:1组（1.65 mg/kg长春西汀和1.65 mg/kg 右旋莰醇） 11 2.01±0.83*
数据表示为Mean±SD。与模型组相比，* p<0.05，** p<0.01。
2.2 对脑梗塞面积的影响
对脑梗塞面积的影响见表6，与模型组相比，长春西汀与右旋莰醇比例10:1、5:1、2.5:1和1:1均能显著减小动物缺血再灌后脑梗塞面积（p=0.009，0.000，0.012，0.019）。
表12.长春西汀与右旋莰醇复方用药对脑梗面积的影响
组别 动物数 脑梗死面积（%）
模型组 11 41.2± 12.5
组方10:1组（3mg/kg长春西汀和0.3mg/kg 右旋莰醇） 12 25.5±10.7**
组方5:1组（2.75mg/kg 长春西汀和0.55mg/kg 右旋莰醇） 13 20.8 ±10.4***
组方2.5:1组（2.36mg/kg长春西汀和0.94 mg/kg 右旋莰醇） 12 27.4±11.4*
组方1:1组（1.65 mg/kg长春西汀和1.65 mg/kg 右旋莰醇） 11 27.9±9.9*
数据表示为Mean±SD。与模型组相比，* p<0.05，** p<0.01，*** p<0.001
实施例7长春西汀/右旋莰醇（1:1, 1:2.5, 1:5, 1:10）对局灶性脑缺血再灌损伤的作用
1材料和方法
1.1实验动物
Sprague-Dawley（SD）大鼠，雄性，SPF级，体重250-280g
1.2受试药品
长春西汀和右旋莰醇同实施例1。
1.3实验方法
局灶性脑缺血再灌模型的制备、神经缺陷症状评分及脑梗死面积的测定方法同实施例2 1.3。
实验动物分为四个组方比例组（长春西汀/右旋莰醇比例分别为1:1、1:2.5、1:5、1:10，各组的给药总剂量均为3.3 mg/kg）及模型组，共5组。制备脑缺血模型后，将动物机率均等单盲分配至各组。动物于再灌注后立即静脉给药1次，模型组动物给于等体积的生理盐水。脑缺血后24小时评价神经缺陷症状，而后处死动物，取脑，染色，拍照测定脑梗死面积。
1.4 数据统计
同实施例2。
2 实验结果
2.1对神经缺陷症状的影响
各组动物神经缺陷症状的程度见表7，与模型组相比，长春西汀/右旋莰醇比例1:1、1:2.5和1:5均能显著改善神经缺陷症状（p=0.019，0.017，0.023）。组合物1:10比例与模型组比较，虽有改善神经缺陷症状的趋势，但未达到显著水平。
表13.长春西汀与右旋莰醇复方用药对神经缺陷症状的影响
组别 动物数 脑梗死面积（%）
模型组 13 2.87± 0.75
组方1:1组（1.65 mg/kg长春西汀和1.65 mg/kg 右旋莰醇） 14 1.95 ±1.13*
组方1:2.5组（0.94 mg/kg长春西汀和2.36mg/kg 右旋莰醇） 14 1.96±0.53*
组方1:5组（0.55 mg/kg 长春西汀和2.75 mg/kg 右旋莰醇） 13 2.00±1.05*
组方1:10组（0.3 mg/kg 长春西汀和3 mg/kg 右旋莰醇） 12 2.25±1.61
数据表示为Mean±SD。与模型组相比，* p<0.05
2.2 对脑梗塞面积的影响
对脑梗塞面积的影响见表8，与模型组相比，长春新碱/右旋莰醇比例1:1、1:2.5、1:5、1:10均能显著减小动物缺血再灌后脑梗塞面积（p=0.006，0.012，0.019，0.024，0.036）。
表14.长春西汀与右旋莰醇复方用药对脑梗面积的影响
组别 动物数 脑梗死面积（%）
模型组 13 42.6± 11.0
组方1:1组（1.65 mg/kg长春西汀和1.65 mg/kg 右旋莰醇） 14 26.8 ±12.6**
组方1:2.5组（0.94 mg/kg长春西汀和2.36mg/kg 右旋莰醇） 14 28.0 ±10.0*
组方1:5组（0.55 mg/kg 长春西汀和2.75 mg/kg 右旋莰醇） 13 28.1±12.8*
组方1:10组（0.3 mg/kg 长春西汀和3 mg/kg 右旋莰醇） 12 30.9±8.4*
数据表示为Mean±SD。与模型组相比，* p<0.05，** p<0.01。

Claims (9)

1.一种组合物在制备治疗脑血管病药物中的应用，所述组合物含有长春西汀或其在药学上可接受的盐和合成冰片或左旋龙脑或右旋莰醇的组合物。
2.一种组合物在制备治疗脑血管病药物中的应用，所述组合物含有长春西汀或其在药学上可接受的盐和右旋莰醇的组合物。
3.根据权利要求2所述组合物的任一应用，其特征在于所述长春西汀或其在药学上可接受的盐和右旋莰醇的重量比为225：1~1：44。
4.根据权利要求2所述组合物的任一应用，其特征在于所述长春西汀或其在药学上可接受的盐和右旋莰醇的重量比为75：1~1：15。
5.根据权利要求2所述组合物的任一应用，其特征在于所述长春西汀或其在药学上可接受的盐和右旋莰醇的重量比为10：1~1：10。
6.根据权利要求2所述组合物的任一应用，其特征在于所述长春西汀或其在药学上可接受的盐和右旋莰醇的重量比为10：1~2.5：1。
7.根据权利要求2所述组合物的任一应用，其特征在于所述长春西汀或其在药学上可接受的盐和右旋莰醇的重量比为1：1~1：10。
8.根据权利要求2-7所述的应用，其特征在于所述脑血管病为缺血性脑血管病。
9.根据权利要求2-8所述的应用，其特征在于所述缺血性脑血管病为缺血性脑卒中。
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