CN101180297A - 作为hsp90-抑制剂的炔基吡咯并嘧啶及相关类似物 - Google Patents

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M·A·比阿蒙特
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Abstract

本发明描述了炔基吡咯并[2，3－d]嘧啶和相关类似物，并且证明其作为热休克蛋白90(HSP90)抑制剂可用于治疗或预防各种HSP90介导的疾病。还描述并且请求保护这些化合物的合成方法和应用。

Description

作为HSP90-抑制剂的炔基吡咯并嘧啶及相关类似物
交叉引用
本申请要求2005年3月30日提交的美国临时申请60/666,899的优先权，该临时申请全文引入本文作为参考。
技术领域
本发明总的涉及炔基吡咯并嘧啶及其广泛用途，例如用于抑制热休克蛋白90(HSP90)从而治疗或预防HSP90-介导的疾病。
背景技术
HSP90是普遍存在的伴侣蛋白，其参与多种蛋白质的折叠、活化和装配，包括参与信号转导、细胞周期控制和转录调节的主要蛋白质。研究人员已经报导HSP90伴侣蛋白与重要的信号蛋白结合，后者例如是类固醇激素受体和蛋白激酶，包括例如Raf-1、EGFR、v-Src家族激酶、Cdk4和ErbB-2(Buchner J.TIBS 1999，24，136-141；Stepanova，L.等，Genes Dev.1996，10，1491-502；Dai，K.等，J.Biol.Chem.1966，271，22030-4)。研究进一步表明某些辅伴侣蛋白，例如HSP70、p60/Hop/Stil、Hip、Bagl、HSP40/Hdj2/Hsj1、抑免蛋白、p23和p50，可能辅助HSP90的功能(参见，例如Caplan，A.Trends in CellBiol.1999，9，262-68)。
HSP90在其N-末端具有一个结合袋。该袋高度保守并且与DNA促旋酶的ATP-结合位点具有弱同源性(Stebbins，C.等，同上；Grenert，J.P.等，J.Biol.Chem.，1997，272，23843-50)。此外，ATP和ADP都显示以低亲和力与该袋结合并且具有弱ATP酶活性(Proromou，C.等，Cell 1997，90，65-75；Panaretou，B.等，EMBO J.1998，17，4829-36)。体外和体内研究已经证明，该N-末端袋被安沙霉素和其它HSP90抑制剂占据则改变HSP90的功能并抑制蛋白质折叠。在高浓度下，安沙霉素和其它HSP90抑制剂显示可以防止蛋白质底物与HSP90的结合(Scheibel，T.H.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1999，96，1297-302；Schulte，T..W等，J.Biol.Chem.1995，270，24585-8；Whitesell，L.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1994，91，8324-8328)。还证明HSP90抑制剂如安沙霉素可抑制与伴侣蛋白结合的蛋白质底物的ATP-依赖性释放(Schneider，C.L.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA1996，93，14536-41；Sepp-Lorenzino等，J.Biol.Chem.1995，270，16580-16587)。在任一事件中，底物在蛋白酶体中通过泛蛋白-依赖性过程而降解(Schneider，C.L.，同上；Sepp-Lorenzino，L.等，J.Biol.Chem.1995，270，16580-16587；Whitesell，L.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1994，91，8324-8328)。
HSP90底物的去稳定作用在肿瘤和未转化的细胞中同样地发生，并且显示出对信号调节剂的亚类特别有效，所述信号调节剂亚类例如为Raf(Schulte，T.W.等，Biochem.Biophys.Res.Commun.1997，239，655-9；Schulte，T.W.等，J.Biol.Chem.1995，270，24585-8)、核类固醇受体(Segnitz，B.；U.Gehring J.Biol.Chem.1997，272，18694-18701；Smith，D.F.等，Mol.Cell.Biol.1995，15，6804-12)、v-Src(Whitesell，L.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1994，91，8324-8328)和某些跨膜酪氨酸激酶(Sepp-Lorenzino，L.等，J.Biol.Chem.1995，270，16580-16587)，例如EGF受体(EGFR)和HER2/Neu(Hartmann，F.等，Int.J.Cancer.1997，70，221-9；Miller，P.等，Cancer Res.1994，54，2724-2730；Mimnaugh，E.G.等，J.Biol.Chem.1996，271，22796-901；Schnur，R.等，J.Med.Chem.1995，38，3806-3812)、CDK4和突变p53。Erlichman等，Proc.AACR 2001，42，摘要4474。HSP90抑制剂诱导的这些蛋白质的损失导致某些调节途径选择性中断，并导致经如此处理的细胞在细胞周期的特定阶段发生生长停滞(Muise-Heimericks，R.C.等，J.Biol.Chem.1998，273，29864-72)以及凋亡，和/或分化(Vasilevskaya，A.等，Cancer Res.，1999，59，3935-40)。因此，HSP90抑制剂在多种类型癌症和增生性疾病的治疗和/或预防方面具有很大希望，并且作为传统抗生素也具有希望。
除了抗癌和抗肿瘤活性外，HSP90抑制剂还可以用在多种其它用途中，包括用作抗炎药、抗传染性疾病的药物、用于治疗自身免疫病的药物、用于治疗中风、局部缺血、多发性硬化症、心脏病、与中枢神经系统相关的病症的药物和可用于促进神经再生的药物(参见，例如Rosen等，WO 02/09696(PCT/US01/23640)；Degranco等，WO99/51223(PCT/US99/07242)；Gold，美国专利6,210,974 B1；DeFranco等，美国专利6,174,875。与以上所述有部分重叠，文献中报导了用HSP90抑制剂还可以治疗纤维化病症，其包括但不限于硬皮病、多肌炎、系统性狼疮、类风湿性关节炎、肝硬化、瘢痕疙瘩形成、间质性肾炎和肺纤维化。Strehlow，WO 02/02123(PCT/US01/20578)。更进一步地，HSP90调节作用、调节剂及其用途也在申请No.PCT/US03/04283、PCT/US02/35938、PCT/US02/16287、PCT/US02/06518、PCT/US98/09805、PCT/US00/09512、PCT/US01/09512、PCT/US01/23640、PCT/US01/46303、PCT/US01/46304、PCT/US02/06518、PCT/US02/29715、PCT/US02/35069、PCT/US02/35938、PCT/US02/39993、60/293,246、60/371,668、60/335,391、60/128,593、60/337,919、60/340,762、60/359,484和60/331,893中进行了报导。
最近，例如在PCT/US02/35069、PCT/US02/36075、美国专利申请10/945,851和PCT/US04/31248中，已经报导了显示HSP90抑制活性的嘌呤衍生物，包括吡咯并嘧啶。然而，仍旧需要其它新的和有效的吡咯并嘧啶HSP90抑制剂，其应满足进行人体临床试验所要求的严格的生物和药物标准。
发明内容
本发明涉及炔基吡咯并[2，3-d]嘧啶及相关化合物，它们显示广泛的用途，例如通过抑制HSP90以及治疗HSP90-依赖性疾病。这些化合物与现有专利申请中公开的母体吡咯并嘧啶的不同在于它们在第5位环碳(C-5位)上被炔例如乙炔取代，并且表现出比母体化合物提高的HSP90抑制活性。
一方面，本发明包括式I的炔基吡咯并[2，3-d]嘧啶化合物：
Figure S2006800175550D00041
其中：
R0选自氢、卤素、低级烷基、-CN、-SR8、-OR8和-NHR8；
R1选自卤素、-OR11、-SR11和低级烷基；
R2为-NHR8；
R3选自氢、-CN、-C(O)OH、-OR11、-SR11、-C(O)R9、-NR8R10、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级全卤代烷基、低级烷基甲硅烷基、芳基、杂芳基、脂环基和杂环基，所有基团任选地被取代，其中：
所述芳基、杂芳基、脂环基和杂环基为单环、二环或三环；
R8和R10与连接到它们上的N原子一起任选地形成含有3-7个环原子的任选取代的环，其中，除了所述N原子以外，0-3个环原子为选自O、S和N的杂原子；
R3上的任选的取代基选自低级烷基、低级烯基、低级炔基、-CN、-C(O)OH、-NO2、-SR8、-OR8、-C(O)R9、-NR8R8、低级芳基、杂芳基、脂环基、低级杂环基、芳烷基、杂芳烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基烷基氨基、二芳基氨基、杂芳基氨基、二杂芳基氨基、芳基杂芳基氨基、氧代、全卤代烷基、全卤代烷氧基、全卤代酰基、胍基、吡啶基、苯硫基、呋喃基、吲哚基、吲唑基、膦酰基(phosphonyl)、磷脂酰基、磷酰胺基、硫基(sulfanyl)、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基(sulphonamidyl)、氨甲酰基、脲基、硫脲基和硫酰胺基，其中：
R8和R8与连接到它们上的N原子一起任选地形成含有3-7个环原子的任选取代的环，其中，除了所述N原子以外，0-3个环原子为选自O、S和N的杂原子；
R4选自任选取代的低级亚烷基、-C(R12)2-、-C(O)、-C(S)-、-S(O)-和-SO2-；
R5选自芳基、杂芳基、脂环基和杂环基，其中：
所述芳基被2～5个取代基取代；
所述杂芳基被2～5个取代基取代；
所述脂环基被3～5个取代基取代；
所述杂环基被3～5个取代基取代；
R5上的取代基选自卤素、低级烷基、低级烯基、低级炔基、-CN、-C(O)OH、-NO2、-SR8、-OR8、-C(O)R9、-NR8R10、低级芳基、低级杂芳基、低级脂环基、低级杂环基、芳烷基、杂芳烷基、硫烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基烷基氨基、氧代、全卤代烷基、全卤代烷氧基、全卤代酰基、胍基、吡啶基、苯硫基、呋喃基、吲哚基、吲唑基、膦酰基、磷脂酰基、磷酰胺基、硫基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、氨甲酰基、脲基、硫脲基和硫酰胺基，其中：
R8和R10与连接到它们上的N原子一起任选地形成含有3-7个环原子的任选取代的环，其中，除了所述N原子以外，0-3个环原子为选自O、S和N的杂原子；
R8选自氢、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级杂烷基、低级杂烯基、低级杂炔基、低级芳基、低级杂芳基和-(CO)R9；
R9选自H、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级芳基、低级杂芳基、-NR10R10或-OR11，其中：
R10和R10与连接到它们上的N原子一起任选地形成含有3-7个环原子的任选取代的环，其中，除了所述N原子以外，0-3个环原子为选自O、S和N的杂原子；
R10选自氢、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级杂烷基、低级杂烯基、低级杂炔基、低级芳基、低级杂芳基和-(CO)R11；
R11选自低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级芳基和低级杂芳基；且
R12选自氢和低级烷基。
在本发明的范围内还包括这些化合物的立体异构体形式，包括单独的对映异构体和非对映异构体、外消旋混合物和非对映异构体混合物，以及它们的组合，以及(适当时)这些化合物的多晶型物、特定外消旋化合物和立体异构体、溶剂化物、酯、互变异构体、药学上可接受的盐和前体药物。
另一方面，本发明涉及用于治疗或预防HSP90-依赖性疾病和病症的药物组合物，其包含本发明的化合物，尤其是式I的化合物，或其多晶型物、溶剂化物、酯、互变异构体、非对映异构体、对映异构体、药学上可接受的盐或前体药物，和一种或多种药物赋形剂。
另一方面，本发明涉及通过施用一种药物组合物预防或治疗HSP90介导的疾病或病症的方法，该药物组合物包含药学有效量的式I的化合物，或其多晶型物、溶剂化物、酯、互变异构体、非对映异构体、对映异构体、药学上可接受的盐或前体药物。
在一个实施方案中，本发明提供一种对患病个体进行治疗的方法，所述疾病选自炎性疾病、感染、自身免疫病、中风、局部缺血、心脏病症、神经病症、纤维化病症、增生性病症、肿瘤、白血病、赘生物、癌症、癌瘤、代谢疾病和恶性疾病。
在另一个实施方案中，本发明提供一种对患有纤维化病症的个体进行治疗的方法，所述纤维化病症例如是硬皮病、多肌炎、系统性狼疮、类风湿性关节炎、肝硬化、瘢痕疙瘩形成、间质性肾炎或肺纤维化。
在另一个实施方案中，本发明提供一种联合疗法，包括施用药物有效量的根据前述任一方面或实施方案的式I的化合物，或其溶剂化物、互变异构体、非对映异构体、对映异构体、药学上可接受的盐、多晶型物或前体药物，和至少一种选自细胞毒性剂、抗血管生成剂和抗肿瘤剂的治疗剂。抗肿瘤剂可选自烷基化剂、抗-代谢物、表鬼臼毒素、抗肿瘤酶、拓扑异构酶抑制剂、甲基苄肼、米托蒽醌、铂配合物、生物反应调节物和生长抑制剂、激素/抗-激素治疗剂和造血生长因子。
另一方面，本发明涉及式I的化合物在制备药物中的用途。
在又一方面，本发明涉及式I的化合物在制备用于治疗和/或预防HSP90依赖性疾病和病症的药物中的用途。
本说明书中提到的所有出版物和专利申请都引入本文作为参考，如同每一出版物或专利申请具体且分别地引入作为参考。
附图说明
本发明的新特征在所附的权利要求书中具体描述。参照下面用来说明应用本发明原理的示例性实施方案的详细描述以及附图将获得对本发明的特征和优点的更好理解，其中：
图1表示对于如实施例70所述在小鼠N87胃癌异种移植物模型中施用本发明化合物(和对照)的动物，肿瘤体积(mm3)相对于时间(天)的图。
图2表示对于如实施例71所述在小鼠NCI295肾上腺皮质癌异种移植物模型中施用本发明化合物(和对照)的动物，肿瘤体积(mm3)相对于时间(天)的图。
图3表示对于如实施例72所述在小鼠SK-MEL-28黑素瘤异种移植物模型中施用本发明化合物(和对照)的动物，肿瘤体积(mm3)相对于时间(天)的图。
图4表示对于如实施例73所述在小鼠HT29结肠癌异种移植物模型中施用本发明化合物(和对照)的动物，肿瘤体积(mm3)相对于时间(天)的图。
图5表示如实施例74所述在不同时间点用不同浓度的化合物2和23处理后N87胃癌细胞的Western Blot蛋白质分析。
发明详述
尽管本文中已经表示和描述了本发明的优选实施方案，但是本领域技术人员应当明白这些实施方案只是作为实例提供。本领域技术人员在不背离本发明的情况下会想到大量变化、改变和置换。应当理解，在实施本发明中可以使用本文描述的本发明实施方案的各种替代方案。下面的权利要求书中限定了本发明的范围，由此也包括这些权利要求范围内的方法和结构及其等同方案。
I.定义
“药学上可接受的衍生物或前体药物”指本发明化合物的任何药学上可接受的盐、酯、酯的盐或其它衍生物，其在施用于受者时能够直接或间接地提供本发明的化合物或其药物活性代谢物或剩余物。特别有利的衍生物或前体药物是当将该化合物施用于病人时能够提高本发明化合物的生物利用率的那些物质(例如，使口服给药的化合物更易于吸收入血液)，或者促进母体化合物被递送至生物区(例如，大脑或淋巴系统)的那些物质。
“药学上可接受的盐”可以为任何具有能形成盐的官能团例如酸或碱官能团的本发明化合物制备。药学上可接受的盐可以衍生自有机或无机酸和碱。含有一个或多个碱性官能团(例如氨基、烷基氨基)的本发明化合物能够与药学上可接受的有机和无机酸形成药学上可接受的盐。这些盐可以在本发明化合物的最后分离和纯化过程中原位制备，或者可以通过使游离碱形式的纯化的本发明化合物与适当的有机或无机酸反应并且另外分离所形成的盐来制备。适当的酸盐的例子包括醋酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐(camphorate)、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐(glucoheptanoate)、甘油磷酸盐、甘醇酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。其它酸，例如草酸，当其本身在药学上不可接受时，可以用于制备在获得本发明化合物过程中可用作中间体的盐和其药学上可接受的酸加成盐。参见，例如Berge等，“Pharmaceutical Salts”，J.Pharm.Sci.1977，66：1-19。
含有一个或多个酸性官能团的本发明的化合物能够与药学上可接受的碱形成药学上可接受的盐。在这些情况中，术语“药学上可接受的盐”指相对无毒的、本发明的化合物的无机和有机碱加成盐。这些盐同样可以在化合物的最后分离和纯化过程中原位制备，或者可以通过游离酸形式的纯化的化合物与适当的碱(例如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)、与氨或与药学上可接受的有机伯、仲或叔胺分别反应来制备。代表性的药学上可接受的阳离子包括碱或碱土金属盐，如锂、钠、钾、钙、镁和铝盐等。可以使用的一些碱的示例包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化胆碱、碳酸钠、N+(C1-4烷基)4等。可用于形成碱加成盐的代表性的有机胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。本发明还预见了本文中公开的化合物的任何含氮碱性基团的季铵化作用。通过这种季铵化作用可以获得水溶或油溶的或者可分散的产物。参见例如，Berge等，同上。
应当理解，提到的盐包括其溶剂加成形式或结晶形式，特别是溶剂化物或多晶型物。溶剂化物含有化学计量或非化学计量量的溶剂，通常在与药学可接受的溶剂如水、乙醇等结晶过程中形成。当溶剂是水时形成水合物，当溶剂是醇时形成醇化物。多晶型物包括化合物的相同基本组成的不同晶体堆积排列。多晶型物通常具有不同X射线衍射图、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶形、光学和电学特性、稳定性和溶解度。如重结晶溶剂、结晶速率和贮存温度等各种因素可导致单一晶形占优势。本发明化合物的药学可接受的前体药物包括但不限于酯、碳酸盐、硫代碳酸盐、N-酰基衍生物、N-酰氧基烷基衍生物、叔胺的季铵化衍生物、N-Mannich碱、Schiff碱、氨基酸共轭物、磷酸酯、金属盐和磺酸酯。
对本发明化合物进行衍生化以产生“前体药物”的适当位置包括但不限于2-氨基取代。本领域普通技术人员了解并且无需过多的试验就能完成该衍生化。前体药物的各种形式是本领域中公知的。参见，例如，Design of Prodrugs，Bundgaard，A.Ed.，Elseview，1985和Method in Enzymology，Widder，K.等，Ed.；Academic，1985，42卷，309-396页；Bundgaard，H.“Design and Application of Prodrugs”，ATextbook of Drug Design and Developuaent，Krosgaard-Larsen和H.Bundgaard，Ed.，1991，第5章，113-191页；和Bundgaard，H.，AdvancedDrug Delivery Review，1992，8，1-38，每篇文献都引入本文中作为参考。
本文中所用的术语“前体药物”包括但不限于下列基团和这些基团的组合，例如二氨基甲酸胺(carbomate)、或氨基甲酸胺和酰氧基烷基酯、或氨基甲酸胺和酰胺，等等。
氨前体药物：
Figure S2006800175550D00101
羟基前体药物包括但不限于酰氧基烷基酯、烷氧基羰氧基烷基酯、烷基酯、芳基酯、和含有二硫化物的酯。
本文中所用的术语“烷基”单独或结合起来指具有1～约30个碳、更优选1～12个碳的任选取代的直链或任选取代的支链饱和烃单价基团。烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、叔戊基、戊基、己基、庚基、辛基等。
本文中所用的术语“环烷基”单独或结合起来指包括单环、双环、三环和更高级的多环烷基的环烷基单价基团，其中每个环部分具有3～约8个碳原子。环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
本文中所用的术语“低级烷基”单独或结合起来指含有较少碳原子的烷基，例如含有1～约6个碳原子的烷基。
本文中所用的术语“烯基”单独或结合起来指具有1个或多个碳-碳双键并具有2～约30个碳原子、更优选2～约18个碳的任选取代的直链或任选取代的支链烃基。烯基的例子包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、1，3-丁二烯基等。
本文中所用的术语“环烯基”单独或结合起来指包括单环、双环、三环和更高级的多环烯基的环烯基，其中每个环部分具有3～约8个碳原子。
本文中所用的术语“低级烯基”单独或结合起来指具有2～约6个碳的烯基。
本文中所用的术语“炔基”单独或结合起来指具有1个或多个碳-碳三键并具有2～约30个碳原子、更优选2～约12个碳原子、或2～约6个碳原予以及2～约4个碳原子的任选取代的直链或任选取代的支链烃基。炔基的例子包括乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、1，3-丁二炔基等。
本文中所用的术语“环炔基”单独或结合起来指包括单环、双环、三环和更高级的多环炔基的环炔基，其中每个环部分具有3～约8个碳原子。
本文中所用的术语“低级炔基”单独或结合起来指具有2～约6个碳的炔基。
本文中所用的术语“杂烷基”、“杂烯基”和“杂炔基”单独或结合起来指包括如上所述的任选取代的烷基、烯基和炔基结构，而且其具有一个或多个选自非碳原子例如氧、氮、硫、磷或其组合的骨架链原子。
本文中所用的术语“亚烷基”单独或结合起来指二价烃基；因为它是二价的，它能够将另外两个基团连接在一起。典型地，它指-(CH2)n-，其中n为1-8，优选地n为1-4，但是在说明时，亚烷基也可以被其他基团取代，并且可以是其他长度，在链的相对末端不需要有开放价。因此，-CH(Me)-和-C(Me)2-也可以被称为亚烷基，同样还有环基团，如环丙-1，1-二基。当亚烷基被取代时，取代基包括如此处所述在烷基上典型存在的那些。
本文中所用的术语“低级亚烷基”单独或结合起来指含有较少碳原子的亚烷基，例如含有1～约6个碳原子的亚烷基。
本文中所用的术语“碳链”单独或结合起来指任何为直链、环状或其任意组合的烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基或杂炔基。如果所述链为连接体的一部分并且该连接体包括作为核心骨架一部分的一个或多个环，则为了计算链长，所述“链”仅包括那些构成给定环的底部或顶部的碳原子而不是同时包括二者，并且在环的顶部和底部长度不相等的情况下，应该采用最短的距离确定链长。如果所述链含有作为骨架的一部分的杂原子，则那些原子不计算为碳链长度的一部分。
本文中所用的术语“多元环”单独或结合起来指任何环状结构，包括芳香环、杂芳环、脂族环、杂环、单环、多环和稠合环。术语“元”用于表示构成环系统的骨架(或环)原子的数目。因此，例如，吡咯、吡咯烷、琥珀酰亚胺、马来酰亚胺、四氢呋喃和噻吩是五元环；吡啶、吡喃、吗啉、哌嗪、哌啶和嘧啶是六元环；苯邻二甲酰亚胺、吲哚和茚满是九元稠和环。
本文中所用的术语“芳基”单独或结合起来指6～约20个环原子的任选取代的芳烃单价基团，而且其包括单芳环和稠合芳环。稠合芳环基团含有2～4个稠合环，其中连接环为芳香环，位于稠合环内的其它单个环可以为芳香环、杂芳环、脂族环或杂环。此外，术语芳基包括含有6～约12个碳原子的单芳环和稠合芳环，以及含有6～约10个碳原子的那些物质。芳基的例子包括但不限于苯基、萘基、蒽基、
Figure S2006800175550D00121
基和苯并芘环系。
本文中所用的术语“低级芳基”单独或结合起来指具有6～约10个骨架环碳的芳基，例如苯基和萘基环系。
本文中所用的术语“杂芳基”单独或结合起来指含有约5～约20个骨架环原子并且其中一个或多个环原子为杂原子例如氧、氮、硫、硒或磷的任选取代的芳基。术语杂芳基包括具有至少一个杂原子的任选取代的单杂芳基和稠合杂芳基(例如，喹啉、苯并噻唑)。稠合杂芳基可以含有2～4个稠合环，其中连接环为杂芳环，位于稠合环系内的其它单个环可以为芳香环、杂芳环、脂族环或杂环。术语杂芳基还包括具有5～约12个骨架环原子的单-杂芳基或稠合杂芳基，以及具有5～约10个骨架环原子的那些。杂芳基的例子包括但不限于呋喃基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、吡啶基、吡咯基、吲哚基、喹啉基、吡啶基-N-氧化物、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻二唑基、苯并噁二唑基、苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、嘌呤基、吲嗪基、噻吩基等及其氧化物。
本文中所用的术语“低级杂芳基”单独或结合起来指具有5～约10个骨架环原子的杂芳基，例如吡啶基、噻吩基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基或呋喃基。
本文中所用的术语“脂族环”和“脂环基”单独或结合起来指含有3～约20个环原子的任选取代的饱和或不饱和非芳族烃环系。术语脂族环包括单-脂族环和稠合脂族环基团。稠合脂族环可以含有2～4个稠合环，其中连接环为脂族环，并且位于稠合-脂族环基团内的其它单个环可以为芳香环、杂芳环、脂族环和杂环。术语脂族环还包括含有3～约12个碳原子的单-脂族环和稠合脂族环基团，以及含有3～约10个碳原子的那些。脂族环的例子包括但不限于环丙基、环丙烯基、环丁基、环戊基、环癸基、环十二烷基、环戊二烯基、茚满基和环辛四烯基(cyclooctatetraenyl)环系。
本文中所用的术语“低级脂环”和“低级脂环基”单独或结合起来指具有3～约10个骨架环碳的脂族环，例如环丙基、环丙烯基、环丁基、环戊基、十氢萘基和环己基。
本文中所用的术语“杂环”和“杂环基”单独或结合起来指含有5～约20个环原子的任选取代的饱和或不饱和非芳环基团，且其中一个或多个所述环原子为杂原子，例如氧、氮、硫和磷。术语脂族环包括单-杂环和稠合杂环基团。稠合杂环基团可以含有2～4个稠合环，其中连接环为杂环，位于稠合杂环基团中的其它单个环可以为芳环、杂芳环、脂族环或杂环。术语杂环还包括具有5～约12个骨架环原子的单-杂环和稠合杂环基团，以及具有5～约10个骨架环原子的那些。杂环的例子包括但不限于四氢呋喃基、苯并二氮杂基、四氢吲唑基、二氢喹啉基等。
本文中所用的术语“低级杂环”和“低级杂环基”单独或结合起来指具有5～约10个骨架环原子的杂环系，例如二氢吡喃基、吡咯烷基、吲哚基、二氧戊环基(dioxolanyl)、哌啶基、哌嗪基等。
本文中所用的术语“烷基芳基”单独或结合起来指其中至少一个H原子被上述定义的烷基取代了的上述定义的芳基，例如甲苯基、二甲苯基等。
本文中所用的术语“芳烷基”单独或结合起来指其中至少一个H原子被上述定义的芳基取代了的烷基，例如苄基、2-苯基乙基等。
本文中所用的术语“杂芳基烷基”单独或结合起来指其中至少一个H原子被上述定义的杂芳基取代了的上述定义的烷基，其中每个基团可以任选被取代。
本文中所用的术语“烷氧基”单独或结合起来指烷基醚基团、烷基-O-，其中术语烷基如上述定义。烷氧基的例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
本文中所用的术语“低级烷氧基”单独或结合起来指具有1～约6个碳原子的烷氧基。
本文中所用的术语“芳氧基”单独或结合起来指芳基醚基团，其中术语芳基如上述定义。芳氧基的例子包括苯氧基、噻吩基氧基等。
本文中所用的术语“烷基硫基”和“硫烷基”单独或结合起来指烷基硫基、烷基-S-，其中术语烷基如上述定义。
本文中所用的术语“芳基硫基”单独或结合起来指芳基硫基、芳基-S-，其中术语芳基如上述定义。
本文中所用的术语“杂芳基硫基”单独或结合起来指基团杂芳基-S-，其中术语杂芳基如上述定义。
本文中所用的术语“酰基”单独或结合起来指基团-C(O)R，其中R包括烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、脂环基、杂环基、芳烷基或杂芳烷基，其中的烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、脂环基、杂环基、芳烷基或杂芳基烷基可以任选地被取代。
本文中所用的术语“酰氧基”单独或结合起来指酯基-OC(O)R，其中R为H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、脂环基、杂环基、芳烷基或杂芳烷基，其中的烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、脂环基、杂环基、芳烷基或杂芳烷基可以任选地被取代。
本文中所用的术语“羧酯”单独或结合起来指-C(O)OR，其中R为烷基、芳基或芳烷基，其中的烷基、芳基和芳烷基可以任选地被取代。
本文中所用的术语“BOC”单独或结合起来指-C(O)Ot丁基。
本文中所用的术语“甲酰胺基”单独或结合起来指
Figure S2006800175550D00151
其中，每个R和R’独立地选自H、烷基、芳基、杂芳基、脂环基、杂环基、芳烷基和杂芳烷基，其中的烷基、芳基、杂芳基、脂环基、杂环基或芳烷基可以任选地被取代。
本文中所用的术语“硫代酰胺”和“硫代酰胺基”单独或结合起来指
Figure S2006800175550D00152
其中，每个R和R’独立地选自H、烷基、芳基、杂芳基、脂环基、杂环基、芳烷基和杂芳烷基，其中的烷基、芳基、杂芳基、脂环基、杂环基或芳烷基可以任选地被取代。
本文中所用的术语“氧代”单独或结合起来指＝O。
本文中所用的术语“卤素”单独或结合起来指F、Cl、Br和I。
本文中所用的术语“卤代烷基”、“卤代烯基”、“卤代炔基”和“卤代烷氧基”单独或结合起来指被一个或多个氟、氯、溴或碘或其组合取代的上述烷基、烯基、炔基和烷氧基结构。
本文中所用的术语“全卤代烷基”、“全卤代烷氧基”和“全卤代酰基”单独或结合起来指其中所有的H原子均被氟、氯、溴或碘或其组合取代的上述烷基、烷氧基和酰基。
本文中所用的术语“低级全卤代烷基”、“低级全卤代烷氧基”和“低级全卤代酰基”单独或结合起来指具有2～约6个碳原子的上述全卤代烷基、全卤代烷氧基和全卤代酰基。
本文中所用的术语“环烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、脂环基、杂环基、烷基、炔基、烯基、卤代烷基和杂烷基”包括任选取代的环烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、脂环基、杂环基、烷基、炔基、烯基、卤代烷基和杂烷基。
本文中所用的术语“烷基甲硅烷基”单独或结合起来指NRR′R″，其中R、R′和R″为烷基。
本文中所用的术语“低级烷基甲硅烷基”单独或结合起来指NRR′R″，其中R、R′和R″为低级烷基。
本文中所用的术语“氨基”单独或结合起来指-NH2。
本文中所用的术语“烷基氨基”单独或结合起来指基团-NHR，其中R为烷基。
本文中所用的术语“氨基烷基”单独或结合起来指基团-亚烷基-NH2，其中亚烷基如上所述定义。
本文中所用的术语“ 二烷基氨基”单独或结合起来指基团-NRR’，其中R和R’为烷基。
本文中所用的术语“芳烷基氨基”单独或结合起来指基团-NRR’，其中R为烷基，R’为芳基。
本文中所用的术语“二芳基氨基”单独或结合起来指基团-NRR’，其中R和R’为芳基。
本文中所用的术语“杂芳基氨基”单独或结合起来指基团-NHR，其中R为杂芳基。
本文中所用的术语“二杂芳基氨基”单独或结合起来指基团-NRR’，其中R和R’为杂芳基。
本文中所用的术语“芳基杂芳基氨基”单独或结合起来指基团-NRR’，其中R为芳基，R’为杂芳基。
本文中所用的术语“氨甲酰基”单独或结合起来指-NHC(O)OR和-OC(O)NHR基团，其中R可以是但不限于烷基、烯基、炔基、芳基、脂环、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，其中烷基、烯基、炔基、芳基、脂环、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基可以被任选地取代。硫基(sulfanyl)的非限定性例子包括甲基硫基(-SCH3)和异丙基硫基(-SCH(CH3)2)等。
本文中所用的术语“脲基”单独或结合起来指-NHC(O)NHR基团，其中R可以是但不限于烷基、烯基、炔基、芳基、脂环、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，其中烷基、烯基、炔基、芳基、脂环、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基可以被任选地取代。硫基的非限定性例子包括甲基硫基(-SCH3)和异丙基硫基(-SCH(CH3)2)等。
本文中所用的术语“硫脲基”单独或结合起来指-NHC(S)NHR基团，其中R可以是但不限于烷基、烯基、炔基、芳基、脂环、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，其中烷基、烯基、炔基、芳基、脂环、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基可以被任选地取代。硫基的非限定性例子包括甲基硫基(-SCH3)和异丙基硫基(-SCH(CH3)2)等。
本文中所用的术语“胍基”单独或结合起来指-NHC(NH)NHR基团，其中R可以是但不限于烷基、烯基、炔基、芳基、脂环、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，其中烷基、烯基、炔基、芳基、脂环、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基可以被任选地取代。硫基的非限定性例子包括甲基硫基(-SCH3)和异丙基硫基(-SCH(CH3)2)等。
本文中所用的术语“硫化物”和“硫醚”单独或结合起来指共价连接于两个原子上的硫原子；所述硫的克式氧化态为(II)。这些术语可以互换使用。
本文中所用的术语“硫基(sulfanyl)”单独或结合起来指-S-R基团，其中R可以是但不限于烷基、烯基、炔基、芳基、脂环、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，其中烷基、烯基、炔基、芳基、脂环、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基可以被任选地取代。硫基的非限定性例子包括甲基硫基(-SCH3)和异丙基硫基(-SCH(CH3)2)等。
本文中所用的术语“亚砜”单独或结合起来指硫原子共价连接于三个原子上且其中至少一个原子为氧原子；所述硫原子的克式氧化态为(IV)。
本文中所用的术语“亚磺酰基”单独或结合起来指基团-S(O)-R，其中R可以是但不限于烷基、烯基、炔基、芳基、脂环、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，其中烷基、烯基、炔基、芳基、脂环、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基可以被任选地取代。亚磺酰基的非限定性例子包括甲基亚磺酰基(-S(O)CH3)等。
本文中所用的术语“砜”单独或结合起来指硫原子共价连接于四个原子上且其中至少两个原子为氧原子；所述硫原子的克式氧化态为(VI)。
本文中所用的术语“磺酰基”单独或结合起来指基团-S(O2)-R，其中R可以是但不限于烷基、烯基、炔基、芳基、脂环、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，其中烷基、烯基、炔基、芳基、脂环、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基可以被任选地取代。磺酰基的非限定性例子包括甲基磺酰基(-S(O2)CH3)等。
本文中所用的术语“亚磷酸酯”单独或结合起来指与三个碳原子共价连接的磷原子，其中所述磷的克式氧化态为(III)。
本文中所用的术语“亚磷酰基”单独或结合起来指由上述亚磷酸酯基团衍生的单价基团。
本文中所用的术语“膦酸酯”单独或结合起来指与四个原子共价连接的磷原子，其中三个原子是氧，另一个是碳，其中所述磷的克式氧化态为(V)。
本文中所用的术语“膦酰基”单独或结合起来指由上述膦酸酯基团衍生的单价基团。
本文中所用的术语“磷酸酯”单独或结合起来指与四个氧原子共价连接的磷原子，其中所述磷的克式氧化态为(V)。
本文中所用的术语“磷脂酰基”单独或结合起来指由上述磷酸酯基团衍生的单价基团。
本文中所用的术语“磷酰胺”单独或结合起来指与四个原子共价连接的磷原子，其中三个原子是氮，另外一个是氧，其中所述磷的克式氧化态为(V)。
本文中所用的术语“磷酰胺基”单独或结合起来指由上述磷酰胺基团衍生的单价基团。
本文中所用的术语“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可以发生但不必须发生，并且所述描述包括所述事件或情况发生的情形和未发生的情形。例如，“任选被烷基单-或二-取代的芳基”意指所述烷基可以存在但不必须存在，或者可以存在一个烷基或者存在两个烷基，而且所述描述包括其中芳基被一个或两个烷基取代的情况和其中芳基未被烷基取代的情况。
“任选取代的”基团可以是取代的或者未取代的。“任选取代的”基团的取代基可以包括但不限于一个或多个独立地选自于下组或其指定的亚组的取代基：低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级芳基、杂芳基、脂环基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、低级烷氧基、低级芳氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、二芳基烷基氨基、烷基硫基、芳硫基、杂芳硫基、氧代、氧杂、酰基(-C(O)R)、(-C(O))、羧酯(-C(O)OR)、甲酰胺基(-C(O)NH2)、羧基、酰氧基、-H、卤代、-CN、-NO2、-N3、-SH、-OH、-C(O)CH3、全卤代烷基、全卤代烷氧基、全卤代酰基、胍、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吲哚、吲唑、酯、酰胺、膦酸酯、磷酸、磷酸酯、磷酰胺、磺酸酯、砜、硫酸酯、磺酰胺、氨基甲酸酯、脲、硫脲、硫代酰胺、硫烷基。任选取代的基团可以为未取代(例如，-CH2CH3)、全取代(例如，-CF2CF3)、单取代(例如，-CH2CH2F)或介于全取代和单取代之间的任何水平上取代(例如，-CH2CF3)。
本文中所用的术语“吡啶-1-氧基”还指“吡啶-N-氧基”。
本文中所用的术语“杂芳基被2-5个取代基取代”包括具有1-4个取代基的1-氧-吡啶基或N-氧-吡啶基，即吡啶-N-氧化物的氧原子应当计为取代基。
本发明的一些化合物可以含有一个或多个手性中心，因此可以存在对映异构和非对映异构形式。本发明的范围意图覆盖其所有异构体，以及顺式和反式异构体的混合物、非对映异构体的混合物和对映异构体(光学异构体)的外消旋混合物。此外，还可以使用公知的方法分离各种形式，而且本发明的一些实施方案可能涉及特定对映异构体或非对映异构体的纯化或富集种类。
本发明的一些化合物可以以互变异构体形式存在。本发明的范围包括所有互变异构体。一个非限定性的例子是式(I)的化合物，其中R0是-SR8或-OR8，R8是氢，可以作为以下任一种互变异构体形式存在：
Figure S2006800175550D00201
“药物组合物”指一种或多种本文中描述的化合物或其药学上可接受的盐与其它化学组分例如药学上可接受的载体和/或赋形剂的混合物。药物组合物的目的是为了有助于将化合物向机体给药。
本文中所用的措词“药学上可接受的载体”意指药学上可接受的物质、组合物或载体，例如液体或固体填料、稀释剂、赋形剂、溶剂或封装材料，其参与携带或运输目的药剂从一个器官或身体的一部分至另一个器官或身体的另一部分。从与制剂的其它成分相配伍并且对病人没有损害的意义上讲，每种载体必须是“可接受的”。可以作为药学上可接受的载体的物质的一些例子包括：(1)糖类，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；(4)粉末状黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石粉；(8)赋形剂，例如可可油和栓剂蜡；(9)油，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯类，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)不含热原的水；(17)等渗盐水；(18)林格氏液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；和(21)在药物制剂中使用的其它无毒可配伍的物质。生理学上可接受的载体应该不会对机体产生严重的刺激，并且不会消除所施用的化合物的生物活性和性质。
“赋形剂”指加入到药物组合物中以进一步帮助化合物给药的惰性物质。赋形剂的例子包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖类和各种类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。
“药物有效量”意指能够提供治疗和/或预防效果的量。当然，为了获得治疗和/或预防效果而根据本发明施用的化合物的具体剂量应该根据与病例相关的具体情况来确定，所述述情况包括，例如，施用的具体化合物、给药途径、所治疗的病症和治疗的个体。典型的日剂量(单次给药或分剂量给药)应该含有本发明的活性化合物约0.01mg/kg～约50-100mg/kg体重的剂量水平。优选的日剂量通常应为约0.05mg/kg～约20mg/kg，理想的是约0.1mg/kg～约10mg/kg体重。还应确定诸如清除率、半衰期和最大耐受剂量(MTD)等因素，而本领域普通技术人员使用标准步骤可以确定这些因素。
在一些方法实施方案中，优选的治疗效果是一定程度地抑制增生性病症如乳腺癌特征性的细胞的生长。通常但不是必须地，治疗效果还应该在一定程度上缓解不同于细胞生长或细胞块大小的一个或多个症状。治疗效果可以包括，例如下列的一种或多种：1)细胞数减少；2)细胞大小缩小；3)抑制(即，在一定程度上减缓、优选停止)细胞浸润到周围器官内，例如在癌转移的情况下；4)在一定程度上抑制细胞生长；和/或5)在一定程度上缓解与病症有关的一个或多个症状。
如本文中所用的，术语IC50指在测定最大响应的试验中，达到最大响应的50％抑制作用时特定试验化合物的量、浓度或剂量。在本发明的一些实施方案中，本发明化合物的“IC50”值对于正常细胞而言可以大于显示增生性病症的细胞，例如乳腺癌细胞。所述值取决于所用的试验。
“标准”表示阳性或阴性对照。对于Her2表达水平，阴性对照是例如Her2蛋白的含量与正常细胞相应的试样。阴性对照还可以包括不含有Her2蛋白的试样。相反，阳性对照含有Her2蛋白，优选地其量与在增生性病症例如乳腺癌中发现的过量表达相应。对照可以来自固定的或其它的细胞或组织试样，又或者含有纯化的配体(或不含配体)。在一些实施方案中，一个或多个对照可以是诊断“量尺”的形式。
“选择性靶向”表示，例如与相对较低或正常的Her2水平相比，在具有高Her2水平的细胞的情况下，其影响一种类型的细胞的程度大于其它类型的细胞。
本发明的化合物
本发明的化合物涉及式I的炔基吡咯并[2，3-d]嘧啶及其多晶型物、溶剂化物、酯、互变异构体、非对映异构体、对映异构体、药学上可接受的盐或前体药物，它们显示出抑制HSP90和治疗和预防HSP90-依赖性疾病的用途：
Figure S2006800175550D00221
其中：
R0选自氢、卤素、低级烷基、-CN、-SR8、-OR8和-NHR8；
R1选自卤素、-OR11、-SR11和低级烷基；
R2为-NHR8；
R3选自氢、-CN、-C(O)OH、-OR11、-SR11、-C(O)R9、-NR8R10、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级全卤代烷基、低级烷基甲硅烷基、芳基、杂芳基、脂环基和杂环基，所有基团任选地被取代，其中：
所述芳基、杂芳基、脂环基和杂环基为单环、二环或三环；
R8和R10与连接到它们上的N原子一起任选地形成含有3-7个环原子的任选取代的环，其中，除了所述N原子以外，0-3个环原子为选自O、S和N的杂原子；
R3上的任选的取代基选自低级烷基、低级烯基、低级炔基、-CN、-C(O)OH、-NO2、-SR8、-OR8、-C(O)R9、-NR8R8、低级芳基、杂芳基、脂环基、低级杂环基、芳烷基、杂芳烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基烷基氨基、二芳基氨基、杂芳基氨基、二杂芳基氨基、芳基杂芳基氨基、氧代、全卤代烷基、全卤代烷氧基、全卤代酰基、胍基、吡啶基、苯硫基、呋喃基、吲哚基、吲唑基、膦酰基(phosphonyl)、磷脂酰基、磷酰胺基、硫基(sulfanyl)、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基(sulphonamidyl)、氨甲酰基、脲基、硫脲基和硫酰胺基，其中：
R8和R8与连接到它们上的N原子一起任选地形成含有3-7个环原子的任选取代的环，其中，除了所述N原子以外，0-3个环原子为选自O、S和N的杂原子；
R4选自任选取代的低级亚烷基、-C(R12)2-、-C(O)、-C(S)-、-S(O)-和-SO2-；
R5选自芳基、杂芳基、脂环基和杂环基，其中：
所述芳基被2～5个取代基取代；
所述杂芳基被2～5个取代基取代；
所述脂环基被3～5个取代基取代；
所述杂环基被3～5个取代基取代；
R5上的取代基选自卤素、低级烷基、低级烯基、低级炔基、-CN、-C(O)OH、-NO2、-SR8、-OR8、-C(O)R9、-NR8R10、低级芳基、低级杂芳基、低级脂环基、低级杂环基、芳烷基、杂芳烷基、硫烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基烷基氨基、氧代、全卤代烷基、全卤代烷氧基、全卤代酰基、胍基、吡啶基、苯硫基、呋喃基、吲哚基、吲唑基、膦酰基、磷脂酰基、磷酰胺基、硫基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、氨甲酰基、脲基、硫脲基和硫酰胺基，其中：
R8和R10与连接到它们上的N原子一起任选地形成含有3-7个环原子的任选取代的环，其中，除了所述N原子以外，0-3个环原子为选自O、S和N的杂原子；
R8选自氢、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级杂烷基、低级杂烯基、低级杂炔基、低级芳基、低级杂芳基和-(CO)R9；
R9选自H、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级芳基、低级杂芳基、-NR10R10或-OR11，其中：
R10和R10与连接到它们上的N原子一起任选地形成含有3-7个环原子的任选取代的环，其中，除了所述N原子以外，0-3个环原子为选自O、S和N的杂原子；
R10选自氢、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级杂烷基、低级杂烯基、低级杂炔基、低级芳基、低级杂芳基和-(CO)R11；
R11选自低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级芳基和低级杂芳基；且
R12选自氢和低级烷基。
在一些实施方案中，R0为氢、卤素或-CN。在另外一些实施方案中，R0为氢、低级烷基、-SR8或-OR8。在另外一些实施方案中，R0为氢、-SR8、-OR8或-NHR8。在另外一些实施方案中，R0为-SR8或-OR8。在另外一些实施方案中，R0为氢。
在一些实施方案中，R1为卤素或低级烷基。在另外一些实施方案中，R1为-OR11或-SR11。在一些实施方案中，R1为卤素。在一些实施方案中，R1为氯或溴。在一些实施方案中，R1为氯。在一些实施方案中，R1为溴。
在一些实施方案中，R2为-NH2或-NHC(O)R9。在另外一些实施方案中，R2为-NH-低级烷基、-NH-低级烯基、-NH-低级炔基、-NH-低级芳基、或-NH-低级杂芳基。在另外一些实施方案中，R2为-NHC(O)R9，其中R9是低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级芳基、或低级杂芳基。在另外一些实施方案中，R2为-NH2。在另外一些实施方案中，R2为-NH(O)tBu。
在一些实施方案中，R3为氢、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级全卤代烷基、芳基、杂芳基、脂环基、杂环基、-CN或-(CO)R9，均任选地被取代。在另外一些实施方案中，R3为氢、低级烷基、芳基、杂芳基、脂环基、杂环基、或-(CO)R9，均任选地被取代。在另外一些实施方案中，R3为氢、低级烷基、芳基、杂芳基、或-(CO)R9，均任选地被取代。在另外一些实施方案中，R3为取代的低级烷基，其中该低级烷基上的取代基选自低级烷基、-OR8、-C(O)R9和-NR8R8。在另外一些实施方案中，R3为低级烷基、芳基、杂芳基、-CN或-(CO)R9，均任选地被取代。在另外一些实施方案中，R3为氢。在另外一些实施方案中，R3为任选取代的低级烷基。在另外一些实施方案中，R3为任选取代的苯基或吡啶基。在另外一些实施方案中，R3为-(CH2)nOH，其中n＝1-3。在另外一些实施方案中，R3为-(CH2)mC(R12)2(CH2)nOH，其中m＝0-2，n＝1-2。在另外一些实施方案中，R3为-(CH2)nNR8R8，其中n＝1-3，并且每个R8独立地为氢或低级烷基，或者-NR8R8一起形成任选取代的苯邻二甲酰亚胺或吗啉。在另外一些实施方案中，R3为-(CH2)n(CO)NR10R10，其中n＝1-3，并且每个R10独立地为氢或-(CO)R11，或者-NR10R10一起形成任选取代的哌嗪。在另外一些实施方案中，R3为任选取代的低级烷基甲硅烷基。在另外一些实施方案中，R3为-CO2Et。在另外一些实施方案中，R3为-(CH2)n(CO)NR10R10，其中n＝1-3，并且每个R10独立地为氢或-(CO)R11。在另外一些实施方案中，R3为-(CH2)n(CO)NHC(O)OtBu。
在一些实施方案中，R4为任选取代的低级亚烷基、-C(O)-、-S(O)-、或-SO2-。在另外一些实施方案中，R4为-CH2-、-S(O)-、或-SO2。在另外一些实施方案中，R4为-CHR12-。在另外一些实施方案中，R4为-CH2-。
在一些实施方案中，R5的芳基、杂芳基、脂环基或杂环基为单环或二环。在另外一些实施方案中，R5是取代的芳基或杂芳基，并且所述芳基或杂芳基上的取代基选自卤素、低级烷氧基、低级烷基、硫代烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基。在另外一些实施方案中，R5是取代的芳基或杂芳基，并且所述芳基或杂芳基上的取代基选自卤素、低级烷氧基和低级烷基。
在一些实施方案中，R0为氢、卤素、-SH、-OH或-CN；R1为卤素；R2为-NH2或-NH-C(O)R9。
在一些实施方案中，R1为氯或溴；R2为-NH2或-NH-C(O)R9；R3为低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级全卤代烷基、低级芳基、或低级杂芳基，均任选地被-OR8、-NR8R8或-C(O)R9取代。
在一些实施方案中，R0为氢、卤素或-CN；R2为-NH2或-NH-C(O)R9；R4为-CH2-。
在另外一些实施方案中，R0为氢、卤素、-SH、-OH或-CN；R1为卤素；R2为-NH2；R3为氢、-OR11、-SR11、-NR8R8、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级全卤代烷基、低级芳基、或低级杂芳基，其中R3中的R8为氢、低级烷基、低级杂烷基、低级芳基、或-C(O)R9；R4为-CH2-；R5为被2-5个取代基取代的芳基或杂芳基。
在一些实施方案中，R0选自氢、卤素和-CN；R1为卤素；R2为-NHR8；R3选自氢、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级全卤代烷基、芳基、杂芳基、脂环基和杂环基，均任选地被取代；R4为-CHR12-；R5为任选取代的芳基或杂芳基。
在另外一些实施方案中，R0选自氢、卤素和-CN；R1为卤素；R2为-NH2；R3选自低级烷基、低级烯基、低级炔基，均任选地被-OR8、-NR8R8或-C(O)R9取代；R4为-CH2-；R5为芳基或杂芳基。
在另外一些实施方案中，R1为氯或溴；R2为-NH2；R5为至少具有三个取代基的苯基。
在另外一些实施方案中，R1为氯或溴；R2为-NH2；R5为至少具有两个取代基的吡啶基。
在另外一些实施方案中，R1为氯或溴；R2为-NH2；R5为至少具有两个取代基的1-氧-吡啶基(N-氧-吡啶基)。
在其他选择的实施方案中，R0为氢；R1为氯或溴；R2为-NH2或-NHC(O)tBu；R3选自氢、低级烷基、芳基、杂芳基、-CN，任选取代的低级烷基甲硅烷基、-CO2Et、-(CH2)mC(CH3)nOH(其中m＝0-2，n＝1-2)、-(CH2)nOH(其中n＝1-3)、和-(CH2)nNR8R10(其中n＝1-3)，R8和R10独立地为氢、低级烷基，或者一起形成哌嗪、苯邻二甲酰亚胺或吗啉；R4为-CH2-；R5为取代的芳基或杂芳基，并且该芳基或杂芳基上的取代基选自卤素、低级烷氧基、低级烷基、硫代烷基、氨基、烷基氨基、和二烷基氨基。
在一些选择的实施方案中，R0为氢；R1为氯或溴；R2为-NH2；R3选自卤素、低级烷基、-(CH2)nOH(其中n＝1-3)、-(CH2)mC(CH3)nOH(其中m＝0-2，n＝1-2)、-(CH2)2C(O)NH2、-(CH2)OC(O)CH2N(CH3)2、-(CH2)nNHC(O)OtBu和-(CH2)nNR8R8(其中n＝1-3)，R8和R8独立地为氢、低级烷基，或者一起形成任选取代的苯邻二甲酰亚胺或吗啉；R4为-CH2-；R5为取代的杂芳基，并且该杂芳基上的取代基独立地选自低级烷氧基和低级烷基。
在一些选择的实施方案中，R0为氢；R1为氯或溴；R2为-NH2；R3选自氢、低级烷基、-(CH2)nOH(其中n＝1-3)、-(CH2)mC(CH3)nOH(其中m＝0-2，n＝1-2)、-(CH2)nC(O)NR10R10，其中n＝1-3，R10和R10独立地为氢或C(O)R11，或者一起形成任选取代的哌嗪；R4为-CH2-；R5为取代的杂芳基，并且该杂芳基上的取代基独立地选自低级烷氧基和低级烷基。
在一些选择的实施方案中，R3为取代的低级烷基，在一些进一步选择的实施方案中，R3为取代的低级烷基，并且该低级烷基上的取代基是膦酰基或磷脂酰基。
在另外一些优选实施方案中，是下列化合物：
Figure S2006800175550D00281
Figure S2006800175550D00291
Figure S2006800175550D00321
Figure S2006800175550D00331
Figure S2006800175550D00341
应该理解，前述本发明任一实施方案都可以在可行的情况下以任意方式组合起来；本领域技术人员应当理解在本发明宗旨范围内有用地组合各种实施方案的方式。基于本发明式I的化合物的非限制性列表在表1中示出。
表I：基于式I的示例化合物
Figure S2006800175550D00351
No.   实施例 R1 R2 R3 R5
  1   Cl  NH2     H   3，4，5-三甲氧基苯基
  2   Cl  NH2     H   2-氯-3，4，5-三甲氧基苯基
  3   Cl  NH2     H   2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基
  4   Cl  NH2     H   2-碘-3，4，5-三甲氧基苯基
  5   Cl  NH2     H   2-氟-3，4，5-三甲氧基苯基
  6   Cl  NH2     H   3，4，5-三甲基苯基
  7   Cl  NH2     H   2-氯3，4，5-三甲基苯基
  8   Cl  NH2     H   2-溴-3，4，5-三甲基苯基
  9   Cl  NH2     H   2-碘-3，4，5-三甲基苯基
  10   Cl  NH2     H   2-氟-3，4，5-三甲基苯基
  11   Cl  NH2     H   3，5-二甲氧基-4-甲基苯基
12 Cl NH2 H   2-氯-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基
13 Cl NH2 H   2-溴-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基
14 Cl NH2 H   2-碘-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基
15 Cl NH2 H   2-氟-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基
  16   Cl  NH2     2-Py   3，4，5-三甲氧基苯基
  17   Cl   NH2     2-Py   2-氯-3，4，5-三甲氧基苯基
  18   Cl   NH2     2-Py   2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基
  19   Cl   NH2     2-Py   2-碘-3，4，5-三甲氧基苯基
  20   Cl   NH2     2-Py   2-氟-3，4，5-三甲氧基苯基
  21   Cl   NH2     2-Py   3，4，5-三甲基苯基
  22   Cl   NH2     2-Py   2-氯-3，4，5-三甲基苯基
  23   Cl   NH2     2-Py   2-溴-3，4，5-三甲基苯基
  24   Cl   NH2     2-Py   2-碘-3，4，5-三甲基苯基
  25   Cl   NH2     2-Py   2-氟-3，4，5-三甲基苯基
  26   Cl   NH2     2-Py   3，5-二甲氧基-4-甲基苯基
27 Cl NH2 2-Py   2-氯-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基
28 Cl NH2 2-Py   2-溴-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基
29 Cl NH2 2-Py   2-碘-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基
30 Cl NH2 2-Py   2-氟-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基
  31   Cl   NH2     2-Py   3，4，5-三甲氧基苯基
  32   Cl   NH2     2-Py   2-氯-3，4，5-三甲氧基苯基
  33   Cl   NH2     2-Py   2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基
  34   Cl   NH2     2-Py   2-碘-3，4，5-三甲氧基苯基
  35   Cl   NH2     2-Py   2-氟-3，4，5-三甲氧基苯基
  36   Cl   NH2     2-Py   3，4，5-三甲基苯基
  37   Cl   NH2     2-Py   2-氯-3，4，5-三甲基苯基
  38   Cl   NH2     2-Py   2-溴-3，4，5-三甲基苯基
  39   Cl   NH2     2-Py   2-碘-3，4，5-三甲基苯基
  40   Cl   NH2     2-Py   2-氟-3，4，5-三甲基苯基
  41   Cl   NH2     Et   3，5-二甲氧基-4-甲基苯基
42 Cl NH2 Et   2-氯-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基
43 Cl NH2 Et   2-溴-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基
44 Cl NH2 Et   2-碘-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基
45 Cl NH2 Et   2-氟-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基
  46   Cl   NH2     Me   3，4，5-三甲氧基苯基
  47   Cl   NH2     Me   2-氯-3，4，5-三甲氧基苯基
  48   Cl   NH2     Me   2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基
  49   Cl   NH2     Me   2-碘-3，4，5-三甲氧基苯基
  50   Cl   NH2     Me   2-氟-3，4，5-三甲氧基苯基
  51   Cl   NH2     Me   3，4，5-三甲基苯基
  52   Cl   NH2     Me   2-氯-3，4，5-三甲基苯基
  53   Cl   NH2     Me   2-溴-3，4，5-三甲基苯基
  54   Cl   NH2     Me   2-碘-3，4，5-三甲基苯基
  55   Cl   NH2     Me   2-氟-3，4，5-三甲基苯基
  56   Cl   NH2     Me   3，5-二甲氧基-4-甲基苯基
57 Cl NH2 Me   2-氯-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基
58 Cl NH2 Me   2-溴-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基
59 Cl NH2 Me   2-碘-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基
60 Cl NH2 Me   2-氟-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基
  61   Cl   NH2     Ph   3，4，5-三甲氧基苯基
  62   Cl   NH2     Ph   2-氯-3，4，5-三甲氧基苯基
  63   Cl   NH2     Ph   2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基
  64   Cl   NH2     Ph   2-碘-3，4，5-三甲氧基苯基
  65   Cl   NH2     Ph   2-氟-3，4，5-三甲氧基苯基
  66   Cl   NH2     Ph   3，4，5-三甲基苯基
  67   Cl   NH2     Ph   2-氯-3，4，5-三甲基苯基
  68   Cl   NH2     Ph   2-溴-3，4，5-三甲基苯基
  69   Cl   NH2     Ph   2-碘-3，4，5-三甲基苯基
  70   Cl   NH2     Ph   2-氟-3，4，5-三甲基苯基
  71   Cl   NH2     Ph   3，5-二甲氧基-4-甲基苯基
72 Cl NH2 Ph   2-氯-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基
73 Cl NH2 Ph   2-溴-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基
74 Cl NH2 Ph   2-碘-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基
75 Cl NH2 Ph   2-氟-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基
  76   Cl   NH2     (CH2)2OH   3，4，5-三甲氧基苯基
  77   Cl   NH2     (CH2)2OH   2-氯-3，4，5-三甲氧基苯基
  78   Cl   NH2     (CH2)2OH   2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基
  79   Cl   NH2     (CH2)2OH   2-碘-3，4，5-三甲氧基苯基
  80   Cl   NH2     (CH2)2OH   2-氟-3，4，5-三甲氧基苯基
  81   Cl   NH2     (CH2)2OH   3，4，5-三甲基苯基
  82   Cl   NH2     (CH2)2OH   2-氯-3，4，5-三甲基苯基
  83   Cl   NH2     (CH2)2OH   2-溴-3，4，5-三甲基苯基
  84   Cl   NH2     (CH2)2OH   2-碘-3，4，5-三甲基苯基
  85   Cl   NH2     (CH2)2OH   2-氟-3，4，5-三甲基苯基
  86   Cl   NH2     (CH2)2OH   3，5-二甲氧基-4-甲基苯基
  87   Cl   NH2     (CH2)2OH   2-氯-3，5-二甲氧基-4-甲基
  苯基
88 Cl NH2 (CH2)2OH   2-溴-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基
89 Cl NH2 (CH2)2OH   2-碘-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基
90 Cl NH2 (CH2)2OH   2-氟-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基
  91   Cl   NH2     4-Py   3，4，5-三甲氧基苯基
  92   Cl   NH2     4-Py   2-氯-3，4，5-三甲氧基苯基
  93   Cl   NH2     4-Py   2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基
  94   Cl   NH2     4-Py   2-碘-3，4，5-三甲氧基苯基
  95   Cl   NH2     4-Py   2-氟-3，4，5-三甲氧基苯基
  96   Cl   NH2     Ph   3，4，5-三甲基苯基
  97   Cl   NH2     Ph   2-氯-3，4，5-三甲基苯基
  98   Cl   NH2     Ph   2-溴-3，4，5-三甲基苯基
  99   Cl   NH2     Ph   2-碘-3，4，5-三甲基苯基
  100   Cl   NH2     Ph   2-氟-3，4，5-三甲基苯基
  101   Cl   NH2     Ph   3，5-二甲氧基-4-甲基苯基
102 Cl NH2 Ph   2-氯-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基
103 Cl NH2 Ph   2-溴-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基
104 Cl NH2 Ph   2-碘-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基
105 Cl NH2 Pr   2-氟-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基
  106   Cl   NH2     Pr   3，5-二甲氧基-4-甲基苯基
107 Cl NH2 Pr   2-氯-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基
108 Cl NH2 Pr   2-溴-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基
109 Cl NH2 Pr   2-碘-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基
110 Cl NH2 Pr   2-氟-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基
111   Cl   NH2     Pr   3，4，5-三甲氧基苯基
112   Cl   NH2     Pr   2-氯-3，4，5-三甲氧基苯基
113   Cl   NH2     Pr   2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基
114   Cl   NH2     Pr   2-碘-3，4，5-三甲氧基苯基
115   Cl   NH2     Pr   2-氟-3，4，5-三甲氧基苯基
116   Cl   NH2     Pr   3，4，5-三甲基苯基
117   Cl   NH2     Pr   2-氯-3，4，5-三甲基苯基
118   Cl   NH2     Pr   2-溴-3，4，5-三甲基苯基
119   Cl   NH2     Pr   2-碘-3，4，5-三甲基苯基
120   Cl   NH2     Pr   2-氟-3，4，5-三甲基苯基
121   Cl   NH2     Pr   3，5-二甲氧基-4-甲基苯基
122 Cl NH2 Pr   2-氯-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基
123 Cl NH2 Pr   2-溴-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基
124 Cl NH2 Pr   2-碘-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基
125 Cl NH2 Pr   2-氟-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基
126   Cl   NH2     (CH2)3OH   3，4，5-三甲氧基苯基
127   Cl   NH2     (CH2)3 OH   2-氯-3，4，5-三甲氧基苯基
128   Cl   NH2     (CH2)3OH   2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基
129   Cl   NH2     (CH2)3 OH   2-碘-3，4，5-三甲氧基苯基
  130   Cl   NH2     (CH2)3OH   2-氟-3，4，5-三甲氧基苯基
  131   Cl   NH2     (CH2)3OH   3，4，5-三甲基苯基
  132   Cl   NH2     (CH2)3OH   2-氯-3，4，5-三甲基苯基
  133   Cl   NH2     (CH2)3OH   2-溴-3，4，5-三甲基苯基
  134   Cl   NH2     (CH2)3OH   2-碘-3，4，5-三甲基苯基
  135   Cl   NH2     (CH2)3OH   2-氟-3，4，5-三甲基苯基
  136   Cl   NH2     (CH2)3OH   3，5-二甲氧基-4-甲基苯基
137 Cl NH2 (CH2)3OH   2-氯-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基
138 Cl NH2 (CH2)3OH   2-溴-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基
139 Cl NH2 (CH2)3OH   2-碘-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基
140 Cl NH2 (CH2)3OH   2-氟-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基
  141   Cl   NH2     i-Bu   3，4，5-三甲氧基苯基
  142   Cl   NH2     i-Bu   2-氯-3，4，5-三甲氧基苯基
  143   Cl   NH2     i-Bu   2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基
  144   Cl   NH2     i-Bu   2-碘-3，4，5-三甲氧基苯基
  145   Cl   NH2     i-Bu   2-氟-3，4，5-三甲氧基苯基
  146   Cl   NH2     i-Bu   3，4，5-三甲基苯基
  147   Cl   NH2     i-Bu   2-氯-3，4，5-三甲基苯基
  148   Cl   NH2     i-Bu   2-溴-3，4，5-三甲基苯基
  149   Cl   NH2     i-Bu   2-碘-3，4，5-三甲基苯基
  150   Cl   NH2     i-Bu   2-氟-3，4，5-三甲基苯基
  151   Cl   NH2     i-Bu   3，5-二甲氧基-4-甲基苯基
152 Cl NH2 i-Bu   2-氯-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基
  153   Cl   NH2     i-Bu   2-溴-3，5-二甲氧基-4-甲基
  苯基
154 Cl NH2 i-Bu   2-碘-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基
155 Cl NH2 i-Bu   2-氟-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基
  156   Cl   NH2     CN   3，4，5-三甲氧基苯基
  157   Cl   NH2     CN   2-氯-3，4，5-三甲氧基苯基
  158   Cl   NH2     CN   2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基
  159   Cl   NH2     CN   2-碘-3，4，5-三甲氧基苯基
  160   Cl   NH2     CN   3，4，5-三甲氧基苯基
  161   Cl   NH2     CN   2-氯-3，4，5-三甲氧基苯基
  162   Cl   NH2     CN   2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基
  163   Cl   NH2     CN   2-碘-3，4，5-三甲氧基苯基
  164   Cl   NH2     CN   2-氟-3，4，5-三甲氧基苯基
  165   Cl   NH2     CN   3，4，5-三甲基苯基
  166   Cl   NH2     CN   2-氯-3，4，5-三甲基苯基
  167   Cl   NH2     CN   2-溴-3，4，5-三甲基苯基
  168   Cl   NH2     CN   2-碘-3，4，5-三甲基苯基
  169   Cl   NH2     CN   2-氟-3，4，5-三甲基苯基
  170   Cl   NH2     CN   3，5-二甲氧基-4-甲基苯基
171 Cl NH2 CN   2-氯-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基
172 Cl NH2 CN   2-溴-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基
173 Cl NH2 CN   2-碘-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基
174 Cl NH2 CN   2-氟-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基
  175   Cl   NH2     (CH2)OH   3，4，5-三甲氧基苯基
  176   Cl   NH2     (CH2)OH   2-氯-3，4，5-三甲氧基苯基
  177   Cl   NH2     (CH2)OH   2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基
  178   Cl   NH2     (CH2)OH   2-碘-3，4，5-三甲氧基苯基
  179   Cl   NH2     (CH2)OH   2-氟-3，4，5-三甲氧基苯基
  180   Cl   NH2     (CH2)OH   3，4，5-三甲基苯基
  181   Cl   NH2     (CH2)OH   2-氯-3，4，5-三甲基苯基
  182   Cl   NH2     (CH2)OH   2-溴-3，4，5-三甲基苯基
  183   Cl   NH2     (CH2)OH   2-碘-3，4，5-三甲基苯基
  184   Cl   NH2     (CH2)OH   2-氟-3，4，5-三甲基苯基
  185   Cl   NH2     (CH2)OH   3，5-二甲氧基-4-甲基苯基
186 Cl NH2 (CH2)OH   2-氯-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基
187 Cl NH2 (CH2)OH   2-溴-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基
188 Cl NH2 (CH2)OH   2-碘-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基
189 Cl NH2 (CH2)OH   2-氟-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基
  190   Cl   NH2     i-Pr   3，4，5-三甲氧基苯基
  191   Cl   NH2     i-Pr   2-氯-3，4，5-三甲氧基苯基
  192   Cl   NH2     i-Pr   2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基
  193   Cl   NH2     i-Pr   2-碘-3，4，5-三甲氧基苯基
  194   Cl   NH2     i-Pr   2-氟-3，4，5-三甲氧基苯基
  195   Cl   NH2     i-Pr   3，4，5-三甲基苯基
  196   Cl   NH2     i-Pr   2-氯-3，4，5-三甲基苯基
  197   Cl   NH2     i-Pr   2-溴-3，4，5-三甲基苯基
  198   Cl   NH2     i-Pr   2-碘-3，4，5-三甲基苯基
  199   Cl   NH2     i-Pr   2-氟-3，4，5-三甲基苯基
  200   Cl   NH2     i-Pr   3，5-二甲氧基-4-甲基苯基
201 Cl NH2 i-Pr   2-氯-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基
202 Cl NH2 i-Pr   2-溴-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基
203 Cl NH2 i-Pr   2-碘-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基
204 Cl NH2 i-Pr   2-氟-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基
205  Cl  NH2     CO2Et   3，4，5-三甲氧基苯基
206  Cl  NH2     CO2Et   2-氯-3，4，5-三甲氧基苯基
207  Cl  NH2     CO2Et   2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基
208  Cl  NH2     CO2Et   2-碘-3，4，5-三甲氧基苯基
209  Cl  NH2     CO2Et   2-氟-3，4，5-三甲氧基苯基
210  Cl  NH2     CO2Et   3，4，5-三甲基苯基
211  Cl  NH2     CO2Et   2-氯-3，4，5-三甲基苯基
212  Cl  NH2     CO2Et   2-溴-3，4，5-三甲基苯基
213  Cl  NH2     CO2Et   2-碘-3，4，5-三甲基苯基
214  Cl  NH2     CO2Et   2-氟-3，4，5-三甲基苯基
215  Cl  NH2     CO2Et   3，5-二甲氧基-4-甲基苯基
216 Cl NH2 CO2Et   2-氯-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基
217 Cl NH2 CO2Et   2-溴-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基
218 Cl NH2 CO2Et   2-碘-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基
219 Cl NH2 CO2Et   2-氟-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基
220  Cl  NH2     CH2-NMe2   3，4，5-三甲氧基苯基
221  Cl  NH2     CH2-NMe2   2-氯-3，4，5-三甲氧基苯基
222  Cl  NH2     CH2-NMe2   2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基
223  Cl  NH2     CH2-NMe2   2-碘-3，4，5-三甲氧基苯基
224  Cl  NH2     CH2-NMe2   2-氟-3，4，5-三甲氧基苯基
225  Cl  NH2     CH2-NMe2   3，4，5-三甲基苯基
226  Cl  NH2     CH2-NMe2   2-氯-3，4，5-三甲基苯基
227  Cl  NH2     CH2-NMe2   2-溴-3，4，5-三甲基苯基
228  Cl  NH2     CH2-NMe2   2-碘-3，4，5-三甲基苯基
229  Cl  NH2     CH2-NMe2   2-氟-3，4，5-三甲基苯基
230  Cl  NH2     CH2-NMe2   3，5-二甲氧基-4-甲基苯基
231 Cl NH2 CH2-NMe2   2-氯-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基
232 Cl NH2 CH2-NMe2   2-溴-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基
233 Cl NH2 CH2-NMe2   2-碘-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基
234 Cl NH2 CH2-NMe2   2-氟-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基
235  Cl  NH2     3-Py   3，4，5-三甲氧基苯基
236  Cl  NH2     3-Py   2-氯-3，4，5-三甲氧基苯基
237  Cl  NH2     3-Py   2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基
238  Cl  NH2     3-Py   2-碘-3，4，5-三甲氧基苯基
239  Cl  NH2     3-Py   2-氟-3，4，5-三甲氧基苯基
240 2 Cl NH2 (CH2)2OH   3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶-2-基
241 Cl NH2 (CH2)2OH   3，5-二甲基-4-甲氧基-1-氧吡啶-2-基
242 Cl NH2 (CH2)2OH   6-溴-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶-2-基
243  Cl  NH2     (CH2)2OH   6-氯-3，5-二甲基-4-甲氧基
  吡啶-2-基
244  Cl  NH2     (CH2)2OH   3，5-二甲基-4-溴吡啶-2-基
245 Cl NH2 (CH2)2OH   3，5-二甲基-4-溴-1-氧吡啶-2-基
246  Cl  NH2     (CH2)2OH   3，5-二甲基-4-氯吡啶-2-基
247 Cl NH2 (CH2)2OH   3，5-二甲基-4-氯-1-氧吡啶-2-基
248  Cl  NH2     (CH2)2OH   3，5-二甲基-4-碘吡啶-2-基
249 Cl NH2 (CH2)2OH   3，5-二甲基-4-碘-1-氧吡啶-2-基
250 Cl NH2 (CH2)2OH   3，5-二甲基-4-硫甲基-吡啶-2-基
251 Cl NH2 (CH2)2OH   3，5-二甲基-4-硫甲基-1-氧吡啶-2-基
252  Cl  NH2     (CH2)2OH   3，4，5-三甲基-吡啶-2-基
253  Cl  NH2     (CH2)2OH   3，4，5-三甲基-1-氧吡啶-2-基
254  Cl  NH2     (CH2)2OH   4，5，6-三甲氧基吡啶-2-基
255 Cl NH2 (CH2)2OH   4，5，6-三甲氧基-1-氧吡啶-2-基
256 Cl NH2 (CH2)2OH   3-溴-4，5，6-三甲氧基吡啶-2-基
257 Cl NH2 (CH2)2OH   3-氯-4，5，6-三甲氧基吡啶-2-基
258  Cl  NH2     (CH2)2OH   3，4，5-三甲氧基-吡啶-2-基
259 Cl NH2 (CH2)2OH   3，4，5-三甲氧基-1-氧吡啶-2-基
260 Cl NH2 (CH2)2OH   3-溴-3，4，5-三甲氧基-吡啶-2-基
261  Cl  NH2     (CH2)2OH   3-氯-3，4，5-三甲氧基-吡啶
  -2-基
262  Cl  NH2     (CH2)2OH   4，5，6-三甲基-吡啶-2-基
263  Cl  NH2     (CH2)2OH   4，5，6-三甲基-1-氧吡啶-2-基
264 Cl NH2 (CH2)2OH   4，6-二甲基-5-甲氧基-吡啶-2-基
265 Cl NH2 (CH2)2OH   4，6-二甲基-5-甲氧基-吡啶-3-基
266 Cl NH2 (CH2)2OH   4，6-二甲基-5-甲氧基-1-氧吡啶-3-基
267  Cl  NH2     (CH2)2OH   4，6-二甲基-5-溴吡啶-3-基
268  Cl  NH2     (CH2)2OH   4，6-二甲基-5-氯吡啶-3-基
269  Cl  NH2     (CH2)2OH   5，6-二甲基-4-溴吡啶-3-基
270  Cl  NH2     (CH2)2OH   5，6-二甲基-4-氯吡啶-3-基
271 Cl NH2 (CH2)2OH   2，6-二甲基-3-甲氧基吡啶-4-基
272  Cl  NH2     (CH2)2OH   2，6-二甲基-吡啶-4-基
273  Cl  NH2     (CH2)2OH   2，3，6-三甲基-吡啶-4-基
274  Cl  NH2     (CH2)2OH   2，3，6-三甲氧基-吡啶-4-基
275  Cl  NH2     (CH2)2OH   2，6-二甲基-3-溴吡啶-4-基
276  Cl  NH2     (CH2)2OH   2，6-二甲基-3-氯吡啶-4-基
277 Cl NH2 (CH2)2OH   2，6-二甲基-3-甲氧基-1-氧-吡啶-4-基
278  Cl  NH2     (CH2)2OH   2，6-二甲基-1-氧-吡啶-4-基
279 Cl NH2 (CH2)2OH   2，3，6-三甲基-1-氧-吡啶-4-基
280 Cl NH2 (CH2)2OH   2，3，6-三甲氧基-1-氧-吡啶-4-基
281 Cl NH2 (CH2)2OH   2，6-二甲基-3-溴-1-氧-吡啶-4-基
282 Cl NH2 (CH2)2OH   2，6-二甲基-3-氯-1-氧-吡啶-4-基
283  Cl  NH2     (CH2)2OH   4，6-二甲基-5-碘吡啶-3-基
284 Cl NH2 (CH2)2OH   3，5-二甲基-4-氨基吡啶-2-基
285 Cl NH2 i-Pr   3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶-2-基
286 Cl NH2 i-Pr   3，5-二甲基-4-甲氧基-1-氧吡啶-2-基
287 Cl NH2 i-Pr   6-溴-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶-2-基
288 Cl NH2 i-Pr   6-氯-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶-2-基
289  Cl  NH2     i-Pr   3，5-二甲基-4-溴吡啶-2-基
290 Cl NH2 i-Pr   3，5-二甲基-4-溴-1-氧吡啶-2-基
291  Cl  NH2     i-Pr   3，5-二甲基-4-氯吡啶-2-基
292 Cl NH2 i-Pr   3，5-二甲基-4-氯-1-氧吡啶-2-基
293  Cl  NH2     i-Pr   3，5-二甲基-4-碘吡啶-2-基
294 Cl NH2 i-Pr   3，5-二甲基-4-碘-1-氧吡啶-2-基
295 Cl NH2 i-Pr   3，5-二甲基-4-硫甲基-吡啶-2-基
296 Cl NH2 i-Pr   3，5-二甲基-4-硫甲基-1-氧吡啶-2-基
297  Cl  NH2     i-Pr   3，4，5-三甲基-吡啶-2-基
298  Cl  NH2     i-Pr   3，4，5-三甲基-1-氧吡啶-2-基
299  Cl  NH2     i-Pr   4，5，6-三甲氧基吡啶-2-基
300 Cl NH2 i-Pr   4，5，6-三甲氧基-1-氧吡啶-2-基
301 Cl NH2 i-Pr   3-溴-4，5，6-三甲氧基吡啶-2-基
302 Cl NH2 i-Pr   3-氯-4，5，6-三甲氧基吡啶-2-基
303  Cl  NH2     i-Pr   3，4，5-三甲氧基-吡啶-2-基
304 Cl NH2 i-Pr   3，4，5-三甲氧基-1-氧吡啶-2-基
305 Cl NH2 i-Pr   3-溴-3，4，5-三甲氧基-吡啶-2-基
306 Cl NH2 i-Pr   3-氯-3，4，5-三甲氧基-吡啶-2-基
307  Cl  NH2     i-Pr   4，5，6-三甲基-吡啶-2-基
308  Cl  NH2     i-Pr   4，5，6-三甲基-1-氧吡啶-2-基
309 Cl NH2 i-Pr   4，6-二甲基-5-甲氧基-吡啶-2-基
310 Cl NH2 i-Pr   4，6-二甲基-5-甲氧基-吡啶-3-基
311 Cl NH2 i-Pr   4，6-二甲基-5-甲氧基-1-氧吡啶-3-基
312  Cl  NH2     i-Pr   4，6-二甲基-5-溴吡啶-3-基
313  Cl  NH2     i-Pr   4，6-二甲基-5-氯吡啶-3-基
314  Cl  NH2     i-Pr   5，6-二甲基-4-溴吡啶-3-基
315  Cl  NH2     i-Pr   5，6-二甲基-4-氯吡啶-3-基
316 Cl NH2 i-Pr   2，6-二甲基-3-甲氧基吡啶-4-基
317  Cl  NH2     i-Pr   2，6-二甲基-吡啶-4-基
318  Cl  NH2     i-Pr   2，3，6-三甲基-吡啶-4-基
319  Cl  NH2     i-Pr   2，3，6-三甲氧基-吡啶-4-基
320  Cl  NH2     i-Pr   2，6-二甲基-3-溴吡啶-4-基
321  Cl  NH2     i-Pr   2，6-二甲基-3-氯吡啶-4-基
322 Cl NH2 i-Pr   2，6-二甲基-3-甲氧基-1-氧-吡啶-4-基
323  Cl  NH2     i-Pr   2，6-二甲基-1-氧-吡啶-4-基
324 Cl NH2 i-Pr   2，3，6-三甲基-1-氧-吡啶-4-基
325 Cl NH2 i-Pr   2，3，6-三甲氧基-1-氧-吡啶-4-基
326 Cl NH2 i-Pr   2，6-二甲基-3-溴-氧-吡啶-4-基
327 Cl NH2 i-Pr   2，6-二甲基-3-氯-氧-吡啶-4-基
328  Cl  NH2     i-Pr   4，6-二甲基-5-碘吡啶-3-基
329 Cl NH2 i-Pr   3，5-二甲基-4-氨基吡啶-2-基
330 3 Cl NH2 (CH2)3OH   3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶-2-基
331 Cl NH2 (CH2)3OH   3，5-二甲基-4-甲氧基-1-氧吡啶-2-基
332  Cl  NH2     (CH2)3OH   3，5-二甲基-4-溴吡啶-2-基
333 Cl NH2 (CH2)3OH   3，5-二甲基-4-溴-1-氧吡啶-2-基
334  Cl  NH2     (CH2)3 OH   3，5-二甲基-4-氯吡啶-2-基
335 Cl NH2 (CH2)3OH   3，5-二甲基-4-氯-1-氧吡啶-2-基
336  Cl  NH2     (CH2)3OH   3，5-二甲基-4-碘吡啶-2-基
337  Cl  NH2     (CH2)3OH   3，5-二甲基-4-碘-1-氧吡啶
  -2-基
338 Cl NH2 (CH2)3OH   3，5-二甲基-4-硫甲基-吡啶-2-基
339 Cl NH2 (CH2)3OH   3，5-二甲基-4-硫甲基-1-氧吡啶-2-基
340  Cl  NH2     (CH2)3OH   3，4，5-三甲基-吡啶-2-基
341  Cl  NH2     (CH2)3OH   3，4，5-三甲基-1-氧吡啶-2-基
342  Cl  NH2     (CH2)3OH   4，5，6-三甲氧基-吡啶-2-基
343 Cl NH2 (CH2)3OH   4，5，6-三甲氧基-1-氧吡啶-2-基
344  Cl  NH2     (CH2)3OH   3，4，5-三甲氧基-吡啶-2-基
345 Cl NH2 (CH2)3OH   3，4，5-三甲氧基-1-氧吡啶-2-基
346  Cl  NH2     (CH2)3OH   4，5，6-三甲基-吡啶-2-基
347  Cl  NH2     (CH2)3OH   4，5，6-三甲基-1-氧吡啶-2-基
348 Cl NH2 (CH2)3OH   4，6-二甲基-5-甲氧基-吡啶-2-基
349 Cl NH2 (CH2)3OH   4，6-二甲基-5-甲氧基-吡啶-3-基
350 Cl NH2 (CH2)3OH   4，6-二甲基-5-甲氧基-1-氧吡啶-3-基
351  Cl  NH2     (CH2)3OH   4，6-二甲基-5-溴吡啶-3-基
352  Cl  NH2     (CH2)3OH   4，6-二甲基-5-氯吡啶-3-基
353  Cl  NH2     (CH2)3OH   5，6-二甲基-4-溴吡啶-3-基
354  Cl  NH2     (CH2)3OH   5，6-二甲基-4-氯吡啶-3-基
355 Cl NH2 (CH2)3OH   2，6-二甲基-3-甲氧基吡啶-4-基
356  Cl  NH2     (CH2)3OH   2，6-二甲基-吡啶-4-基
357  Cl  NH2     (CH2)3OH   2，3，6-三甲基-吡啶-4-基
358  Cl  NH2     (CH2)3OH   2，3，6-三甲氧基-吡啶-4-基
359  Cl  NH2     (CH2)3OH   2，6-二甲基-3-溴吡啶-4-基
360  Cl  NH2     (CH2)3OH   2，6-二甲基-3-氯吡啶-4-基
361  Cl  NH2     (CH2)3OH   4，6-二甲基-5-碘吡啶-3-基
362 Cl NH2 (CH2)3OH   3，5-二甲基-4-氨基吡啶-2-基
363 1 Cl NH2 CH2OH   3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶-2-基
364 Cl NH2 CH2OH   3，5-二甲基-4-甲氧基-1-氧吡啶-2-基
365  Cl  NH2     CH2OH   3，5-二甲基-4-溴吡啶-2-基
366 Cl NH2 CH2OH   3，5-二甲基-4-溴-1-氧吡啶-2-基
367  Cl  NH2     CH2OH   3，5-二甲基-4-氯吡啶-2-基
368 Cl NH2 CH2OH   3，5-二甲基-4-氯-1-氧吡啶-2-基
369  Cl  NH2     CH2OH   3，5-二甲基-4-碘吡啶-2-基
370 Cl NH2 CH2OH   3，5-二甲基-4-碘-1-氧吡啶-2-基
371 Cl NH2 CH2OH   3，5-二甲基-4-硫甲基-吡啶-2-基
372 Cl NH2 CH2OH   3，5-二甲基-4-硫甲基-1-氧吡啶-2-基
373  Cl  NH2     CH2OH   3，4，5-三甲基-吡啶-2-基
374  Cl  NH2     CH2OH   3，4，5-三甲基-1-氧吡啶-2-基
375  Cl  NH2     CH2OH   4，5，6-三甲氧基吡啶-2-基
376 Cl NH2 CH2OH   4，5，6-三甲氧基-1-氧吡啶-2-基
377  Cl  NH2     CH2OH   3，4，5-三甲氧基-吡啶-2-基
378 Cl NH2 CH2OH   3，4，5-三甲氧基-1-氧吡啶-2-基
379  Cl  NH2     CH2OH   4，5，6-三甲基-吡啶-2-基
380  Cl  NH2     CH2OH   4，5，6-三甲基-1-氧吡啶-2-基
381 Cl NH2 CH2OH   4，6-二甲基-5-甲氧基-吡啶-2-基
382 Cl NH2 CH2OH   4，6-二甲基-5-甲氧基-吡啶-3-基
383 Cl NH2 CH2OH   4，6-二甲基-5-甲氧基-1-氧吡啶-3-基
384  Cl  NH2     CH2OH   4，6-二甲基-5-溴吡啶-3-基
385  Cl  NH2     CH2OH   4，6-二甲基-5-氯吡啶-3-基
386  Cl  NH2     CH2OH   5，6-二甲基-4-溴吡啶-3-基
387  Cl  NH2     CH2OH   5，6-二甲基-4-氯吡啶-3-基
388 Cl NH2 CH2OH   2，6-二甲基-3-甲氧基吡啶-4-基
389  Cl  NH2     CH2OH   2，6-二甲基-吡啶-4-基
390  Cl  NH2     CH2OH   2，3，6-三甲基-吡啶-4-基
391  Cl  NH2     CH2OH   2，3，6-三甲氧基-吡啶-4-基
392  Cl  NH2     CH2OH   2，6-二甲基-3-溴吡啶-4-基
393  Cl  NH2     CH2OH   2，6-二甲基-3-氯吡啶-4-基
394  Cl  NH2     CH2OH   4，6-二甲基-5-碘吡啶-3-基
395 Cl NH2 CH2OH   3，5-二甲基-4-氨基吡啶-2-基
396 6 Cl NH2 2-Py   3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶-2-基
397 Cl NH2 2-Py   3，5-二甲基-4-甲氧基-1-氧吡啶-2-基
398  Cl  NH2     2-Py   3，5-二甲基-4-溴吡啶-2-基
399 Cl NH2 2-Py   3，5-二甲基-4-溴-1-氧吡啶-2-基
400  Cl  NH2     2-Py   3，5-二甲基-4-氯吡啶-2-基
401 Cl NH2 2-Py   3，5-二甲基-4-氯-1-氧吡啶-2-基
402  Cl  NH2     2-Py   3，5-二甲基-4-碘吡啶-2-基
403 Cl NH2 2-Py   3，5-二甲基-4-碘-1-氧吡啶-2-基
404 Cl NH2 2-Py   3，5-二甲基-4-硫甲基-吡啶-2-基
405 Cl NH2 2-Py   3，5-二甲基-4-硫甲基-1-氧吡啶-2-基
406  Cl  NH2     2-Py   3，4，5-三甲基-吡啶-2-基
407  Cl  NH2     2-Py   3，4，5-三甲基-1-氧吡啶-2-基
408  Cl  NH2     2-Py   4，5，6-三甲氧基吡啶-2-基
409 Cl NH2 2-Py   4，5，6-三甲氧基-1-氧吡啶-2-基
410  Cl  NH2     2-Py   3，4，5-三甲氧基-吡啶-2-基
411 Cl NH2 2-Py   3，4，5-三甲氧基-1-氧吡啶-2-基
412  Cl  NH2     2-Py   4，5，6-三甲基-吡啶-2-基
413  Cl  NH2     2-Py   4，5，6-三甲基-1-氧吡啶-2-基
414 Cl NH2 2-Py   4，6-二甲基-5-甲氧基-吡啶-2-基
415 Cl NH2 2-Py   4，6-二甲基-5-甲氧基-吡啶-3-基
416 Cl NH2 2-Py   4，6-二甲基-5-甲氧基-1-氧吡啶-3-基
417  Cl  NH2     2-Py   4，6-二甲基-5-溴吡啶-3-基
418  Cl  NH2     2-Py   4，6-二甲基-5-氯吡啶-3-基
419  Cl  NH2     2-Py   5，6-二甲基-4-溴吡啶-3-基
420  Cl  NH2     2-Py   5，6-二甲基-4-氯吡啶-3-基
421 Cl NH2 2-Py   2，6-二甲基-3-甲氧基吡啶-4-基
422  Cl  NH2     2-Py   2，6-二甲基-吡啶-4-基
423  Cl  NH2     2-Py   2，3，6-三甲基-吡啶-4-基
424  Cl  NH2     2-Py   2，3，6-三甲氧基-吡啶-4-基
425  Cl  NH2     2-Py   2，6-二甲基-3-溴吡啶-4-基
426  Cl  NH2     2-Py   2，6-二甲基-3-氯吡啶-4-基
427  Cl  NH2     2-Py   4，6-二甲基-5-碘吡啶-3-基
428 Cl NH2 2-Py   3，5-二甲基-4-氨基吡啶-2-基
429 Cl NH2 Ph   3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶-2-基
430 Cl NH2 Ph   3，5-二甲基-4-甲氧基-1-氧吡啶-2-基
431  Cl  NH2     Ph   3，5-二甲基-4-溴吡啶-2-基
432 Cl NH2 Ph   3，5-二甲基-4-溴-1-氧吡啶-2-基
433  Cl  NH2     Ph   3，5-二甲基-4-氯吡啶-2-基
434 Cl NH2 Ph   3，5-二甲基-4-氯-1-氧吡啶-2-基
435  Cl  NH2     Ph   3，5-二甲基-4-碘吡啶-2-基
436 Cl NH2 Ph   3，5-二甲基-4-碘-1-氧吡啶-2-基
437 Cl NH2 Ph   3，5-二甲基-4-硫甲基-吡啶-2-基
438  Cl  NH2     Ph   3，5-二甲基-4-硫甲基-1-氧
  吡啶-2-基
439  Cl  NH2     Ph   3，4，5-三甲基-吡啶-2-基
440  Cl  NH2     Ph   3，4，5-三甲基-1-氧吡啶-2-基
441  Cl  NH2     Ph   4，5，6-三甲氧基吡啶-2-基
442 Cl NH2 Ph   4，5，6-三甲氧基-1-氧吡啶-2-基
443  Cl  NH2     Ph   3，4，5-三甲氧基-吡啶-2-基
444 Cl NH2 Ph   3，4，5-三甲氧基-1-氧吡啶-2-基
445  Cl  NH2     Ph   4，5，6-三甲基-吡啶-2-基
446  Cl  NH2     Ph   4，5，6-三甲基-1-氧吡啶-2-基
447 Cl NH2 Ph   4，6-二甲基-5-甲氧基-吡啶-2-基
448 Cl NH2 Ph   4，6-二甲基-5-甲氧基-吡啶-3-基
449 Cl NH2 Ph   4，6-二甲基-5-甲氧基-1-氧吡啶-3-基
450  Cl  NH2     Ph   4，6-二甲基-5-溴吡啶-3-基
451  Cl  NH2     Ph   4，6-二甲基-5-氯吡啶-3-基
452  Cl  NH2     Ph   5，6-二甲基-4-溴吡啶-3-基
453  Cl  NH2     Ph   5，6-二甲基-4-氯吡啶-3-基
454 Cl NH2 Ph   2，6-二甲基-3-甲氧基吡啶-4-基
455  Cl  NH2     Ph   2，6-二甲基-吡啶-4-基
456  Cl  NH2     Ph   2，3，6-三甲基-吡啶-4-基
457  Cl  NH2     Ph   2，3，6-三甲氧基-吡啶-4-基
458  Cl  NH2     Ph   2，6-二甲基-3-溴吡啶-4-基
459  Cl  NH2     Ph   2，6-二甲基-3-氯吡啶-4-基
460  Cl  NH2     Ph   4，6-二甲基-5-碘吡啶-3-基
461 Cl NH2 Ph   3，5-二甲基-4-氨基吡啶-2-基
462 Cl NH2 3-Py   3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶-2-基
463 Cl NH2 3-Py   3，5-二甲基-4-甲氧基-1-氧吡啶-2-基
464  Cl  NH2     3-Py   3，5-二甲基-4-溴吡啶-2-基
465 Cl NH2 3-Py   3，5-二甲基-4-溴-1-氧吡啶-2-基
466  Cl  NH2     3-Py   3，5-二甲基-4-氯吡啶-2-基
467 Cl NH2 3-Py   3，5-二甲基-4-氯-1-氧吡啶-2-基
468  Cl  NH2     3-Py   3，5-二甲基-4-碘吡啶-2-基
469 Cl NH2 3-Py   3，5-二甲基-4-碘-1-氧吡啶-2-基
470 Cl NH2 3-Py   3，5-二甲基-4-硫甲基-吡啶-2-基
471 Cl NH2 3-Py   3，5-二甲基-4-硫甲基-1-氧吡啶-2-基
472  Cl  NH2     3-Py   3，4，5-三甲基-吡啶-2-基
473  Cl  NH2     3-Py   3，4，5-三甲基-1-氧吡啶-2-基
474  Cl  NH2     3-Py   4，5，6-三甲氧基吡啶-2-基
475 Cl NH2 3-Py   4，5，6-三甲氧基-1-氧吡啶-2-基
476  Cl  NH2     3-Py   3，4，5-三甲氧基-吡啶-2-基
477 Cl NH2 3-Py   3，4，5-三甲氧基-1-氧吡啶-2-基
478  Cl  NH2     3-Py   4，5，6-三甲基-吡啶-2-基
479  Cl  NH2     3-Py   4，5，6-三甲基-1-氧吡啶-2-基
480 Cl NH2 3-Py   4，6-二甲基-5-甲氧基-吡啶-2-基
481 Cl NH2 3-Py   4，6-二甲基-5-甲氧基-吡啶-3-基
482 Cl NH2 3-Py   4，6-二甲基-5-甲氧基-1-氧吡啶-3-基
483  Cl  NH2     3-Py   4，6-二甲基-5-溴吡啶-3-基
484  Cl  NH2     3-Py   4，6-二甲基-5-氯吡啶-3-基
485  Cl  NH2     3-Py   5，6-二甲基-4-溴吡啶-3-基
486  Cl  NH2     3-Py   5，6-二甲基-4-氯吡啶-3-基
487 Cl NH2 3-Py   2，6-二甲基-3-甲氧基吡啶-4-基
488  Cl  NH2     3-Py   2，6-二甲基-吡啶-4-基
489  Cl  NH2     3-Py   2，3，6-三甲基-吡啶-4-基
490  Cl  NH2     3-Py   2，3，6-三甲氧基-吡啶-4-基
491  Cl  NH2     3-Py   2，6-二甲基-3-溴吡啶-4-基
492  Cl  NH2     3-Py   2，6-二甲基-3-氯吡啶-4-基
493  Cl  NH2     3-Py   4，6-二甲基-5-碘吡啶-3-基
494 Cl NH2 3-Py   3，5-二甲基-4-氨基吡啶-2-基
495 Cl NH2 CH2-NMe2   3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶-2-基
496 Cl NH2 CH2-NMe2   3，5-二甲基-4-甲氧基-1-氧吡啶-2-基
497  Cl  NH2     CH2-NMe2   3，5-二甲基-4-溴吡啶-2-基
498 Cl NH2 CH2-NMe2   3，5-二甲基-4-溴-1-氧吡啶-2-基
499  Cl  NH2     CH2-NMe2   3，5-二甲基-4-氯吡啶-2-基
500  Cl  NH2     CH2-NMe2   3，5-二甲基-4-氯-1-氧吡啶
-2-基
501  Cl  NH2     CH2-NMe2   3，5-二甲基-4-碘吡啶-2-基
502 Cl NH2 CH2-NMe2   3，5-二甲基-4-碘-1-氧吡啶-2-基
503 Cl NH2 CH2-NMe2   3，5-二甲基-4-硫甲基-吡啶-2-基
504 Cl NH2 CH2-NMe2   3，5-二甲基-4-硫甲基-1-氧吡啶-2-基
505  Cl  NH2     CH2-NMe2   3，4，5-三甲基-吡啶-2-基
506  Cl  NH2     CH2-NMe2   3，4，5-三甲基-1-氧吡啶-2-基
507  Cl  NH2     CH2-NMe2   4，5，6-三甲氧基吡啶-2-基
508 Cl NH2 CH2-NMe2   4，5，6-三甲氧基-1-氧吡啶-2-基
509  Cl  NH2     CH2-NMe2   3，4，5-三甲氧基-吡啶-2-基
510 Cl NH2 CH2-NMe2   3，4，5-三甲氧基-1-氧吡啶-2-基
511  Cl  NH2     CH2-NMe2   4，5，6-三甲基-吡啶-2-基
512  Cl  NH2     CH2-NMe2   4，5，6-三甲基-1-氧吡啶-2-基
513 Cl NH2 CH2-NMe2   4，6-二甲基-5-甲氧基-吡啶-2-基
514 Cl NH2 CH2-NMe2   4，6-二甲基-5-甲氧基-吡啶-3-基
515 Cl NH2 CH2-NMe2   4，6-二甲基-5-甲氧基-1-氧吡啶-3-基
516  Cl  NH2     CH2-NMe2   4，6-二甲基-5-溴吡啶-3-基
517  Cl  NH2     CH2-NMe2   4，6-二甲基-5-氯吡啶-3-基
518  Cl  NH2     CH2-NMe2   5，6-二甲基-4-溴吡啶-3-基
519  Cl  NH2     CH2-NMe2   5，6-二甲基-4-氯吡啶-3-基
520  Cl  NH2     CH2-NMe2   2，6-二甲基-3-甲氧基吡啶
  -4-基
521  Cl  NH2     CH2-NMe2   2，6-二甲基-吡啶-4-基
522  Cl  NH2     CH2-NMe2   2，3，6-三甲基-吡啶-4-基
523  Cl  NH2     CH2-NMe2   2，3，6-三甲氧基-吡啶-4-基
524  Cl  NH2     CH2-NMe2   2，6-二甲基-3-溴吡啶-4-基
525  Cl  NH2     CH2-NMe2   2，6-二甲基-3-氯吡啶-4-基
526  Cl  NH2     CH2-NMe2   4，6-二甲基-5-碘吡啶-3-基
527 Cl NH2 CH2-NMe2   3，5-二甲基-4-氨基吡啶-2-基
528 Cl NH2 H   3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶-2-基
529 Cl NH2 H   3，5-二甲基-4-甲氧基-1-氧吡啶-2-基
530  Cl  NH2     H   3，5-二甲基-4-溴吡啶-2-基
531 Cl NH2 H   3，5-二甲基-4-溴-1-氧吡啶-2-基
532  Cl  NH2     H   3，5-二甲基-4-氯吡啶-2-基
533 Cl NH2 H   3，5-二甲基-4-氯-1-氧吡啶-2-基
534  Cl  NH2     H   3，5-二甲基-4-碘吡啶-2-基
535 Cl NH2 H   3，5-二甲基-4-碘-1-氧吡啶-2-基
536 Cl NH2 H   3，5-二甲基-4-硫甲基-吡啶-2-基
537 Cl NH2 H   3，5-二甲基-4-硫甲基-1-氧吡啶-2-基
538  Cl  NH2     H   3，4，5-三甲基-吡啶-2-基
539  Cl  NH2     H   3，4，5-三甲基-1-氧吡啶-2-基
540  Cl  NH2     H   4，5，6-三甲氧基吡啶-2-基
541 Cl NH2 H   4，5，6-三甲氧基-1-氧吡啶-2-基
542  Cl  NH2     H   3，4，5-三甲氧基-吡啶-2-基
543 Cl NH2 H   3，4，5-三甲氧基-1-氧吡啶-2-基
544  Cl  NH2     H   4，5，6-三甲基-吡啶-2-基
545  Cl  NH2     H   4，5，6-三甲基-1-氧吡啶-2-基
546 Cl NH2 H   4，6-二甲基-5-甲氧基-吡啶-2-基
547 Cl NH2 H   4，6-二甲基-5-甲氧基-吡啶-3-基
548 Cl NH2 H   4，6-二甲基-5-甲氧基-1-氧吡啶-3-基
549  Cl  NH2     H   4，6-二甲基-5-溴吡啶-3-基
550  Cl  NH2     H   4，6-二甲基-5-氯吡啶-3-基
551  Cl  NH2     H   5，6-二甲基-4-溴吡啶-3-基
552  Cl  NH2     H   5，6-二甲基-4-氯吡啶-3-基
553 Cl NH2 H   2，6-二甲基-3-甲氧基吡啶-4-基
554  Cl  NH2     H   2，6-二甲基-吡啶-4-基
555  Cl  NH2     H   2，3，6-三甲基-吡啶-4-基
556  Cl  NH2     H   2，3，6-三甲氧基-吡啶-4-基
557  Cl  NH2     H   2，6-二甲基-3-溴吡啶-4-基
558  Cl  NH2     H   2，6-二甲基-3-氯吡啶-4-基
559 Cl NH2 H   3，5-二甲基-4-氨基吡啶-2-基
560 Cl NH2 Me   3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶-2-基
561  Cl  NH2     Me   3，5-二甲基-4-甲氧基-1-氧
   吡啶-2-基
562  Cl  NH2     Me    3，5-二甲基-4-溴吡啶-2-基
563 Cl NH2 Me    3，5-二甲基-4-溴-1-氧吡啶-2-基
564  Cl  NH2     Me    3，5-二甲基-4-氯吡啶-2-基
565 Cl NH2 Me    3，5-二甲基-4-氯-1-氧吡啶-2-基
566  Cl  NH2     Me    3，5-二甲基-4-碘吡啶-2-基
567 Cl NH2 Me    3，5-二甲基-4-碘-1-氧吡啶-2-基
568 Cl NH2 Me    3，5-二甲基-4-硫甲基-吡啶-2-基
569 Cl NH2 Me    3，5-二甲基-4-硫甲基-1-氧吡啶-2-基
570  Cl  NH2     Me    3，4，5-三甲基-吡啶-2-基
571  Cl  NH2     Me    3，4，5-三甲基-1-氧吡啶-2-基
572 Cl NH2 Me    4，6-二甲基-5-甲氧基-吡啶-3-基
573 Cl NH2 Me    4，6-二甲基-5-甲氧基-1-氧吡啶-3-基
574 Cl NH2 Me    3，5-二甲基-4-氨基吡啶-2-基
575 Cl NH2 Et    3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶-2-基
576 Cl NH2 Et    3，5-二甲基-4-甲氧基-1-氧吡啶-2-基
577  Cl  NH2     Et    3，5-二甲基-4-溴吡啶-2-基
578 Cl NH2 Et    3，5-二甲基-4-溴-1-氧吡啶-2-基
579  Cl  NH2     Et   3，5-二甲基-4-氯吡啶-2-基
580 Cl NH2 Et   3，5-二甲基-4-氯-1-氧吡啶-2-基
581  Cl  NH2     Et   3，5-二甲基-4-碘吡啶-2-基
582 Cl NH2 Et   3，5-二甲基-4-碘-1-氧吡啶-2-基
583 Cl NH2 Et   3，5-二甲基-4-硫甲基-吡啶-2-基
584 Cl NH2 Et   3，5-二甲基-4-硫甲基-1-氧吡啶-2-基
585  Cl  NH2     Et   3，4，5-三甲基-吡啶-2-基
586  Cl  NH2     Et   3，4，5-三甲基-1-氧吡啶-2-基
587 Cl NH2 Et   4，6-二甲基-5-甲氧基-吡啶-3-基
588 Cl NH2 Et   4，6-二甲基-5-甲氧基-1-氧吡啶-3-基
589 Cl NH2 Et   3，5-二甲基-4-氨基吡啶-2-基
590 Cl NH2 CO2Et   3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶-2-基
591 Cl NH2 CO2Et   3，5-二甲基-4-甲氧基-1-氧吡啶-2-基
592  Cl  NH2     CO2Et   3，5-二甲基-4-溴吡啶-2-基
593 Cl NH2 CO2Et   3，5-二甲基-4-溴-1-氧吡啶-2-基
594  Cl  NH2     CO2Et   3，5-二甲基-4-氯吡啶-2-基
595 Cl NH2 CO2Et   3，5-二甲基-4-氯-1-氧吡啶-2-基
596  Cl  NH2     CO2Et   3，5-二甲基-4-碘吡啶-2-基
597 Cl NH2 CO2Et   3，5-二甲基-4-碘-1-氧吡啶-2-基
598 Cl NH2 CO2Et   3，5-二甲基-4-硫甲基-吡啶-2-基
599 Cl NH2 CO2Et   3，5-二甲基-4-硫甲基-1-氧吡啶-2-基
600  Cl  NH2     CO2Et   3，4，5-三甲基-吡啶-2-基
601  Cl  NH2     CO2Et   3，4，5-三甲基-1-氧吡啶-2-基
602 Cl NH2 CO2Et   4，6-二甲基-5-甲氧基-吡啶-3-基
603 Cl NH2 CO2Et   4，6-二甲基-5-甲氧基-1-氧吡啶-3-基
604 Cl NH2 CO2Et   3，5-二甲基-4-氨基吡啶-2-基
605 Cl NH2 CN   3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶-2-基
606 Cl NH2 CN   3，5-二甲基-4-甲氧基-1-氧吡啶-2-基
607  Cl  NH2     CN   3，5-二甲基-4-溴吡啶-2-基
608 Cl NH2 CN   3，5-二甲基-4-溴-1-氧吡啶-2-基
609  Cl  NH2     CN   3，5-二甲基-4-氯吡啶-2-基
610 Cl NH2 CN   3，5-二甲基-4-氯-1-氧吡啶-2-基
611  Cl  NH2     CN   3，5-二甲基-4-碘吡啶-2-基
612 Cl NH2 CN   3，5-二甲基-4-碘-1-氧吡啶-2-基
613 Cl NH2 CN   3，5-二甲基-4-硫甲基-吡啶-2-基
614 Cl NH2 CN   3，5-二甲基-4-硫甲基-1-氧吡啶-2-基
615  Cl  NH2     CN   3，4，5-三甲基-吡啶-2-基
616  Cl  NH2     CN   3，4，5-三甲基-1-氧吡啶-2-基
617 Cl NH2 CN   4，6-二甲基-5-甲氧基-吡啶-3-基
618 Cl NH2 CN   4，6-二甲基-5-甲氧基-1-氧吡啶-3-基
619 Cl NH2 CN   3，5-二甲基-4-氨基吡啶-2-基
620 Cl NH2 CMe2OH   3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶-2-基
621 Cl NH2 CMe2OH   3，5-二甲基-4-甲氧基-1-氧吡啶-2-基
622  Cl  NH2     CMe2OH   3，5-二甲基-4-溴吡啶-2-基
623 Cl NH2 CMe2OH   3，5-二甲基-4-溴-1-氧吡啶-2-基
624  Cl  NH2     CMe2OH   3，5-二甲基-4-氯吡啶-2-基
625 Cl NH2 CMe2OH   3，5-二甲基-4-氯-1-氧吡啶-2-基
626  Cl  NH2     CMe2OH   3，5-二甲基-4-碘吡啶-2-基
627 Cl NH2 CMe2OH   3，5-二甲基-4-碘-1-氧吡啶-2-基
628 Cl NH2 CMe2OH   3，5-二甲基-4-硫甲基-吡啶-2-基
629 Cl NH2 CMe2OH   3，5-二甲基-4-硫甲基-1-氧吡啶-2-基
630  Cl  NH2     CMe2OH   3，4，5-三甲基-吡啶-2-基
631  Cl  NH2     CMe2OH   3，4，5-三甲基-1-氧吡啶-2-基
632 Cl NH2 CMe2OH   4，6-二甲基-5-甲氧基-吡啶-3-基
633 Cl NH2 CMe2OH   4，6-二甲基-5-甲氧基-1-氧吡啶-3-基
634 Cl NH2 CMe2OH   3，5-二甲基-4-氨基吡啶-2-基
635 Cl NH2 CH2CMe2OH   3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶-2-基
636 Cl NH2 CH2CMe2OH   3，5-二甲基-4-甲氧基-1-氧吡啶-2-基
637  Cl  NH2     CH2CMe2OH   3，5-二甲基-4-溴吡啶-2-基
638 Cl NH2 CH2CMe2OH   3，5-二甲基-4-溴-1-氧吡啶-2-基
639  Cl  NH2     CH2CMe2OH   3，5-二甲基-4-氯吡啶-2-基
640 Cl NH2 CH2 CMe2OH   3，5-二甲基-4-氯-1-氧吡啶-2-基
641  Cl  NH2     CH2CMe2OH   3，5-二甲基-4-碘吡啶-2-基
642 Cl NH2 CH2CMe2OH   3，5-二甲基-4-碘-1-氧吡啶-2-基
643 Cl NH2 CH2CMe2OH   3，5-二甲基-4-硫甲基-吡啶-2-基
644 Cl NH2 CH2CMe2OH   3，5-二甲基-4-硫甲基-1-氧吡啶-2-基
645  Cl  NH2     CH2CMe2OH   3，4，5-三甲基-吡啶-2-基
646  Cl  NH2     CH2CMe2OH   3，4，5-三甲基-1-氧吡啶-2-基
647 Cl NH2 CH2CMe2OH   4，6-二甲基-5-甲氧基-吡啶-3-基
648 Cl NH2 CH2CMe2OH   4，6-二甲基-5-甲氧基-1-氧吡啶-3-基
Figure S2006800175550D00671
Figure S2006800175550D00681
Figure S2006800175550D00691
Figure S2006800175550D00701
Figure S2006800175550D00721
756 Cl NH2 (CH2)2CONHBOC   6-氯-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶-2-基
757  Cl  NH2 (CH2)2CONHBOC   3，5-二甲基-4-溴吡啶-2-基
758 Cl NH2 (CH2)2CONHBOC   3，5-二甲基-4-溴-1-氧吡啶-2-基
759  Cl  NH2 (CH2)2CONHBOC   3，5-二甲基-4-氯吡啶-2-基
760 Cl NH2 (CH2)2CONHBOC   3，5-二甲基-4-氯-1-氧吡啶-2-基
761  Cl  NH2 (CH2)2CONHB OC   3，5-二甲基-4-碘吡啶-2-基
762 Cl NH2 (CH2)2CONHBOC   3，5-二甲基-4-碘-1-氧吡啶-2-基
763 Cl NH2 (CH2)2CONHBOC   3，5-二甲基-4-硫甲基-吡啶-2-基
764 Cl NH2 (CH2)2CONHBOC   3，5-二甲基-4-硫甲基-1-氧吡啶-2-基
765  Cl  NH2 (CH2)2CONHBOC   3，4，5-三甲基-吡啶-2-基
766  Cl  NH2 (CH2)2CONHBOC   3，4，5-三甲基-1-氧吡啶-2-基
767  Cl  NH2 (CH2)2CONHBOC   4，5，6-三甲氧基吡啶-2-基
768 Cl NH2 (CH2)2CONHBOC   4，5，6-三甲氧基-1-氧吡啶-2-基
769 Cl NH2 (CH2)2CONHBOC   3-溴-4，5，6-三甲氧基吡啶-2-基
770 Cl NH2 (CH2)2CONHBOC   3-氯-4，5，6-三甲氧基吡啶-2-基
771  Cl  NH2 (CH2)2CONHBOC   3，4，5-三甲氧基-吡啶-2-基
772 Cl NH2 (CH2)2C ONHB OC   3，4，5-三甲氧基-1-氧吡啶-2-基
773 Cl NH2 (CH2)2CONHBOC   3-溴-3，4，5-三甲氧基-吡啶-2-基
774 Cl NH2 (CH2)2CONHBOC   3-氯-3，4，5-三甲氧基-吡啶-2-基
775  Cl  NH2 (CH2)2CONHBOC   4，5，6-三甲基-吡啶-2-基
776  Cl  NH2 (CH2)2CONHBOC   4，5，6-三甲基-1-氧吡啶-2-基
777 Cl NH2 (CH2)2CONHBOC   4，6-二甲基-5-甲氧基-吡啶-2-基
778 Cl NH2 (CH2)2CONHBOC   4，6-二甲基-5-甲氧基-吡啶-3-基
779 Cl NH2 (CH2)2CONHB OC   4，6-二甲基-5-甲氧基-1-氧吡啶-3-基
780  Cl  NH2 (CH2)2CONHBOC   4，6-二甲基-5-溴吡啶-3-基
781  Cl  NH2 (CH2)2CONHBOC   4，6-二甲基-5-氯吡啶-3-基
782  Cl  NH2 (CH2)2CONHBOC   5，6-二甲基-4-溴吡啶-3-基
783  Cl  NH2 (CH2)2CONHBOC   5，6-二甲基-4-氯吡啶-3-基
784 Cl NH2 (CH2)2CONHBOC   2，6-二甲基-3-甲氧基吡啶-4-基
785  Cl  NH2 (CH2)2CONHBOC   2，6-二甲基-吡啶-4-基
786  Cl  NH2 (CH2)2CONHBOC   2，3，6-三甲基-吡啶-4-基
787  Cl  NH2 (CH2)2CONHBOC   2，3，6-三甲氧基-吡啶-4-基
788  Cl  NH2 (CH2)2CONHBOC   2，6-二甲基-3-溴吡啶-4-基
789  Cl  NH2 (CH2)2CONHBOC   2，6-二甲基-3-氯吡啶-4-基
790 Cl NH2 (CH2)2CONHBOC   2，6-二甲基-3-甲氧基-1-氧-吡啶-4-基
791  Cl  NH2 (CH2)2CONHBOC   2，6-二甲基-1-氧-吡啶-4-基
792 Cl NH2 (CH2)2CONHBOC   2，3，6-三甲基-1-氧-吡啶-4-基
793 Cl NH2 (CH2)2CONHBOC   2，3，6-三甲氧基-1-氧-吡啶-4-基
794  Cl  NH2 (CH2)2CONHBOC   2，6-二甲基-3-溴-1-氧-吡啶
Figure S2006800175550D00751
Figure S2006800175550D00761
Figure S2006800175550D00771
Figure S2006800175550D00781
Figure S2006800175550D00791
Figure S2006800175550D00801
Figure S2006800175550D00811
910 Cl NH2 CH2NH2   3，5-二甲基-4-硫甲基-1-氧吡啶-2-基
911  Cl  NH2     CH2NH2   3，4，5-三甲基-吡啶-2-基
912  Cl  NH2     CH2NH2   3，4，5-三甲基-1-氧吡啶-2-基
913  Cl  NH2     CH2NH2   4，5，6-三甲氧基-吡啶-2-基
914 Cl NH2 CH2NH2   4，5，6-三甲氧基-1-氧吡啶-2-基
915  Cl  NH2     CH2NH2   3，4，5-三甲氧基-吡啶-2-基
916 Cl NH2 CH2NH2   3，4，5-三甲氧基-1-氧吡啶-2-基
917  Cl  NH2     CH2NH2   4，5，6-三甲基-吡啶-2-基
918  Cl  NH2     CH2NH2   4，5，6-三甲基-1-氧吡啶-2-基
919 Cl NH2 CH2NH2   4，6-二甲基-5-甲氧基-吡啶-2-基
920 Cl NH2 CH2NH2   4，6-二甲基-5-甲氧基-吡啶-3-基
921 Cl NH2 CH2NH2   4，6-二甲基-5-甲氧基-1-氧吡啶-3-基
922  Cl  NH2     CH2NH2   4，6-二甲基-5-溴吡啶-3-基
923  Cl  NH2     CH2NH2   4，6-二甲基-5-氯吡啶-3-基
924  Cl  NH2     CH2NH2   5，6-二甲基-4-溴吡啶-3-基
925  Cl  NH2     CH2NH2   5，6-二甲基-4-氯吡啶-3-基
926 Cl NH2 CH2NH2   2，6-二甲基-3-甲氧基吡啶-4-基
927  Cl  NH2     CH2NH2   2，6-二甲基-吡啶-4-基
928  Cl  NH2     CH2NH2   2，3，6-三甲基-吡啶-4-基
929  Cl  NH2     CH2NH2   2，3，6-三甲氧基-吡啶-4-基
930  Cl  NH2     CH2NH2   2，6-二甲基-3-溴吡啶-4-基
931  Cl  NH2     CH2NH2   2，6-二甲基-3-氯吡啶-4-基
932  Cl  NH2     CH2NH2   4，6-二甲基-5-碘吡啶-3-基
933  Cl  NH2     CH2NH2   3，5-二甲基-4-氨基吡啶-2-
Figure S2006800175550D00831
其中每个缩写都具有化学领域技术人员公知的通常的含义，即，Me＝甲基；Et＝乙基；Pr＝丙基；i-Pr＝异丙基；Bu＝丁基；i-Bu＝异丁基；tBu＝叔丁基；Ph＝苯基；BOC＝叔丁氧基羰基；2-Py＝2-吡啶基；3-Py＝3-吡啶基；4-Py＝4-吡啶基。
在表1中选择的化合物为化合物：2、3、4、7、8、12、13、17、18、22、23、27、28、32、33、38、42、43、47、48、52、53、57、58、62、63、67、68、72、73、77、78、82、83、87、88、92、93、102、103、107、108、112、113、117、118、122、123、127、128、132、133、137、138、147、148、152、153、157、158、161、162、166、167、171、172、176、177、181、182、186、187、191、192、196、197、201、202、206、207、211、212、216、217、221、222、226、227、231、232、236、237、240、241、244、246、248、265、266、285、289、291、293、310、311、330、331、332、334、349、350、363、364、365、367、369、382、383、396、397、398、400、402、415、416、429、430、431、433、435、448、449、462、463、464、466、468、481、482、495、496、497、499、501、514、515、528、529、530、532、534、547、548、560、561、652、566、587、588、590、591、592、594、596、602、603、620、621、622、624、626、632、633、635、636、637、639、641、661、662、663、664、665、667、669、675、676、678、679、680、682、684、690、691、692、693、694、696、698、704、705、707、708、710、711、713、714、716、717、718、719、720、722、730、731、732、733、734、736、738、744、745、746、747、748、750、752、753、754、757、759、761、778、779、782、783、784、798、799、802、804、806、823、824、843、844、847、849、851、861、862、863、864、865、866、867、868、869、870、875、894、895、896、899、900、901、903、905、907、920、921、934、935、936、937、938、939、940和941。进一步选择的化合物是77、78、82、83、87、88、92、93、240、241、248、265、285、293、310、330、349、382、396、415、429、448、462、481、495、514、528、560、587、602、620、632、635、661、663、675、678、690、692、704、718、730、732、744、746、753、778、798、823、863、864、865、866、867、868、869、875、894、895、896、899、900、901、903、905、920、934、935、936、940和941。
本发明的化合物比式II的某些吡咯并[2，3-d]嘧啶化合物显示提高的HSP90抑制活性：
Figure S2006800175550D00841
其中R3’不是炔基，该化合物在美国专利申请10/945,851和PCT申请US04/31248中公开。上述专利申请的实施例部分中说明的吡咯并嘧啶化合物不带有取代基或取代的烷基。化合物0是式II的化合物的一个实施方案，在C-5位上不带有取代基(即R3’＝H)，通过Her-2降解试验(在下面的实施例部分描述)测定，其IC50＝98nM。C-5上的简单烷基或取代烷基(即R3’＝烷基或取代烷基)可能只带来两倍的额外活性。相反，如果C-5是炔取代的，则效力提高大约10-20倍。(见下面的系列A：化合物A、B、C和D)。
Figure S2006800175550D00851
系列A：非炔
Figure S2006800175550D00852
系列B：炔
Figure S2006800175550D00853
例如，C-5位的炔基取代基(见系列B：Cpds E、F、G和H)显示6-17nM的效力范围，比母体化合物0至少提高10倍。此外，当对除了其中一个存在三键而另一个存在单键以外具有完全相同结构的两种化合物进行比较时，例如比较化合物D与化合物E时，在C-5上被炔丙基醇取代的化合物E的IC50＝17nM，而在C-5上具有丙醇取代基的化合物D的IC50＝38nM，提高两倍。通过二次试验测定的炔和非炔之间效力指数的差别也是明显的。二次试验测定杀伤肿瘤细胞的有效性。对于特定化合物，效力指数定义为：
指数＝EC50(化合物)/EC50(对照)
其中对照是17-AAG(17-烯丙基-17-脱甲氧基-格尔德霉素)。EC50被定义为实现活细胞数减少50％需添加的化合物的量。用MCF7和BT474乳腺癌细胞系检测选择的化合物。该试验显示化合物0的活性比17-AAG低10倍以上。最佳的非炔取代类似物的有效性比17-AAG低6至＞50倍。相反，炔取代类似物可比17-AAG更强(见Cpd.H)-在HSP90抑制剂领域的记录，或几乎活性相当，指数为0.7-6。表2总结了该试验的结果。
表2：针对来自MCF7和BT474细胞系的肿瘤细胞的效力指数
    化合物     C-5上的取代基     MCF7指数(μM)     BT474指数(μM)
    0     无     0.4     0.3
    A     非炔     0.2     1.0
    B     非炔     0.08     0.3
    C     非炔     0.6     0.3
    D     非炔     0.23     1.0
    E     炔     0.13     0.002
    F     炔     0.006     0.13
    G     炔     0.03     0.02
    H     炔     0.01     0.1
本发明化合物的合成
本发明化合物可以按照下面的方案A由5-卤代-吡咯并[2，3-d]嘧啶来制备。Seela，F.Synthesis 2004，8，1203和其中的参考文献中报告了起始材料的制备，即N-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)特戊酰胺(pivalamide)，其中PG是特戊酰保护基，X＝I。
PG＝保护基
X＝卤素  Ar＝芳基或杂芳基
方案A
在碱(例如K2CO3、C2CO3、NaH、NaOH、t-BuOH)存在下用在极性溶剂(例如DMF、DMSO、NMP)中的适当的烷化剂处理N-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)特戊酰胺得到N(7)-烷基化加合物。烷基化典型地在20-60℃下进行0.5-24小时。
切除NH2保护基得到2-氨基衍生物。如果保护基是特戊酰基，则可以用ZnCl2切除。脱特戊酰基化典型地在含1-10vol％水的EtOH中在50-85℃下进行2-24小时。氯化锌(II)可以用其他路易斯酸如ZnI2或CuCl代替，但是后两种可能不会获得高产率。
4-氯-7-烷基-5-卤代-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺与通式HC≡C-R1的炔的Sonogasira偶合产生需要的炔。典型的反应条件需要Pd(PPh3)4/CuI作为催化体系，Et3N作为碱，DCM或DMF作为溶剂。反应典型地在20-50℃下进行0.5-24小时。然而，可以采用多种替代催化体系/碱/条件(参见Liang，B.等人，J.Org.Chem.2005，70，391和其中的参考文献)。
必要时可以进一步如下所述处理R基：
Figure S2006800175550D00872
为了说明目的，可以使用本领域公知的方法将炔丙基醇转化为甲磺酸酯或溴化物。然后可以将甲磺酰基或溴基团替换为亲核基团如胺。必须小心避免不希望的4-Cl原子的亲核取代。
这些步骤的顺序可以按照与该方案不同的顺序进行，例如，(i)烷基化，(ii)Sonogasira偶合，和(iii)脱保护。
药物组合物、剂量和给药方式
本发明还涉及式I的炔基吡咯并[2，3-d]嘧啶化合物及其相关类似物以及其多晶型物、溶剂化物、酯、互变异构体、非对映异构体、对映异构体、药学上可接受的盐及其前体药物的用途。在一些实施方案中，这些化合物用于治疗或预防HSP90-依赖性疾病。在一些实施方案中，这些化合物用于制备药物。在另外一些实施方案中，这些化合物用于制备治疗和/或预防HSP90依赖性疾病和病症的药物。这些疾病和病症的例子包括如下疾病，如炎性疾病、感染、自身免疫病、中风、局部缺血、心脏病症、神经病症、纤维化病症、增生性病症、肿瘤、白血病、赘生物、癌症、癌瘤、代谢疾病和恶性疾病。纤维化病症包括但不限于硬皮病、多肌炎、系统性狼疮、类风湿性关节炎、肝硬化、瘢痕疙瘩形成、间质性肾炎和肺纤维化。
本发明的特征在于包含前述任意方面和实施方案的式I的化合物或其多晶型物、溶剂化物、酯、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、药学上可接受的盐或其前体药物和一种或多种药物赋形剂的药物组合物和药物。所属领域的普通技术人员熟知可以用于本发明化合物和方法的配制和给药技术，例如，如Goodman和Gilman，ThePharmacological Basis of Therapeutics，(第10版)，Pergamon；和Remington′s，Pharmaceutical Sciences(第20版)，Mack Publishing Co.，Easton，Pa中的论述。
用在本发明方法中的化合物可以单独给药，或者按照标准的药学常规，在药物组合物中与药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂组合给药。所述化合物可以口服或肠道外给药，后者包括经静脉内、肌肉内、腹膜内、皮下、直肠和局部途径给药。例如，可以将本发明的治疗或药物组合物局部给药至需要治疗的区域。这可以通过以下方式来实现，例如但不限于在外科手术过程中局部灌输、局部施用例如膏、软膏、注射剂、导管，或植入物，所述植入物例如由多孔、无孔或胶状材料制成，这种材料包括膜，例如sialastic膜，或纤维。还可以通过直接注射到肿瘤或瘤化或瘤化前组织的位置(或以前的位置)上来给药。更进一步地，本发明的化合物或组合物还可以在囊泡例如脂质体中进行递送(参见，例如Langer，Science 1990，249，1527-1533；Treat等，Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer，Lopez-Bernstein和Fidler，Ed.，Liss，N.Y.，353-365页，1989)。
用在本发明方法中的化合物和药物组合物还可以在控制释放体系中递送。在一个实施方案中，可以使用泵(参见，Sefton，1987，CRCCrit.Ref.Biomed.Eng.14：201；Buchwald等Surgery，1980，88，507；Saudek等N.Engl.J.Med.1989，321，(574))。此外，还可以将控制释放体系放置在治疗靶点的附近。(参见，Goodson，Medical Applicationsof Controlled Release，1984，2，115-138)。
用在本发明方法中的药物组合物还可以含有为适合口服使用的形式的活性成分，例如为片剂、锭剂、糖锭、水性或油性悬浮液、可分散的粉末或颗粒、乳剂、硬或软胶囊或糖浆或酏剂。意图口服使用的组合物可以按照本领域已知的、用于制备药物组合物的任何方法来制备，并且这种组合物可以含有一种或多种选自甜味剂、增香剂、着色剂和防腐剂的试剂，用以提供在药学上精致和可口的制剂。片剂含有的活性成分与适于制备片剂的药学上可接受的非毒性赋形剂混合。这些赋形剂可以为，例如，惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；成粒和崩解剂，如微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以为未包衣片剂或者用已知技术对其进行包衣，用以掩蔽药物的味道或延迟在胃肠道内的崩解和吸收，从而提供长时间的持续作用。例如，可以适当地使用水溶性掩味物质，例如羟基丙基甲基-纤维素或者羟基丙基纤维素，或者延时物质，例如乙基纤维素或乙酸丁酸纤维素。
用于口服使用的制剂还可以为活性成分与诸如碳酸钙、磷酸钙或高岭土等惰性固体稀释剂混合起来的硬明胶胶囊，或者为活性成分与诸如聚乙二醇的水溶性载体或诸如花生油、液体石蜡或橄榄油的油介质混合起来的软明胶胶囊。
水性悬浮液含有的活性物质与适于制备水性悬浮液的赋形剂混合。这种赋形剂为悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟基丙基甲基-纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂可以为天然形成的磷脂，例如卵磷脂，或者烯烃氧化物与脂肪酸的缩合产物，例如硬脂酸聚氧乙烯酯，或者环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，例如十七乙烯-氧十六醇，或者环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，或者环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物，例如聚乙烯山梨聚糖单油酸酯。水性悬浮液还可以含有一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯、正丙酯，一种或多种着色剂、一种或多种增香剂，和一种或多种甜味剂，例如蔗糖、糖精或天冬酰苯丙氨酸甲酯。
油性悬浮液可以通过将活性成分悬浮在诸如花生油、橄榄油、芝麻油或椰油的植物油或诸如液体石蜡的矿物油中来配制。油性悬浮液可以含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或十六醇。可以添加甜味剂，例如前面所述的那些物质，和增香剂，用以提供可口的口服制剂。这些组合物可以通过添加抗氧化剂例如丁基化的羟基茴香醚或α-生育酚来贮存。
适于通过添加水来制备水性悬浮液的可分散粉末和颗粒提供了与分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。适当的分散剂或润湿剂和悬浮剂的例子包括上面已经提及的那些物质。还可以含有其它赋形剂，例如甜味剂、增香剂和着色剂。这些组合物可以通过添加抗氧化剂例如抗坏血酸来贮存。
用在本发明方法中的化合物和药物组合物还可以为水-包-油型乳液形式。油相可以为植物油，例如橄榄油或花生油，或矿物油，例如液体石蜡，或这些物质的混合物。适当的乳化剂可以为天然形成的磷脂，例如大豆卵磷脂，和由脂肪酸与己糖醇酐衍生而来的酯或偏酯，例如山梨聚糖单油酸酯，以及所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨聚糖单油酸酯。乳液还可以含有甜味剂、增香剂、防腐剂和抗氧化剂。
糖浆和酏剂可以与例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖等甜味剂一起配制。这种制剂还可以含有缓和剂、防腐剂、增香剂和着色剂以及抗氧化剂。
药物组合物可以为无菌的可注射水溶液形式。可以使用的可接受的载体和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。
无菌可注射制剂还可以为无菌可注射的水-包-油型微乳液，其中活性成分溶解在油相中。例如，可以首先将活性成分溶解在大豆油和卵磷脂的混合物中。然后将油溶液引入到水和甘油混合中，并进行处理以形成微乳液。
可以通过局部弹丸注射将可注射溶液或微乳液引入到病人的血流内。可选地，溶液或微乳液可以有利地以这种方式给药，从而使本发明的化合物保持为恒定的循环浓度。为了维持这种恒定的浓度，可以使用连续的静脉内输送装置。这种装置的一个例子为DeltecCADD-PLUSTM 5400型静脉泵。
药物组合物可以为用于肌肉内和皮下给药的无菌可注射水性或油质悬浮液的形式。该悬浮液可以按照已知技术，使用适当的上述分散剂或润湿剂以及悬浮剂来配制。无菌可注射制剂还可以为在无毒的、肠道外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如为在1，3-丁二醇中的溶液。此外，无菌的不挥发性油通常被用作溶剂或悬浮介质。任何温和的不挥发性油都可以用于此目的，包括合成的单-或二甘油酯。此外，脂肪酸，例如油酸，也可以用在可注射制剂的制备中。
用在本发明方法中的本发明化合物还可以以用于直肠给药的栓剂形式给药。这些组合物可以通过将抑制剂与适当的非刺激性赋形剂混合来制备，其中所述非刺激性赋形剂在常温下为固体，但在直肠温度下为液体，因此在直肠内融化而释放出药物。这类物质包括可可油、甘油明胶、氢化植物油、各种分子量的聚乙二醇的混合物和聚乙二醇的脂肪酸酯。对于局部使用，可以使用含有本发明化合物或组合物的膏、软膏、胶冻剂、溶液或悬浮液等。如本文中所用的局部施用可以包括漱口剂和含漱液。
用在本发明方法中的化合物可以经由适当的鼻内载体和递送装置而以鼻内形式给药，或者使用本领域普通技术人员公知的透皮贴剂形式经由皮肤途径给药。对于以经皮递送体系形式给药的情况，在整个剂量方案过程中剂量给药当然应该连续而非间断地进行。
本发明的方法、化合物和组合物还可以与其它公知的治疗剂结合使用，这些治疗剂根据针对所治疗的病症的特定治疗用途而选择。例如，本发明的化合物可以与已知的抗癌剂和细胞毒性剂联合使用。此外，本发明的方法和化合物还可以与信号传递途径部分的其它抑制剂联合使用，其中所述信号传递途径部分将细胞表面生长因子受体与引发细胞增殖的核信号连接起来。
本发明的方法还可以用于可抑制血管发生从而抑制肿瘤细胞生长和侵入的其它药剂，所述其它药剂包括但不限于VEGF受体抑制剂，包括靶向VEGF受体的核酶和反义药物、制管张素和内皮抑素。可以与本发明化合物和方法结合使用的抗肿瘤剂的例子通常并且适当地包括烷基化剂、抗代谢物、表鬼臼毒素、抗肿瘤酶、拓扑异构酶抑制剂、甲基苄肼、米托蒽醌、铂配位络合物、生物反应调节剂和生长抑制剂、激素/抗-激素治疗药和造血生长因子。抗肿瘤药的示例类型包括蒽环类、长春花药物、丝裂霉素、博莱霉素、细胞毒性核苷、埃坡西龙、盘皮海绵内酯、蝶啶、diynenes和鬼臼毒素。该类型中特别有用的成员包括例如，洋红霉素、柔红霉素、氨喋呤、氨甲喋呤、甲蝶呤、二氯氨甲喋呤、丝裂霉素C、波福霉素、5-氟尿嘧啶、6-巯基嘌呤、吉西他宾、阿糖胞苷、鬼臼毒素或鬼臼毒素衍生物，例如依托泊甙、依托泊甙磷酸盐或替尼泊甙、美法仑、长春花碱、长春新碱、异长春碱、长春地辛、长春罗新、紫杉醇等。其它可用的抗肿瘤药包括雌莫西汀、卡铂、环磷酰胺、博莱霉素、吉西他滨、异磷酰胺、美法仑、六甲蜜胺、塞替派、阿糖胞苷、依达曲沙(idatrexate)、三甲曲沙、达卡巴嗪、L-天冬酰胺酶、喜树碱、CPT-11、托泊替康(topotecan)、ara-C、比卡鲁胺、氟他胺、亮丙瑞林、吡啶并苯并吲哚(pyridobenzoindole)衍生物、干扰素和白介素。
将本发明的化合物或组合物施用于人类受体时，日剂量通常应该由处方医师确定，该剂量通常根据个体病人的年龄、体重和反应以及病人症状的严重性而变化。在一个示范性应用中，将适量化合物施用于接受癌症例如乳腺癌治疗的哺乳动物。每日的给药量通常为约0.01mg/kg体重-约100mg/kg体重(单次或分剂量给药)，更优选至少为每日约0.1mg/kg体重。具体的治疗剂量可以包括，例如约0.01mg-约1000mg化合物，优选包括，例如约1mg-约1000mg。在单位剂量的制剂中，根据具体应用，活性化合物的量可以在约0.1mg-1000mg，优选约1mg-300mg，更优选10mg-200mg内变化或调节。给药量应该根据所用化合物的特定IC50值以及主治临床医师在考虑了例如健康、体重和年龄等各因素的情况下作出的判断而变化。在所述化合物不是单独的活性成分的组合应用中，可以施用较少量的化合物，且仍旧具有治疗或预防效果。
优选地，药物制剂为单位剂量形式。在这种形式中，制剂被细分为含有适量活性成分的单位剂量，例如达到希望的目的的有效量。所用的实际剂量可以根据病人的需要和所治疗的病症的严重性而变化。针对具体情况确定适当的剂量在本领域的技术范围内。通常，治疗开始时采用少于化合物最佳剂量的较小剂量。之后，少量地增加剂量，直至在所述情况下达到最佳效果。为了方便起见，如果希望，则可以在日间将总日剂量分开，并以多次形式给药。用在本发明方法中的本发明化合物和组合物以及(如果使用的话)其它化学治疗剂和/或放射疗法的给药量和频率，应该根据主治临床医师(医师)的判断，在考虑了例如病人的年龄、状况和尺寸以及所治疗疾病的严重性等因素后进行调节。
化学治疗剂和/或放射疗法可以根据本领域公知的治疗方案来施用。对于本领域技术人员来说，显而易见地，化学治疗剂和/或放射疗法的施用可以根据所治疗的疾病以及化学治疗剂和/或放射疗法对该疾病的已知效果来改变。而且，根据熟练临床医师的知识，治疗方案(例如，给药剂量和次数)还可以根据所观察到的所用治疗剂(即，抗肿瘤药和放射)对病人的效果，以及根据所观察到的疾病对给药治疗剂的反应而变化。
而且，本发明的化合物通常不必与化学治疗剂在同一药物组合物中给药，而且可能由于不同的物理和化学特性，其按照不同的途径给药。例如，化合物/组合物可以口服给药，以产生和维持其良好的血液水平，而化学治疗剂可以静脉内给药。给药方式的确定，以及(如果可能的话)在同一药物组合物中进行给药的合理性的确定，完全在熟练临床医师的知识范围内。初始给药可以根据本领域已知的、制定好的方案来进行，之后可以基于观察到的效果由熟练的临床医师改变剂量、给药方式和给药次数。
化合物(适当的话，化学治疗剂和/或放射)的具体选择应该取决于主治医师的诊断，以及他们对病人状况的判断和适当的治疗方案。
取决于增生性疾病的性质、病人的状况和实际选择的、与所述化合物/组合物联合给药(即，在单一的治疗方案内)的化学治疗剂和/或放射，本发明的化合物/组合物(适当的话，化学治疗剂和/或放射)可以共同(例如，同时、基本同时或在同一治疗方案中)或者依次给药。在联合应用和使用中，所述化合物/组合物和化学治疗剂和/或放射不必同时或基本同时施用，所述化合物/组合物和化学治疗剂和/或放射的初始施用顺序可能并不重要。因此，可以首先施用本发明的化合物/组合物，之后施用化学治疗剂和/或放射；或者可以首先施用化学治疗剂和/或放射，之后施用本发明的化合物/组合物。在单一治疗方案过程中可以重复这种交替施用。在对所治疗的疾病和病人状况进行评价之后，在治疗方案过程中对每种治疗剂的施用顺序、重复施用次数的确定完全在熟练医师的知识范围内。例如，可以首先施用化学治疗剂和/或放射，尤其是在其为细胞毒性剂时，然后施用本发明的化合物/组合物来继续治疗，之后如果认为有利，则施用化学治疗剂和/或放射等等，直至治疗方案完成。
因此，根据经验和知识，在治疗进行过程中，在职医师可以根据个体病人的需要改变用于施用治疗化合物/组合物的各个方案。主治临床医师在判断在给药剂量下治疗是否有效时，会考虑病人通常的良好状态以及更确定的指征，例如疾病相关症状的缓解、肿瘤生长的抑制、肿瘤的实际缩小或者转移的抑制。肿瘤大小可以通过标准方法来测量，例如放射性研究如CAT或MRI扫描，并且可以使用连续测量以判断肿瘤的生长是否被延迟或甚至逆转。疾病相关症状例如疼痛的缓解，和总体状况的改善，也可以用于帮助判断治疗的有效性。
用于确定HSP90结合和下游效果的试验
有多种体外和体内试验可以用来测试本发明的炔基吡咯并[2，3-d]嘧啶化合物对HSP90的作用。HSP90的竞争性结合试验和功能试验可以按照本领域已知的方法，替换为本发明的化合物来进行。Chiosis等，Chemistry&Biology 2001，8，289-299，描述了可以进行的一些已知方法。例如，使用如格尔德霉素或17-AAG作为HSP90的竞争性结合抑制剂，将目的化合物或其它竞争性抑制剂固定在凝胶或固体基质上，HSP90与其它抑制剂预孵育，使预孵育混合物通过凝胶或基质，然后测定保留在或没有保留在凝胶或基质上的HSP90的量，所进行的这种竞争性结合试验可以用于确定本发明化合物的相对HSP90亲和力。
还可以基于HSP90抑制对各种类固醇受体和信号蛋白(包括例如Raf1和Her2)的功能和稳定性的已知效果来评价下游效果。本发明化合物诱导这些分子发生剂量依赖性降解，其可以使用标准方法测定。HSP90的抑制作用还导致HSP90和相关伴侣蛋白的上调，其也可以类似地测定。还可以测定对于各种癌细胞系的抗增殖活性，正如可以测定与HSP90抑制相关的形态和功能差别。
本领域中已知许多不同类型的、用于确定蛋白质浓度和测定或预测细胞和液体试样中的蛋白质水平的方法。间接方法包括使用(例如)聚合酶链反应(PCR)的核酸杂交和扩增。这些方法对于熟练技术人员来说是已知的，并在例如Sambrook，Fritsch&Maniatis MolecularCloning：A Laboratory Manual，2nd版，Cold Spring Harbor Laboratory，Cold Spring Harbor，纽约，1989；Ausubel，等，Current Protocols inMolecular Biology，John Wiley&Sons，纽约，1994中进行了论述，而且，特别是对于病人试样中的HER2/Neu的定量、检测和相对活性，例如参见美国专利4,699,877、4,918,162、4,968,603和5,846,749。下面是可以使用的两种通用方法的简述。
确定细胞是否过量表达或者含有升高水平的Her2可以使用公知的抗体方法，例如免疫印迹法、放射免疫分析、western blotting、免疫沉淀法、酶联免疫吸附试验(ELISA)，和利用抗HER2抗体的衍生方法。作为一个例子，使用免疫组化试验，例如Dako HercepTM试验(Dako Corp.，Carpinteria，CA)，可以确定乳腺癌细胞中的Her2表达。HercepTM试验为用于检测Her2在肿瘤组织样本中的过量表达的抗体染色试验。该特定试验将Her2的表达分为四个水平：0、1、2和3，水平3代表Her2表达的最高水平。使用如Press，M.等ModernPathology 2000，13，225A中描述的自动细胞成像系统(ACIS)可以加强精确定量。
多克隆或单克隆抗体可以在各种供应商处购得，或者可以使用公知的方法来制备，例如，如Harlow等，Antibodies：A Laboratory Manual，2nd版；Cold Spring Harbor Laboratory，Cold Spring Harbor，纽约，1988所述。
由于已经报导Her2蛋白的过量表达与编码该蛋白的基因的扩增之间具有很高的相关性，因此还可以在核酸水平上确定Her2的过量表达。一种检测方法是使用RT-PCR。Her2的基因组和cDNA序列是已知的。特异性DNA引物可以使用标准、公知的技术来产生，并且随后可以用于将已经存在于细胞中的模板扩增。其一个例子描述于Kurokawa，H.等，Cancer Res.2000，60，5887-5894中。可以对PCR进行标准化，从而观察到正常和异常细胞例如癌细胞和非癌细胞之间的数量差别。采用(例如)光密度分析法的公知方法可以用于定量和/或比较经PCR扩增的核酸水平。
类似地，可以使用荧光原位杂交(FISH)试验和其它试验，例如Northern和/或Southern印迹法。这些试验依赖于Her2基因或mRNA与相应的核酸探针之间的核酸杂交，其中所述核酸探针可以按照与上述PCR引物相同或类似的方式设计。参见，例如Mitchell MS，和PressM.F.Oncol.，Suppl.1999，12，108-116。对于FISH，该核酸探针可以与荧光分子例如荧光素和/或若丹明偶联，其优选不干扰杂交，而且其荧光性可以在杂交之后测量。参见，例如Kurokawa，H等，Cancer Res.2000，60，5887-5894(描述了具有序列5′-FAM-核酸-TAMRA-p-3′序列的特异性核酸探针)。如上所述的基于ACIS的方法可以用于使试验更加定量化(de la Torre-Bueno，J.，等Modern Pathology 2000，13，221A)。
免疫检测和核酸检测还可以针对不同于HSP90和Her2的蛋白质，然而所述蛋白质响应于HSP90抑制要受到影响。下列实施例仅以说明的方式提供，其并不限制发明的整个范围和精神。
实施例
材料与方法
用于生成本发明的下列新产物的化学试剂全部可商购自，例如Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，WI，美国。或者其容易制备并且对本领域普通技术人员来说是已知的，或者其在本文中有所提及和描述。
最终化合物通常采用制备性TLC(硅胶60，Whatman PartisilPK6F)或急骤层析(硅胶60，EMD Chemicals)，使用EtOAc/己烷或MeOH/CH2Cl2作为洗脱剂来纯化。使用硅胶TLC板(硅胶60，EMD Chemicals)测定Rf值。使用C18柱(Agilent Zorbax 300SB-C18；5微米；4.6mm×150mm)得到分析性HPLC色谱图。使用恒定流速1mL/分钟，将A的比例由5％(t＝0)线性增大至100％(t＝7.00分钟)，从而在溶剂A(水中的0.1％TFA)和溶剂B(CH3CN中的0.5％TFA)之间施加梯度。通常在MeOH或CH3CN中将试样稀释至0.1-1mg/mL，而且注射体积通常为10μL。不对柱进行加热，在254nm处进行UV检测。在Bruker Avance 400 MHz光谱仪上记录1H-NMR谱图。
使用Beilstein Autonom 2.1软件生成化学名称。
一般步骤
一般步骤A：Sonogasira偶合
Figure S2006800175550D00981
适量5-碘-吡咯并[2，3-d]嘧啶、炔(2-5当量)、Et3N(2-5当量)、Pd(PPh3)4(0.01-0.05当量)和CuI(0.05-0.30当量)在DCM(5mL/mmol起始碘)中的混合物加热回流0.5-3小时。反应混合物用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。急骤层析(EtOAc/DCM/Et3N 15∶74∶1，逐渐增加MeOH(0-7vol％))得到所需的5-炔基-吡咯并[2，3-d]嘧啶，产率一般为20-70％。
一般步骤B：ZnCl2介导的脱保护
Figure S2006800175550D00982
2-(特戊酰胺基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶和ZnCl2(3-20当量)在湿EtOH(5vol％水)中的混悬液加热至80℃，通过HPLC监测。当反应结束时，添加DCM，有机层用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤。干燥(Na2SO4)并浓缩，产生所需的2-氨基-吡咯并[2，3-d]嘧啶。
实施例1
3-[2-氨基-4-氯-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]-丙-2-炔-1-醇
Figure S2006800175550D00991
参见Shih，C.等人，Heterocycles，1993，35，825和美国专利5,196,424。
步骤1.2-氨基-3，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮
2，4-二氨基-6-羟基嘧啶(300g，2.37mol)、氯乙醛(50％水溶液，382g，2.43mol，303mL，1.02当量)、乙酸钠(195g，2.37mol)、DMF(2.5L)和水(360mL)的混合物在室温下机械搅拌2天。通过过滤收集产生的固体，用水洗涤(50mL×3)。将母液浓缩得到额外的物质，用水洗涤(50mL×3)。混合的固体物质从MeOH中重结晶，得到为白色粉末的标题化合物(186g，52％产率，HPLC纯度：100％)。tR：2.21min.1H-NMR(DMSO-d6)δ11.00(br.s，1H)，10.33(br.s，1H)，6.63(q，1H)，6.21(q，1H)，6.12(br.s，2H)。
步骤2.2，2-二甲基-N-(4-氧-4，7-二氢-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)-丙酰胺
2-氨基-3，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮(186g，1.23mol)在吡啶(2L)中的溶液用三甲基乙酰氯(475g，3.94mol，485mL，3.2当量)在90℃下处理2小时，得到N(2)-单酰化和N(2)，N(7)-二酰化物质的混合物。蒸发溶剂，残余物在氨水(37％NH3，310mL)和MeOH(2L)中吸收，在室温下搅拌30分钟，选择性切除N(7)-特戊酰基。通过过滤收集产生的固体，用水洗涤(50mL×5)，并在高真空中干燥，得到固体的标题化合物(193g)。将母液浓缩得到额外的固体物质，收集，用水洗涤(50mL×5)，干燥(77g)。组合产率为93％(HPLC纯度：98.6％)。tR：4.57min.1R-NMR(DMSO-d6)δ 12.00，(br.s，1H)，7.40(br.s，1H)，6.96(q，1H)，6.40(q，1H)，1.24(s，9H)。
步骤3.N-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)-2，2-二甲基-丙酰胺
2，2-二甲基-N-(4-氧-4，7-二氢-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)-丙酰胺(210g，0.90mol)、POCl3(828g，5.40mol，503mL，6.0当量)、苄基三乙基氯化铵(411g，1.80mol)、N，N-二甲基苯胺(220g，231mL，1.80mol)和乙腈(2.0L)的混合物加热回流40-60分钟，通过HPLC监测。在旋转蒸发器上蒸发溶剂，将残余物小心(注意：放热，腐蚀性)缓慢地加到冰水(16L)中。用固体NaOH将pH调为7，过滤收集得到的沉淀物。干燥得到标题化合物(159g，70％产率70％，HPLC纯度100％)。tR：5.37min.1HNMR(DMSO-d6)δ12.35(br.s，1H)，10.06(br.s，1H)，7.54(q，1H)，6.52(q，1H)，1.25(s，9H)。
步骤4.N-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)-2，2-二甲基-丙酰胺
N-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)-2，2-二甲基-丙酰胺(101g，0.40mol)在无水THF(2L)中的溶液用N-碘琥珀酰亚胺(98.9g，0.44mol，1.1当量)在N2气氛和室温下处理40分钟。蒸发溶剂，残余物在CH2Cl2 -(1.5L)中吸收，用Na2SO3(500ml×3)和盐水(300mL×3)洗涤。蒸发并从MeOH中重结晶得到为白色粉末的标题产物(12 g，81％产率，HPLC纯度：98.2％)。tR： 6.19min.1H-NMR(DMSO-d6)δ12.65(br.s，1H)，10.11(br.s，1H)，7.76(d，1H)，1.24(s，9H)。
步骤5.N-[4-氯-5-碘-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)-2，2-二甲基-丙酰胺
N-[4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)-2，2-二甲基-丙酰胺(37.8g，0.1mol)、2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶盐酸盐(23.1g，0.104mol)、细粉K2CO3(41.5g，0.3mol，3.0当量)和无水DMF(200mL)的混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，残余物在CH2Cl2(500mL)中吸收，用盐水(200mL×3)洗涤，蒸发，从MeOH中重结晶，得到为白色粉末的标题产物(42.0g，80％产率；HPLC纯度98％)。tR：6.49min.1H NMR(DMSO-d6)δ10.16(br.s，1H)，8.04(s，1H)，7.72(s，1H)，5.46(s，2H)，3.73(s，3H)，2.33(s，3H)，2.15(s，3H)，1.21(s，9H)。
步骤6.4-氯-5-碘-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基胺
N-[4-氯-5-碘-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺(1.0g，1.89mmol)、ZnCl2(1.29g，9.47mol，5.0当量)和EtOH/H2O溶液(25mL，体积比100∶5)的混合物在80℃下搅拌过夜。将反应混合物倒入水中，通过过滤收集固体，用水洗涤(10mL×3)，从MeOH中重结晶，得到标题产物(0.67g，85％产率；HPLC纯度98％)。tR：5.39min.1H-NMR(DMSO-d6)δ 8.07(s，1H)，7.28(s，1H)，6.75(br.s，2H)，5.29(s，2H)，3.73(s，3H)，2.26(s，3H)，2.17(s，3H)。
步骤7.3-[2-氨基-4-氯-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]-丙-2-炔-1-醇
按照一般步骤A，通过4-氯-5-碘-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基胺(见实施例1)与丙炔醇的Sonogashira偶合制备标题化合物。tR：4.42min.1H NMR(DMSO-d6)δ 8.04(s，1H)，7.32(s，1H)，6.71(br.s，2H)，5.27(s，2H)，5.22(t，1H)，4.26(d，1H)，3.71(s，3H)，2.24(s，3H)，2.14(s，3H)。
实施例2
4-[2-氨基-4-氯-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]-丁-3-炔-1-醇
Figure S2006800175550D01021
按照一般步骤A，通过4-氯-5-碘-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基胺(见实施例1)与3-丁炔-1-醇的Sonogashira偶合制备标题化合物。tR：4.54min.1H NMR(DMSO-d6)δ8.04(s，1H)，7.22(s，1H)，6.69(br.s.，2H)，5.25(s，2H)，4.82(d，1H)，3.70(s，3H)，3.55(q，2H)，2.49(t，2H)，2.23(s，3H)，2.14(s，3H)。
实施例3
5-[2-氨基-4-氯-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]-戊-4-炔-1-醇
Figure S2006800175550D01022
按照一般步骤A，通过4-氯-5-碘-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基胺(见实施例1)与4-戊炔-1-醇的Sonogashira偶合制备标题化合物。tR：4.71min.1H NMR(DMSO-d6)δ8.04(s，1H)，7.22(s，1H)，6.69(br.s.，2H)，5.25(s，2H)，4.48(d，1H)，3.71(s，3H)，3.50(q，2H)，2.42(t，2H)，2.23(s，3H)，2.14(s，3H)，1.65(5，2H)。
实施例4
4-氯-5-(3-二异丁基氨基-丙-1-炔基)-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基胺
Figure S2006800175550D01031
步骤1.N-[4-氯-5-(3-羟基-丙-1-炔基)-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺
按照一般步骤A，通过N-[4-氯-5-碘-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺(见实施例1)与丙炔醇的Sonogashira偶合制备标题化合物。tR：5.58min.1H NMR(DMSO-d6)δ 10.15(br.s，1H)，8.04(s，1H)，7.80(s，1H)，5.48(s，2H)，5.31(t，1H)，4.33(d，2H)，3.74(s，3H)，2.33(s，3H)，2.15(s，3H)，1.21(s，9H)。
步骤2.N-[4-氯-5-(3-二异丁基氨基-丙-1-炔基)-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺
N-[4-氯-5-(3-羟基-丙-1-炔基)-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺(9.0g，19.7mmol)和Et3N(2mL)在DCM(50mL)中的溶液用MsCl(15.3mL，19.7mmol)在0℃下处理20分钟，蒸发得到黄色固体，其主要含有所需的甲磺酸盐(10.7g)。将一份该固体(106.8mg，0.2mmol)用溶于DCM(2mL)中的二异丁胺(25.9mg，24.8μL)在0℃下处理10小时，然后在25℃下3天。蒸发和制备板层析得到标题化合物。
步骤3.4-氯-5-(3-二异丁基氨基-丙-1-炔基)-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基胺
按照一般步骤B，通过用ZnCl2切除N-[4-氯-5-(3-二异丁基氨基-丙-1-炔基)-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺的特戊酰保护基而制备标题化合物。tR：5.23min.1H NMR(CDCl3)δ 8.23(s，1H)，7.08(s，1H)，5.31(s，2H)，4.99(s，1H)，3.76(s，3H)，3.56(s，2H)，2.29(s，3H)，2.27(d，4H)，2.21(s，3H)，1.74(m，2H)，0.90(d，12H)。
实施例5
4-氯-5-(3-二异丙基氨基-丙-1-炔基)-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基胺
Figure S2006800175550D01041
步骤1.N-[4-氯-5-(3-二异丙基氨基-丙-1-炔基)-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺
N-[4-氯-5-(3-羟基-丙-1-炔基)-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺(9.0g，19.7mmol)和Et3N(2mL)在DCM(50mL)中的溶液用MsCl(15.3mL，19.7mmol)在0℃下处理20分钟，蒸发得到黄色固体，其主要含有所需的甲磺酸盐(10.7g)将一份该固体(106.8mg，0.2mmol)用溶于DCM(2mL)中的二异丙胺(20.3mg，28.1μL)在0℃下处理10小时，然后在25℃下3天。蒸发和制备板层析得到标题化合物。
步骤2.4-氯-5-(3-二异丙基氨基-丙-1-炔基)-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基胺
按照一般步骤B，通过用ZnCl2切除N-[4-氯-5-(3-二异丙基氨基-丙-1-炔基)-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺的特戊酰保护基而制备标题化合物。tR：4.71min.1H NMR(CDCl3)δ 8.24(s，1H)，7.05(s，1H)，5.30(s，2H)，4.96(s，1H)，3.76(s，3H)，3.68(s，2H)，3.27(7，2H)，2.27(s，2H)，2.20(s，2H)，1.15(d，12H)。
实施例6
4-氯-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-5-吡啶-2-基乙炔基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基胺
Figure S2006800175550D01051
按照一般步骤A，通过4-氯-5-碘-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基胺(见实施例1)与2-乙炔基吡啶的Sonogashira偶合制备标题化合物。tR：4.65min.1H NMR(DMSO-d6)δ8.59(s，1H)，8.07(s，1H)，7.82(td，1H)，7.62(s，1H)，7.56(d，1H)，7.36(td，1H)，6.84(br.s，2H)，5.36(s，2H)，3.74(s，3H)，2.28(s，3H)，2.17(s，3H)。
实施例7
6-[2-氨基-4-氯-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]己-5-炔-1-醇
Figure S2006800175550D01052
按照一般步骤A，通过4-氯-5-碘-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基胺(见实施例1)与5-己炔-1-醇的Sonogashira偶合制备标题化合物。tR：4.92min.1H NMR(DMSO-d6)δ8.04(s，1H)，7.22(s，1H)，6.69(br.s，2H)，5.25(s，2H)，4.39(t，1H)，3.70(s，3H)，3.40(q，2H)，2.39(t，2H)，2.23(s，3H)，2.14(s，3H)，1.55(m，4H)。
实施例8
4-氯-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-5-三甲基甲硅烷基乙炔基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基胺
Figure S2006800175550D01061
步骤1.N-[4-氯-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-5-三甲基甲硅烷基乙炔基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺
按照一般步骤A，通过N-[4-氯-5-碘-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺(见实施例1)与乙炔基-三甲基甲硅烷的Sonogashira偶合制备标题化合物。tR：7.48min.1H NMR(CDCl3)δ 8.18(s，2H)，7.38(s，1H)，5.49(s，2H)，3.74(s，3H)，2.24(s，6H)，1.35(s，9H)，0.24(s，9H)。
步骤2.4-氯-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-5-三甲基甲硅烷基乙炔基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基胺
按照一般步骤B，通过用ZnCl2切除N-[4-氯-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-5-三甲基甲硅烷基乙炔基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺的特戊酰保护基制备标题化合物。tR：6.56min.1HNMR(CDCl3)δ 8.22(s，1H)，7.11(s，1H)，5.30(s，2H)，5.09(s，2H)，3.75(s，3H)，2.26(s，3H)，2.18(s，3H)，0.24(s，9H)。
实施例9
5-[2-氨基-4-氯-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]-戊-4-炔酸
按照一般步骤A，通过4-氯-5-碘-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基胺(见实施例1)与4-戊炔酸的Sonogashira偶合制备标题化合物。tR：4.73min.1H NMR(DMSO-d6)δ12.2(s，1H)，8.15(s，1H)，7.28(s，1H)，6.80(s，2H)，5.33(s，2H)，3.73(s，3H)，3.31(br.s，2H)，2362(br.t，2H)，2.27(s，3H)，2.17(s，3H)。
实施例10
5-[2-氨基-4-氯-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]-戊-4-炔酸二乙胺
Figure S2006800175550D01071
5-[2-氨基-4-氯-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]-戊-4-炔酸(见前一实施例，25mg)、Et2NH(100μL)，EDCI(87mg)、HOBt(50mg)和DMF(1mL)的混合物在室温下搅拌16小时。制备板层析(EtOAc/己烷2∶1)得到标题化合物。tR＝5.33min.1HNMR(CDCl3)δ 8.23(s，1H)，7.01(s，1H)，5.32(s，2H)，4.98(s，2H)，3.76(s，3H)，3.42(q，2H)，3.33(q，2H)，2.78(dd，2H)，2.64(dd，2H)，2.27(s，3H)，2.18(s，3H)，1.20(t，3H)，1.13(t，3H)。
实施例11
5-[2-氨基-4-氯-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-戊-4-炔-1-酮
Figure S2006800175550D01081
步骤1：1-(4-甲基哌嗪-1-基)-戊-4-炔-1-酮
4-戊炔酸(519mg，5.29mmol)和Et3N(737μL，5.29 mmol)在DCM(10mL)中的溶液用氯甲酸乙酯(504μL，5.29mmol)在室温下处理15分钟。然后加入N-甲基-哌嗪(588μL，5.29mmol)，搅拌延长45分钟。处理(Work-up)(NaHCO3饱和水溶液)和浓缩得到无色油状的标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ 3.63(t，2H)，3.48(t，2H)，2.55(m，4H)，2.38(quint.，4H)，2.30(s，3H)。
步骤2：5-[2-氨基-4-氯-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-戊-4-炔-1-酮
按照一般步骤A，通过4-氯-5-碘-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基胺(见实施例1)与1-(4-甲基哌嗪-1-基)-戊-4-炔-1-酮)的Sonogashira偶合获得标题化合物。tR：4.16min.1HNMR(CDCl3)δ 8.22(s，1H)，7.00(s，1H)，5.30(s，2H)，5.14(s，2H)，3.74(s，3H)，3.64(t，2H)，3.50(t，2H)，2.76(dd，2H)，2.64(dd，2H)，2.29(s，3H)，2.24(s，3H)，2.18(s，3H)。
实施例12
5-[2-氨基-4-氯-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]-戊-4-炔酸酰胺
Figure S2006800175550D01082
步骤1：戊-4-炔酸酰胺
4-戊炔酸(517mg，5.29mmol)和Et3N(737μL，5.29mmol)在DCM(10mL)中的溶液用氯甲酸乙酯(504μL，5.29mmol)在室温下处理15分钟。然后加入NH3(7M，在MeOH中，1mL，7mmol)，延长搅拌5分钟。处理(NaHCO3饱和水溶液)和浓缩得到为无色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ 6.03(s，1H)，5.86(s，1H)，2.55(m，2H)，2.46(m，2H)，2.02(t，1H)。
步骤2：5-[2-氨基-4-氯-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]-戊-4-炔酸酰胺
按照一般步骤A，通过4-氯-5-碘-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基胺(见实施例1)与戊-4-炔酸酰胺的Sonogashira偶合获得标题化合物。tR：4.35min.1H NMR(DMSO-d6)δ8.07(s，1H)，7.36(s，1H)，7.23(s，1H)，6.87(s，1H)，6.71(s，2H)，5.28(s，2H)，3.72(s，3H)，2.59(t，2H)，2.34(t，2H)，2.25(s，3H)，2.16(s，3H)。
实施例13
{3-[2-氨基-4-氯-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]-丙-2-炔基}-氨基甲酸叔丁酯
Figure S2006800175550D01091
步骤1：丙-2-炔基-氨基甲酸叔丁酯
炔丙基胺(1g，18mmol)在DCM(10mL)中的溶液用(BOC)2O(4.0g，18mmol)在室温下处理3小时。蒸发得到油状标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ 4.80(s，1H)，3.93(s，2H)，2.23(t，1H)，1.47(s，9H)。
步骤2：{3-[2-氨基-4-氯-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]-丙-2-炔基}-氨基甲酸叔丁酯
按照一般步骤A，通过4-氯-5-碘-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基胺(见实施例1)与丙-2-炔基-氨基甲酸叔丁酯的Sonogashira偶合获得标题化合物。tR：5.91min.1H NMR(CDCl3)δ 8.20(s，1H)，7.05(s，1H)，5.36(s，2H)，5.31(s，2H)，4.82(s，1H)，4.16(s，2H)，3.76(s，3H)，2.26(s，3H)，2.24(s，3H)，1.47(s，9H)。
实施例14
5-(3-氨基-丙-1-炔基)-4-氯-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基胺
{3-[2-氨基-4-氯-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]-丙-2-炔基}-氨基甲酸叔丁酯(见前一实施例，22mg)在DCM(3mL)中的溶液用TFA(0.6mL)在室温下处理15分钟。蒸发，处理(DCM/NaHCO3饱和水溶液)，干燥(Na2SO4)，蒸发，得到油状标题化合物。tR＝3.85min.1H NMR(CDCl3)δ 8.24(s，1H)，7.06(s，1H)，5.32(s，2H)，5.02(s，2H)，3.75(s，3H)，2.27(s，3H)，2.20(s，3H)。
实施例15
{5-[2-氨基-4-氯-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]-戊-4-炔基}-氨基甲酸叔丁酯
Figure S2006800175550D01111
步骤1：戊-4-炔基-氨基甲酸叔丁酯
戊-4-炔基胺(480mg；Li，Y.等人.J.Am.Chem.Soc.1996，118，9295)在DCM(5mL)中的溶液用(BOC)2O在室温下处理15分钟。蒸发得到无色油状标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ 4.68(s，1H)，3.24(q，2H)，2.25(td，2H)，1.97(t，1H)，1.70(quint.，2H)，1.45(s，9H)。
步骤2：{5-[2-氨基-4-氯-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]-戊-4-炔基}-氨基甲酸叔丁酯
按照一般步骤A，通过4-氯-5-碘-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基胺(见实施例1)与戊-4-炔基-氨基甲酸叔丁酯的Sonogashira偶合获得标题化合物。tR：5.96min.1H NMR(CDCl3)δ 8.23(s，1H)，7.02(s，1H)，5.30(s，2H)，5.07(s，2H)，4.80(br.t，1H)，3.75(s，3H)，3.30(q，2H)，2.48(t，2H)，2.26(s，3H)，2.19(s，3H)，1.80(quint.，2H)，1.43(s，9H)。
实施例16
5-(5-氨基-戊-1-炔基)-4-氯-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基胺
{5-[2-氨基-4-氯-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]-戊-4-炔基}-氨基甲酸叔丁酯(见前一实施例，33mg)在DCM(1.0mL)中的溶液用TFA(0.2mL)在室温下处理10分钟。将反应混合物浓缩，在水(1.5mL)中吸收，用EtOAc(1.5mL)洗涤，与NH4OH饱和水溶液(0.5mL)成碱，反萃取到EtOAc(25mL)中。洗涤(NH4OH1M)，干燥(Na2SO4)和浓缩得到标题化合物。tR＝4.37min.1H NMR(CDCl3)δ8.15(s，3H)，6.97(s，1H)，5.25(s，2H)，3.72(s，3H)，2.94(m，2H)，2.48(t，2H)，2.23(s，3H)，2.16(s，3H)，1.80(quint，2H)。
实施例17
2-{5-[2-氨基-4-氯-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]-戊-4-炔基}-异吲哚-1，3-二酮
Figure S2006800175550D01121
按照一般步骤A，通过4-氯-5-碘-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基胺(见实施例1)与2-戊-4-炔基-异吲哚-1，3-二酮(Li，Y.等人.J.Am.Chem.Soc.1996，118，9295)的Sonogashira偶合，获得标题化合物。tR＝6.08min.1H NMR(CDCl3)δ 8.17(s，1H)，7.75(dd，2H)，7.58(dd，2H)，6.85(s，1H)，5.22(s，2H)，3.81(t，2H)，3.72(s，3H)，2.46(t，2H)，2.23(s，3H)，2.14(s，3H)，1.95(quint.，2H)。
实施例18
4-氯-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-5-(4-吗啉-4-基-丁-1-炔基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基胺
Figure S2006800175550D01131
步骤1：甲磺酸丁-3-炔酯
3-丁-1-炔醇(5.62g，80.2mmoL)和Et3N(14.5mL，104mmol)在DCM(40mL)中的溶液用MsCl(7.48mL，96.2mmol)在0℃下处理10分钟。处理(水；NaHCO3饱和水溶液)，干燥(Na2SO4)，浓缩，得到为浅橙色油的标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ 4.32(t，2H)，3.07(s，3H)，2.67(td，2H)，2.09(t，2H)。
步骤2：4-丁-3-炔基-吗啉
甲磺酸丁-3-炔酯(10.1g，68mmol)和吗啉(12.5mL，143mmoH)的混合物加热至100℃持续1小时。该混合物用Et2O(50mL)稀释并过滤。弃去固体残余物，母液用3N HCl萃取。水层用NaOH碱化，反萃取到EtOAc中。干燥(Na2SO4)，浓缩，蒸馏(极窄馏分(short-path)，在～5mm Hg下，b.p.＝130℃)，得到为无色油的标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ 3.72(t，4H)，2.60(t，2H)，2.48(t，4H)，2.39(td，2H)，2.00(t，1H)。
步骤3：4-氯-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-5-(4-吗啉-4-基-丁-1-炔基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基胺
按照一般步骤A，通过4-氯-5-碘-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基胺(见实施例1)与4-丁-3-炔基-吗啉的Sonogashira偶合，获得标题化合物。tR＝4.12min.1H NMR(CDCl3)δ8.33(s，1H)，6.96(s，1H)，5.26(s，2H)，5.12(s，2H)，3.76(s，3H)，3.72(t，4H)，2.67(m，2H)，2.60(m，2H)，2.52(t，4H)，2.25(s，3H)，2.20(s，3H)。
实施例19
4-氯-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-5-(5-吗啉-4-基-戊-1-炔基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基胺
Figure S2006800175550D01141
步骤1：5-碘-戊-1-炔
5-氯-戊-1-炔(5.0mL，47mmol)、NaI(9.7g，65mmol)和丙酮(20mL)的混合物加热回流15小时。加入另外的NaI(9.7g，65mmol)，回流延长24小时。过滤和浓缩后，残余物溶解在己烷中，用水和Na2S2O3水溶液洗涤。干燥(Na2SO4)和浓缩得到标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ 3.33(t，2H)，2.36(td，2H)，2.03(quint.，2H)，2.01(t，1H)。
步骤2：4-戊-4-炔基-吗啉
5-碘-戊-1-炔(2.40g，12.3mmol)和吗啉(2.70g，30.9mmol)的混合物加热至80℃ 15分钟。该混合物用Et2O稀释并过滤。弃去固体残余物，母液用3N HCl萃取。水层用NaOH调成碱性，反萃取到EtOAc中。干燥(Na2SO4)并浓缩得到为浅橙色油的标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ 3.67(t，4H)，2.39(m，6H)，2.21(td，2H)，1.93(t，1H)，1.67(quint，2H)。
步骤3：4-氯-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-5-(5-吗啉-4-基-戊-1-炔基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基胺
按照一般步骤A，通过4-氯-5-碘-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基胺(见实施例1)与4-戊-4-炔基-吗啉的Sonogashira偶合，获得标题化合物。tR＝4.26min.1H NMR(CDCl3)δ8.21(s，1H)，7.00(s，1H)，5.29(s，2H)，5.13(s，2H)，3.74(s，3H)，3.71(t，4H)，2.51-2.45(m，8H)，2.25(s，3H)，2.18(s，3H)，1.78(quint，2H)。
实施例20
5-(4-叔-丁氨基-丁-1-炔基)-4-氯-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基胺
Figure S2006800175550D01151
步骤1：叔-丁基-丁-3-炔基-胺
甲苯-4-磺酸丁-3-炔酯(1.57g，7.1mmol)在叔-BuNH2(3.54g，48mmol)中的溶液加热回流18小时。反应混合物用Et2O(20mL)稀释，过滤，浓缩，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ 2.74(t，2H)，2.38(td，2H)，2.00(t，1H)，1.12(s，9H)。
步骤2：5-(4-叔-丁氨基-丁-1-炔基)-4-氯-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基胺
按照一般步骤A，通过4-氯-5-碘-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基胺(见实施例1)与叔-丁基-丁-3-炔基-胺的Sonogashira偶合，获得标题化合物。tR＝4.38min.1H NMR(CDCl3)δ 8.21(s，1H)，7.03(s，1H)，5.29(s，2H)，5.10(s，2H)，3.74(s，3H)，2.81(t，2H)，2.62(t，2H)，2.25(s，3H)，2.18(s，3H)，1.13(s，9H)。
实施例21
5-(5-叔-丁氨基-戊-1-炔基)-4-氯-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基胺
Figure S2006800175550D01152
步骤1：叔-丁基-戊-4-炔基-胺
5-碘-戊-1-炔(1.0g，5.2mmol)在叔-BuNH2(2.0g，27mmol)中的溶液加热回流4小时，蒸发，用Et2O稀释，过滤，浓缩，得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ 2.67(t，2H)，2.27(td，2H)，1.96(t，1H)，1.70(quint.，2H)，1.11(s，9H)。
步骤2：5-(5-叔-丁氨基-戊-1-炔基)-4-氯-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基胺
按照一般步骤A，通过4-氯-5-碘-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基胺(见实施例1)与叔-丁基-戊-4-炔基-胺的Sonogashira偶合，获得标题化合物。tR＝4.51min.1H NMR(CDCl3)δ 8.23(s，1H)，7.02(s，1H)，5.30(s，2H)，5.00(s，2H)，3.75(s，3H)，2.74(t，2H)，2.50(t，2H)，2.27(s，3H)，2.19(s，3H)，1.76(quint，2H)，1.12(s，9H)。
实施例22
二甲基氨基-乙酸3-[2-氨基-4-氯-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]-丙-2-炔酯
Figure S2006800175550D01161
3-[2-氨基-4-氯-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]-丙-2-炔-1-醇(见实施例1，177mg，0.48mmol)在无水吡啶(3mL)中的溶液用N，N-二甲基氨基-乙酰氯盐酸盐(113mg，0.72mmol)在室温下处理30分钟。加入甲苯(10mL)导致形成粘性沉淀物。弃去甲苯溶液，将沉淀物在水和DCM之间分配。将DCM层浓缩，通过急骤层析法(EtOAc/DCM/Et3N 33∶66∶1，逐渐加入MeOH(0-2％))纯化，得到标题化合物。tR＝4.51min.1H NMR(CDCl3)δ 8.23(s，1H)，7.14(s，1H)，5.31(s，2H)，5.00(s，2H)，4.98(s，2H)，3.76(s，3H)，3.25(s，2H)，2.38(s，6H)，2.28(s，3H)，2.20(s，3H)。
实施例23
5-(2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-甲基戊-4-炔-2-醇
Figure S2006800175550D01171
按照一般步骤A，通过4-氯-5-碘-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺与2-甲基戊-4-炔-2-醇(H.Zhang等人，Tetrahedron Lett.1999，40，7851)的Sonogashira偶合，获得作为固体的标题化合物。Mp＝163-165℃。HPLC Rt＝4.98min。
实施例24
4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-5-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)戊-1-炔基)7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺
步骤1：1-甲基-4-(戊-4-炔基)哌嗪
戊-4-炔基甲磺酸酯(887mg)和N-甲基哌嗪(607μL)的混合物加热至80℃保持4.5小时，用1，2-二氯乙烷(5mL)稀释，并加热至70℃保持18小时。加入NaHCO3饱和水溶液(10mL)，该混合物用DCM(3×40mL)萃取，在Na2SO4上干燥，浓缩，得到1-甲基-4-(戊-4-炔基)哌嗪(0.23g)。
步骤2
按照一般步骤A，通过4-氯-5-碘-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺与1-甲基-4-(戊-4-炔基)哌嗪的Sonogashira偶合，获得作为固体的标题化合物。Mp＝160.1-162.3℃。
HPLC Rt＝4.08min。
实施例25
4-氦-5-(5-(4-乙基哌嗪-1-基)戊-1-炔基)-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺
步骤1：1-乙基-4-(戊-4-炔基)哌嗪
戊-4-炔基甲磺酸酯(849mg)和N-甲基哌嗪(665μL)的混合物加热至80℃保持3小时，用1，2-二氯乙烷(5mL)稀释，并加热至70℃保持18小时。加入NaHCO3饱和水溶液(10mL)，该混合物用DCM(1×40mL)萃取，在Na2SO4上干燥，浓缩，得到0.56g的1-乙基-4-(戊-4-炔基)哌嗪。
步骤2
按照一般步骤A，通过4-氯-5-碘-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺与1-乙基-4-(戊-4-炔基)哌嗪的Sonogashira偶合，获得作为固体的标题化合物。Mp＝142.3-144.1℃。HPLC Rt＝4.11min。
实施例26
4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁-1-炔基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺
Figure S2006800175550D01182
步骤1：1-(丁-3-炔基)-4-甲基哌嗪
丁-3-炔基-4-甲基苯磺酸酯(972mg)和N-甲基哌嗪(482μL)的混合物加热至80℃保持4.5小时，用1，2-二氯乙烷(5mL)稀释，并加热至70℃保持18小时。加入NaHCO3饱和水溶液(10mL)，该混合物用DCM(3×40mL)萃取，浓缩，得到0.70g的1-(丁-3-炔基)-4-甲基哌嗪，其为甲苯磺酸盐和游离碱的3∶2混合物。
步骤2
按照一般步骤A，通过4-氯-5-碘-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺与1-(丁-3-炔基)-4-甲基哌嗪的Sonogashira偶合，获得油状的标题化合物。HPLC Rt＝4.05min。
实施例27
4-(5-(2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)戊-4-炔基)-N-甲基哌嗪-1-甲酰胺
Figure S2006800175550D01191
步骤1：1-(戊-4-炔基)哌嗪
戊-4-炔基甲磺酸酯(19.55g)和哌嗪(41.5g)在EtOH(80mL)中的溶液加热回流1小时，蒸发。残余物在NaOH 2M(70mL)中吸收，用Et2O(70mL)萃取。蒸发得到1-(戊-4-炔基)哌嗪(4.4g)。
步骤2：4-硝基苯基-4-(戊-4-炔基)哌嗪-1-羧酸酯
1-(戊-4-炔基)哌嗪(2.2g)和Et3N(22mL)在1，2-二氯乙烷(22mL)中的溶液用对硝基苯基氯甲酸酯(2.9g)在室温下处理10分钟。处理和硅胶层析(DCM∶EtOAc 1∶3→0∶3)得到为黄色油状物的4-硝基苯基4-(戊-4-炔基)哌嗪-1-羧酸酯(2.96g)。
步骤3：N-甲基-4-(戊-4-炔基)哌嗪-1-甲酰胺
4-硝基苯基4-(戊-4-炔基)哌嗪-1-羧酸酯(1.37g)在THF(10mL)中的溶液用40％MeNH2水溶液(10mL)在70℃下处理2小时。将混合物浓缩，用浓NH4OH(5mL)和水(15mL)稀释。萃取(DCM，80mL)并浓缩得到N-甲基4-(戊-4-炔基)哌嗪-1-甲酰胺(0.659g)。
步骤4
按照一般步骤A，通过4-氯-5-碘-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺与N-甲基-4-(戊-4-炔基)哌嗪-1-甲酰胺的Sonogashira偶合，获得为固体的标题化合物。Mp＝191.2-193.2℃。HPLC Rt＝4.24min。
实施例28
4-(5-(2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)戊-4-炔基)-N-乙基哌嗪-1-甲酰胺
Figure S2006800175550D01201
步骤1：N-乙基4-(戊-4-炔基)哌嗪-1-甲酰胺
1-(戊-4-炔基)哌嗪(1.08g)在DCM(5mL)中的溶液用异氰酸乙酯(0.56mL)在室温下处理2小时，蒸发，得到N-乙基-4-(戊-4-炔基)哌嗪-1-甲酰胺。
步骤2
按照一般步骤A，通过4-氯-5-碘-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺与N-乙基-4-(戊-4-炔基)哌嗪-1-甲酰胺的Sonogashira偶合，获得为固体的标题化合物。Mp＝200.5-203.3℃。HPLC Rt＝4.35min。
实施例29
4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-5-(4-(4-苯基哌嗪-1-基)丁-1-炔基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺
Figure S2006800175550D01211
步骤1：1-(丁-3-炔基)-4-苯基哌嗪
丁-3-炔基-4-甲基苯磺酸酯(1.72g)、N-苯基哌嗪(1.17mL)和二异丙基乙胺(1.45mL)在1，2-二氯乙烷(5mL)中的溶液加热回流过夜。将混合物浓缩，用NaHCO3饱和水溶液(5mL)稀释，用DCM(2×50mL)萃取。干燥(Na2SO4)及硅胶急骤层析(3％Et3N，在EtOAc中)，得到1-(丁-3-炔基)-4-苯基哌嗪(0.76g)。
步骤2
按照一般步骤A，通过4-氯-5-碘-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺与1-(丁-3-炔基)-4-苯基哌嗪的Sonogashira偶合，获得为固体的标题化合物。HPLC Rt＝4.97min。
实施例30
4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-5-(4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)丁-1-炔基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺
Figure S2006800175550D01212
步骤1：1-(丁-3-炔基)-4-(吡啶-2-基)哌嗪
丁-3-炔基4-甲基苯磺酸酯(1.27g)、1-(吡啶-2-基)哌嗪(1.17g)和二异丙基乙胺(1.37mL)在1，2-二氯乙烷(7mL)中的溶液加热回流过夜。将混合物浓缩，用NaHCO3饱和水溶液(5mL)稀释，用DCM(2×50mL)萃取。干燥(Na2SO4)及硅胶急骤层析(EtOAc/己烷，1∶1→1∶0)，得到1-(丁-3-炔基)-4-(吡啶-2-基)哌嗪(0.59g)。
步骤2
按照一般步骤A，通过4-氯-5-碘-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺与1-(丁-3-炔基)-4-(吡啶-2-基)哌嗪的Sonogashira偶合，获得为固体的标题化合物。HPLC Rt＝4.09min。
实施例31
4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-5-(4-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丁-1-炔基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺
Figure S2006800175550D01221
步骤1：2-(4-(丁-3-炔基)哌嗪-1-基)嘧啶
丁-3-炔基4-甲基苯磺酸酯(1.14g)、2-(哌嗪-1-基)嘧啶(1.06g)和二异丙基乙胺(1.24mL)在1，2-二氯乙烷(6mL)中的溶液加热回流过夜。将混合物浓缩，用NaHCO3饱和水溶液(5mL)稀释，用DCM(2×50mL)萃取。干燥(Na2SO4)及硅胶急骤层析(EtOAc/己烷，1∶1→1∶0)，得到2-(4-(丁-3-炔基)哌嗪-1-基)嘧啶(0.60g)。
步骤2
按照一般步骤A，通过4-氯-5-碘-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺与2-(4-(丁-3-炔基)哌嗪-1-基)嘧啶的Sonogashira偶合，获得为固体的标题化合物。HPLC Rt＝4.50min。
实施例32
4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-5-(5-(4-苯基哌嗪-1-基)戊-1-炔基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺
Figure S2006800175550D01231
步骤1：1-(戊-4-炔基)-4-苯基哌嗪
戊-4-炔基甲磺酸酯(1.05g)、N-苯基哌嗪(1.02g)和二异丙基乙胺(1.2mL)在THF(5mL)中的溶液加热回流过夜。将混合物浓缩，用NaOH 2M水溶液(10mL)稀释，用DCM(2×50mL)萃取。干燥(Na2SO4)及硅胶急骤层析(EtOAc/己烷，2∶1→2∶0)，得到1-(戊-4-炔基)-4-苯基哌嗪(1.03g)。
步骤2
按照一般步骤A，通过4-氯-5-碘-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺与1-(戊-4-炔基)-4-苯基哌嗪的Sonogashira偶合，获得为固体的标题化合物。HPLC Rt＝5.08min。
实施例33
4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-5-(5-(4-吡啶-2-基)哌嗪-1-基)戊-1-炔基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺
Figure S2006800175550D01232
步骤1：1-(戊-4-炔基)-4-(吡啶-2-基)哌嗪
戊-4-炔基甲磺酸酯(1.05g)、1-(吡啶-2-基)哌嗪(1.02g)和二异丙基乙胺(1.2mL)在THF(5mL)中的溶液加热回流过夜。将混合物浓缩，用NaOH 2M水溶液(10mL)稀释，用DCM(2×50mL)萃取。干燥(Na2SO4)及硅胶急骤层析(EtOAc/己烷，2∶1→2∶0)，得到1-(戊-4-炔基)-4-(吡啶-2-基)哌嗪(1.02g)。
步骤2
按照一般步骤A，通过4-氯-5-碘-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺与1-(戊-4-炔基)-4-(吡啶-2-基)哌嗪的Sonogashira偶合，获得为固体的标题化合物。HPLC Rt＝4.23min。
实施例34
4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-5-(5-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)戊-1-炔基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺
步骤1：2-(4-(戊-4-炔基)哌嗪-1-基)嘧啶
戊-4-炔基甲磺酸酯(1.05g)、2-(哌嗪-1-基)嘧啶(1.02g)和二异丙基乙胺(1.2mL)在THF(5mL)中的溶液加热回流过夜。将混合物浓缩，用NaOH 2M水溶液(10mL)稀释，用DCM(2×50mL)萃取。干燥(Na2SO4)及硅胶急骤层析(EtOAc/己烷，2∶1→2∶0)，得到2-(4-(戊-4-炔基)哌嗪-1-基)嘧啶(0.95g)。
步骤2
按照一般步骤A，通过4-氯-5-碘-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺与2-(4-(戊-4-炔基)哌嗪-1-基)嘧啶的Sonogashira偶合，获得为固体的标题化合物。HPLC Rt＝4.61min。
实施例35
5-(5-(1H-咪唑-1-基)戊-1-炔基)-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺
Figure S2006800175550D01251
步骤1：1-(戊-4-炔基)-1H-咪唑
戊-4-炔基甲磺酸酯(1.06g)、咪唑(534mg)和K2CO3(3.66g)在2-丁酮(11mL)中的溶液加热回流过夜。处理(DCM，H2O)、干燥(Na2SO4)及浓缩，得到1-(戊-4-炔基)-1H-咪唑(472mg)。
步骤2
按照一般步骤A，通过4-氯-5-碘-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺与1-(戊-4-炔基)-1H-咪唑的Sonogashira偶合，获得为固体的标题化合物。HPLC Rt＝4.40min。
实施例36
4-(2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)丁-3-炔基乙基碳酸酯
4-(2-氨基-4-氯-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)丁-3-炔-1-醇(见实施例2)(1.53g)和NaH(95％，0.38g)在无水DMA(25mL)中的溶液用氯甲酸乙酯(1.5mL)在0-23℃下处理0.5小时。处理和制备HPLC得到标题化合物。HPLC Rt＝5.65min。
实施例37
乙基-4-氯-5-(4-(乙氧基羰氧基)丁-1-炔基)-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基甲酸酯
Figure S2006800175550D01261
4-[2-氨基-4-氯-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-丁-3-炔-1-醇(见实施例2)(0.73g)在无水吡啶(5mL)和DCM(25mL)中的悬浮液用氯甲酸乙酯(1mL)在室温下处理30分钟。将混合物冷却至0℃，添加EtOCOCl(1mL)处理，使温度缓慢达到室温，过夜。反应混合物用DCM(30mL)稀释，依次用H2O、NH4OH 1M和盐水洗涤。蒸发DCM，而不是残余的吡啶。添加MeOH(20mL)诱发产物结晶，为白色针状物。HPLC Rt＝6.28min。
实施例38
4-(4-(2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)丁-3-炔基)-N-甲基哌嗪-1-甲酰胺
Figure S2006800175550D01262
步骤1：1-(丁-3-炔基)哌嗪
丁-3-炔基-4-甲基苯磺酸酯(2.0mL)和哌嗪(2.0g)在EtOH(6mL)中的溶液加热回流30分钟。将混合物浓缩，用NaOH 2M(8mL)稀释，用Et2O(50mL)萃取。蒸发有机层得到单烷基化和双烷基化哌嗪的2∶1混合物(450mg)，将其弃去。水层进一步用DCM(100mL)萃取，得到1-(丁-3-炔基)哌嗪(640mg)。
步骤2：4-(丁-3-炔基)-N-甲基哌嗪-1-甲酰胺
1-(丁-3-炔基)哌嗪(445mg)在THF(4mL)中的溶液用4-硝基苯基碳氯化物(carbonochloridate)(649mg)在室温下处理5分钟。立即形成沉淀物，用Et3N(0.45mL)处理悬浮液，以确保完成反应。悬浮液用H2O(2mL)、MeOH(2mL)和40％MeNH2水溶液(4.0mL)稀释，在室温下搅拌3天。用DCM(50mL)萃取，洗涤(NaOH 2M)，干燥(Na2SO4)，浓缩，得到4-(丁-3-炔基)-N-甲基哌嗪-1-甲酰胺(370mg)。
步骤3
按照一般步骤A，通过4-氯-5-碘-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺与4-(丁-3-炔基)-N-甲基哌嗪-1-甲酰胺的Sonogashira偶合，获得为固体的标题化合物。HPLC Rt＝4.10min。
实施例39
5-(4-(1H-咪唑-1-基)丁-1-炔基)-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺
步骤1：1-(丁-3-炔基)-1H-咪唑
丁-3-炔基甲基苯磺酸酯(1.04g)、咪唑(573mg)和K2CO3(3.88g)在2-丁酮(10mL)中的溶液加热回流过夜。处理(DCM，H2O)、干燥(Na2SO4)，浓缩，得到1-(丁-3-炔基)-1H-咪唑(501mg)。
步骤2
按照一般步骤A，通过4-氯-5-碘-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺与1-(丁-3-炔基)-1H-咪唑的Sonogashira偶合，获得为固体的标题化合物。HPLC Rt＝4.21min。
实施例40
2-氨基丙酸(S)-4-(2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)丁-3-炔酯
Figure S2006800175550D01281
4-[2-氨基-4-氯-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]-丁-3-炔-1-醇(见实施例2)(51.7mg)、N-Boc丙氨酸(53.3mg)、DMAP(33.7mg)和EDCI(54.9mg)在无水DMA(4mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。处理(EtOAc；H2O)得到Boc-保护的粗制中间体。该中间体(40mg)在DCM(1.0mL)中的溶液用TFA(0.2mL)在室温下处理5分钟，蒸发。将该物质溶解于MeOH(1ml)和水(10mL)中，用Et2O(10mL)洗涤。弃去有机层。用饱和NaHCO3水溶液将水层调节为pH＞7，用DCM反萃取。分离为固体的标题化合物。HPLC Rt＝4.37min。
实施例41
2-氨基-3-甲基丁酸(R)-4-(2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)丁-3-炔酯
Figure S2006800175550D01282
该化合物通过与实施例40相同的步骤获得，使用N-Boc缬氨酸代替N-Boc丙氨酸，得到为固体的标题化合物。HPLC Rt＝4.58min。
实施例42
2-氨基-4-甲基戊酸(R)-4-(2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)丁-3-炔酯
Figure S2006800175550D01291
该化合物通过与实施例40相同的步骤获得，使用N-Boc异亮氨酸代替N-Boc缬氨酸，得到为固体的标题化合物。HPLC Rt＝4.76min。
实施例43
二叔丁基磷酸4-(2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)丁-3-炔酯
Figure S2006800175550D01292
4-[2-氨基-4-氯-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]丁-3-炔-1-醇(见实施例2)(4.0g)和1-H-四唑(0.45M，在乙腈中，70mL)在THF(160mL)中的溶液用二叔丁基二异丙基亚磷酰胺(16.4mL)在室温下处理2小时。将溶液冷却至0℃，用30％H2O2水溶液(11mL)处理30分钟。处理(EtOAc，NaHCO3水溶液)和反相制备HPLC得到为固体的标题化合物。HPLC Rt＝6.13min。
实施例44
磷酸二氢4-(2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)丁-3-炔酯
Figure S2006800175550D01301
二叔丁基磷酸4-(2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)丁-3-炔酯(见实施例43)在DCM中的溶液用TFA在室温处理小时。蒸发得到为TFA盐的标题化合物(5g)。将粗产物溶解在Et3N(0.7mL)和MeOH(60mL)的混合物中，加样到Dowex50Wx2-400(20g，用MeOH预洗涤)上，该树脂用MeOH(200mL)洗涤，以除去过量的TFA。用Et3N∶MeOH 1∶10(200mL)从树脂上释放所需的磷酸酯。将该溶液浓缩，得到为油状三乙胺盐的磷酸盐(2.75g)。用EtOH(60mL)诱发结晶。将混合物置于室温下1.5小时，置于-20℃下过夜，得到第一批晶体(0.64g)。将混合物浓缩，重复该结晶步骤，得到第二批晶体(0.74g)。借助于Et3N(326μL)将混合的三乙胺盐(1274mg)溶解在MeOH(50mL)中，用1.0M在MeOH中的NaOH溶液(4.68mL)处理。在高真空下蒸发、干燥过夜，得到为固体钠盐的标题化合物。HPLC Rt＝4.21min。
实施例45
2-((2-氨基-4-氯-5-(4-羟丁-1-炔基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基)-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶1-氧化物
Figure S2006800175550D01302
步骤1：2-((4-氯-5-碘-2-特戊酰胺基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基)-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶1-氧化物
N-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)特戊酰胺(235mg)、2-(氯甲基)-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶1-氧化物(129mg)和K2CO3(413mg)在DMF(6.0mL)中的混合物在室温下搅拌3天，用水稀释。过滤收集沉淀物，用IPA洗涤，得到2-((4-氯-5-碘-2-特戊酰胺基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基)-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶1-氧化物(124mg)。固体。HPLC Rt＝6.73min。
步骤2：2-((4-氯-5-(4-羟基丁-1-炔基)-2-特戊酰胺基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基)-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶1-氧化物
按照一般步骤A，通过2-((4-氯-5-碘-2-特戊酰胺基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基)-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶1-氧化物(335mg)与丁-3-炔-1-醇(200μL)的Sonogashira偶合，获得粗产物2-((4-氯-5-(4-羟基丁-1-炔基)-2-特戊酰胺基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基)-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶1-氧化物(291mg)。固体。HPLC Rt＝5.82min。
步骤3
粗产物2-((4-氯-5-(4-羟基丁-1-炔基)-2-特戊酰胺基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基)-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶1-氧化物(291mg)溶解在10mL EtOH中。一份该溶液(2mL)进一步用EtOH(5mL)稀释，并在微波炉中用ZnCl2(103mg)在120℃下处理20分钟。反相制备HPLC得到为固体的标题化合物(2.2mg)。HPLC Rt＝4.88min。
实施例46
5-(丁-3-烯-1-炔基)-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺
Figure S2006800175550D01311
4-甲基苯磺酸4-(2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)丁-3-炔酯(516mg)和CsF(2.0g)在DMF(7.0mL)中的混合物加热至70℃保持1小时。处理和急骤层析(1→3％MeOH，在DCM中)得到为浅黄色油状物的标题化合物。HPLC Rt＝5.90min。
实施例47
甲磺酸5-(2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)戊-4-炔酯
Figure S2006800175550D01321
按照一般步骤A，通过4-氯-5-碘-7H-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺与甲磺酸戊-4-炔酯的Sonogashira偶合，得到为固体的标题化合物。HPLC Rt＝5.31min。
实施例48
4-氯-5-(5-氟戊-1-炔基)-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺
Figure S2006800175550D01322
将KF(77.8mg)、Kryptofix 222(Aldrich，839mg)和水(10mL)的溶液蒸发至干燥，首先与无水CH3CN(3×20mL)共沸干燥，然后在高真空下50℃过夜。将固体重新溶解在无水乙腈(13mL)中，得到0.1M氟化物溶液。用该溶液(3mL)在60-70℃下处理甲磺酸5-(2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)戊-4-炔酯(见实施例47)(42mg)2小时，处理和反相制备HPLC得到为油状物的标题化合物。HPLC Rt＝5.88min。
实施例49
(S)-4-(2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)丁-3-炔-1，2-二醇
5-(丁-3-烯-1-炔基)-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺(见实施例46)(35mg)用在t-BuOH∶THF∶水1∶1∶1(6mL)中的AD-mix-α(Aldrich，540mg)在室温下处理过夜，然后处理和反相制备HPLC得到为固体的标题化合物(10mg)。HPLC Rt＝4.13min。
实施例50
(R)-4-(2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)丁-3-炔-1，2-二醇
Figure S2006800175550D01332
5-(丁-3-烯-1-炔基)-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺(见实施例46)(35mg)用在t-BuOH∶THF∶水1∶1∶1(6mL)中的AD-mix-β(Aldrich，540mg)在室温下处理过夜，然后处理和反相制备HPLC得到为固体的标题化合物(10mg)。HPLC Rt＝4.13min。
实施例51
4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-5-(3-甲基丁-3-烯-1-炔基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺
按照一般步骤A，通过4-氯-5-碘-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺与2-甲基丁-1-烯-3-炔的Sonogashira偶合，得到为固体的标题化合物。HPLC Rt＝6.00min。
实施例 52
(S)-4-(2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-2-甲基丁-3-炔-1，2-二醇
Figure S2006800175550D01342
4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-5-(3-甲基丁-3-烯-1-炔基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺(见实施例51)(263mg)用在t-BuOH∶水1∶1(7mL)中的AD-mix-α(Aldrich，1.41g)在室温下处理3天，然后猝灭(NaHSO3，1.6g)，处理，制备HPLC，得到为固体的标题化合物(69mg)。HPLC Rt＝4.36min。
实施例53
(R)-4-(2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-2-甲基丁-3-炔-1，2-二醇
4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-5-(3-甲基丁-3-烯-1-炔基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺(见实施例51)(357mg)用在t-BuOH∶水1∶1(10mL)中的AD-mix-β(Aldrich，1.57g)在室温下处理18小时，然后猝灭(NaHSO3，1.2g)，处理和硅胶急骤层析(1→10％MeOH，在DCM中)得到标题化合物(61mg)和回收的起始材料(263mg)。固体。HPLC Rt＝4.36min。
实施例54
3，3，3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙酸(R)-((S)-4-(2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-2-羟基-2-甲基丁-3-炔基)酯
(S)-4-(2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-2-甲基丁-3-炔-1，2-二醇(见实施例52)(18mg)、(S)-(+)-α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯基乙酰氯(45μL)和Et3N(50μL)在THF(3.0 mL)中的混合物加热至70℃保持2小时，然后至40℃过夜。制备TLC(EtOAc/DCM 25∶65)得到为固体的标题化合物。HPLC Rt＝6.45min。
实施例55
3，3，3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙酸(R)-((R)-4-(2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-2-羟基-2-甲基丁-3-炔基)酯
Figure S2006800175550D01352
(R)-4-(2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-2-甲基丁-3-炔-1，2-二醇(见实施例53)(22mg)、(S)-(+)-α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯基乙酰氯(45μL)和Et3N(50μL)在THF(3.0mL)中的混合物加热至40℃过夜。制备TLC(EtOAc/DCM 25∶65)得到为固体的标题化合物。HPLC Rt＝6.44min。
实施例56
二乙酸2-((2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙炔基)-2-羟基丙烷-1，3-二酯
Figure S2006800175550D01361
步骤1：二乙酸2-乙炔基-2-羟基丙烷-1，3-二酯
乙炔基溴化镁溶液(0.5 M，在THF中)在氮气下冷却至-78℃。添加1，3-二乙酸基丙酮(0.5g)在THF(3.0mL)中的溶液，将得到的混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后在0℃下5分钟，用1.0 N HCl水溶液(3mL)猝灭，在EtOAc中萃取。蒸发得到粗产物二乙酸2-乙炔基-2-羟基丙烷-1，3-二酯，其中掺杂有大约50mol％的1，3-二乙酸基丙酮。该粗产物使用时不需要进一步纯化。
步骤2
按照一般步骤A，通过4-氯-5-碘-7H-((4-甲氧基-3，5-二-甲基吡啶-2-基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺与粗产物二乙酸2-乙炔基-2-羟基丙烷-1，3-二酯的Sonogashira偶合，得到为油状物的标题化合物。HPLC Rt＝4.89min。
实施例57
2-((2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙炔基)丙烷-1，2，3-三醇
Figure S2006800175550D01371
二乙酸2-((2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙炔基)-2-羟基丙烷-1，3-二酯(见实施例56)(60mg)和Et3N(1mL)在THF(1mL)和MeOH(6mL)中的溶液在微波炉中加热至150℃保持20分钟。浓缩和制备HPLC得到为固体的标题化合物。HPLC Rt＝3.90min。
实施例58
4-(2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇
Figure S2006800175550D01372
按照一般步骤A，通过4-氯-5-碘-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺与2-甲基丁-3-炔-2-醇的Sonogashira偶合，得到为固体的标题化合物。HPLC Rt＝4.81min。
实施例59
5-(2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)戊-4-炔-2-醇
Figure S2006800175550D01373
按照一般步骤A，通过4-氯-5-碘-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺与戊-4-炔-2-醇的Sonogashira偶合，得到为固体的标题化合物。HPLC Rt＝4.29min。
实施例60
乙酸4-(2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)丁-3-炔酯
Figure S2006800175550D01381
步骤1：乙酸丁-3-炔酯
丁-3-炔-1-醇(3.0mL)和Et3N(6.6mL)在1，2-二氯乙烷(10mL)中的溶液用AcCl(3.1mL)小心地处理(剧烈放热)。处理得到乙酸丁-3-炔酯。
步骤2
按照一般步骤A，通过4-氯-5-碘-7H-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺与乙酸丁-3-炔酯的Sonogashira偶合，得到为固体的标题化合物。HPLC Rt＝5.31min。
实施例61
氨基磺酸4-(2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)丁-3-炔酯
Figure S2006800175550D01382
将甲酸(0.463g)和N，N-二甲基乙酰胺(1滴)的混合物滴加到异氰酸氯磺酰酯(1.31g)在DCM(9mL)中的溶液中，加热回流3小时。将得到的溶液加至4-[2-氨基-4-氯-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]-丁-3-炔-1-醇(见实施例2)(200mg)在DMA(10mL)的溶液中，在室温下搅拌30分钟。处理和反相制备HPLC得到为固体的标题化合物。HPLC Rt＝4.96min。
实施例62
氨基磺酸5-(2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)戊-4-炔酯
Figure S2006800175550D01391
标题化合物通过与实施例61相同的步骤获得，对5-[2-氨基-4-氯-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]-戊-4-炔-1-醇(见实施例2)进行反应。固体。HPLC Rt＝4.77min。
实施例63
硫酸氢4-(2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)T-3-炔酯
Figure S2006800175550D01392
步骤1：硫酸氢丁-3-炔酯，吡啶盐
在DCM(20mL)中的丁-3-炔-1-醇(2.1g)用三氧化硫-吡啶复合物(4.77g)处理过夜。过滤掉固体，浓缩反应混合物，不需进一步纯化而使用。
步骤2
按照一般步骤A，通过4-氯-5-碘-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺与硫酸氢丁-3-炔酯的吡啶盐的Sonogashira偶合，得到标题化合物。固体。HPLC Rt＝4.24min。
实施例64
双(2，2，2-三氯乙基)磷酸4-(2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)丁-3-炔酯
Figure S2006800175550D01401
步骤1：双(2，2，2-三氯乙基)磷酸丁-3-炔酯
丁-3-炔-1-醇(0.413g)在DCE(20ml)中的溶液用Et3N(2mL)和双(2，2，2-三氯乙基)氯化磷(2.27g)在50℃下处理过夜。处理产生为油状物的粗产物双(2，2，2-三氯乙基)磷酸丁-3-炔酯，其不需进一步纯化而使用。
步骤2
按照一般步骤A，通过4-氯-5-碘-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺与双(2，2，2-三氯乙基)磷酸丁-3-炔酯的Sonogashira偶合，得到标题化合物。固体。HPLC Rt＝6.69min。
实施例65
rHSP90竞争性结合试验
通过在4℃下孵育过夜，将在磷酸盐缓冲液(PBS)中的5微克纯rHSP90蛋白质(Stressgen，BC，加拿大，#SPP-770)包被在96孔板上。除去未结合的蛋白质并用200μLPBS洗涤包被孔2次。然后以100-30-10-3-1-0.3μM稀释度(在PBS中)加入DMSO对照(认为是未处理的试样)或试验化合物，在板振动器上混合该板30秒，然后在37℃下孵育60分钟。用200μL PBS洗涤孔2次，加入10μM生物素化-格尔德霉素(生物素-GM)并在37℃下孵育60分钟。再次用200μLPBS洗涤孔2次，然后加入20g/mL链霉抗生物素蛋白-藻红蛋白(链霉抗生物素蛋白-PE)(Molecular Probes，Eugene，OR)并在37℃下孵育60分钟。用200μL PBS再洗涤孔2次。使用485nm的激发波长和580nm的发射波长，用SpectraMax Gemini XS荧光分光计(Molecular Devices，Sunnyvale，CA)测量相对荧光性单位(RFU)；使用SOFTmaxPRO软件(Molecular Devices Corporation，Sunnyvale，CA)获得数据。背景定义为：没有包被HSP90但是用生物素-GM和链霉抗生物素蛋白-PE处理的孔所产生的RFU。在其它计算之前，从被生物素-GM和链霉抗生物素蛋白-PE处理的每个试样的数值中减去背景值。每个试样的结合抑制百分率由减去背景后的值如下计算：
％结合抑制率＝[(未处理的RFU-处理后的RFU)/未处理的RFU]×100。
实施例66
细胞裂解物结合试验
通过在裂解缓冲液(20mM HEPES，pH 7.3，1mM EDTA，5mMMgCl2，100mM KCl)中进行匀化(douncing)来制备MCF7乳腺癌细胞裂解物，然后在4℃下，在有或没有试验化合物的情况下培养30分钟，之后在4℃下与连接于BioMagTM链霉抗生物素蛋白磁珠(Qiagen)的生物素-GM一起培养1小时。将试管放置在磁性架上并除去未结合的上清夜。在裂解缓冲液中洗涤磁珠3次，并在SDS-PAGE样品缓冲液中于95℃下煮沸5分钟。在SDS蛋白质凝胶上分析试样，对rHSP90进行Western Blots。使用Bio-rad  Fluor-S多用成像仪定量测定Western Blot中的带，计算出对rHSP90结合生物素-GM的％抑制率。表3中基于上述实验总结了所选本发明化合物的裂解物结合能力。报告的IC50为对生物素-GM结合至MCF7细胞裂解物中rHSP90的抑制达到50％抑制率时所需的试验化合物的浓度。
实施例67
Her2降解试验
许多癌症与Her2蛋白的过量表达有关。已经表明能够减少Her2水平的化合物作为抗癌剂显示良好的前景。因此，用于鉴定可能证明有抗癌活性的本发明化合物的一个良好体外试验是Her2降解试验，如下所述：在含有10％胎牛血清(FBS)和10mM HEPES的Dulbecco改良Eagle培养基(DMEM)中培养MCF7乳腺癌细胞(ATCC)，并接种在24孔板上(50％汇合)。24小时后(细胞为65-70％汇合时)，加入试验化合物并过夜培养16小时。对于有效性较差的化合物来说，加入量为100μM、10μM和1μM，对于有效性较好的化合物来说，加入量为1μM、0.3μM、0.1μM、0.03μM、0.01μM和0.03μM。用1mL磷酸盐缓冲液(PBS)洗涤孔并向每个孔中加入200μL胰蛋白酶。胰蛋白酶消化结束后，向每个孔中加入50μL FBS。然后将200μL细胞转移到96孔板中。用吸液管上下吸动细胞以得到单一的细胞悬浮液。使用Sorvall Legend RTM台式离心机(Kendro LaboratoryProducts，Asheville，NC)以2,500rpm将板离心1分钟。然后在含有0.2％BSA和0.2％叠氮钠的PBS(BA缓冲液)中洗涤细胞。按照1∶20和1∶40(终浓度为1μg/mL)的稀释度，分别加入藻红蛋白(PE)偶联的抗HER2/Neu抗体(Becton Dickinson，#340552)，或PE偶联的抗-匙孔血蓝蛋白[KLH](Becton Dickinson，#34076 1)对照抗体，上下吸动细胞以形成单一的细胞悬浮液，并培养15分钟。用200μLBA缓冲液洗涤细胞2次，并重新悬浮在200μL BA缓冲液中，用额外的250μL BA缓冲液将其转移至FACSCAN试管中。使用装配了氩-离子激光器的FACSCaliburTM流式细胞仪(Becton Dickinson，San Jose，CA)分析试样，其中所述激光器发射15mW、488nm的光用于激发PE荧光染料。每个试样采集10,000个事件。生成了荧光图，并使用Cellquest软件确定每个试样的平均荧光强度(MFI)。背景定义为与对照IgG-PE一起孵育的细胞所产生的MFI，并从用HER2/Neu抗体染色的每个试样中减去背景。由于化合物被重新悬浮在DMSO中，因此使用与DMSO一起孵育的细胞作为未处理的对照。Her2的降解百分率按照下述方式计算：
％Her2降解＝[(未处理细胞的MFI-被处理的细胞的MFI)/未处理细胞的MFI]×100
表3中基于上述实验总结了所选本发明化合物的Her2降解能力。IC50定义为HER2/Neu蛋白被降解50％时的浓度。
实施例68
MTS试验
3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺苯基)-2H-四唑试验测定格尔德霉素衍生物的细胞毒性。MTS(3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺苯基)-2H-四唑为四唑染料，其被代谢活性细胞的脱氢酶转化为甲产物(Corey，A.等，“Use of anaqueous solubletetrazolium/formazan assay for cell growth assays inculture”，Cancer Commun.1991，3，207-212)。以2000个细胞/孔的数量将细胞接种在96孔板上，并使其在补充有10％胎牛血清的Dulbecco改良Eagle培养基中附着过夜。最终的培养体积为100μL。使用Celltiter 96 AQueous非放射性细胞增殖试验(Promega，Madison WI)确定活细胞数。以20∶1的比例混合MTS/PMS(吩嗪甲硫酸盐)溶液，并且以每孔20μL的量加入到100μL的培养基中。2-4小时后，使用多孔板分光光度计在490nm吸光度处测量甲产物的形成。通过在没有细胞的情况下测量细胞培养基和MTS-PMS的Abs 490nm来确定背景，并且从所有值中减去背景。按照下述方式计算活细胞百分比：
％活细胞＝(被处理的细胞在490nm处的Abs/未处理细胞在490nm处的Abs)×100
表3中总结了根据MTS试验的本发明所选化合物对于MCF7乳腺癌细胞的作用。IC50定义为导致活细胞数减少50％的化合物浓度。
表3.选择的本发明化合物的生物活性
Figure S2006800175550D01441
Figure S2006800175550D01442
ND，未测定。
实施例69
体内小鼠肿瘤研究
6-8周大的Balb/c和nu/nu无胸腺雌性小鼠从Harlan SpragueDawley，(Indianapolis，IN)获得。小鼠保持在12小时光/暗循环室内的无菌过滤带顶笼中或通气笼中。照射过的丸状食物(Harlan Teklad#7912)和高压灭菌去离子水随意提供。动物利用分别编号的耳标来识别。实验在实验动物研究所(ILAR)建立的适当及人用动物研究指南下进行。
将肿瘤片段(大约2mm3)或5×106个肿瘤细胞皮下接种到动物右胁或左胁。选择已建立肿瘤(50-200mm3)的小鼠进行研究(n＝7-10/治疗组)。肿瘤尺寸用卡尺测量，肿瘤体积用用于椭球体的方程式(l×w2)/2＝mm3计算，其中l和w是指在每次测量时收集的较大和较小的尺寸。
监视小鼠直到对照组的肿瘤体积达到约1000mm3，通过CO2安乐死处死小鼠。计算每组的平均肿瘤体积。治疗组平均肿瘤体积的改变除以对照组平均肿瘤体积的改变，乘以100，被100％减，得到每组的肿瘤生长抑制。使用标准T-检验并且使用GraphPad Prism
Figure S2006800175550D01451
软件进行统计学分析。
实施例70
N87胃癌异种移植物
按照实施例69所述，通过接种人N87胃癌细胞，在小鼠中建立肿瘤。建立4个治疗组(n＝7-10/治疗组)进行研究：
I.4-[2-氨基-4-氯-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]-丁-3-炔-1-醇，如以上实施例2所述制备，以8mg/kg口服给药
II.5-(2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]-2-甲基戊4-炔-2-醇，如以上实施例23所述制备，以8mg/kg口服给药
III.5-(2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]-2-甲基戊-4-炔-2-醇，如以上实施例23所述制备，以16mg/kg口服给药
IV.对照组给予单独的载体。
结果显示在图1中，肿瘤体积(mm3)对时间(天)作图。
实施例71
NCI295肾上腺皮质癌异种移植物
按照实施例69所述，通过接种NCI295肾上腺皮质癌细胞，在小鼠中建立肿瘤。建立2个治疗组(n＝7-10/治疗组)进行研究：
I.5-(2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]-2-甲基戊-4-炔-2-醇，如以上实施例23所述制备，以8mg/kg口服给药
II.对照组给予单独的载体。
结果显示在图2中，肿瘤体积(mm3)对时间(天)作图。
实施例72
SK-MEL-28黑素瘤异种移植物
按照实施例69所述，通过接种SK-MEL-28黑素瘤细胞，在小鼠中建立肿瘤。建立2个治疗组(n＝7-10/治疗组)进行研究：
I.5-(2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]-2-甲基戊-4-炔-2-醇，如以上实施例23所述制备，以8mg/kg口服给药
II.对照组给予单独的载体。
结果显示在图3中，肿瘤体积(mm3)对时间(天)作图。
实施例73
HT29结肠癌异种移植物
按照实施例69所述，通过接种HT29结肠癌细胞，在小鼠中建立肿瘤。建立3个治疗组(n＝7-10/治疗组)进行研究：
I.5-(2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]-2-甲基戊-4-炔-2-醇，如以上实施例23所述制备，以4mg/kg口服给药
II.5-(2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]-2-甲基戊-4-炔-2-醇，如以上实施例23所述制备，以8mg/kg口服给药
III.对照组给予单独的载体。
结果显示在图4中，肿瘤体积(mm3)对时间(天)作图。
实施例74
药效学作用
缓冲液和试剂的制备
在实验前制备下列试剂和缓冲液。
Western裂解缓冲液(WLS)含有10mM HEPES，42mM KCl，5mM MgCl2，0.1mM EDTA，0.1mM EGTA，1mM DTT，1mM PMSF，1μg/ml抑胃酶肽A，1μg/ml亮抑酶肽，5μg/ml抑酶肽，和1％TritonX-100。等分并贮存于-20℃。
5×Western样品缓冲液(5×WSB)含有20ml甘油、4ml β-巯基乙醇、5g SDS、12.5ml 1M Tris pH 6.8和50mg溴酚蓝。加水至终体积为50ml。等分并贮存于-20℃。
Western转移缓冲液含有23.3g Tris碱、116g甘氨酸和1.6L甲醇。加水至终体积为8L，贮存于4℃。
TBST(1×)含有10mM Tris pH8.0、150mM NaCl和0.1％Tween 20。封闭溶液含有在I×TBST中的5％脱脂奶粉。保存于4℃下。
肿瘤样品的处理：
骤冻的N87胃癌肿瘤从液氮中转移到-80℃冰箱中。在冰上向WLB中添加蛋白酶抑制剂混合物(100×贮存液)。每个肿瘤在冰上融化，转移到培养皿的盖上。该培养皿上覆盖有50μl WLB，并用一次性手术刀切成小片。去除任何残余的与肿瘤相连的皮肤。然后进一步切下肿瘤片，将其转移到300-500μl的冰冷的WLB中。切碎的样品在Fisher Scientific′s Sonic Dismembrator 550中以设置3超声处理，直到没有固体片可以破碎。然后将悬浮液在4℃下以15,000g离心5分钟。将上清液收集到置于冰上的干净的Eppendorf管中作为裂解物。按照BCA蛋白质测定试剂盒中的以下指导使用2μl裂解物进行总蛋白质定量。其余裂解物在液氮中骤冻，而同时进行BCA试验。在完成BCA试验后计算每个裂解物中的总蛋白质浓度。裂解物在水浴中融化，用5×WSB(至最终总体积的20％)和WLB(必要时)将其总蛋白浓度调节为4-10mg/ml。调节的裂解物在95℃下煮沸5分钟，冷却至室温。在此阶段，将其冻存于-20℃以备以后进行Western blotting分析。
Western blotting分析：
将定量并调节的来自肿瘤或脾脏样品的裂解物在水浴中融化，以相等的总蛋白量与生物素化的蛋白质标记物一起加样到4-12％Tris-甘氨酸预制凝胶中。电泳在140V下进行1.5小时。在凝胶中分离的蛋白质在Western转移缓冲液中在100V下经大约1小时被转移到PVDF膜上。印迹在封闭缓冲液中在室温下温育1小时，或在4℃和轻轻摇动下过夜。抗各种目标HSP90蛋白质的第一抗体在室温和轻轻摇动下应用1小时。用TBST进行6次各5分钟的洗涤以洗去过量的抗体。然后印迹在HRP-偶联的第二抗体和链霉亲和素-HRP偶联物中在室温和轻轻摇动下温育1小时。用TBST进行6次各5分钟的洗涤以洗去过量的第二抗体和偶联物。然后通过混合新鲜制备的等体积的鲁米那增强剂和过氧化物缓冲液，并将混合物一次加到印迹上，用Pierce的SuperSignal West Femto化学荧光底物使印迹显色。蛋白带可以在Bio-Rad的fluor-S Max2 MultiImager成像仪中使用Bio-Rad的Quantity One软件来显示。Western Blott分析结果显示在图5中。
前述实施例为非限制性的，其仅仅说明本发明的不同方面和实施方案。本文中引用的所有文献都代表了本发明所属领域的技术水平，其全部内容引入本文作为参考。但任何文献都不认为是现有技术。
本领域熟练技术人员很容易理解，可以对本发明进行很好地改变以实现其目的并达到上述目标和优点以及其中固有的那些。描述的方法和组合物说明了优选的实施方案，其为示例性的，并不意图对本发明的范围进行限制。本领域熟练技术人员可以想到某些变型和其它用途，其包括在如权利要求的范围所限定的本发明的精神内。
本文中以说明性方式描述的本发明可以在缺少任意一个或多个元素、一个或多个限制的情况下适当地实施，这在本文中没有具体公开。使用的术语和表述用作描述性术语而不是限制性的，并且使用这种术语和表述并非意图排除任何所显示和描述的特征或其部分的等同形式。应该认识到，在要求保护的本发明范围内可以有各种变型。因此，应该理解虽然本发明已经通过优选实施方案进行了具体公开，但是本文中公开的概念的任选的特征、变型和变化可以被本领域熟练技术人员采用，而这些变型和变化也被认为包括在如说明书和所附权利要求所限定的本发明的范围内。
此外，在以马库什组或其它替代方案(例如种类)分组来描述本发明的特征或方面时，本领域熟练技术人员应该认识到，本发明由此还以马库什组或亚类的任何单独成员或成员亚组来描述，并在适当时例如通过附带条件来排除单独的成员。
其他实施方案包括在下面的权利要求书中。

Claims (41)

1.一种由式I表示的化合物，或其多晶型物、溶剂化物、互变异构体、对映异构体、药学上可接受的盐或前体药物：
其中：
R0选自氢、卤素、低级烷基、-CN、-SR8、-OR8和-NHR8；
R1选自卤素、-OR11、-SR11和低级烷基；
R2为-NHR8；
R3选自氢、-CN、-C(O)OH、-OR11、-SR11、-C(O)R9、-NR8R10、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级全卤代烷基、低级烷基甲硅烷基、芳基、杂芳基、脂环基和杂环基，所有基团任选地被取代，其中：
所述芳基、杂芳基、脂环基和杂环基为单环、二环或三环；
R8和R10与连接到它们上的N原子一起任选地形成含有3-7个环原子的任选取代的环，其中，除了所述N原子以外，0-3个环原子为选自O、S和N的杂原子；
R3上的任选的取代基选自低级烷基、低级烯基、低级炔基、-CN、-C(O)OH、-NO2、-SR8、-OR8、-C(O)R9、-NR8R8、低级芳基、杂芳基、脂环基、低级杂环基、芳烷基、杂芳烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基烷基氨基、二芳基氨基、杂芳基氨基、二杂芳基氨基、芳基杂芳基氨基、氧代、全卤代烷基、全卤代烷氧基、全卤代酰基、胍基、吡啶基、苯硫基、呋喃基、吲哚基、吲唑基、膦酰基、磷脂酰基、磷酰胺基、硫基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、氨甲酰基、脲基、硫脲基和硫酰胺基，其中：
R8和R8与连接到它们上的N原子一起任选地形成含有3-7个环原子的任选取代的环，其中，除了所述N原子以外，0-3个环原子为选自O、S和N的杂原子；
R4选自任选取代的低级亚烷基、-C(R12)2-、-C(O)、-C(S)-、-S(O)-和-SO2-；
R5选自芳基、杂芳基、脂环基和杂环基，其中：
所述芳基被2～5个取代基取代；
所述杂芳基被2～5个取代基取代；
所述脂环基被3～5个取代基取代；
所述杂环基被3～5个取代基取代；
R5上的取代基选自卤素、低级烷基、低级烯基、低级炔基、-CN、-C(O)OH、-NO2、-SR8、-OR8、-C(O)R9、-NR8R10、低级芳基、低级杂芳基、低级脂环基、低级杂环基、芳烷基、杂芳烷基、硫烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基烷基氨基、氧代、全卤代烷基、全卤代烷氧基、全卤代酰基、胍基、吡啶基、苯硫基、呋喃基、吲哚基、吲唑基、膦酰基、磷脂酰基、磷酰胺基、硫基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、氨甲酰基、脲基、硫脲基和硫酰胺基，其中：
R8和R10与连接到它们上的N原子一起任选地形成含有3-7个环原子的任选取代的环，其中，除了所述N原子以外，0-3个环原子为选自O、S和N的杂原子；
R8选自氢、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级杂烷基、低级杂烯基、低级杂炔基、低级芳基、低级杂芳基和-(CO)R9；
R9选自H、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级芳基、低级杂芳基、-NR10R10或-OR11，其中：
R10和R10与连接到它们上的N原子一起任选地形成含有3-7个环原子的任选取代的环，其中，除了所述N原子以外，0-3个环原子为选自O、S和N的杂原子；
R10选自氢、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级杂烷基、低级杂烯基、低级杂炔基、低级芳基、低级杂芳基和-(CO)R11；
R11选自低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级芳基和低级杂芳基；且
R12选自氢和低级烷基。
2.权利要求1的化合物，或其多晶型物、溶剂化物、酯、互变异构体、对映异构体、药学上可接受的盐或前体药物，其中，R0为氢、卤素或-CN。
3.权利要求1的化合物，或其多晶型物、溶剂化物、互变异构体、对映异构体、药学上可接受的盐或前体药物，其中，R1为卤素。
4.权利要求1的化合物，或其多晶型物、溶剂化物、互变异构体、对映异构体、药学上可接受的盐或前体药物，其中，R2为-NH2或-NH-C(O)R9。
5.权利要求1的化合物，或其多晶型物、溶剂化物、互变异构体、对映异构体、药学上可接受的盐或前体药物，其中，R3选自低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级全卤代烷基、芳基、杂芳基、脂环基、杂环基、-CN和-C(O)R9，均任选地被取代。
6.权利要求1的化合物，或其多晶型物、溶剂化物、互变异构体、对映异构体、药学上可接受的盐或前体药物，其中，R3选自低级烷基、芳基、杂芳基、-CN和-C(O)R9，均任选地被取代。
7.权利要求1的化合物，或其多晶型物、溶剂化物、互变异构体、对映异构体、药学上可接受的盐或前体药物，其中，R3为氢。
8.权利要求1的化合物，或其多晶型物、溶剂化物、互变异构体、对映异构体、药学上可接受的盐或前体药物，其中，R3为任选取代的苯基或吡啶基。
9.权利要求1的化合物，或其多晶型物、溶剂化物、互变异构体、对映异构体、药学上可接受的盐或前体药物，其中，R3为-(CH2)nOH，其中n＝1-3。
10.权利要求1的化合物，或其多晶型物、溶剂化物、互变异构体、对映异构体、药学上可接受的盐或前体药物，其中，R3为-(CH2)mC(R12)2(CH2)nOH，其中m＝0-2，n＝1-2，并且每个R12独立地为氢或低级烷基。
11.权利要求1的化合物，或其多晶型物、溶剂化物、互变异构体、对映异构体、药学上可接受的盐或前体药物，其中，R3为-(CH2)nNR8R8，其中n＝1-3，并且每个R8独立地为氢或低级烷基，或者-NR8R8为任选取代的
或
Figure S2006800175550C00042
12.权利要求1的化合物，或其多晶型物、溶剂化物、互变异构体、对映异构体、药学上可接受的盐或前体药物，其中，R3为-(CH2)n(CO)NR10R10，其中n＝1-3；每个R10独立地为氢或-(CO)R11，或者NR10R10为任选取代的
Figure S2006800175550C00043
13.权利要求1的化合物，或其多晶型物、溶剂化物、互变异构体、对映异构体、药学上可接受的盐或前体药物，其中，R3为-(CH2)n(CO)NR10R10，其中n＝1-3，并且每个R10独立地为氢或-(CO)R11。
14.权利要求1的化合物，或其多晶型物、溶剂化物、互变异构体、对映异构体、药学上可接受的盐或前体药物，其中，R3为-(CH2)n(CO)R9，其中n＝1-3。
15.权利要求1的化合物，或其多晶型物、溶剂化物、互变异构体、对映异构体、药学上可接受的盐或前体药物，其中，R3为任选取代的低级烷基，所述低级烷基上的取代基选自-SR8、-OR8、-C(O)R9和-NR8R10。
16.权利要求1的化合物，或其多晶型物、溶剂化物、互变异构体、对映异构体、药学上可接受的盐或前体药物，其中，R3为取代的低级烷基。
17.权利要求1的化合物，或其多晶型物、溶剂化物、互变异构体、对映异构体、药学上可接受的盐或前体药物，其中，R3为取代的低级烷基，并且所述低级烷基上的取代基为膦酰基或磷脂酰基。
18.权利要求1的化合物，或其多晶型物、溶剂化物、互变异构体、对映异构体、药学上可接受的盐或前体药物，其中，R4为-CH2-。
19.权利要求1的化合物，或其多晶型物、溶剂化物、互变异构体、对映异构体、药学上可接受的盐或前体药物，其中，R5的所述芳基、杂芳基、脂环基或杂环基中的每一个都是单环或二环。
20.权利要求1的化合物，或其多晶型物、溶剂化物、互变异构体、对映异构体、药学上可接受的盐或前体药物，其中，R5是取代的芳基或杂芳基，并且所述芳基或杂芳基上的取代基选自卤素、低级烷氧基、低级烷基、硫代烷基、氨基、二烷基氨基。
21.权利要求1的化合物，或其多晶型物、溶剂化物、互变异构体、对映异构体、药学上可接受的盐或前体药物，其中，R5是取代的芳基或杂芳基，并且所述芳基或杂芳基上的取代基选自卤素、低级烷基或低级烷氧基。
22.权利要求1的化合物，或其多晶型物、溶剂化物、互变异构体、对映异构体、药学上可接受的盐或前体药物，其中：
R0为氢、卤素、-SH、-OH或-CN；
R1为卤素；
R2为-NH2或-NH-C(O)R9。
23.权利要求1的化合物，或其多晶型物、溶剂化物、互变异构体、对映异构体、药学上可接受的盐或前体药物，其中：
R1为氯或溴；
R2为-NH2或-NH-C(O)R9；且
R3为低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级全卤代烷基、低级芳基、或低级杂芳基，均任选地被取代，其中R3上的任选取代基选自-OR8、-NR8R8和-C(O)R9。
24.权利要求1的化合物，或其多晶型物、溶剂化物、互变异构体、对映异构体、药学上可接受的盐或前体药物，其中：
R0为氢、卤素或-CN；
R2为-NH2或-NH-C(O)R9；且
R4为-CH2-。
25.权利要求1的化合物，或其多晶型物、溶剂化物、互变异构体、对映异构体、药学上可接受的盐或前体药物，其中：
R0为氢、卤素、-SH、-OH或-CN；
R1为卤素；
R3为氢、-OR11、-SR11、-NR8R10、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级全卤代烷基、低级芳基、或低级杂芳基；
R4为-CH2-；且
R5为任选取代的芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基中的每一个为单环或双环。
26.权利要求1的化合物，或其多晶型物、溶剂化物、互变异构体、对映异构体、药学上可接受的盐或前体药物，其中：
R0为氢、卤素或-CN；
R1为卤素；
R3选自氢、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级全卤代烷基、芳基、杂芳基、脂环基和杂环基，均任选地被取代；
R4为-CHR12-；且
R5为任选取代的芳基或杂芳基。
27.权利要求1的化合物，或其多晶型物、溶剂化物、互变异构体、对映异构体、药学上可接受的盐或前体药物，其中：
R0为氢；
R1为卤素；
R2为-NH2；
R3选自低级烷基、低级烯基、低级炔基，均任选地被取代；
R4为-CH2-；且
R5为任选取代的芳基或杂芳基。
28.权利要求25的化合物，或其多晶型物、溶剂化物、互变异构体、对映异构体、药学上可接受的盐或前体药物，其中：
R1为氯或溴；
R2为-NH2；且
R5为至少具有三个取代基的苯基。
29.权利要求25的化合物，或其多晶型物、溶剂化物、互变异构体、对映异构体、药学上可接受的盐或前体药物，其中：
R1为氯或溴；
R2为-NH2；且
R5为至少具有两个取代基的吡啶基。
30.权利要求25的化合物，或其多晶型物、溶剂化物、互变异构体、对映异构体、药学上可接受的盐或前体药物，其中：
R1为氯或溴；
R2为-NH2；且
R5为至少具有两个取代基的1-氧-吡啶基(N-氧-吡啶基)。
31.一种化合物，或其多晶型物、溶剂化物、互变异构体、对映异构体、药学上可接受的盐或前体药物，其选自：
Figure S2006800175550C00071
Figure S2006800175550C00081
Figure S2006800175550C00091
Figure S2006800175550C00111
Figure S2006800175550C00121
32.一种药物组合物，包含权利要求1的化合物、多晶型物、溶剂化物、互变异构体、对映异构体、药学上可接受的盐或前体药物，和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
33.一种对患有HSP90介导的疾病的个体进行治疗的方法，包括给所述个体施用包含药物有效量的权利要求1的化合物、多晶型物、溶剂化物、互变异构体、对映异构体、药学上可接受的盐或前体药物的药物组合物。
34.权利要求33的方法，其中HSP90介导的疾病选自炎性疾病、感染、自身免疫病、中风、局部缺血、心脏疾病、神经疾病、纤维化疾病、增生性疾病、肿瘤、白血病、赘生物、癌症、癌瘤、代谢疾病和恶性疾病。
35.权利要求34的方法，其中所述的纤维化疾病进一步选自硬皮病、多肌炎、系统性狼疮、类风湿性关节炎、肝硬化、瘢痕疙瘩形成、间质性肾炎和肺纤维化。
36.权利要求32的方法，进一步包括施用至少一种选自于细胞毒性剂、抗血管生成剂和抗肿瘤剂的治疗剂。
37.权利要求36的方法，其中所述至少一种抗肿瘤剂选自烷基化剂、抗-代谢物、表鬼臼毒素、抗肿瘤酶、拓扑异构酶抑制剂、甲基苄肼、米托蒽醌、铂配合物、生物反应调节物和生长抑制剂、激素/抗-激素治疗剂和造血生长因子。
38.权利要求1的化合物、多晶型物、溶剂化物、互变异构体、对映异构体、药学上可接受的盐或前体药物在制备药物中的用途。
39.权利要求1的化合物、多晶型物、溶剂化物、互变异构体、对映异构体、药学上可接受的盐或前体药物在制备用于治疗和预防HSP90介导的疾病和病症的药物中的用途。
40.一种化合物、或其多晶型物、溶剂化物、互变异构体、对映异构体、药学上可接受的盐或前体药物，选自：
Figure S2006800175550C00141
和
Figure S2006800175550C00142
41.权利要求1的化合物、或其多晶型物、溶剂化物、互变异构体、对映异构体、药学上可接受的盐或前体药物，选自：
Figure S2006800175550C00151
Figure S2006800175550C00161
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