JP2008534609A - Hsp90阻害剤としてのアルキニルピロロピリミジンおよび関連類似体 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、米国仮出願No. 60/666,899(2005年3月30日出願)の利益を主張する(この内容は本明細書の一部を構成する)。
本発明は、アルキニルピロロ[2,3-d]ピリミジン、および、例えば、HSP90を阻害し、HSP90依存性疾患を治療することにより広い有用性を示す関連化合物を指向する。これら化合物は、以前の特許出願に開示の親ピロロピリミジンとは異なり、環炭素の第5位(C-5位)がアルキン、例えばアセチレンで置換されており、親化合物より改善されたHSP90阻害活性を有する。
(I)
[式中、
R0は、水素、ハロゲン、低級アルキル、-CN、-SR8、-OR8、および-NHR8からなる群から選ばれる;
R1は、ハロゲン、-OR11、-SR11、および低級アルキルからなる群から選ばれる;
R2は、-NHR8である;
R3は、水素、-CN、-C(O)OH、-OR11、-SR11、-C(O)R9、-NR8R10、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級パーハロアルキル、低級アルキルシリル、アリール、ヘテロアリール、アリサイクリル、およびヘテロサイクリル(すべて所望により置換されている)からなる群から選ばれる;
ここで、該アリール、ヘテロアリール、アリサイクリル、およびヘテロサイクリル基は、モノ−、ビ−、またはトリ−サイクリックである;
R8およびR10は、それらが結合しているN原子と一緒になって3〜7環原子を含む所望により置換された環を形成することがある;ここで、該N原子に加え、0〜3個の環原子は、O、S、およびNからなる群から選ばれるヘテロ原子である;
R3上の所望による置換基は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、-CN、-C(O)OH、-NO2,-SR8、-OR8、-C(O)R9、-NR8R8、低級アリール、ヘテロアリール、アリサイクリル、低級ヘテロサイクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、ジアリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ジヘテロアリールアミノ、アリールヘテロアリールアミノ、オキソ、パーハロアルキル、パーハロアルコキシ、パーハロアシル、グアニジニル、ピリジニル、チオフェニル、フラニル、インドリル、インダゾリル、ホスホニル、ホスファチジル、ホスホルアミジル、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、カルバミル、ウリル、チオウリル、およびチオアミジルからなる群から選ばれる;
ここで、R8およびR8は、それらが結合しているN原子と一緒になって3〜7環原子を含む所望により置換された環を形成することがある;ここで、該N原子に加え、0〜3個の環原子は、O、S、およびNからなる群から選ばれるヘテロ原子である;
R4は、所望により置換された低級アルキレン、-C(R12)2-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、および-SO2-からなる群から選ばれる;
R5は、アリール、ヘテロアリール、アリサイクリル、およびヘテロサイクリルからなる群から選ばれる;
ここで、該アリール基は、2〜5個の置換基で置換されている;
該ヘテロアリール基は、2〜5個の置換基で置換されている;
該アリサイクリル基は、3〜5個の置換基で置換されている;
該ヘテロサイクリル基は、3〜5個の置換基で置換されている;
R5上の置換基は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、-CN、-C(O)OH、-NO2、-SR8、-OR8、-C(O)R9、-NR8R10、低級アリール、低級ヘテロアリール、低級アリサイクリル、低級ヘテロサイクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、チオアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、オキソ、パーハロアルキル、パーハロアルコキシ、パーハロアシル、グアニジニル、ピリジニル、チオフェニル、フラニル、インドリル、インダゾリル、ホスホニル、ホスファチジル、ホスホルアミジル、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、カルバミル、ウリル、チオウリル、およびチオアミジルからなる群から選ばれる;
ここで、R8およびR10は、それらが結合しているN原子と一緒になって3〜7環原子を含む所望により置換された環を形成することがある;ここで、該N原子に加え、0〜3個の環原子は、O、S、およびNからなる群から選ばれるヘテロ原子である;
R8は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ヘテロアルキル、低級ヘテロアルケニル、低級ヘテロアルキニル、低級アリール、低級ヘテロアリール、および-C(O)R9からなる群から選ばれる;
R9は、H、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級ヘテロアリール、-NR10R10、および-OR11からなる群から選ばれる;
ここで、R10およびR10は、それらが結合しているN原子と一緒になって3〜7環原子を含む所望により置換された環を形成することがある;
ここで、該N原子に加え、0〜3個の環原子は、O、S、およびNからなる群から選ばれるヘテロ原子である;
R10は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ヘテロアルキル、低級ヘテロアルケニル、低級ヘテロアルキニル、低級アリール、低級ヘテロアリール、および-C(O)R11からなる群から選ばれる;
R11は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、および低級ヘテロアリールからなる群から選ばれる;
R12は、水素、および低級アルキルからなる群から選ばれる。]。
(参照による取り込み)
(図面の簡単な説明)
(発明の詳細な説明)
(定 義)
1またはそれ以上の酸性官能基を含む本発明化合物は、医薬的に許容される塩基を用いて医薬的に許容される塩を形成することができる。
本明細書で用いている用語「低級アルキニル」は、単独または組み合わせて2〜約6個の炭素を有するアルキニルを表す。
を表す
[式中、RおよびR'は、それぞれ独立してH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリサイクリック、ヘテロサイクリック、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキル(ここで、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリサイクリック、ヘテロサイクリック、またはアリールアルキル基は所望により置換されていてよい)からなる群から選ばれる]。
を表す
[式中、RおよびR'は、それぞれ独立してH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリサイクリック、ヘテロサイクリック、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキル(ここで、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリサイクリック、ヘテロサイクリック、またはアリールアルキル基は所望により置換されていてよい)からなる群から選ばれる]。
本明細書で用いている用語「オキソ」は、単独または組み合わせて=Oを表す。
本明細書で用いている用語「ハロゲン」は、単独または組み合わせてF、Cl、Br、およびIを表す。
本発明の化合物
(I)
で示されるアルキニルピロロ[2,3-d]ピリミジン、およびその多形体、溶媒和物、エステル、互変異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、医薬的に許容される塩、またはプロドラッグに関する
[式中、
R0は、水素、ハロゲン、低級アルキル、-CN、-SR8、-OR8、および-NHR8からなる群から選ばれる;
R1は、ハロゲン、-OR11、-SR11、および低級アルキルからなる群から選ばれる;
R2は、-NHR8である;
R3は、水素、-CN、-C(O)OH、-OR11、-SR11、-C(O)R9、-NR8R10、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級パーハロアルキル、低級アルキルシリル、アリール、ヘテロアリール、アリサイクリル、およびヘテロサイクリル(すべて所望により置換されている)からなる群から選ばれる;
ここで、該アリール、ヘテロアリール、アリサイクリル、およびヘテロサイクリル基は、モノ−、ビ−、またはトリ−サイクリックである;
R8およびR10は、それらが結合しているN原子と一緒になって3〜7環原子を含む所望により置換された環を形成することがある;ここで、該N原子に加え、0〜3個の環原子は、O、S、およびNからなる群から選ばれるヘテロ原子である;
R3上の所望による置換基は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、-CN、-C(O)OH、-NO2,-SR8、-OR8、-C(O)R9、-NR8R8、低級アリール、ヘテロアリール、アリサイクリル、低級ヘテロサイクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、ジアリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ジヘテロアリールアミノ、アリールヘテロアリールアミノ、オキソ、パーハロアルキル、パーハロアルコキシ、パーハロアシル、グアニジニル、ピリジニル、チオフェニル、フラニル、インドリル、インダゾリル、ホスホニル、ホスファチジル、ホスホルアミジル、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、カルバミル、ウリル、チオウリル、およびチオアミジルからなる群から選ばれる;
ここで、R8およびR8は、それらが結合しているN原子と一緒になって3〜7環原子を含む所望により置換された環を形成することがある;ここで、該N原子に加え、0〜3個の環原子は、O、S、およびNからなる群から選ばれるヘテロ原子である;
R4は、所望により置換された低級アルキレン、-C(R12)2-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、および-SO2-からなる群から選ばれる;
R5は、アリール、ヘテロアリール、アリサイクリル、およびヘテロサイクリルからなる群から選ばれる;
ここで、該アリール基は、2〜5個の置換基で置換されている;
該ヘテロアリール基は、2〜5個の置換基で置換されている;
該アリサイクリル基は、3〜5個の置換基で置換されている;
該ヘテロサイクリル基は、3〜5個の置換基で置換されている;
R5上の置換基は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、-CN、-C(O)OH、-NO2、-SR8、-OR8、-C(O)R9、-NR8R10、低級アリール、低級ヘテロアリール、低級アリサイクリル、低級ヘテロサイクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、チオアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、オキソ、パーハロアルキル、パーハロアルコキシ、パーハロアシル、グアニジニル、ピリジニル、チオフェニル、フラニル、インドリル、インダゾリル、ホスホニル、ホスファチジル、ホスホルアミジル、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、カルバミル、ウリル、チオウリル、およびチオアミジルからなる群から選ばれる;
ここで、R8およびR10は、それらが結合しているN原子と一緒になって3〜7環原子を含む所望により置換された環を形成することがある;ここで、該N原子に加え、0〜3個の環原子は、O、S、およびNからなる群から選ばれるヘテロ原子である;
R8は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ヘテロアルキル、低級ヘテロアルケニル、低級ヘテロアルキニル、低級アリール、低級ヘテロアリール、および-C(O)R9からなる群から選ばれる;
R9は、H、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級ヘテロアリール、-NR10R10、および-OR11からなる群から選ばれる;
ここで、R10およびR10は、それらが結合しているN原子と一緒になって3〜7環原子を含む所望により置換された環を形成することがある;
ここで、該N原子に加え、0〜3個の環原子は、O、S、およびNからなる群から選ばれるヘテロ原子である;
R10は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ヘテロアルキル、低級ヘテロアルケニル、低級ヘテロアルキニル、低級アリール、低級ヘテロアリール、および-C(O)R11からなる群から選ばれる;
R11は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、および低級ヘテロアリールからなる群から選ばれる;
R12は、水素、および低級アルキルからなる群から選ばれる。]。
表1:式I:
本発明化合物は、式II:
で示されるいくつかのピロロ[2,3-d]ピリミジン化合物以上の改良されたHSP90阻害活性を有する
[ここで、R3'は、米国特許出願No. 10/945,851およびPCT出願US04/31248に記載のアルキニルではない。]。上記特許出願の実施例の項に記載のピロロピリミジン化合物は、置換基を持たないかまたは置換アルキル基を有する。式IIの化合物のある態様である化合物0は、C-5位に置換基を持たず(すなわち、R3' = H)、Her-2分解アッセイ(下記実施例の項に記載)で測定するとIC50 = 98nMである。C-5の単にアルキルまたは置換アルキル(すなわち、R3' = アルキルまたは置換アルキル)は、さらに2倍の活性をもたらすことができるのみである。反対に、C-5がアルキン置換である場合は、効力は約10〜20倍増加する(下記シリーズA:化合物A、B、C、およびD参照)。
指数 = EC50(化合物)/EC50(コントロール)
(ここで、コントロールは17-AAG(17-アリル-17-デスメトキシ-ゲルダナマイシン)である。EC50は、生細胞数の50%減少をもたらすために加えた化合物の量で定義する。選択した化合物を、MCF7およびBT474乳癌細胞系の細胞で試験した。アッセイは、化合物0が17-AAGより10倍以上活性が弱いことを示す。最良の非アルキン置換類似体は、17-AAGより6〜>50倍効力が低い。反対に、アルキン置換類似体は、17-AAGより強力でありうる(Cpd. H参照)(HSP90阻害剤の分野の記録、または指数0.7〜6でほぼ活性)。表2にアッセイの結果を要約した。
表2:MCF7およびBT474細胞系からの腫瘍細胞に対する効力指数
例示のために、プロパギルアルコールを、当該分野でよく知られた方法を用いてメシレートまたはブロミドに変換することができる。次に、メシルまたはブロミド基をアミンのような求核試薬で置換することができる。4-Cl原子の望まない求核置換を避けるよう注意しなければならない。
医薬組成物、医薬、用量、および投与方法
HSP90結合および下流効果を測定するためのアッセイ
下記本発明の新規生成物を製造するのに用いる化学試薬は、例えばAldrich Chemical Co.、Milwaukee、WI、USAからすべて市販されている。あるいはまた、それらの製造は当業者に知られており容易であるか、または本明細書に記載または参照している。
3-[2-アミノ-4-クロロ-7-(4-メトキシ-3,5-ジメチル-ピリジン-2-イルメチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]-プロパ-2-イン-1-オール
2,4-ジアミノ-6-ヒドロキシピリミジン(300 g、2.37 mol)、クロロアセトアルデヒド(50%水性溶液、382 g、2.43 mol、303mL、1.02 eq.)、酢酸ナトリウム(195 g、2.37 mol)、DMF(2.5 L)、および水(360mL)の混合物を室温で2日間機械的に撹拌した。得られた固体をろ過して回収し、水(50mL×3)で洗浄した。母液を濃縮してさらなる物質を得、これを水(50mL×3)で洗浄した。混合固体物質をMeOHから再結晶して標記化合物を白色粉末として得た(186g、52%の収率、HPLC純度:100%)。tR:2.21 min. 1H-NMR(DMSO-d6) δ 11.00(br. s、1H)、10.33(br. s、1H)、6.63(q、1H)、6.21(q、1H)、6.12(br. s、2H)。
ピリジン(2 L)中の2-アミノ-3,7-ジヒドロ-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン(186 g、1.23 mol)の溶液をトリメチルアセチルクロリド(475 g、3.94 mol、485mL、3.2 eq)で90℃、2h処理してN(2)-モノアシル化およびN(2),N(7)-ビスアシル化物質の混合物を得た。該溶媒を蒸発させ、残渣を水性アンモニア(37% NH3、310mL)およびMeOH(2L)にとり、室温で30分間撹拌してN(7)-ピバロイル基を選択的に開裂した。該固体をろ過して回収し、水(500mL×5)で洗浄し、次いで高真空で乾燥して標記化合物を固体として得た(193 g)。母液を濃縮してさらなる固体物質を得、これを回収し、水(50mL×5)で洗浄し、次いで乾燥した(77 g)。合計収率は93%(HPLC純度 98.6% )であった。tR:4.57 min. 1H-NMR(DMSO-d6) δ 12.00、(br. s、1H)、7.40(br. s、1H)、6.96(q、1H)、6.40(q、1H)、1.24(s、9H)。
2,2-ジメチル-N-(4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-プロピオンアミド(210 g、0.90 mol)、POCl3(828 g、5.40 mol、503mL、6.0 eq)、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド(411 g、1.80 mol)、N,N-ジメチルアニリン(220 g、231mL、1.80 mol)、およびアセトニトリル(2.0 L)の混合物を40〜60分間加熱還流し、HPLCでモニターした。溶媒ロータリーエバポレーターで蒸発させ、残渣を注意深く(注意:発熱および腐食)、徐々に氷水(16 L)に加えた。pHを固体NaOHで7に調節し、得られた沈殿物をろ過して回収した。乾燥して標記化合物(159 g、70%の収率 70%、HPLC純度 100%)を得た。tR:5.37 min. 1H-NMR(DMSO-d6) δ 12.35(br. s、1H)、10.06(br. s、1H)、7.54(q、1H)、6.52(q、1H)、1.25(s、9H)。
無水THF(2 L)中のN-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-2,2-ジメチル-プロピオンアミド(101 g、0.40 mol)の溶液を、N2雰囲気下、N-ヨードスクシンイミド(98.9g、0.44mol、1.1 eq.)で室温で40分間処理した。溶媒を蒸発させ、残渣をCH2Cl2(1.5 L)にとり、次いでNa2SO3(500mL×3)およびブライン(300mL×3)で洗浄した。蒸発させ、MeOHから再結晶して標記生成物を白色粉末として得た(122 g、81%の収率、HPLC純度:98.2%)。tR:6.19 min. 1H-NMR(DMSO-d6) δ 12.65(br.s、1H)、10.11(br. s、1H)、7.76(d、1H)、1.24(s、9H)。
N-(4-クロロ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-2,2-ジメチル-プロピオンアミド(37.8 g、0.1 mol)、2-クロロメチル-4-メトキシ-3,5-ジメチル-ピリジン・塩酸(23.1 g、0.104 mol)、微粉末K2CO3、(41.5 g、0.3 mol、3.0 eq.)、および無水DMF(200mL)の混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をCH2Cl2(500mL)にとり、ブラインで洗浄し(200mL×3)、蒸発させ、次いでMeOHから再結晶して標記生成物を白色粉末として得た(42.0g、80%の収率; HPLC純度 98%)。tR:6.49 min. 1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.16(br. s、1H)、8.04(s、1H)、7.72(s、1H)、5.46(s、2H)、3.73(s、3H)、2.33(s、3H)、2.15(s、3H)、1.21(s、9H)。
N-[4-クロロ-5-ヨード-7-(4-メトキシ-3,5-ジメチル-ピリジン-2-イルメチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオンアミド(1.0g、1.89mmol)、ZnCl2(1.29 g、9.47 mol、5.0 eq.)、およびEtOH/H2O溶液(25mL、体積比100:5)の混合物を80℃で一夜撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、固体をろ過して回収し、水(10mL×3)で洗浄し、次いでMeOHから再結晶して標記生成物を得た(0.67 g、85%の収率; HPLC純度 98%)。tR:5.39 min. 1H-NMR(DMSO-d6) δ 8.07(s、1H)、7.28(s、1H)、6.75(br. s、2H)、5.29(s、2H)、3.73(s、3H)、2.26(s、3H)、2.17(s、3H)。
標記化合物を、一般的手順Aに従って、4-クロロ-5-ヨード-7-(4-メトキシ-3,5-ジメチル-ピリジン-2-イルメチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミン(実施例1参照)とプロパギルアルコールとのSonogashiraカップリングにより製造した。tR:4.42min. 1H-NMR(DMSO-d6) δ 8.04(s、1H)、7.32(s、1H)、6.71(br. s、2H)、5.27(s、2H)、5.22(t,1H)、4.26(d、1H)、3.71(s、3H)、2.24(s、3H)、2.14(s、3H)。
標記化合物を、一般的手順Aに従ってN-[4-クロロ-5-ヨード-7-(4-メトキシ-3,5-ジメチル-ピリジン-2-イルメチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオンアミド(実施例1参照)とプロパギルアルコールとのSonogashiraカップリングにより製造した。tR:5.58 min.
1H-NMR(DMSO-d6):δ 10.15(br. s、1H)、8.04(s、1H)、7.80(s、1H)、5.48(s、2H)、5.31(t、1H)、4.33(d、2H)、3.74(s、3H)、2.33(s、3H)、2.15(s、3H)、1.21(s、9H)。
DCM(50mL)中の、N-[4-クロロ-5-(3-ヒドロキシ-プロパ-1-イニル)-7-(4-メトキシ-3,5-ジメチル-ピリジン-2-イルメチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオンアミド(9.0g、19.7 mmol)、およびEt3N(2mL)の溶液をMsCl(15.3mL、19.7 mmol)で0℃で20分間処理し、次いで蒸発させてほぼ目的とするメシレート(10.7 g)を含む黄色の固体を得た。この固体の部分標本(106.8mg、0.2 mmol)をDCM(2mL)中のジイソブチルアミン(25.9mg、24.8μL)で0℃で10時間、次いで25℃で3日間処理した。蒸発およびプレパラティブプレートクロマトグラフィにより標記化合物を得た。
標記化合物を、一般的手順Bに従ってN-[4-クロロ-5-(3-ジイソブチルアミノ-プロパ-1-イニル)-7-(4-メトキシ-3,5-ジメチル-ピリジン-2-イルメチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオンアミドのピバロイル保護基をZnCl2で開裂させて製造した。tR:5.23 min. 1H-NMR(CDCl3) δ 8.23(s、1H)、7.08(s、1H)、5.31(s、2H)、4.99(s、1H)、3.76(s、3H)、3.56(s、2H)、2.29(s、3H)、2.27(d、4H)、2.21(s、3H)、1.74(m、2H)、0.90(d、12H)。
DCM(50mL)中の、N-[4-クロロ-5-(3-ヒドロキシ-プロパ-1-イニル)-7-(4-メトキシ-3,5-ジメチル-ピリジン-2-イルメチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオンアミド(9.0 g、19.7 mmol)およびEt3N(2mL)の溶液をMsCl(15.3mL、19.7 mmol)で0℃で20分間処理し、次いで蒸発させてほぼ目的とするメシレート(10.7 g)を含む黄色固体を得た。この固体の部分標本(106.8mg、0.2 mmol)をDCM(2mL)中のジイソプロピルアミン(20.3mg、28.1μL)で0℃で10時間、次いで25℃で3日間処理した。蒸発およびプレパラティブプレートクロマトグラフィにより標記化合物を得た。
標記化合物を、一般的手順Bに従ってN-[4-クロロ-5-(3-ジイソプロピルアミノ-プロパ-1-イニル)-7-(4-メトキシ-3,5-ジメチル-ピリジン-2-イルメチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオンアミドのピバロイル保護基をZnCl2で開裂させて製造した。tR:4.71min. 1H-NMR(CDCl3) δ 8.24(s、1H)、7.05(s、1H)、5.30(s、2H)、4.96(s、1H)、3.76(s、3H)、3.68(s、2H)、3.27(7、2H)、2.27(s、2H)、2.20(s、2H)、1.15(d、12H)。
標記化合物を、一般的手順Aに従ってN-[4-クロロ-5-ヨード-7-(4-メトキシ-3,5-ジメチル-ピリジン-2-イルメチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオンアミド(実施例1参照)とエチニル-トリメチルシランとのSonogashiraカップリングにより製造した。tR = 7.48 min. 1H NMR(CDCl3) δ 8.18(s、2H)、7.38(s、1H)、5.49(s、2H)、3.74(s、3H)、2.24(s、6H)、1.35(s、9H)、0.24(s、9H)。
標記化合物を、一般的手順Bに従ってN-[4-クロロ-7-(4-メトキシ-3,5-ジメチル-ピリジン-2-イルメチル)-5-トリメチルシラニルエチニル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオンアミドのピバロイル保護基をZnCl2で開裂させて製造した。tR = 6.56 min. 1H NMR(CDCl3) δ 8.22(s、1H)、7.11(s、1H)、5.30(s、2H)、5.09(s、2H)、3.75(s、3H)、2.26(s、3H)、2.18(s、3H)、0.24(s、9H)。
5-[2-アミノ-4-クロロ-7-(4-メトキシ-3,5-ジメチル-ピリジン-2-イルメチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]-1-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ペンタ-4-イン-1-オン
工程1:1-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ペンタ-4-イン-1-オン
工程2:5-[2-アミノ-4-クロロ-7-(4-メトキシ-3,5-ジメチル-ピリジン-2-イルメチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]-1-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ペンタ-4-イン-1-オン
1H NMR(CDCl3) δ 8.22(s、1H)、7.00(s、1H)、5.30(s、2H)、5.14(s、2H)、3.74(s、3H)、3.64(t、2H)、3.50(t、2H)、2.76(dd、2H)、2.64(dd、2H)、2.29(s、3H)、2.24(s、3H)、2.18(s、3H)。
5-[2-アミノ-4-クロロ-7-(4-メトキシ-3,5-ジメチル-ピリジン-2-イルメチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]-ペンタ-4-イン酸 アミド
工程1:ペンタ-4-イン酸アミド
工程2:5-[2-アミノ-4-クロロ-7-(4-メトキシ-3,5-ジメチル-ピリジン-2-イルメチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]-ペンタ-4-イン酸 アミド
{3-[2-アミノ-4-クロロ-7-(4-メトキシ-3,5-ジメチル-ピリジン-2-イルメチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]-プロパ-2-イニル}-カルバミン酸 tert-ブチル エステル
工程1:プロパ-2-イニル-カルバミン酸 tert-ブチル エステル
工程2:{3-[2-アミノ-4-クロロ-7-(4-メトキシ-3,5-ジメチル-ピリジン-2-イルメチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]-プロパ-2-イニル}-カルバミン酸 tert-ブチル エステル
tR = 3.85 min. 1H NMR(CDCl3) δ 8.24(s、1H)、7.06(s、1H)、5.32(s、2H)、5.02(s、2H)、3.75(s、3H)、2.27(s、3H)、2.20(s、3H)。
{5-[2-アミノ-4-クロロ-7-(4-メトキシ-3,5-ジメチル-ピリジン-2-イルメチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]-ペンタ-4-イニル}-カルバミン酸 tert-ブチル エステル
工程1:ペンタ-4-イニル-カルバミン酸 tert-ブチル エステル
工程2:{5-[2-アミノ-4-クロロ-7-(4-メトキシ-3,5-ジメチル-ピリジン-2-イルメチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]-ペンタ-4-イニル}-カルバミン酸 tert-ブチル エステル
2-{5-[2-アミノ-4-クロロ-7-(4-メトキシ-3,5-ジメチル-ピリジン-2-イルメチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]-ペンタ-4-イニル}-イソインドール-1,3-ジオン
4-クロロ-7-(4-メトキシ-3,5-ジメチル-ピリジン-2-イルメチル)-5-(4-モルフィン-4-イル-ブタ-1-イニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミン
工程1:メタンスルホン酸 ブタ-3-イニル エステル
1H NMR(CDCl3) δ 4.32(t、2H)、3.07(s、3H)、2.67(td、2H)、2.09(t、2H)。
工程2:4-ブタ-3-イニル-モルフィン
工程3:4-クロロ-7-(4-メトキシ-3,5-ジメチル-ピリジン-2-イルメチル)-5-(4-モルフィン-4-イル-ブタ-1-イニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミン
4-クロロ-7-(4-メトキシ-3,5-ジメチル-ピリジン-2-イルメチル)-5-(5-モルフィン-4-イル-ペンタ-1-イニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミン
工程1:5-ヨード-ペンタ-1-イン
工程2:4-ペンタ-4-イニル-モルフィン
工程3:4-クロロ-7-(4-メトキシ-3,5-ジメチル-ピリジン-2-イルメチル)-5-(5-モルフィン-4-イル-ペンタ-1-イニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミン
5-(4-tert-ブチルアミノ-ブタ-1-イニル)-4-クロロ-7-(4-メトキシ-3,5-ジメチル-ピリジン-2-イルメチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミン
工程1:tert-ブチル-ブタ-3-イニル-アミン
工程2:5-(4-tert-ブチルアミノ-ブタ-1-イニル)-4-クロロ-7-(4-メトキシ-3,5-ジメチル-ピリジン-2-イルメチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミン
5-(5-tert-ブチルアミノ-ペンタ-1-イニル)-4-クロロ-7-(4-メトキシ-3,5-ジメチル-ピリジン-2-イルメチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミン
工程1:tert-ブチル-ペンタ-4-イニル-アミン
工程2:5-(5-tert-ブチルアミノ-ペンタ-1-イニル)-4-クロロ-7-(4-メトキシ-3,5-ジメチル-ピリジン-2-イルメチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミン
ジメチルアミノ-酢酸 3-[2-アミノ-4-クロロ-7-(4-メトキシ-3,5-ジメチル-ピリジン-2-イルメチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]-プロパ-2-イニル エステル
4-クロロ-7-((4-メトキシ-3,5-ジメチルピリジン-2-イル)メチル)-5-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ペンタ-1-イニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-アミン
工程1:1-メチル-4-(ペンタ-4-イニル)ピペラジン
工程2
4-クロロ-5-(5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ペンタ-1-イニル)-7-((4-メトキシ-3,5-ジメチルピリジン-2-イル)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-アミン
工程1:1-エチル-4-(ペンタ-4-イニル)ピペラジン
工程2
4-クロロ-7-((4-メトキシ-3,5-ジメチルピリジン-2-イル)メチル)-5-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ブタ-1-イニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-アミン
工程1:1-(ブタ-3-イニル)-4-メチルピペラジン
工程2
4-(5-(2-アミノ-4-クロロ-7-((4-メトキシ-3,5-ジメチルピリジン-2-イル)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)ペンタ-4-イニル)-N-メチルピペラジン-1-カルボキシアミド
工程1:1-(ペンタ-4-イニル)ピペラジン
工程2:4-ニトロフェニル 4-(ペンタ-4-イニル)ピペラジン-1-カルボキシlate
工程3:N-メチル-4-(ペンタ-4-イニル)ピペラジン-1-カルボキシアミド
工程4
4-(5-(2-アミノ-4-クロロ-7-((4-メトキシ-3,5-ジメチルピリジン-2-イル)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)ペンタ-4-イニル)-N-エチルピペラジン-1-カルボキシアミド
工程1:N-エチル-4-(ペンタ-4-イニル)ピペラジン-1-カルボキシアミド
工程2
4-クロロ-7-((4-メトキシ-3,5-ジメチルピリジン-2-イル)メチル)-5-(4-(4-フェニルピペラジン-1-イル)ブタ-1-イニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-アミン
工程1:1-(ブタ-3-イニル)-4-フェニルピペラジン
工程2
4-クロロ-7-((4-メトキシ-3,5-ジメチルピリジン-2-イル)メチル)-5-(4-(4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ブタ-1-イニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-アミン
工程1:1-(ブタ-3-イニル)-4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン
工程2
4-クロロ-7-((4-メトキシ-3,5-ジメチルピリジン-2-イル)メチル)-5-(4-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ブタ-1-イニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-アミン
工程1:2-(4-(ブタ-3-イニル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン
工程2
4-クロロ-7-((4-メトキシ-3,5-ジメチルピリジン-2-イル)メチル)-5-(5-(4-フェニルピペラジン-1-イル)ペンタ-1-イニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-アミン
工程1:1-(ペンタ-4-イニル)-4-フェニルピペラジン
工程2
4-クロロ-7-((4-メトキシ-3,5-ジメチルピリジン-2-イル)メチル)-5-(5-(4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ペンタ-1-イニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-アミン
工程1:1-(ペンタ-4-イニル)-4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン
工程2
4-クロロ-7-((4-メトキシ-3,5-ジメチルピリジン-2-イル)メチル)-5-(5-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ペンタ-1-イニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-アミン
工程1:2-(4-(ペンタ-4-イニル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン
工程2
5-(5-(1H-イミダゾール-1-イル)ペンタ-1-イニル)-4-クロロ-7-((4-メトキシ-3,5-ジメチルピリジン-2-イル)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-アミン
工程1:1-(ペンタ-4-イニル)-1H-イミダゾール
工程2
エチル-4-クロロ-5-(4-(エトキシカルボニルオキシ)ブタ-1-イニル)-7-((4-メトキシ-3,5-ジメチルピリジン-2-イル)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イルカルバメート
4-(4-(2-アミノ-4-クロロ-7-((4-メトキシ-3,5-ジメチルピリジン-2-イル)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)ブタ-3-イニル)-N-メチルピペラジン-1-カルボキシアミド
工程1:1-(ブタ-3-イニル)ピペラジン
工程2:4-(ブタ-3-イニル)-N-メチルピペラジン-1-カルボキシアミド
工程3
5-(4-(1H-イミダゾール-1-イル)ブタ-1-イニル)-4-クロロ-7-((4-メトキシ-3,5-ジメチルピリジン-2-イル)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-アミン
工程1:1-(ブタ-3-イニル)-1H-イミダゾール
工程2
(S)-4-(2-アミノ-4-クロロ-7-((4-メトキシ-3,5-ジメチルピリジン-2-イル)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)ブタ-3-イニル 2-アミノプロパノエート
(R)-4-(2-アミノ-4-クロロ-7-((4-メトキシ-3,5-ジメチルピリジン-2-イル)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)ブタ-3-イニル 2-アミノ-3-メチルブタノエート
(R)-4-(2-アミノ-4-クロロ-7-((4-メトキシ-3,5-ジメチルピリジン-2-イル)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)ブタ-3-イニル 2-アミノ-4-メチルペンタノエート
4-(2-アミノ-4-クロロ-7-((4-メトキシ-3,5-ジメチルピリジン-2-イル)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)ブタ-3-イニル ジ-tert-ブチル ホスフェート
4-(2-アミノ-4-クロロ-7-((4-メトキシ-3,5-ジメチルピリジン-2-イル)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)ブタ-3-イニル・リン酸二水素塩(ジハイドロゲンホスフェート)
2-((2-アミノ-4-クロロ-5-(4-ヒドロキシブタ-1-イニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)メチル)-4-メトキシ-3,5-ジメチルピリジン 1-オキシド
工程1:2-((4-クロロ-5-ヨード-2-ピバルアミド-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)メチル)-4-メトキシ-3,5-ジメチルピリジン 1-オキシド
固体。HPLC Rt = 6.73 min。
工程2:2-((4-クロロ-5-(4-ヒドロキシブタ-1-イニル)-2-ピバルアミド-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)メチル)-4-メトキシ-3,5-ジメチルピリジン 1-オキシド
固体。HPLC Rt = 5.82 min、
工程3
(S)-4-(2-アミノ-4-クロロ-7-((4-メトキシ-3,5-ジメチルピリジン-2-イル)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-2-メチルブタ-3-イン-1,2-ジオール
4-クロロ-7-((4-メトキシ-3,5-ジメチルピリジン-2-イル)メチル)-5-(3-メチルブタ-3-エン-1-イニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-アミン(実施例51参照)(263mg)をt-BuOH:水1:1:(7mL)中AD-mix-α(Aldrich、1.41 g)で室温で3日間処理し、次いで減衰(NaHSO3、1.6 g)、後処理、およびプレパラティブHPLCにより標記化合物(69mg)を固体として得た。HPLC Rt = 4.36 min。
(R)-4-(2-アミノ-4-クロロ-7-((4-メトキシ-3,5-ジメチルピリジン-2-イル)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-2-メチルブタ-3-イン-1,2-ジオール
固体。HPLC Rt = 4.36 min。
(R)-((S)-4-(2-アミノ-4-クロロ-7-((4-メトキシ-3,5-ジメチルピリジン-2-イル)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-2-ヒドロキシ-2-メチルブタ-3-イニル) 3,3,3-triフルオロ-2-メトキシ-2-フェニルプロパノエート
(R)-((R)-4-(2-アミノ-4-クロロ-7-((4-メトキシ-3,5-ジメチルピリジン-2-イル)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-2-ヒドロキシ-2-メチルブタ-3-イニル) 3,3,3-トリフルオロ-2-メトキシ-2-フェニルプロパノエート
2-((2-アミノ-4-クロロ-7-((4-メトキシ-3,5-ジメチルピリジン-2-イル)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エチニル)-2-ヒドロキシプロパン-1,3-ジイル ジアセテート
工程1:2-エチニル-2-ヒドロキシプロパン-1,3-ジイル ジアセテート
工程2
2-((2-アミノ-4-クロロ-7-((4-メトキシ-3,5-ジメチルピリジン-2-イル)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エチニル)プロパン-1,2,3-トリオール
4-(2-アミノ-4-クロロ-7-((4-メトキシ-3,5-ジメチルピリジン-2-イル)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)ブタ-3-イニル アセテート
工程1:ブタ-3-イニル アセテート
工程2
4-(2-アミノ-4-クロロ-7-((4-メトキシ-3,5-ジメチルピリジン-2-イル)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)ブタ-3-イニル 硫酸水素塩
工程1:ブタ-3-イニル硫酸水素ピリジン塩
工程2
固体。HPLC Rt = 4.24 min。
4-(2-アミノ-4-クロロ-7-((4-メトキシ-3,5-ジメチルピリジン-2-イル)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)ブタ-3-イニル ビス(2,2,2-トリクロロエチル) ホスフェート
工程1:ブタ-3-イニル ビス(2,2,2-トリクロロエチル) ホスフェート
工程2
固体。HPLC Rt = 6.69 min。
実施例65
rHSP90競合結合アッセイ
%結合阻害 = [(RFU無処理 RFU処理)/RFU 無処理] x 100。
実施例66
細胞溶解物結合アッセイ
実施例67
Her2分解活性
% Her2分解 = [(MFl無処理細胞 - MFl処理細胞)/MFl無処理細胞] x 100
実施例68
MTSアッセイ
%生細胞 =(処理細胞の490nmの吸光度/非処理細胞の490nmの吸光度) x 100
表3. 選択した本発明化合物の生物活性
実施例70
N87胃癌異種移植
実施例71
NCI295副腎皮質癌異種移植
実施例72
SK-MEL-28メラノーマ異種移植
実施例73
HT29結腸癌異種移植
実施例74
薬力学的効果
緩衝液および試薬の調製
ブロッキング溶液は1X TBST中5%無脂肪乾燥乳を含む。4℃で保存する。
腫瘍試料の処理
Westernブロッティング分析
他の態様は下記特許請求の範囲内にある。
Claims (41)
- 式Iで示される化合物、またはその多形体、溶媒和物、互変異性体、鏡像異性体、医薬的に許容される塩またはプロドラッグ:
I
[式中、
R0は、水素、ハロゲン、低級アルキル、-CN、-SR8、-OR8、および-NHR8からなる群から選ばれる;
R1は、ハロゲン、-OR11、-SR11、および低級アルキルからなる群から選ばれる;
R2は、-NHR8である;
R3は、水素、-CN、-C(O)OH、-OR11、-SR11、-C(O)R9、-NR8R10、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級パーハロアルキル、低級アルキルシリル、アリール、ヘテロアリール、アリサイクリル、およびヘテロサイクリル(すべて所望により置換されている)からなる群から選ばれる;
ここで、該アリール、ヘテロアリール、アリサイクリル、およびヘテロサイクリル基は、モノ−、ビ−、またはトリ−サイクリックである;
R8およびR10は、それらが結合しているN原子と一緒になって3〜7環原子を含む所望により置換された環を形成することがある;ここで、該N原子に加え、0〜3個の環原子は、O、S、およびNからなる群から選ばれるヘテロ原子である;
R3上の所望による置換基は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、-CN、-C(O)OH、-NO2,-SR8、-OR8、-C(O)R9、-NR8R8、低級アリール、ヘテロアリール、アリサイクリル、低級ヘテロサイクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、ジアリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ジヘテロアリールアミノ、アリールヘテロアリールアミノ、オキソ、パーハロアルキル、パーハロアルコキシ、パーハロアシル、グアニジニル、ピリジニル、チオフェニル、フラニル、インドリル、インダゾリル、ホスホニル、ホスファチジル、ホスホルアミジル、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、カルバミル、ウリル、チオウリル、およびチオアミジルからなる群から選ばれる;
ここで、R8およびR8は、それらが結合しているN原子と一緒になって3〜7環原子を含む所望により置換された環を形成することがある;ここで、該N原子に加え、0〜3個の環原子は、O、S、およびNからなる群から選ばれるヘテロ原子である;
R4は、所望により置換された低級アルキレン、-C(R12)2-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、および-SO2-からなる群から選ばれる;
R5は、アリール、ヘテロアリール、アリサイクリル、およびヘテロサイクリルからなる群から選ばれる;
ここで、該アリール基は、2〜5個の置換基で置換されている;
該ヘテロアリール基は、2〜5個の置換基で置換されている;
該アリサイクリル基は、3〜5個の置換基で置換されている;
該ヘテロサイクリル基は、3〜5個の置換基で置換されている;
R5上の置換基は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、-CN、-C(O)OH、-NO2、-SR8、-OR8、-C(O)R9、-NR8R10、低級アリール、低級ヘテロアリール、低級アリサイクリル、低級ヘテロサイクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、チオアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、オキソ、パーハロアルキル、パーハロアルコキシ、パーハロアシル、グアニジニル、ピリジニル、チオフェニル、フラニル、インドリル、インダゾリル、ホスホニル、ホスファチジル、ホスホルアミジル、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、カルバミル、ウリル、チオウリル、およびチオアミジルからなる群から選ばれる;
ここで、R8およびR10は、それらが結合しているN原子と一緒になって3〜7環原子を含む所望により置換された環を形成することがある;ここで、該N原子に加え、0〜3個の環原子は、O、S、およびNからなる群から選ばれるヘテロ原子である;
R8は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ヘテロアルキル、低級ヘテロアルケニル、低級ヘテロアルキニル、低級アリール、低級ヘテロアリール、および-C(O)R9からなる群から選ばれる;
R9は、H、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級ヘテロアリール、-NR10R10、および-OR11からなる群から選ばれる;
ここで、R10およびR10は、それらが結合しているN原子と一緒になって3〜7環原子を含む所望により置換された環を形成することがある;
ここで、該N原子に加え、0〜3個の環原子は、O、S、およびNからなる群から選ばれるヘテロ原子である;
R10は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ヘテロアルキル、低級ヘテロアルケニル、低級ヘテロアルキニル、低級アリール、低級ヘテロアリール、および-C(O)R11からなる群から選ばれる;
R11は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、および低級ヘテロアリールからなる群から選ばれる;
R12は、水素、および低級アルキルからなる群から選ばれる。]。 - R0が水素、ハロゲン、または-CNである、請求項1記載の化合物、またはその多形体、溶媒和物、エステル、互変異性体、鏡像異性体、その医薬的に許容される塩またはプロドラッグ。
- R1がハロゲンである、請求項1記載の化合物、またはその多形体、溶媒和物、互変異性体、鏡像異性体、医薬的に許容される塩またはプロドラッグ。
- R2が-NH2または-NH-C(O)R9である、請求項1記載の化合物、またはその多形体、溶媒和物、互変異性体、鏡像異性体、医薬的に許容される塩またはプロドラッグ。
- R3が、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級パーハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリサイクリル、ヘテロサイクリル、-CN、および-C(O)R9(すべて所望により置換されている)からなる群から選ばれる、請求項1記載の化合物、またはその多形体、溶媒和物、互変異性体、鏡像異性体、医薬的に許容される塩またはプロドラッグ。
- R3が、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、-CN、および-C(O)R9(すべて所望により置換されている)からなる群から選ばれる、請求項1記載の化合物、またはその多形体、溶媒和物、互変異性体、鏡像異性体、医薬的に許容される塩またはプロドラッグ。
- R3が水素である、請求項1記載の化合物、またはその多形体、溶媒和物、互変異性体、鏡像異性体、医薬的に許容される塩またはプロドラッグ。
- R3が所望により置換されたフェニルまたはピリジニルである、請求項1記載の化合物、またはその多形体、溶媒和物、互変異性体、鏡像異性体、医薬的に許容される塩またはプロドラッグ。
- R3が-(CH2)nOH(ここで、n=1〜3である)である、請求項1記載の化合物、またはその多形体、溶媒和物、互変異性体、鏡像異性体、医薬的に許容される塩またはプロドラッグ。
- R3が-(CH2)mC(R12)2(CH2)nOH(ここで、m=0〜2であり、n=1〜2である)であり;
各R12が、独立して水素または低級アルキルである、請求項1記載の化合物、またはその多形体、溶媒和物、互変異性体、鏡像異性体、医薬的に許容される塩またはプロドラッグ。 - R3が、-(CH2)nC(O)NR10R10(ここで、n=1〜3である)であり;
各R10が、独立して水素または-C(O)R11である、請求項1記載の化合物、またはその多形体、溶媒和物、互変異性体、鏡像異性体、医薬的に許容される塩またはプロドラッグ。 - R3が-(CH2)nC(O)R9(ここで、n=1〜3である)である、請求項1記載の化合物、またはその多形体、溶媒和物、互変異性体、鏡像異性体、医薬的に許容される塩またはプロドラッグ。
- R3が所望により置換された低級アルキルであり、該低級アルキル上の置換基は、-SR8、-OR8、-C(O)R9、および-NR8R10からなる群から選ばれる、請求項1記載の化合物、またはその多形体、溶媒和物、互変異性体、鏡像異性体、医薬的に許容される塩またはプロドラッグ。
- R3が置換低級アルキルである、請求項1記載の化合物、またはその多形体、溶媒和物、互変異性体、鏡像異性体、医薬的に許容される塩またはプロドラッグ。
- R3が置換低級アルキルであり、該低級アルキル上の置換基がホスホニルまたはホスファチジルである、請求項1記載の化合物、またはその多形体、溶媒和物、互変異性体、鏡像異性体、医薬的に許容される塩またはプロドラッグ。
- R4が-CH2-である、請求項1記載の化合物、またはその多形体、溶媒和物、互変異性体、鏡像異性体、医薬的に許容される塩またはプロドラッグ。
- R5の各該アリール、ヘテロアリール、アリサイクリル、またはヘテロサイクリル基がモノサイクリックまたはビサイクリックである、請求項1記載の化合物、またはその多形体、溶媒和物、互変異性体、鏡像異性体、医薬的に許容される塩またはプロドラッグ。
- R5が置換アリールまたはヘテロアリールであり、該アリールまたはヘテロアリール上の置換基がハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキル、チオアルキル、アミノ、およびジアルキルアミノからなる群から選ばれる、請求項1記載の化合物、またはその多形体、溶媒和物、互変異性体、鏡像異性体、医薬的に許容される塩またはプロドラッグ。
- R5が置換アリールまたはヘテロアリールであり、該アリールまたはヘテロアリール上の置換基がハロゲン、低級アルキル、または低級アルコキシからなる群から選ばれる、請求項1記載の化合物、またはその多形体、溶媒和物、互変異性体、鏡像異性体、医薬的に許容される塩またはプロドラッグ。
- R0が水素、ハロゲン、-SH、-OH、または-CNであり;
R1がハロゲンであり;
R2が-NH2または-NH-C(O)R9である、請求項1記載の化合物、またはその多形体、溶媒和物、互変異性体、鏡像異性体、医薬的に許容される塩またはプロドラッグ。 - R1がクロロまたはブロモであり;
R2が-NH2または-NH-C(O)R9であり;
R3が低級アルキル、低級アルケニル、または低級アルキニル、低級パーハロアルキル、低級アリール、または低級ヘテロアリール(すべて所望により置換されている)であり、ここで、R3上の所望による置換基は、水素、-OR8、-NR8R8、および-C(O)R9からなる群から選ばれる、請求項1記載の化合物、またはその多形体、溶媒和物、互変異性体、鏡像異性体 医薬的に許容される塩またはプロドラッグ。 - R0が、水素、ハロゲン、または-CNであり、
R2が、-NH2、または-NH-C(O)R9であり、
R4が-CH2-である、請求項1記載の化合物、またはその多形体、溶媒和物、互変異性体、鏡像異性体、医薬的に許容される塩またはプロドラッグ。 - R0が、水素、ハロゲン、-SH、-OH、または-CNであり;
R1がハロゲンであり;
R3が、水素、-OR11、-SR11、-NR8R10、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級パーハロアルキル、低級アリール、または低級ヘテロアリールであり;
R4が-CH2-であり;
R5が、所望により置換されたアリール、またはヘテロアリールであり、ここで、各該アリール、およびヘテロアリールはモノサイクリックまたはビサイクリックである、請求項1記載の化合物、またはその多形体、溶媒和物、互変異性体、鏡像異性体、医薬的に許容される塩またはプロドラッグ。 - R0が、水素、ハロゲン、または-CNであり;
R1がハロゲンであり;
R3が、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級パーハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリサイクリル、およびヘテロサイクリル(すべて所望により置換されている)からなる群から選ばれ;
R4が-CHR12-であり;
R5が、所望により置換されたアリール、またはヘテロアリールである、請求項1記載の化合物、またはその多形体、溶媒和物、互変異性体、鏡像異性体、医薬的に許容される塩またはプロドラッグ。 - R0が水素であり;
R1がハロゲンであり;
R2が-NH2であり;
R3は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル(すべて所望により置換されている)からなる群から選ばれ;
R4が-CH2-であり;
R5が、所望により置換されたアリール、またはヘテロアリールである、請求項1記載の化合物、またはその多形体、溶媒和物、互変異性体、鏡像異性体、医薬的に許容される塩またはプロドラッグ。 - R1が、クロロ、またはブロモであり;
R2が、-NH2であり;
R5が少なくとも3個の置換基を有するフェニルである、請求項25記載の化合物、またはその多形体、溶媒和物、互変異性体、鏡像異性体、医薬的に許容される塩またはプロドラッグ。 - R1が、クロロ、またはブロモであり;
R2が-NH2であり;
R5が、少なくとも2個の置換基を有するピリジルである、請求項25記載の化合物、またはその多形体、溶媒和物、互変異性体、鏡像異性体、医薬的に許容される塩またはプロドラッグ。 - R1が、クロロ、またはブロモであり;
R2が-NH2であり;
R5が、少なくとも2個の置換基を有する1-オキシ-ピリジル(N-オキシ-ピリジル)である、請求項25記載の化合物またはその多形体、溶媒和物、互変異性体、鏡像異性体、医薬的に許容される塩またはプロドラッグ。 - 請求項1記載の化合物、多形体、溶媒和物、互変異性体、鏡像異性体、医薬的に許容される塩またはプロドラッグ、および1またはそれ以上の医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- HSP90介在疾患を有する個体の治療方法であって、医薬的有効量の請求項1記載の化合物、多形体、溶媒和物、互変異性体、鏡像異性体、医薬的に許容される塩またはプロドラッグを含む医薬組成物を該個体に投与することを含む方法。
- HSP90介在疾患が、炎症性疾患、感染症、自己免疫疾患、卒中、虚血、心臓疾患、神経疾患、繊維形成疾患、増殖性疾患、腫瘍、白血病、新生物、癌、カルチノーマ、代謝疾患、および悪性疾患からなる群から選ばれる、請求項33記載の方法。
- 繊維形成疾患が、さらに強皮症、多発筋炎、全身性エリテマトーデス、リウマチ性関節炎、肝硬変、ケロイド形成、間質性腎炎、および肺線維症からなる群から選ばれる請求項34記載の方法。
- さらに、細胞毒性剤、抗血管新生剤、および抗新生物剤からなる群から選ばれる、少なくとも1の治療剤を投与することを含む請求項32記載の方法。
- 少なくとも1の抗新生物剤が、アルキル化剤、抗代謝薬、エピドフィロトキシン、抗血管新生酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、プロカルバジン、ミトキサントロン、白金配位錯体、生物反応修飾物質、および成長阻害剤、ホルモン/非ホルモン療法剤、および造血成長因子からなる群から選ばれる、請求項36記載の方法。
- 医薬の製造における、請求項1記載の化合物、多形体、溶媒和物、互変異性体、鏡像異性体、医薬的に許容される塩またはプロドラッグの使用。
- HSP90依存性疾患および病状の治療的および予防的処置のための医薬の製造における請求項1記載の化合物、多形体、溶媒和物、互変異性体、鏡像異性体、医薬的に許容される塩またはプロドラッグ使用。
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