JPH0841035A - シクロプロパン誘導体及びその製造法 - Google Patents

シクロプロパン誘導体及びその製造法

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JPH0841035A
JPH0841035A JP6184739A JP18473994A JPH0841035A JP H0841035 A JPH0841035 A JP H0841035A JP 6184739 A JP6184739 A JP 6184739A JP 18473994 A JP18473994 A JP 18473994A JP H0841035 A JPH0841035 A JP H0841035A
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JP
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mmol
cyclopropane
bis
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compound
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JP6184739A
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English (en)
Inventor
Tomoyuki Onishi
智之 大西
Hisashi Tsuji
尚志 辻
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Ajinomoto Co Inc
Original Assignee
Ajinomoto Co Inc
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Publication date
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    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

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Abstract

(57)【要約】 【目的】抗ウイルス剤として有用な化合物の製造に使用
することができる新規シクロプロパン誘導体並びにその
中間体及び製造法を提供する。 【構成】下記一般式（Ｉ）、（ＩＩ）で表されるシクロ
プロパン誘導体、一般式（ＩＩ）の化合物とクロロピリ
ミジン誘導体とを反応させる一般式（ＩＩ）の製造方
法。 【化１】 【化２】 （式中、Ｒ1 及びＲ2 は、それぞれ、水素原子または水
酸基の保護基を表し、Ｒ3 は、水素原子またはアシル基
を表し、Ｘは、ハロゲン原子または水酸基を表し、Ｙ
は、水素原子、アミノ基、ホルミルアミノ基またはニト
ロ基を表す。）

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、抗ウイルス剤として有
用な化合物の製造に使用することができる新規シクロプ
ロパン誘導体に関する。さらに本発明はかかる誘導体の
製造法及びその製造に有用な中間体に関する。
【０００２】
【従来の技術】特開平５−７８３５７号公報には下記一
般式（ＩＶ）で表される化合物が、強い抗ウイルス活性
を有することが記載されている。
【化４】 （式中、Ｒ4 は、ハロゲン原子または水酸基を表す。）
【０００３】この化合物を製造する方法としては、保護
されたプリン塩基をアルキル化する方法が考えられる
が、一般にプリン塩基のアルキル化反応はプリン環の７
位及び９位の双方で起こり、目的の９位置換体を得るた
めには、クロマトグラフィー等の手段によって、性質の
似通った７位置換体と分離する必要があった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、上記
一般式（ＩＶ）で表される化合物を効率よく製造するこ
とのできる新規中間体を提供することである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは前記課題を
解決すべく鋭意研究を行った結果、下記一般式（Ｉ）で
表される新規シクロプロパン誘導体を用いることによ
り、収率よく容易に一般式（ＩＶ）の化合物に導くこと
ができることを見いだし、この知見に基づいて本発明を
完成するに至った。
【０００６】
【化５】 （式中、Ｒ1 及びＲ2 は、それぞれ、水素原子または水
酸基の保護基を表し、Ｒ3 は、水素原子またはアシル基
を表し、Ｘは、ハロゲン原子または水酸基を表し、Ｙ
は、水素原子、アミノ基、ホルミルアミノ基またはニト
ロ基を表す。）
【０００７】一般式（Ｉ）において、水酸基の保護基と
しては、テトラヒドロピラニル基、メトキシメチル基、
メトキシエトキシメチル基等のアセタールもしくはケタ
ール、あるいは二つが一緒になった環状のアセタールも
しくはケタール、トリアルキルシリル基、アシル基等が
挙げられ、アシル基としては、ホルミル基、アセチル基
などの炭素数１〜６の低級脂肪酸アシル基が挙げられ、
ハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子等が挙げら
れる。
【０００８】一般式（Ｉ）の化合物の特に好ましい例と
しては、次のようなものがあげられる。各化合物の相対
立体配置については、シクロプロパンを平面と考えたと
き、平面の下方に位置する置換基をα、平面の上方に位
置する置換基をβで表している。
【０００９】２−アミノ−４−クロロ−６−〔１’α，
２’α−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチ
ル）シクロプロパン−１’β−イル〕メチルアミノピリ
ミジン ２−アミノ−４−クロロ−６−〔１’α，２’α−ビス
（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１’β−イル〕
メチルアミノピリミジン ２−アミノ−４−ヒドロキシ−６−〔１’α，２’α−
ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）シクロ
プロパン−１’β−イル〕メチルアミノピリミジン ２−アミノ−４−ヒドロキシ−６−〔１’α，２’α−
ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１’β−イ
ル〕メチルアミノピリミジン ２−アミノ−４−ヒドロキシ−５−ニトロ−６−〔１’
α，２’α−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメ
チル）シクロプロパン−１’β−イル〕メチルアミノピ
リミジン ２−アミノ−４−ヒドロキシ−５−ニトロ−〔１’α，
２’α−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−
１’β−イル〕メチルアミノピリミジン ４−クロロ−２，５−ジアミノ−６−〔１’α，２’α
−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）シク
ロプロパン−１’β−イル〕メチルアミノピリミジン ４−クロロ−２，５−ジアミノ−６−〔１’α，２’α
−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１’β−
イル〕メチルアミノピリミジン ４−クロロ−２，５−ジホルミルアミノ−６−〔１’
α，２’α−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメ
チル）シクロプロパン−１’β−イル〕メチルア ミノピリミジン４−クロロ−２，５−ジホルミルアミノ
−６−〔１’α，２’α−ビス（ヒドロキシメチル）シ
クロプロパン−１’β−イル〕メチルアミノピリミジン ２，５−ジアミノ−４−ヒドロキシ−６−〔１’α，
２’α−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチ
ル）シクロプロパン−１’−イル〕メチルアミノピリミ
ジン ２，５−ジアミノ−４−ヒドロキシ−６−〔１’α，
２’α−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−
１’−イル〕メチルアミノピリミジンなどが挙げられ
る。
【００１０】本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物
は、下記に示す方法により化合物（ＩＩ）から製造する
ことができる。
【００１１】
【化６】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ及びＹは、一般式（Ｉ）と
同じであり、Ｗは、ハロゲン原子を表す。）
【００１２】化合物（１）において、特に好ましいの
は、Ｒ3 が水素原子またはホルミル基であり、Ｘがハロ
ゲン原子または水酸基であり、Ｙが水素原子、アミノ
基、ホルミルアミノ基またはニトロ基であり、Ｗが塩素
原子であるクロロピリミジン誘導体である。具体的に
は、２−アミノ−４−クロロ−６−ヒドロキシピリミジ
ン、２−アミノ−４−クロロ−６−ヒドロキシ−５−ニ
トロピリミジン、２−アミノ−４，６−ジクロロピリミ
ジン、２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジ
ン、４，６−ジクロロ−２，５−ジホルミルアミノピリ
ミジン等が挙げられる。
【００１３】反応は、１−ブタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、１，４−ジオキサン等の有機溶媒中
で、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチ
ルアミン等の塩基存在下に化合物（ＩＩ）に対して１〜
２当量の化合物（１）を加え、０〜１５０℃、好ましく
は２０〜１００℃で、１〜１００時間行えばよい。
【００１４】一般式（Ｉ）において、Ｙが水素原子であ
る場合には、ジアゾカップリング、ニトロソ化等を行っ
た後、還元することによりアミノ基に変換される。
【００１５】ジアゾカップリングによる方法は、例えば
酢酸ナトリウム−酢酸等の緩衝水溶液中、１０℃以下で
１〜３当量のベンゼンジアゾニウムクロリド、４−クロ
ロベンゼンジアゾニウムクロリド等のジアゾニウム塩の
水溶液を滴下し、０〜３５℃で１〜５０時間反応させれ
ばよい。アゾ化合物のアミンへの還元剤としては亜鉛、
スズ等を用いるのが好ましく、例えば亜鉛を用いる場合
では１〜１０当量の亜鉛を用い、水、エタノール、氷酢
酸等の混合溶媒中、２０〜１００℃で３０分から４時間
反応を行えばよい。
【００１６】ニトロソ化による方法は、例えば亜硝酸ナ
トリウム等の亜硝酸塩を用いて反応した後に、ナトリウ
ムジチオナイト等の適当な還元剤で還元すればよい。
【００１７】また、一般式（Ｉ）において、Ｙがニトロ
基である場合には、亜鉛、スズ等による還元により、ア
ミノ基に変換される。
【００１８】このようにして得られたピリミジン誘導体
は、蟻酸または蟻酸アミド、オルト蟻酸エチル、ホルム
アミジン酢酸塩、ジエトキシメチルアセタート等の蟻酸
誘導体を用いて５位と６位のアミノ基を環化することに
よりプリン塩基とすることができる。
【００１９】
【化７】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＸは、一般式（Ｉ）と同じ
であり、Ｙ’は、アミノ基またはホルミルアミノ基を表
す。）
【００２０】例えば、蟻酸を用いる場合には、化合物
（Ｉａ）を蟻酸に溶解した後、１５０〜２００℃で１〜
１０時間加熱すればよく、またホルムアミジン酢酸塩を
用いる場合では、化合物（Ｉａ）に対して、１〜３当量
のホルムアミジン酢酸塩をエタノール、プロパノール、
ブタノール等の溶媒中、２０〜１５０℃で１〜２０時
間、好ましくは、２５〜１２０℃で２〜１５時間反応を
行った後に、塩酸で処理すればよい。またＹ’がホルミ
ルアミノ基の場合では、ジエトキシメチルアセタート等
の存在下、加熱することによりそのまま脱水環化するこ
とができる。
【００２１】これらの反応に用いられる化合物（ＩＩ）
は、下記に示す方法により合成することができる。
【００２２】
【化８】 （式中、Ｒ1 及びＲ2 は、テトラヒドロピラニル基、メ
トキシメチル基、メトキシエトキシメチル基等のアセタ
ールもしくはケタール、あるいは二つが一緒になった環
状のアセタールもしくはケタール、あるいはトリアルキ
ルシリル基の保護基を表し、Ｚは、ハロゲン原子または
スルホン酸エステルなどの脱離基を表す。）
【００２３】すなわち、特開平５−７８３５７号公報記
載の方法により得られる化合物（２）をアジド体（３）
に変換し、還元剤でアジド基をアミノ基に変換して化合
物（ＩＩ）が得られる。
【００２４】アジド体への変換は、アジ化リチウム、ア
ジ化ナトリウム等のアルカリアジドを用いるのが好まし
く、例えばアジ化ナトリウムを用いる場合には、１〜１
０当量、好ましくは１〜２当量を用いて、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジエチルエー
テル、アルコールなどの溶媒中、２０〜１６０℃で１〜
３０時間、好ましくは３０〜１２０℃で２〜２４時間反
応を行えばよい。
【００２５】得られたアジド体は、パラジウム炭素、水
素化アルミニウムリチウムのような適当な還元剤で還元
することにより、本発明の化合物（ＩＩ）に導くことが
できる。この際、還元剤としてパラジウム炭素を用いる
場合は、０．５〜２０％重量比の５〜１０％パラジウム
炭素を用い、メタノール、エタノール等の溶媒中、水素
雰囲気下、０〜５０℃で１〜５０時間反応を行えばよ
い。
【００２６】また化合物（ＩＩ）は、以下のようにして
も合成することができる。
【００２７】
【化９】 （式中、Ｒは、アルキル基を表す。）
【００２８】マロン酸ジアルキルとエピクロルヒドリン
とを塩基存在下に反応させて得られる化合物（４）をケ
ン化し、塩酸等により再びラクトン化した後、塩化チオ
ニルを作用させて化合物（５）とし、ジクロロメタン等
の適当な非プロトン性溶媒に溶解し、アンモニアガスを
−３０〜３０℃で通じることによって化合物（６）のア
ミドを得る。次いでテトラヒドロフラン、エーテル等の
溶媒中、水素化リチウムアルミニウム等の還元剤をテト
ラヒドロフラン、エーテル等の溶媒中、１〜１０当量を
用い、０〜７０℃で１〜１０時間作用させることにより
化合物（ＩＩ）を得ることができる。
【００２９】さらに化合物（ＩＩ）は、以下のようにし
ても合成することができる。
【００３０】
【化１０】 （式中、Ｒは、前記と同じ。）
【００３１】化合物（４）を水素化ホウ素ナトリウム等
を用いて還元し、化合物（７）にした後、濃アンモニア
水を作用させることによって化合物（８）を得、次いで
テトラヒドロフラン、エーテル等の溶媒中、水素化リチ
ウムアルミニウム等の還元剤を作用させることにより化
合物（ＩＩ）を得ることができる。
【００３２】本発明の一般式（Ｉ）で表されるシクロプ
ロパン誘導体及びその前駆体である一般式（ＩＩ）で表
される化合物は、ラセミ体及び各光学活性体のいずれを
も包含するものである。光学活性体は光学活性な化合物
（２）または化合物（４）から誘導することができる
（特開平５−７８３５７号公報）。また各中間体または
最終生成物を光学分割カラムクロマトグラフィー、ジア
シテレオマー塩による分別晶出等により分割することも
可能である。
【００３３】
【発明の効果】本発明によれば抗ウィルス活性を有する
シクロプロパン誘導体を製造するに当たり、プリン誘導
体の９位アルキル置換体のみを効率よくしかも簡便に製
造することができる。
【００３４】
【実施例】次に、実施例によって本発明を具体的に示す
が、本発明がこれらに限定されないことは言うまでもな
い。
【００３５】実施例１ 〔１α，２α−ビス（ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシメチル）シクロプロパン−１−
イル〕メチルアミンの製造 工程１ １α，２α−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシメチル）シクロプロパン−１−カルボン酸エチル
の製造 １α，２α−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロパン
−１−カルボン酸エチル８．６０ｇ（４９．３mmol）及
びイミダゾール１４．８ｇ（２１７mmol）を１００mlの
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、０℃に冷却し
た後、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド１６．４ｇ
（１０９mmol）を加えた。この溶液を室温に昇温し、１
２時間攪拌した後、水を加えてヘキサン−酢酸エチル
（１：１）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣を
シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル
＝１０：１）にかけ、１９．８７ｇ（４９．３mmol，１
００％）の標記化合物を得た。
【００３６】無色オイル；1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：0.06
(s,12H),0.88(s,9H),0.89(s,9H),0.93(dd,J=4.5,6.9Hz,
1H),1.25(t,J=7.1Hz,3H),1.35(dd,J=4.2,9.0Hz,1H),1.7
8-1.88(m,1H),3.67(dd,J=7.1,11.3Hz,1H),3.85(d,J=11.
1Hz,1H),3.86(dd,J=5.6,11.3Hz,1H),4.01(d,J=11.1Hz,1
H),4.13(q,J=7.1Hz,2H)；ＦＤ ＭＡＳＳ：３４５(Ｍ+
−t-Bu)。
【００３７】工程２ 〔１α，２α−ビス（ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシメチル）シクロプロパン−１−イ
ル〕メタノールの製造 １α，２α−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメ
チル）シクロプロパン−１−カルボン酸エチル８．０８
ｇ（２０mmol）を乾燥テトラヒドロフラン７．５mlに溶
解し、アルゴン雰囲気下で、２Ｍ水素化ホウ素リチウム
テトラヒドロフラン溶液７．５mlを加え、７２℃で１２
時間加熱した。０℃に冷却した後、塩化アンモニウムの
飽和水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、
減圧下で溶媒を留去し、７．０４ｇ（１９．６mmol，９
８％）の標記化合物を得た。
【００３８】無色オイル；1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：0.05
(s,3H),0.06(s,3H),0.07(s,3H),0.08(s,3H),0.47(t,J=
5.4Hz,1H),0.74(dd,J=5.0,8.9Hz,1H),0.90(s,9H),0.91
(s,9H),1.09-1.20(m,1H),3.51(d,J=5.1Hz,2H),3.66(dd,
J=6.8,11.3Hz,1H),3.71(dd,J=7.1,11.3Hz,1H),3.78(d,J
=10.5Hz,1H),3.83(d,J=10.5Hz,1H)；ＦＤ ＭＡＳＳ：
３０３(Ｍ+−t-Bu)。
【００３９】工程３ １−ブロモメチル−１α，２α−
ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）シクロ
プロパンの製造 〔１α，２α−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
メチル）シクロプロパン−１−イル〕メタノール７．０
４ｇ（１９．６mmol）をジクロロメタン１００ｍｌに溶
解し、０℃でトリエチルアミン１．３ml、トリフェニル
ホスフィン６．１７ｇ（２３．５mmol）、四臭化炭素
７．８０ｇ（２３．５mmol）を加え、３０分攪拌した。
ｐＨ７のリン酸緩衝液を加えて、ヘキサンで抽出し、有
機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣を再び
ヘキサンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去し
た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：
エーテル＝１９：１）にかけ、４．８６ｇ（１１．５mm
ol，５９％）の標記化合物を得た。
【００４０】無色オイル；1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：0.05
(s,3H),0.06(s,3H),0.07(s,3H),0.08(s,3H),0.72(t,J=
5.7Hz,1H),0.80(dd,J=5.3,8.6Hz,1H),0.90(s,9H),0.91
(s,9H),1.15-1.25(m,1H),3.36(d,J=9.9Hz,1H),3.54(d,J
=9.6Hz,1H),3.59(dd,J=7.1,11.3Hz,1H),3.62(d,J=10.5H
z,1H),3.79(dd,J=5.6,11.0Hz,1H),3.80(d,J=10.8Hz)；
ＦＡＢ ＭＡＳＳ：３６５(Ｍ+−t-Bu)。
【００４１】工程４ １−アジドメチル−１α，２α−
ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）シクロ
プロパンの製造 １−ブロモメチル−１α，２α−ビス（ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシメチル）シクロプロパン４．８６ｇ
（１１．５mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０
０ｍｌに溶解し、アジ化ナトリウム１．５０ｇ（２３．
０mmol）を加え、１００℃で１２時間加熱した。室温に
冷却した後、不溶物を濾去した。濾液を減圧下で留去
し、残渣に水を加え、エーテルで抽出した。有機層を水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で
溶媒を留去し、４．０６ｇ（１０．６mmol，９２％）の
標記化合物を得た。
【００４２】黄色オイル；1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：0.06
(s,12H),0.52(t,J=5.4Hz,1H),0.71(dd,J=5.3,8.6Hz,1
H),0.89(s,9H),0.90(s,9H),1.04-1.14(m,1H),3.17(d,J=
12.6Hz,1H),3.24(d,J=12.6Hz,1H),3.60(dd,J=7.1,11.0H
z,1H),3.62(d,J=10.2Hz,1H),3.73(d,J=10.8Hz,1H),3.80
(dd,J=6.3,11.1Hz,1H)；ＦＡＢ ＭＡＳＳ：３２８(Ｍ+
−t-Bu)。
【００４３】工程５ 〔１α，２α−ビス（ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシメチル）シクロプロパン−１−イ
ル〕メチルアミンの製造 １−アジドメチル−１α，２α−ビス（ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシメチル）シクロプロパン４．０６ｇ
（１０．６mmol）をメタノール５０ｍｌに溶解し、５％
パラジウム炭素２００mgを加え、水素下で２２時間攪拌
した。触媒を濾去し、減圧下で溶媒を留去した。得られ
た残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（エーテル）に
かけ、３．０５ｇ（８．５mmol，８１％）の標記化合物
を得た。
【００４４】無色オイル；1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：0.05
(s,12H),0.39(t,J=5.3Hz,1H),0.59(dd,J=4.8,8.4Hz,1
H),0.89(s,18H),0.95-1.04(m,1H),2.51(d,J=13.2Hz,1
H),2.68(d,J=13.2Hz,1H),3.62(dd,J=7.2,10.8Hz,1H),3.
69(s,2H),3.71(dd,J=6.8,11.0Hz,1H)；ＦＡＢ ＭＡＳ
Ｓ：３６０(ＭＨ+)。
【００４５】実施例２ 〔１α，２α−ビス（ヒドロキ
シメチル）シクロプロパン−１−イル〕メチルアミンの
製造 工程１ ３−オキサ−２−オキソビシクロ［３．１．
０］ヘキサン−１−カルボン酸エチルの製造 金属ナトリウム２．４２ｇ（１０５ｍｍｏｌ）を、アル
ゴン雰囲気下、０℃でエタノール２００ｍｌ中に溶解さ
せた。これにマロン酸ジエチル１６．７ｇ（１１０ｍｍ
ｏｌ）を加え、エタノール５ｍｌに溶解したエピクロル
ヒドリン７．８ｍｌ（１００ｍｍｏｌ）を室温にて滴下
した。この溶液を７５℃で２０時間加熱し、次いで０℃
に冷却して析出物を濾去した。濾液を減圧下で濃縮し、
残渣に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を
無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得
られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝５：１〜１：１）で精製し、１２．０
ｇ（７０ｍｍｏｌ，７０％）の標記化合物を得た。
【００４６】無色オイル；1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：1.31
(t,J=7.1Hz,3H),1.37(dd,J=4.8,5.4Hz,1H),2.08(dd,J=
4.8,8.0Hz,1H),2.72(m,1H),4.18(d,J=9.6Hz,1H),4.27
(q,J=7.1Hz,2H),4.36(dd,J=4.5,9.6Hz,1H)；ＦＤ ＭＡ
ＳＳ：１７０(Ｍ+)
【００４７】工程２ ３−オキサ−２−オキソビシクロ
［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸の製造 ３−オキサ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサ
ン−１−カルボン酸エチル５．１０ｇ（３０．０mmol）
を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液８０mlに溶解し、室温で
４時間攪拌した。減圧下で溶媒を濃縮した後、濃塩酸１
０mlを加えｐＨ＜１とし、０．１Ｎ塩酸で平衡化した吸
着樹脂（SEPABEADS SP-207；三菱化成製）に吸着させ
た。０．１Ｎ塩酸１２０ml、および水８０mlで樹脂を洗
浄した後、２０％メタノール水溶液３００mlで溶出し、
減圧下で溶媒を留去して３．８５ｇ（２７．０mmol，９
０％）の標記化合物を得た。
【００４８】白色固体；1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：1.56(d
d,J=4.5,5.6Hz,1H),2.15(dd,J=4.5,7.8Hz,1H),2.96-3.0
3(m,1H),4.31(d,J=9.6Hz,1H),4.47(dd,J=5.0,9.6Hz,1
H)；ＦＡＢ ＭＡＳＳ：１４３(ＭＨ+)。
【００４９】工程３ ３−オキサ−２−オキソビシクロ
［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸クロリドの製
造 ３−オキサ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサ
ン−１−カルボン酸１３４．７mg（０．９４８mmol）を
塩化チオニル１．１３ｇに溶解し、６５℃で１００分攪
拌した。室温に冷却後、減圧下で塩化チオニルを留去
し、定量的に標記化合物を得た。
【００５０】白色固体；1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：1.68
(t,J=5.4Hz,1H),2.41(dd,J=5.4,8.4Hz,1H),3.04-3.11
(m,1H),4.24(d,J=9.9Hz,1H),4.44(dd,J=4.7,9.9Hz,1
H)； ＦＤＭＡＳＳ：１６１(ＭＨ+)。
【００５１】工程４ ３−オキサ−２−オキソビシクロ
［３．１．０］ヘキサン−１−カルボキシアミドの製造 ３−オキサ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサ
ン−１−カルボン酸クロリド１．６４ｇ（１０．２mmo
l）をジクロロメタン１５mlに溶解し、０℃に冷却後、
アンモニアガスを４分通じた。１Ｍリン酸二水素カリウ
ム水溶液５０ml、ジクロロメタン５０mlを加え、ジクロ
ロメタンで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した
後、減圧下で溶媒を留去し、１．１９ｇ（８．４３mmo
l，８３％）の標記化合物を得た。
【００５２】白色固体；1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：1.38(d
d,J=4.4,5.4Hz,1H),2.03(dd,J=4.4,8.1Hz,1H),2.84-2.9
1(m,1H),4.24(d,J=9.6Hz,1H),4.38(dd,J=4.8,9.6Hz,1
H), 5.84(bs,1H),7.66(bs,1H)； ＦＤ ＭＡＳＳ：１４
２(ＭＨ+)。
【００５３】工程５ 〔１α，２α−ビス（ヒドロキシ
メチル）シクロプロパン−１−イル〕メチルアミンの製
造 ３−オキサ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサ
ン−１−カルボキシアミド１．１９ｇ（８．４３mmol）
を乾燥テトラヒドロフラン４０mlに溶解し、０℃に冷却
後、水素化リチウムアルミニウム１．２８ｇ（３３．７
mmol）を加え、１時間加熱還流させた。室温に冷却後、
飽和硫酸ナトリウム水溶液を泡が出なくなるまで加え、
不溶物を濾去し熱２−プロパノールで洗浄した。濾液、
洗液を合わせ、減圧下で溶媒を留去し、６８３．７mmol
（５．２１mmol，６２％）の標記化合物を得た。
【００５４】無色オイル；1Ｈ−ＮＭＲ(CD3OD)δ：0.44
(t,J=5.3Hz,1H),0.71(dd,J=4.8,8.4Hz,1H),1.11-1.22
(m,1H),2.58(d,J=13.5Hz,1H),2.72(d,J=13.5Hz,1H),3.4
5(dd,J=9.2,11.7Hz,1H),3.56(d,J=12.0Hz,1H),3.85(dd,
J=6.3,11.7Hz,1H),3.90(d,J=12.0Hz,1H)； ＦＡＢ Ｍ
ＡＳＳ：１３２(ＭＨ+)。
【００５５】実施例３ 〔１α，２α−ビス（ヒドロキ
シメチル）シクロプロパン−１−イル〕メチルアミンの
製造 工程１ １α，２α−ビス（ヒドロキシメチル）シクロ
プロパン−１−カルボン酸エチルの製造 ３−オキサ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサ
ン−１−カルボン酸エチル１２．０ｇ（７０．０mmol）
をエタノール２００mlに溶解し、水素化ホウ素ナトリウ
ム２．０ｇ（５３．０mmol）を加え、室温で２時間攪拌
した。０℃で２Ｎ塩酸２７mlと酢酸エチル１００mlを加
え、不溶物を濾去した後、濾液を濃縮し、水を加えジク
ロロメタンで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した
後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝
２５：１)にかけ、８．３５ｇ（４９．０mmol，７０
％）の標記化合物を得た。
【００５６】無色オイル；1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：0.76
(dd,J=4.8,6.6Hz,1H),1.27(t,J=7.2Hz,3H),1.49(dd,J=
4.8,9.0Hz,1H),2.05(m,1H),3.23(d,J=12.8Hz,1H),3.33
(dd,J=11.1,12.5Hz,1H),4.08(dd,J=5.1,12.5 Hz,1H),4.
17(q,J=7.2Hz,2H)； ＦＡＢＭＡＳＳ：１７５(ＭＨ+)。
【００５７】工程２ １α，２α−ビス（ヒドロキシメ
チル）シクロプロパン−１−カルボキシアミドの製造 １α，２α−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロパン
−１−カルボン酸エチル８．３２ｇ（４７．８mmol）を
濃アンモニア水４８mlに溶解し、封管中で１０５℃に２
時間加熱した。室温に冷却後、減圧下で溶媒を留去し
た。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジ
クロロメタン：メタノール＝１２：１）で精製し、１．
９２ｇ（１３．２mmol，２８％）の標記化合物を得た。
【００５８】白色固体；1Ｈ−ＮＭＲ(CD3OD)δ：0.75(d
d,J=4.5,6.6Hz,1H),1.41(dd,J=4.5,8.7Hz,1H),1.73-1.8
4(m,1H),3.49(dd,J=9.5,12.2Hz,1H),3.68(d,J=12.9Hz,1
H),3.95(dd,J=6.2,12.2 Hz,1H),4.09(d,J=12.9Hz,1H)；
ＦＡＢ ＭＡＳＳ：１４６(ＭＨ+)。
【００５９】工程３ 〔１α，２α−ビス（ヒドロキシ
メチル）シクロプロパン−１−イル〕メチルアミンの製
造 １α，２α−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロパン
−１−カルボキシアミド１．９２ｇ（１３．２mmol）を
乾燥テトラヒドロフラン６６mlに溶解し、水素化リチウ
ムアルミニウム２．０１ｇ（５２．９mmol）を加え、４
時間加熱還流させた。室温に冷却後、飽和硫酸ナトリウ
ム水溶液を泡が出なくなるまで加え、不溶物を濾去し熱
２−プロパノールで洗浄した。濾液、洗液を合わせ、減
圧下で溶媒を留去し、１．０７ｇ（８．１８mmol，６２
％）の標記化合物を得た。物性値は実施例２のものと同
じであった。
【００６０】実施例４ ２−アミノ−４−クロロ−６−
〔１’α，２’α−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシメチル）シクロプロパン−１’−イル〕メチルアミ
ノピリミジンの製造 〔１α，２α−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
メチル）シクロプロパン−１−イル〕メチルアミン４
０．１mg（０．１１１mmol）及びトリエチルアミン１
７．０mg（０．１６７mmol）を１−ブタノール１mlに溶
解し、２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン２８．
０mg（０．１６７mmol）を加え、１００℃で６０時間加
熱した。室温に冷却した後、減圧下で溶媒を留去した。
得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロ
ロメタン：メタノール＝３２：１）にかけ、４３．０mg
（０．０８９mmol，８０％）の標記化合物を得た。
【００６１】無色固体；1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：0.05
(s,12H),0.39(t,J=5.3Hz,1H),0.59(dd,J=4.8,8.4Hz,1
H),0.89(s,18H),0.95-1.04(m,1H),2.51(d,J=13.2Hz,1
H),2.68(d,J=13.2Hz,1H),3.62(dd,J=7.2,10.8Hz,1H),3.
69(s,2H),3.71(dd,J=6.8,11.0Hz,1H)；ＦＡＢ ＭＡＳ
Ｓ：４８７(ＭＨ+)。
【００６２】実施例５ ２，５−ジアミノ−４−クロロ
−６−〔１’α，２’α−ビス（ヒドロキシメチル）シ
クロプロパン−１’−イル〕メチルアミノピリミジンの
製造 ２−アミノ−４−クロロ−６−〔１’α，２’α−ビス
（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）シクロプロ
パン−１’−イル〕メチルアミノピリミジン１７４．５
mg（０．３５８mmol）をメタノール３mlに溶解し、０℃
に冷却した後、１Ｎ塩酸３mlを加えた。室温に昇温し、
３０分攪拌した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた
残渣に酢酸ナトリウム３水和物０．４７ｇ、氷酢酸１．
７２ml及び水１．７２mlを加え溶解させ、０℃に冷却し
た。この冷溶液に、０℃に冷却した０．４７Ｍの４−ク
ロロベンゼンジアゾニウムクロリド水溶液１．２３mlを
滴下し、室温に昇温した。２４時間攪拌した後、混合溶
液を０℃に冷却し、析出した黄色固体を濾取した。得ら
れた黄色固体にエタノール７．２ml、水３．６ml及び氷
酢酸０．２８mlを加え溶解させ、７０℃に昇温した。次
いで亜鉛１０８．０mg（１．６５mmol）を加え、２時間
攪拌した。室温に冷却した後、不溶物を濾去し、濾液を
減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマト
グラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）に
かけ、５５．５mg（０．２０３mmol，５７％）の標記化
合物を得た。
【００６３】無色固体；1Ｈ−ＮＭＲ(CD3OD)δ：0.50
(t,J=5.3Hz,1H),0.88(dd,J=5.3,8.6Hz,1H),1.22-1.33
(m,1H),3.32(d,J=14.1Hz,1H),3.50(dd,J=10.5,11.7Hz,1
H),3.52(d,J=11.7Hz,1H),3.66(d,J=14.1Hz,1H),3.82(d,
J=12.0Hz,1H),3.85(dd,J=5.9,11.9Hz,1H)；ＦＡＢ Ｍ
ＡＳＳ：２７４(ＭＨ+)。
【００６４】実施例６ ２−アミノ−６−クロロ−９−
〔１’α，２’α−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプ
ロパン−１’−イル〕メチルプリンの製造 アルゴン雰囲気下で、２，５−ジアミノ−４−クロロ−
６−〔１’α，２’α−ビス（ヒドロキシメチル）シク
ロプロパン−１’−イル〕メチルアミノピリミジン２
７．８mg（０．１０２mmol）及びホルムアミジン酢酸塩
１３．０mg（０．１２５mmol）を１−ブタノール１mlに
溶解し、１３５℃に昇温して１２時間還流させた。室温
に冷却した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣
を１Ｎ塩酸２mlに溶解し、２時間攪拌した後、炭酸カリ
ウム水溶液を加え中和してｐＨ７とし、酢酸エチルで抽
出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減
圧下で溶媒を留去し、２３．５mg（０．０８４mmol，８
２％）の標記化合物を得た。
【００６５】白色固体；1Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6)δ：0.44
(t,J=5.4Hz,1H),0.92(dd,J=5.1,8.7Hz,1H),1.26-1.36
(m,1H),3.31(d,J=12.3Hz,1H),3.32(dd,J=8.7,11.4Hz,1
H),3.42(d,J=12.3Hz,1H),3.61(dd,J=6.3,11.4Hz,1H),3.
99(d,J=14.4Hz,1H),4.05(d,J=14.4Hz,1H),4.54(brs,1
H),4.60(brs,1H),6.85(brs,2H),8.16(s,1H)；高分解能
マススペクトル（Ｃ11Ｈ15Ｏ2Ｎ5Ｃｌ，Ｍ＋Ｈ）：計算
値２８４．０９１４、実測値２８４．０８９９。
【００６６】実施例７ ９−〔１’α，２’α−ビス
（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１’−イル〕メ
チルグアニンの製造 ２−アミノ−６−クロロ−９−〔１’α，２’α−ビス
（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１’−イル〕メ
チルプリン１８８．２mg（０．６６２mmol）を８０％蟻
酸２．５mlに懸濁させ、１００℃で２時間加熱した。室
温に冷却した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残
渣に２９％アンモニア水２．５mlを加え、室温で１時間
攪拌した後、減圧下で溶媒を留去した。残渣を逆相Ｃ１
８シリカゲルクロマトグラフィー（水：メタノール＝
４：１）により精製し、１６２．３mg（０．６０９mmo
l，９２％）の標記化合物を得た。
【００６７】白色結晶；1Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6)δ：0.40
(t,J=5.1Hz,1H),0.88(dd,J=4.8,8.7Hz,1H), 1.18-1.28
(m,1H),3.24-3.37(m,2H),3.41(dd,J=6.0,12.6Hz,1H),3.
58(dt,J=12.0,6.0Hz,1H), 3.81(d,J=14.1Hz,1H),4.00
(d,J=14.1Hz,1H),4.46-4.52(m,1H),4.61-4.67(m,1H),6.
38(brs,2H),7.71(s,1H),10.49(brs,1H)；高分解能マス
スペクトル（Ｃ11Ｈ16Ｏ3Ｎ5，Ｍ＋Ｈ）：計算値２６
６．１２５３、実測値２６６．１２６３。
【００６８】実施例８ ２，５−ジホルムアミド−４−
クロロ−６−〔１’α，２’α−ビス（ヒドロキシメチ
ル）シクロプロパン−１’−イル〕メチルアミノピリミ
ジンの製造 〔１α，２α−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロパ
ン−１−イル〕メチルアミン６７．８mg（０．５２１mm
ol）、及びジイソプロピルエチルアミン２７０mg（２．
０８mmol）を１，４−ジオキサン２６mlに溶解し、２，
５−ジホルムアミド−４，６−ジクロロピリミジン１２
３mg（０．５２１mmol）を加えた。室温で１５時間攪拌
した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノー
ル＝１０：１）で精製し、９１．９mg（０．２７６mmo
l，５３％）の標記化合物を得た。
【００６９】無色固体；1Ｈ−ＮＭＲ(CD3OD)δ：0.48
(t,J=5.1Hz,1H),0.89(dd,J=5.1,8.7Hz,1H),1.23-1.33
(m,1H),3.41(d,J=14.1Hz,1H),3.43(dd,J=10.2,11.7Hz,1
H),3.51(d,J=11.8Hz,1H),3.71(d,J=14.1Hz,1H),3.85(d
d,J=6.3,11.7Hz,1H),3.85(dd,J=6.3,11.7Hz,1H),8.32
(s,1H),9.37(bs,1H)；ＦＡＢ ＭＡＳＳ：３３０(Ｍ
Ｈ+)。
【００７０】実施例９ ９−〔１’α，２’α−ビス
（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１’−イル〕メ
チルグアニンの製造 ２，５−ジホルムアミド−４−クロロ−６−〔１’α，
２’α−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−
１’−イル〕メチルアミノピリミジン４５．８mg（０．
１３９mmol）にジエトキシメチルアセタート１mlを加
え、１２０℃で３時間加熱した。室温に冷却後、溶媒を
減圧留去した。残渣に濃アンモニア水０．０２５mlとメ
タノール１mlを加え、３０分攪拌した後、減圧下で溶媒
を留去した。次いで残渣を８０％蟻酸１．４mlに溶解
し、１００℃で２時間加熱した。室温に冷却後、溶媒を
減圧留去した。得られた残渣に濃アンモニア水１．０ml
を加え、室温で１時間攪拌した後、溶媒を減圧留去し
た。残渣を逆相Ｃ１８シリカゲルクロマトグラフィー
（水：メタノール＝４：１）で精製し、１８．７mg
（０．０７１mmol，５１％）の標記化合物を得た。物性
値は実施例７のものと同じであった。
【００７１】実施例１０ ９−〔１’α，２’α−ビス
（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１’−イル〕メ
チルグアニンの製造 〔１α，２α−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロパ
ン−１−イル〕メチルアミン７６．８mg（０．５８５mm
ol）、及びジイソプロピルエチルアミン９０mg（０．６
９２mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７．０mlに
溶解し、２−アミノ−４−クロロ−６−ヒドロキシ−５
−ニトロピリミジン６０．４mg（０．３４６mmol）を加
えた。５０℃で１２時間攪拌した後、減圧下で溶媒を留
去した。得られた残渣に蟻酸７．０mlを加え溶解させ、
次いで亜鉛９０５mg（１３．８mmol）を加え、３時間攪
拌した。不溶物を濾去して蟻酸７．０mlを加え、１８０
℃で６時間加熱した。室温に冷却後、溶媒を減圧留去し
た。得られた残渣に濃アンモニア水７．０mlを加え、室
温で１時間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣を逆
相Ｃ１８シリカゲルクロマトグラフィー（水：メタノー
ル＝４：１）で精製し、３６．６mg（０．１３８mmol，
４０％）の標記化合物を得た。物性値は実施例７のもの
と同じであった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ａ６１Ｋ 31/52 ＡＤＹ

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記一般式（Ｉ）で表されるシクロプロパ
    ン誘導体。 【化１】 （式中、Ｒ1 及びＲ2 は、それぞれ、水素原子または水
    酸基の保護基を表し、Ｒ3 は、水素原子またはアシル基
    を表し、Ｘは、ハロゲン原子または水酸基を表し、Ｙ
    は、水素原子、アミノ基、ホルミルアミノ基またはニト
    ロ基を表す。）
  2. 【請求項２】下記一般式（ＩＩ）で表されるシクロプロ
    パン誘導体。 【化２】 （式中、Ｒ1 及びＲ2 は、前記に同じ。）
  3. 【請求項３】請求項２記載のシクロプロパン誘導体とク
    ロロピリミジン誘導体とを反応させることを特徴とする
    請求項１記載のシクロプロパン誘導体の製造法。
  4. 【請求項４】請求項１記載のシクロプロパン誘導体の５
    位に必要に応じてアミノ基を導入し、蟻酸誘導体を用い
    て環化し、さらに必要に応じて脱保護することを特徴と
    する下記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物の製造法。 【化３】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＸは、請求項１と同
    じ。）
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