JPH0841035A - シクロプロパン誘導体及びその製造法 - Google Patents
シクロプロパン誘導体及びその製造法Info
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- JPH0841035A JPH0841035A JP6184739A JP18473994A JPH0841035A JP H0841035 A JPH0841035 A JP H0841035A JP 6184739 A JP6184739 A JP 6184739A JP 18473994 A JP18473994 A JP 18473994A JP H0841035 A JPH0841035 A JP H0841035A
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- cyclopropane
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】抗ウイルス剤として有用な化合物の製造に使用
することができる新規シクロプロパン誘導体並びにその
中間体及び製造法を提供する。 【構成】下記一般式(I)、(II)で表されるシクロ
プロパン誘導体、一般式(II)の化合物とクロロピリ
ミジン誘導体とを反応させる一般式(II)の製造方
法。 【化1】 【化2】 (式中、R1 及びR2 は、それぞれ、水素原子または水
酸基の保護基を表し、R3 は、水素原子またはアシル基
を表し、Xは、ハロゲン原子または水酸基を表し、Y
は、水素原子、アミノ基、ホルミルアミノ基またはニト
ロ基を表す。)
することができる新規シクロプロパン誘導体並びにその
中間体及び製造法を提供する。 【構成】下記一般式(I)、(II)で表されるシクロ
プロパン誘導体、一般式(II)の化合物とクロロピリ
ミジン誘導体とを反応させる一般式(II)の製造方
法。 【化1】 【化2】 (式中、R1 及びR2 は、それぞれ、水素原子または水
酸基の保護基を表し、R3 は、水素原子またはアシル基
を表し、Xは、ハロゲン原子または水酸基を表し、Y
は、水素原子、アミノ基、ホルミルアミノ基またはニト
ロ基を表す。)
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、抗ウイルス剤として有
用な化合物の製造に使用することができる新規シクロプ
ロパン誘導体に関する。さらに本発明はかかる誘導体の
製造法及びその製造に有用な中間体に関する。
用な化合物の製造に使用することができる新規シクロプ
ロパン誘導体に関する。さらに本発明はかかる誘導体の
製造法及びその製造に有用な中間体に関する。
【0002】
【従来の技術】特開平5−78357号公報には下記一
般式(IV)で表される化合物が、強い抗ウイルス活性
を有することが記載されている。
般式(IV)で表される化合物が、強い抗ウイルス活性
を有することが記載されている。
【化4】 (式中、R4 は、ハロゲン原子または水酸基を表す。)
【0003】この化合物を製造する方法としては、保護
されたプリン塩基をアルキル化する方法が考えられる
が、一般にプリン塩基のアルキル化反応はプリン環の7
位及び9位の双方で起こり、目的の9位置換体を得るた
めには、クロマトグラフィー等の手段によって、性質の
似通った7位置換体と分離する必要があった。
されたプリン塩基をアルキル化する方法が考えられる
が、一般にプリン塩基のアルキル化反応はプリン環の7
位及び9位の双方で起こり、目的の9位置換体を得るた
めには、クロマトグラフィー等の手段によって、性質の
似通った7位置換体と分離する必要があった。
【0004】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、上記
一般式(IV)で表される化合物を効率よく製造するこ
とのできる新規中間体を提供することである。
一般式(IV)で表される化合物を効率よく製造するこ
とのできる新規中間体を提供することである。
【0005】
【課題を解決するための手段】本発明者らは前記課題を
解決すべく鋭意研究を行った結果、下記一般式(I)で
表される新規シクロプロパン誘導体を用いることによ
り、収率よく容易に一般式(IV)の化合物に導くこと
ができることを見いだし、この知見に基づいて本発明を
完成するに至った。
解決すべく鋭意研究を行った結果、下記一般式(I)で
表される新規シクロプロパン誘導体を用いることによ
り、収率よく容易に一般式(IV)の化合物に導くこと
ができることを見いだし、この知見に基づいて本発明を
完成するに至った。
【0006】
【化5】 (式中、R1 及びR2 は、それぞれ、水素原子または水
酸基の保護基を表し、R3 は、水素原子またはアシル基
を表し、Xは、ハロゲン原子または水酸基を表し、Y
は、水素原子、アミノ基、ホルミルアミノ基またはニト
ロ基を表す。)
酸基の保護基を表し、R3 は、水素原子またはアシル基
を表し、Xは、ハロゲン原子または水酸基を表し、Y
は、水素原子、アミノ基、ホルミルアミノ基またはニト
ロ基を表す。)
【0007】一般式(I)において、水酸基の保護基と
しては、テトラヒドロピラニル基、メトキシメチル基、
メトキシエトキシメチル基等のアセタールもしくはケタ
ール、あるいは二つが一緒になった環状のアセタールも
しくはケタール、トリアルキルシリル基、アシル基等が
挙げられ、アシル基としては、ホルミル基、アセチル基
などの炭素数1〜6の低級脂肪酸アシル基が挙げられ、
ハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子等が挙げら
れる。
しては、テトラヒドロピラニル基、メトキシメチル基、
メトキシエトキシメチル基等のアセタールもしくはケタ
ール、あるいは二つが一緒になった環状のアセタールも
しくはケタール、トリアルキルシリル基、アシル基等が
挙げられ、アシル基としては、ホルミル基、アセチル基
などの炭素数1〜6の低級脂肪酸アシル基が挙げられ、
ハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子等が挙げら
れる。
【0008】一般式(I)の化合物の特に好ましい例と
しては、次のようなものがあげられる。各化合物の相対
立体配置については、シクロプロパンを平面と考えたと
き、平面の下方に位置する置換基をα、平面の上方に位
置する置換基をβで表している。
しては、次のようなものがあげられる。各化合物の相対
立体配置については、シクロプロパンを平面と考えたと
き、平面の下方に位置する置換基をα、平面の上方に位
置する置換基をβで表している。
【0009】2−アミノ−4−クロロ−6−〔1’α,
2’α−ビス(t−ブチルジメチルシリルオキシメチ
ル)シクロプロパン−1’β−イル〕メチルアミノピリ
ミジン 2−アミノ−4−クロロ−6−〔1’α,2’α−ビス
(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−1’β−イル〕
メチルアミノピリミジン 2−アミノ−4−ヒドロキシ−6−〔1’α,2’α−
ビス(t−ブチルジメチルシリルオキシメチル)シクロ
プロパン−1’β−イル〕メチルアミノピリミジン 2−アミノ−4−ヒドロキシ−6−〔1’α,2’α−
ビス(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−1’β−イ
ル〕メチルアミノピリミジン 2−アミノ−4−ヒドロキシ−5−ニトロ−6−〔1’
α,2’α−ビス(t−ブチルジメチルシリルオキシメ
チル)シクロプロパン−1’β−イル〕メチルアミノピ
リミジン 2−アミノ−4−ヒドロキシ−5−ニトロ−〔1’α,
2’α−ビス(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−
1’β−イル〕メチルアミノピリミジン 4−クロロ−2,5−ジアミノ−6−〔1’α,2’α
−ビス(t−ブチルジメチルシリルオキシメチル)シク
ロプロパン−1’β−イル〕メチルアミノピリミジン 4−クロロ−2,5−ジアミノ−6−〔1’α,2’α
−ビス(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−1’β−
イル〕メチルアミノピリミジン 4−クロロ−2,5−ジホルミルアミノ−6−〔1’
α,2’α−ビス(t−ブチルジメチルシリルオキシメ
チル)シクロプロパン−1’β−イル〕メチルア ミノピリミジン4−クロロ−2,5−ジホルミルアミノ
−6−〔1’α,2’α−ビス(ヒドロキシメチル)シ
クロプロパン−1’β−イル〕メチルアミノピリミジン 2,5−ジアミノ−4−ヒドロキシ−6−〔1’α,
2’α−ビス(t−ブチルジメチルシリルオキシメチ
ル)シクロプロパン−1’−イル〕メチルアミノピリミ
ジン 2,5−ジアミノ−4−ヒドロキシ−6−〔1’α,
2’α−ビス(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−
1’−イル〕メチルアミノピリミジンなどが挙げられ
る。
2’α−ビス(t−ブチルジメチルシリルオキシメチ
ル)シクロプロパン−1’β−イル〕メチルアミノピリ
ミジン 2−アミノ−4−クロロ−6−〔1’α,2’α−ビス
(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−1’β−イル〕
メチルアミノピリミジン 2−アミノ−4−ヒドロキシ−6−〔1’α,2’α−
ビス(t−ブチルジメチルシリルオキシメチル)シクロ
プロパン−1’β−イル〕メチルアミノピリミジン 2−アミノ−4−ヒドロキシ−6−〔1’α,2’α−
ビス(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−1’β−イ
ル〕メチルアミノピリミジン 2−アミノ−4−ヒドロキシ−5−ニトロ−6−〔1’
α,2’α−ビス(t−ブチルジメチルシリルオキシメ
チル)シクロプロパン−1’β−イル〕メチルアミノピ
リミジン 2−アミノ−4−ヒドロキシ−5−ニトロ−〔1’α,
2’α−ビス(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−
1’β−イル〕メチルアミノピリミジン 4−クロロ−2,5−ジアミノ−6−〔1’α,2’α
−ビス(t−ブチルジメチルシリルオキシメチル)シク
ロプロパン−1’β−イル〕メチルアミノピリミジン 4−クロロ−2,5−ジアミノ−6−〔1’α,2’α
−ビス(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−1’β−
イル〕メチルアミノピリミジン 4−クロロ−2,5−ジホルミルアミノ−6−〔1’
α,2’α−ビス(t−ブチルジメチルシリルオキシメ
チル)シクロプロパン−1’β−イル〕メチルア ミノピリミジン4−クロロ−2,5−ジホルミルアミノ
−6−〔1’α,2’α−ビス(ヒドロキシメチル)シ
クロプロパン−1’β−イル〕メチルアミノピリミジン 2,5−ジアミノ−4−ヒドロキシ−6−〔1’α,
2’α−ビス(t−ブチルジメチルシリルオキシメチ
ル)シクロプロパン−1’−イル〕メチルアミノピリミ
ジン 2,5−ジアミノ−4−ヒドロキシ−6−〔1’α,
2’α−ビス(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−
1’−イル〕メチルアミノピリミジンなどが挙げられ
る。
【0010】本発明の一般式(I)で表される化合物
は、下記に示す方法により化合物(II)から製造する
ことができる。
は、下記に示す方法により化合物(II)から製造する
ことができる。
【0011】
【化6】 (式中、R1、R2、R3、X及びYは、一般式(I)と
同じであり、Wは、ハロゲン原子を表す。)
同じであり、Wは、ハロゲン原子を表す。)
【0012】化合物(1)において、特に好ましいの
は、R3 が水素原子またはホルミル基であり、Xがハロ
ゲン原子または水酸基であり、Yが水素原子、アミノ
基、ホルミルアミノ基またはニトロ基であり、Wが塩素
原子であるクロロピリミジン誘導体である。具体的に
は、2−アミノ−4−クロロ−6−ヒドロキシピリミジ
ン、2−アミノ−4−クロロ−6−ヒドロキシ−5−ニ
トロピリミジン、2−アミノ−4,6−ジクロロピリミ
ジン、2,5−ジアミノ−4,6−ジクロロピリミジ
ン、4,6−ジクロロ−2,5−ジホルミルアミノピリ
ミジン等が挙げられる。
は、R3 が水素原子またはホルミル基であり、Xがハロ
ゲン原子または水酸基であり、Yが水素原子、アミノ
基、ホルミルアミノ基またはニトロ基であり、Wが塩素
原子であるクロロピリミジン誘導体である。具体的に
は、2−アミノ−4−クロロ−6−ヒドロキシピリミジ
ン、2−アミノ−4−クロロ−6−ヒドロキシ−5−ニ
トロピリミジン、2−アミノ−4,6−ジクロロピリミ
ジン、2,5−ジアミノ−4,6−ジクロロピリミジ
ン、4,6−ジクロロ−2,5−ジホルミルアミノピリ
ミジン等が挙げられる。
【0013】反応は、1−ブタノール、N,N−ジメチ
ルホルムアミド、1,4−ジオキサン等の有機溶媒中
で、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチ
ルアミン等の塩基存在下に化合物(II)に対して1〜
2当量の化合物(1)を加え、0〜150℃、好ましく
は20〜100℃で、1〜100時間行えばよい。
ルホルムアミド、1,4−ジオキサン等の有機溶媒中
で、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチ
ルアミン等の塩基存在下に化合物(II)に対して1〜
2当量の化合物(1)を加え、0〜150℃、好ましく
は20〜100℃で、1〜100時間行えばよい。
【0014】一般式(I)において、Yが水素原子であ
る場合には、ジアゾカップリング、ニトロソ化等を行っ
た後、還元することによりアミノ基に変換される。
る場合には、ジアゾカップリング、ニトロソ化等を行っ
た後、還元することによりアミノ基に変換される。
【0015】ジアゾカップリングによる方法は、例えば
酢酸ナトリウム−酢酸等の緩衝水溶液中、10℃以下で
1〜3当量のベンゼンジアゾニウムクロリド、4−クロ
ロベンゼンジアゾニウムクロリド等のジアゾニウム塩の
水溶液を滴下し、0〜35℃で1〜50時間反応させれ
ばよい。アゾ化合物のアミンへの還元剤としては亜鉛、
スズ等を用いるのが好ましく、例えば亜鉛を用いる場合
では1〜10当量の亜鉛を用い、水、エタノール、氷酢
酸等の混合溶媒中、20〜100℃で30分から4時間
反応を行えばよい。
酢酸ナトリウム−酢酸等の緩衝水溶液中、10℃以下で
1〜3当量のベンゼンジアゾニウムクロリド、4−クロ
ロベンゼンジアゾニウムクロリド等のジアゾニウム塩の
水溶液を滴下し、0〜35℃で1〜50時間反応させれ
ばよい。アゾ化合物のアミンへの還元剤としては亜鉛、
スズ等を用いるのが好ましく、例えば亜鉛を用いる場合
では1〜10当量の亜鉛を用い、水、エタノール、氷酢
酸等の混合溶媒中、20〜100℃で30分から4時間
反応を行えばよい。
【0016】ニトロソ化による方法は、例えば亜硝酸ナ
トリウム等の亜硝酸塩を用いて反応した後に、ナトリウ
ムジチオナイト等の適当な還元剤で還元すればよい。
トリウム等の亜硝酸塩を用いて反応した後に、ナトリウ
ムジチオナイト等の適当な還元剤で還元すればよい。
【0017】また、一般式(I)において、Yがニトロ
基である場合には、亜鉛、スズ等による還元により、ア
ミノ基に変換される。
基である場合には、亜鉛、スズ等による還元により、ア
ミノ基に変換される。
【0018】このようにして得られたピリミジン誘導体
は、蟻酸または蟻酸アミド、オルト蟻酸エチル、ホルム
アミジン酢酸塩、ジエトキシメチルアセタート等の蟻酸
誘導体を用いて5位と6位のアミノ基を環化することに
よりプリン塩基とすることができる。
は、蟻酸または蟻酸アミド、オルト蟻酸エチル、ホルム
アミジン酢酸塩、ジエトキシメチルアセタート等の蟻酸
誘導体を用いて5位と6位のアミノ基を環化することに
よりプリン塩基とすることができる。
【0019】
【化7】 (式中、R1、R2、R3及びXは、一般式(I)と同じ
であり、Y’は、アミノ基またはホルミルアミノ基を表
す。)
であり、Y’は、アミノ基またはホルミルアミノ基を表
す。)
【0020】例えば、蟻酸を用いる場合には、化合物
(Ia)を蟻酸に溶解した後、150〜200℃で1〜
10時間加熱すればよく、またホルムアミジン酢酸塩を
用いる場合では、化合物(Ia)に対して、1〜3当量
のホルムアミジン酢酸塩をエタノール、プロパノール、
ブタノール等の溶媒中、20〜150℃で1〜20時
間、好ましくは、25〜120℃で2〜15時間反応を
行った後に、塩酸で処理すればよい。またY’がホルミ
ルアミノ基の場合では、ジエトキシメチルアセタート等
の存在下、加熱することによりそのまま脱水環化するこ
とができる。
(Ia)を蟻酸に溶解した後、150〜200℃で1〜
10時間加熱すればよく、またホルムアミジン酢酸塩を
用いる場合では、化合物(Ia)に対して、1〜3当量
のホルムアミジン酢酸塩をエタノール、プロパノール、
ブタノール等の溶媒中、20〜150℃で1〜20時
間、好ましくは、25〜120℃で2〜15時間反応を
行った後に、塩酸で処理すればよい。またY’がホルミ
ルアミノ基の場合では、ジエトキシメチルアセタート等
の存在下、加熱することによりそのまま脱水環化するこ
とができる。
【0021】これらの反応に用いられる化合物(II)
は、下記に示す方法により合成することができる。
は、下記に示す方法により合成することができる。
【0022】
【化8】 (式中、R1 及びR2 は、テトラヒドロピラニル基、メ
トキシメチル基、メトキシエトキシメチル基等のアセタ
ールもしくはケタール、あるいは二つが一緒になった環
状のアセタールもしくはケタール、あるいはトリアルキ
ルシリル基の保護基を表し、Zは、ハロゲン原子または
スルホン酸エステルなどの脱離基を表す。)
トキシメチル基、メトキシエトキシメチル基等のアセタ
ールもしくはケタール、あるいは二つが一緒になった環
状のアセタールもしくはケタール、あるいはトリアルキ
ルシリル基の保護基を表し、Zは、ハロゲン原子または
スルホン酸エステルなどの脱離基を表す。)
【0023】すなわち、特開平5−78357号公報記
載の方法により得られる化合物(2)をアジド体(3)
に変換し、還元剤でアジド基をアミノ基に変換して化合
物(II)が得られる。
載の方法により得られる化合物(2)をアジド体(3)
に変換し、還元剤でアジド基をアミノ基に変換して化合
物(II)が得られる。
【0024】アジド体への変換は、アジ化リチウム、ア
ジ化ナトリウム等のアルカリアジドを用いるのが好まし
く、例えばアジ化ナトリウムを用いる場合には、1〜1
0当量、好ましくは1〜2当量を用いて、N,N−ジメ
チルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジエチルエー
テル、アルコールなどの溶媒中、20〜160℃で1〜
30時間、好ましくは30〜120℃で2〜24時間反
応を行えばよい。
ジ化ナトリウム等のアルカリアジドを用いるのが好まし
く、例えばアジ化ナトリウムを用いる場合には、1〜1
0当量、好ましくは1〜2当量を用いて、N,N−ジメ
チルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジエチルエー
テル、アルコールなどの溶媒中、20〜160℃で1〜
30時間、好ましくは30〜120℃で2〜24時間反
応を行えばよい。
【0025】得られたアジド体は、パラジウム炭素、水
素化アルミニウムリチウムのような適当な還元剤で還元
することにより、本発明の化合物(II)に導くことが
できる。この際、還元剤としてパラジウム炭素を用いる
場合は、0.5〜20%重量比の5〜10%パラジウム
炭素を用い、メタノール、エタノール等の溶媒中、水素
雰囲気下、0〜50℃で1〜50時間反応を行えばよ
い。
素化アルミニウムリチウムのような適当な還元剤で還元
することにより、本発明の化合物(II)に導くことが
できる。この際、還元剤としてパラジウム炭素を用いる
場合は、0.5〜20%重量比の5〜10%パラジウム
炭素を用い、メタノール、エタノール等の溶媒中、水素
雰囲気下、0〜50℃で1〜50時間反応を行えばよ
い。
【0026】また化合物(II)は、以下のようにして
も合成することができる。
も合成することができる。
【0027】
【化9】 (式中、Rは、アルキル基を表す。)
【0028】マロン酸ジアルキルとエピクロルヒドリン
とを塩基存在下に反応させて得られる化合物(4)をケ
ン化し、塩酸等により再びラクトン化した後、塩化チオ
ニルを作用させて化合物(5)とし、ジクロロメタン等
の適当な非プロトン性溶媒に溶解し、アンモニアガスを
−30〜30℃で通じることによって化合物(6)のア
ミドを得る。次いでテトラヒドロフラン、エーテル等の
溶媒中、水素化リチウムアルミニウム等の還元剤をテト
ラヒドロフラン、エーテル等の溶媒中、1〜10当量を
用い、0〜70℃で1〜10時間作用させることにより
化合物(II)を得ることができる。
とを塩基存在下に反応させて得られる化合物(4)をケ
ン化し、塩酸等により再びラクトン化した後、塩化チオ
ニルを作用させて化合物(5)とし、ジクロロメタン等
の適当な非プロトン性溶媒に溶解し、アンモニアガスを
−30〜30℃で通じることによって化合物(6)のア
ミドを得る。次いでテトラヒドロフラン、エーテル等の
溶媒中、水素化リチウムアルミニウム等の還元剤をテト
ラヒドロフラン、エーテル等の溶媒中、1〜10当量を
用い、0〜70℃で1〜10時間作用させることにより
化合物(II)を得ることができる。
【0029】さらに化合物(II)は、以下のようにし
ても合成することができる。
ても合成することができる。
【0030】
【化10】 (式中、Rは、前記と同じ。)
【0031】化合物(4)を水素化ホウ素ナトリウム等
を用いて還元し、化合物(7)にした後、濃アンモニア
水を作用させることによって化合物(8)を得、次いで
テトラヒドロフラン、エーテル等の溶媒中、水素化リチ
ウムアルミニウム等の還元剤を作用させることにより化
合物(II)を得ることができる。
を用いて還元し、化合物(7)にした後、濃アンモニア
水を作用させることによって化合物(8)を得、次いで
テトラヒドロフラン、エーテル等の溶媒中、水素化リチ
ウムアルミニウム等の還元剤を作用させることにより化
合物(II)を得ることができる。
【0032】本発明の一般式(I)で表されるシクロプ
ロパン誘導体及びその前駆体である一般式(II)で表
される化合物は、ラセミ体及び各光学活性体のいずれを
も包含するものである。光学活性体は光学活性な化合物
(2)または化合物(4)から誘導することができる
(特開平5−78357号公報)。また各中間体または
最終生成物を光学分割カラムクロマトグラフィー、ジア
シテレオマー塩による分別晶出等により分割することも
可能である。
ロパン誘導体及びその前駆体である一般式(II)で表
される化合物は、ラセミ体及び各光学活性体のいずれを
も包含するものである。光学活性体は光学活性な化合物
(2)または化合物(4)から誘導することができる
(特開平5−78357号公報)。また各中間体または
最終生成物を光学分割カラムクロマトグラフィー、ジア
シテレオマー塩による分別晶出等により分割することも
可能である。
【0033】
【発明の効果】本発明によれば抗ウィルス活性を有する
シクロプロパン誘導体を製造するに当たり、プリン誘導
体の9位アルキル置換体のみを効率よくしかも簡便に製
造することができる。
シクロプロパン誘導体を製造するに当たり、プリン誘導
体の9位アルキル置換体のみを効率よくしかも簡便に製
造することができる。
【0034】
【実施例】次に、実施例によって本発明を具体的に示す
が、本発明がこれらに限定されないことは言うまでもな
い。
が、本発明がこれらに限定されないことは言うまでもな
い。
【0035】実施例1 〔1α,2α−ビス(t−ブチ
ルジメチルシリルオキシメチル)シクロプロパン−1−
イル〕メチルアミンの製造 工程1 1α,2α−ビス(t−ブチルジメチルシリル
オキシメチル)シクロプロパン−1−カルボン酸エチル
の製造 1α,2α−ビス(ヒドロキシメチル)シクロプロパン
−1−カルボン酸エチル8.60g(49.3mmol)及
びイミダゾール14.8g(217mmol)を100mlの
N,N−ジメチルホルムアミドに溶解し、0℃に冷却し
た後、t−ブチルジメチルシリルクロリド16.4g
(109mmol)を加えた。この溶液を室温に昇温し、1
2時間攪拌した後、水を加えてヘキサン−酢酸エチル
(1:1)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣を
シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル
=10:1)にかけ、19.87g(49.3mmol,1
00%)の標記化合物を得た。
ルジメチルシリルオキシメチル)シクロプロパン−1−
イル〕メチルアミンの製造 工程1 1α,2α−ビス(t−ブチルジメチルシリル
オキシメチル)シクロプロパン−1−カルボン酸エチル
の製造 1α,2α−ビス(ヒドロキシメチル)シクロプロパン
−1−カルボン酸エチル8.60g(49.3mmol)及
びイミダゾール14.8g(217mmol)を100mlの
N,N−ジメチルホルムアミドに溶解し、0℃に冷却し
た後、t−ブチルジメチルシリルクロリド16.4g
(109mmol)を加えた。この溶液を室温に昇温し、1
2時間攪拌した後、水を加えてヘキサン−酢酸エチル
(1:1)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣を
シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル
=10:1)にかけ、19.87g(49.3mmol,1
00%)の標記化合物を得た。
【0036】無色オイル;1H−NMR(CDCl3)δ:0.06
(s,12H),0.88(s,9H),0.89(s,9H),0.93(dd,J=4.5,6.9Hz,
1H),1.25(t,J=7.1Hz,3H),1.35(dd,J=4.2,9.0Hz,1H),1.7
8-1.88(m,1H),3.67(dd,J=7.1,11.3Hz,1H),3.85(d,J=11.
1Hz,1H),3.86(dd,J=5.6,11.3Hz,1H),4.01(d,J=11.1Hz,1
H),4.13(q,J=7.1Hz,2H);FD MASS:345(M+
−t-Bu)。
(s,12H),0.88(s,9H),0.89(s,9H),0.93(dd,J=4.5,6.9Hz,
1H),1.25(t,J=7.1Hz,3H),1.35(dd,J=4.2,9.0Hz,1H),1.7
8-1.88(m,1H),3.67(dd,J=7.1,11.3Hz,1H),3.85(d,J=11.
1Hz,1H),3.86(dd,J=5.6,11.3Hz,1H),4.01(d,J=11.1Hz,1
H),4.13(q,J=7.1Hz,2H);FD MASS:345(M+
−t-Bu)。
【0037】工程2 〔1α,2α−ビス(t−ブチル
ジメチルシリルオキシメチル)シクロプロパン−1−イ
ル〕メタノールの製造 1α,2α−ビス(t−ブチルジメチルシリルオキシメ
チル)シクロプロパン−1−カルボン酸エチル8.08
g(20mmol)を乾燥テトラヒドロフラン7.5mlに溶
解し、アルゴン雰囲気下で、2M水素化ホウ素リチウム
テトラヒドロフラン溶液7.5mlを加え、72℃で12
時間加熱した。0℃に冷却した後、塩化アンモニウムの
飽和水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、
減圧下で溶媒を留去し、7.04g(19.6mmol,9
8%)の標記化合物を得た。
ジメチルシリルオキシメチル)シクロプロパン−1−イ
ル〕メタノールの製造 1α,2α−ビス(t−ブチルジメチルシリルオキシメ
チル)シクロプロパン−1−カルボン酸エチル8.08
g(20mmol)を乾燥テトラヒドロフラン7.5mlに溶
解し、アルゴン雰囲気下で、2M水素化ホウ素リチウム
テトラヒドロフラン溶液7.5mlを加え、72℃で12
時間加熱した。0℃に冷却した後、塩化アンモニウムの
飽和水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、
減圧下で溶媒を留去し、7.04g(19.6mmol,9
8%)の標記化合物を得た。
【0038】無色オイル;1H−NMR(CDCl3)δ:0.05
(s,3H),0.06(s,3H),0.07(s,3H),0.08(s,3H),0.47(t,J=
5.4Hz,1H),0.74(dd,J=5.0,8.9Hz,1H),0.90(s,9H),0.91
(s,9H),1.09-1.20(m,1H),3.51(d,J=5.1Hz,2H),3.66(dd,
J=6.8,11.3Hz,1H),3.71(dd,J=7.1,11.3Hz,1H),3.78(d,J
=10.5Hz,1H),3.83(d,J=10.5Hz,1H);FD MASS:
303(M+−t-Bu)。
(s,3H),0.06(s,3H),0.07(s,3H),0.08(s,3H),0.47(t,J=
5.4Hz,1H),0.74(dd,J=5.0,8.9Hz,1H),0.90(s,9H),0.91
(s,9H),1.09-1.20(m,1H),3.51(d,J=5.1Hz,2H),3.66(dd,
J=6.8,11.3Hz,1H),3.71(dd,J=7.1,11.3Hz,1H),3.78(d,J
=10.5Hz,1H),3.83(d,J=10.5Hz,1H);FD MASS:
303(M+−t-Bu)。
【0039】工程3 1−ブロモメチル−1α,2α−
ビス(t−ブチルジメチルシリルオキシメチル)シクロ
プロパンの製造 〔1α,2α−ビス(t−ブチルジメチルシリルオキシ
メチル)シクロプロパン−1−イル〕メタノール7.0
4g(19.6mmol)をジクロロメタン100mlに溶
解し、0℃でトリエチルアミン1.3ml、トリフェニル
ホスフィン6.17g(23.5mmol)、四臭化炭素
7.80g(23.5mmol)を加え、30分攪拌した。
pH7のリン酸緩衝液を加えて、ヘキサンで抽出し、有
機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣を再び
ヘキサンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去し
た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:
エーテル=19:1)にかけ、4.86g(11.5mm
ol,59%)の標記化合物を得た。
ビス(t−ブチルジメチルシリルオキシメチル)シクロ
プロパンの製造 〔1α,2α−ビス(t−ブチルジメチルシリルオキシ
メチル)シクロプロパン−1−イル〕メタノール7.0
4g(19.6mmol)をジクロロメタン100mlに溶
解し、0℃でトリエチルアミン1.3ml、トリフェニル
ホスフィン6.17g(23.5mmol)、四臭化炭素
7.80g(23.5mmol)を加え、30分攪拌した。
pH7のリン酸緩衝液を加えて、ヘキサンで抽出し、有
機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣を再び
ヘキサンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去し
た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:
エーテル=19:1)にかけ、4.86g(11.5mm
ol,59%)の標記化合物を得た。
【0040】無色オイル;1H−NMR(CDCl3)δ:0.05
(s,3H),0.06(s,3H),0.07(s,3H),0.08(s,3H),0.72(t,J=
5.7Hz,1H),0.80(dd,J=5.3,8.6Hz,1H),0.90(s,9H),0.91
(s,9H),1.15-1.25(m,1H),3.36(d,J=9.9Hz,1H),3.54(d,J
=9.6Hz,1H),3.59(dd,J=7.1,11.3Hz,1H),3.62(d,J=10.5H
z,1H),3.79(dd,J=5.6,11.0Hz,1H),3.80(d,J=10.8Hz);
FAB MASS:365(M+−t-Bu)。
(s,3H),0.06(s,3H),0.07(s,3H),0.08(s,3H),0.72(t,J=
5.7Hz,1H),0.80(dd,J=5.3,8.6Hz,1H),0.90(s,9H),0.91
(s,9H),1.15-1.25(m,1H),3.36(d,J=9.9Hz,1H),3.54(d,J
=9.6Hz,1H),3.59(dd,J=7.1,11.3Hz,1H),3.62(d,J=10.5H
z,1H),3.79(dd,J=5.6,11.0Hz,1H),3.80(d,J=10.8Hz);
FAB MASS:365(M+−t-Bu)。
【0041】工程4 1−アジドメチル−1α,2α−
ビス(t−ブチルジメチルシリルオキシメチル)シクロ
プロパンの製造 1−ブロモメチル−1α,2α−ビス(t−ブチルジメ
チルシリルオキシメチル)シクロプロパン4.86g
(11.5mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド10
0mlに溶解し、アジ化ナトリウム1.50g(23.
0mmol)を加え、100℃で12時間加熱した。室温に
冷却した後、不溶物を濾去した。濾液を減圧下で留去
し、残渣に水を加え、エーテルで抽出した。有機層を水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で
溶媒を留去し、4.06g(10.6mmol,92%)の
標記化合物を得た。
ビス(t−ブチルジメチルシリルオキシメチル)シクロ
プロパンの製造 1−ブロモメチル−1α,2α−ビス(t−ブチルジメ
チルシリルオキシメチル)シクロプロパン4.86g
(11.5mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド10
0mlに溶解し、アジ化ナトリウム1.50g(23.
0mmol)を加え、100℃で12時間加熱した。室温に
冷却した後、不溶物を濾去した。濾液を減圧下で留去
し、残渣に水を加え、エーテルで抽出した。有機層を水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で
溶媒を留去し、4.06g(10.6mmol,92%)の
標記化合物を得た。
【0042】黄色オイル;1H−NMR(CDCl3)δ:0.06
(s,12H),0.52(t,J=5.4Hz,1H),0.71(dd,J=5.3,8.6Hz,1
H),0.89(s,9H),0.90(s,9H),1.04-1.14(m,1H),3.17(d,J=
12.6Hz,1H),3.24(d,J=12.6Hz,1H),3.60(dd,J=7.1,11.0H
z,1H),3.62(d,J=10.2Hz,1H),3.73(d,J=10.8Hz,1H),3.80
(dd,J=6.3,11.1Hz,1H);FAB MASS:328(M+
−t-Bu)。
(s,12H),0.52(t,J=5.4Hz,1H),0.71(dd,J=5.3,8.6Hz,1
H),0.89(s,9H),0.90(s,9H),1.04-1.14(m,1H),3.17(d,J=
12.6Hz,1H),3.24(d,J=12.6Hz,1H),3.60(dd,J=7.1,11.0H
z,1H),3.62(d,J=10.2Hz,1H),3.73(d,J=10.8Hz,1H),3.80
(dd,J=6.3,11.1Hz,1H);FAB MASS:328(M+
−t-Bu)。
【0043】工程5 〔1α,2α−ビス(t−ブチル
ジメチルシリルオキシメチル)シクロプロパン−1−イ
ル〕メチルアミンの製造 1−アジドメチル−1α,2α−ビス(t−ブチルジメ
チルシリルオキシメチル)シクロプロパン4.06g
(10.6mmol)をメタノール50mlに溶解し、5%
パラジウム炭素200mgを加え、水素下で22時間攪拌
した。触媒を濾去し、減圧下で溶媒を留去した。得られ
た残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(エーテル)に
かけ、3.05g(8.5mmol,81%)の標記化合物
を得た。
ジメチルシリルオキシメチル)シクロプロパン−1−イ
ル〕メチルアミンの製造 1−アジドメチル−1α,2α−ビス(t−ブチルジメ
チルシリルオキシメチル)シクロプロパン4.06g
(10.6mmol)をメタノール50mlに溶解し、5%
パラジウム炭素200mgを加え、水素下で22時間攪拌
した。触媒を濾去し、減圧下で溶媒を留去した。得られ
た残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(エーテル)に
かけ、3.05g(8.5mmol,81%)の標記化合物
を得た。
【0044】無色オイル;1H−NMR(CDCl3)δ:0.05
(s,12H),0.39(t,J=5.3Hz,1H),0.59(dd,J=4.8,8.4Hz,1
H),0.89(s,18H),0.95-1.04(m,1H),2.51(d,J=13.2Hz,1
H),2.68(d,J=13.2Hz,1H),3.62(dd,J=7.2,10.8Hz,1H),3.
69(s,2H),3.71(dd,J=6.8,11.0Hz,1H);FAB MAS
S:360(MH+)。
(s,12H),0.39(t,J=5.3Hz,1H),0.59(dd,J=4.8,8.4Hz,1
H),0.89(s,18H),0.95-1.04(m,1H),2.51(d,J=13.2Hz,1
H),2.68(d,J=13.2Hz,1H),3.62(dd,J=7.2,10.8Hz,1H),3.
69(s,2H),3.71(dd,J=6.8,11.0Hz,1H);FAB MAS
S:360(MH+)。
【0045】実施例2 〔1α,2α−ビス(ヒドロキ
シメチル)シクロプロパン−1−イル〕メチルアミンの
製造 工程1 3−オキサ−2−オキソビシクロ[3.1.
0]ヘキサン−1−カルボン酸エチルの製造 金属ナトリウム2.42g(105mmol)を、アル
ゴン雰囲気下、0℃でエタノール200ml中に溶解さ
せた。これにマロン酸ジエチル16.7g(110mm
ol)を加え、エタノール5mlに溶解したエピクロル
ヒドリン7.8ml(100mmol)を室温にて滴下
した。この溶液を75℃で20時間加熱し、次いで0℃
に冷却して析出物を濾去した。濾液を減圧下で濃縮し、
残渣に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を
無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得
られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサ
ン:酢酸エチル=5:1〜1:1)で精製し、12.0
g(70mmol,70%)の標記化合物を得た。
シメチル)シクロプロパン−1−イル〕メチルアミンの
製造 工程1 3−オキサ−2−オキソビシクロ[3.1.
0]ヘキサン−1−カルボン酸エチルの製造 金属ナトリウム2.42g(105mmol)を、アル
ゴン雰囲気下、0℃でエタノール200ml中に溶解さ
せた。これにマロン酸ジエチル16.7g(110mm
ol)を加え、エタノール5mlに溶解したエピクロル
ヒドリン7.8ml(100mmol)を室温にて滴下
した。この溶液を75℃で20時間加熱し、次いで0℃
に冷却して析出物を濾去した。濾液を減圧下で濃縮し、
残渣に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を
無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得
られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサ
ン:酢酸エチル=5:1〜1:1)で精製し、12.0
g(70mmol,70%)の標記化合物を得た。
【0046】無色オイル;1H−NMR(CDCl3)δ:1.31
(t,J=7.1Hz,3H),1.37(dd,J=4.8,5.4Hz,1H),2.08(dd,J=
4.8,8.0Hz,1H),2.72(m,1H),4.18(d,J=9.6Hz,1H),4.27
(q,J=7.1Hz,2H),4.36(dd,J=4.5,9.6Hz,1H);FD MA
SS:170(M+)
(t,J=7.1Hz,3H),1.37(dd,J=4.8,5.4Hz,1H),2.08(dd,J=
4.8,8.0Hz,1H),2.72(m,1H),4.18(d,J=9.6Hz,1H),4.27
(q,J=7.1Hz,2H),4.36(dd,J=4.5,9.6Hz,1H);FD MA
SS:170(M+)
【0047】工程2 3−オキサ−2−オキソビシクロ
[3.1.0]ヘキサン−1−カルボン酸の製造 3−オキサ−2−オキソビシクロ[3.1.0]ヘキサ
ン−1−カルボン酸エチル5.10g(30.0mmol)
を1N水酸化ナトリウム水溶液80mlに溶解し、室温で
4時間攪拌した。減圧下で溶媒を濃縮した後、濃塩酸1
0mlを加えpH<1とし、0.1N塩酸で平衡化した吸
着樹脂(SEPABEADS SP-207;三菱化成製)に吸着させ
た。0.1N塩酸120ml、および水80mlで樹脂を洗
浄した後、20%メタノール水溶液300mlで溶出し、
減圧下で溶媒を留去して3.85g(27.0mmol,9
0%)の標記化合物を得た。
[3.1.0]ヘキサン−1−カルボン酸の製造 3−オキサ−2−オキソビシクロ[3.1.0]ヘキサ
ン−1−カルボン酸エチル5.10g(30.0mmol)
を1N水酸化ナトリウム水溶液80mlに溶解し、室温で
4時間攪拌した。減圧下で溶媒を濃縮した後、濃塩酸1
0mlを加えpH<1とし、0.1N塩酸で平衡化した吸
着樹脂(SEPABEADS SP-207;三菱化成製)に吸着させ
た。0.1N塩酸120ml、および水80mlで樹脂を洗
浄した後、20%メタノール水溶液300mlで溶出し、
減圧下で溶媒を留去して3.85g(27.0mmol,9
0%)の標記化合物を得た。
【0048】白色固体;1H−NMR(CDCl3)δ:1.56(d
d,J=4.5,5.6Hz,1H),2.15(dd,J=4.5,7.8Hz,1H),2.96-3.0
3(m,1H),4.31(d,J=9.6Hz,1H),4.47(dd,J=5.0,9.6Hz,1
H);FAB MASS:143(MH+)。
d,J=4.5,5.6Hz,1H),2.15(dd,J=4.5,7.8Hz,1H),2.96-3.0
3(m,1H),4.31(d,J=9.6Hz,1H),4.47(dd,J=5.0,9.6Hz,1
H);FAB MASS:143(MH+)。
【0049】工程3 3−オキサ−2−オキソビシクロ
[3.1.0]ヘキサン−1−カルボン酸クロリドの製
造 3−オキサ−2−オキソビシクロ[3.1.0]ヘキサ
ン−1−カルボン酸134.7mg(0.948mmol)を
塩化チオニル1.13gに溶解し、65℃で100分攪
拌した。室温に冷却後、減圧下で塩化チオニルを留去
し、定量的に標記化合物を得た。
[3.1.0]ヘキサン−1−カルボン酸クロリドの製
造 3−オキサ−2−オキソビシクロ[3.1.0]ヘキサ
ン−1−カルボン酸134.7mg(0.948mmol)を
塩化チオニル1.13gに溶解し、65℃で100分攪
拌した。室温に冷却後、減圧下で塩化チオニルを留去
し、定量的に標記化合物を得た。
【0050】白色固体;1H−NMR(CDCl3)δ:1.68
(t,J=5.4Hz,1H),2.41(dd,J=5.4,8.4Hz,1H),3.04-3.11
(m,1H),4.24(d,J=9.9Hz,1H),4.44(dd,J=4.7,9.9Hz,1
H); FDMASS:161(MH+)。
(t,J=5.4Hz,1H),2.41(dd,J=5.4,8.4Hz,1H),3.04-3.11
(m,1H),4.24(d,J=9.9Hz,1H),4.44(dd,J=4.7,9.9Hz,1
H); FDMASS:161(MH+)。
【0051】工程4 3−オキサ−2−オキソビシクロ
[3.1.0]ヘキサン−1−カルボキシアミドの製造 3−オキサ−2−オキソビシクロ[3.1.0]ヘキサ
ン−1−カルボン酸クロリド1.64g(10.2mmo
l)をジクロロメタン15mlに溶解し、0℃に冷却後、
アンモニアガスを4分通じた。1Mリン酸二水素カリウ
ム水溶液50ml、ジクロロメタン50mlを加え、ジクロ
ロメタンで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した
後、減圧下で溶媒を留去し、1.19g(8.43mmo
l,83%)の標記化合物を得た。
[3.1.0]ヘキサン−1−カルボキシアミドの製造 3−オキサ−2−オキソビシクロ[3.1.0]ヘキサ
ン−1−カルボン酸クロリド1.64g(10.2mmo
l)をジクロロメタン15mlに溶解し、0℃に冷却後、
アンモニアガスを4分通じた。1Mリン酸二水素カリウ
ム水溶液50ml、ジクロロメタン50mlを加え、ジクロ
ロメタンで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した
後、減圧下で溶媒を留去し、1.19g(8.43mmo
l,83%)の標記化合物を得た。
【0052】白色固体;1H−NMR(CDCl3)δ:1.38(d
d,J=4.4,5.4Hz,1H),2.03(dd,J=4.4,8.1Hz,1H),2.84-2.9
1(m,1H),4.24(d,J=9.6Hz,1H),4.38(dd,J=4.8,9.6Hz,1
H), 5.84(bs,1H),7.66(bs,1H); FD MASS:14
2(MH+)。
d,J=4.4,5.4Hz,1H),2.03(dd,J=4.4,8.1Hz,1H),2.84-2.9
1(m,1H),4.24(d,J=9.6Hz,1H),4.38(dd,J=4.8,9.6Hz,1
H), 5.84(bs,1H),7.66(bs,1H); FD MASS:14
2(MH+)。
【0053】工程5 〔1α,2α−ビス(ヒドロキシ
メチル)シクロプロパン−1−イル〕メチルアミンの製
造 3−オキサ−2−オキソビシクロ[3.1.0]ヘキサ
ン−1−カルボキシアミド1.19g(8.43mmol)
を乾燥テトラヒドロフラン40mlに溶解し、0℃に冷却
後、水素化リチウムアルミニウム1.28g(33.7
mmol)を加え、1時間加熱還流させた。室温に冷却後、
飽和硫酸ナトリウム水溶液を泡が出なくなるまで加え、
不溶物を濾去し熱2−プロパノールで洗浄した。濾液、
洗液を合わせ、減圧下で溶媒を留去し、683.7mmol
(5.21mmol,62%)の標記化合物を得た。
メチル)シクロプロパン−1−イル〕メチルアミンの製
造 3−オキサ−2−オキソビシクロ[3.1.0]ヘキサ
ン−1−カルボキシアミド1.19g(8.43mmol)
を乾燥テトラヒドロフラン40mlに溶解し、0℃に冷却
後、水素化リチウムアルミニウム1.28g(33.7
mmol)を加え、1時間加熱還流させた。室温に冷却後、
飽和硫酸ナトリウム水溶液を泡が出なくなるまで加え、
不溶物を濾去し熱2−プロパノールで洗浄した。濾液、
洗液を合わせ、減圧下で溶媒を留去し、683.7mmol
(5.21mmol,62%)の標記化合物を得た。
【0054】無色オイル;1H−NMR(CD3OD)δ:0.44
(t,J=5.3Hz,1H),0.71(dd,J=4.8,8.4Hz,1H),1.11-1.22
(m,1H),2.58(d,J=13.5Hz,1H),2.72(d,J=13.5Hz,1H),3.4
5(dd,J=9.2,11.7Hz,1H),3.56(d,J=12.0Hz,1H),3.85(dd,
J=6.3,11.7Hz,1H),3.90(d,J=12.0Hz,1H); FAB M
ASS:132(MH+)。
(t,J=5.3Hz,1H),0.71(dd,J=4.8,8.4Hz,1H),1.11-1.22
(m,1H),2.58(d,J=13.5Hz,1H),2.72(d,J=13.5Hz,1H),3.4
5(dd,J=9.2,11.7Hz,1H),3.56(d,J=12.0Hz,1H),3.85(dd,
J=6.3,11.7Hz,1H),3.90(d,J=12.0Hz,1H); FAB M
ASS:132(MH+)。
【0055】実施例3 〔1α,2α−ビス(ヒドロキ
シメチル)シクロプロパン−1−イル〕メチルアミンの
製造 工程1 1α,2α−ビス(ヒドロキシメチル)シクロ
プロパン−1−カルボン酸エチルの製造 3−オキサ−2−オキソビシクロ[3.1.0]ヘキサ
ン−1−カルボン酸エチル12.0g(70.0mmol)
をエタノール200mlに溶解し、水素化ホウ素ナトリウ
ム2.0g(53.0mmol)を加え、室温で2時間攪拌
した。0℃で2N塩酸27mlと酢酸エチル100mlを加
え、不溶物を濾去した後、濾液を濃縮し、水を加えジク
ロロメタンで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した
後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=
25:1)にかけ、8.35g(49.0mmol,70
%)の標記化合物を得た。
シメチル)シクロプロパン−1−イル〕メチルアミンの
製造 工程1 1α,2α−ビス(ヒドロキシメチル)シクロ
プロパン−1−カルボン酸エチルの製造 3−オキサ−2−オキソビシクロ[3.1.0]ヘキサ
ン−1−カルボン酸エチル12.0g(70.0mmol)
をエタノール200mlに溶解し、水素化ホウ素ナトリウ
ム2.0g(53.0mmol)を加え、室温で2時間攪拌
した。0℃で2N塩酸27mlと酢酸エチル100mlを加
え、不溶物を濾去した後、濾液を濃縮し、水を加えジク
ロロメタンで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した
後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=
25:1)にかけ、8.35g(49.0mmol,70
%)の標記化合物を得た。
【0056】無色オイル;1H−NMR(CDCl3)δ:0.76
(dd,J=4.8,6.6Hz,1H),1.27(t,J=7.2Hz,3H),1.49(dd,J=
4.8,9.0Hz,1H),2.05(m,1H),3.23(d,J=12.8Hz,1H),3.33
(dd,J=11.1,12.5Hz,1H),4.08(dd,J=5.1,12.5 Hz,1H),4.
17(q,J=7.2Hz,2H); FABMASS:175(MH+)。
(dd,J=4.8,6.6Hz,1H),1.27(t,J=7.2Hz,3H),1.49(dd,J=
4.8,9.0Hz,1H),2.05(m,1H),3.23(d,J=12.8Hz,1H),3.33
(dd,J=11.1,12.5Hz,1H),4.08(dd,J=5.1,12.5 Hz,1H),4.
17(q,J=7.2Hz,2H); FABMASS:175(MH+)。
【0057】工程2 1α,2α−ビス(ヒドロキシメ
チル)シクロプロパン−1−カルボキシアミドの製造 1α,2α−ビス(ヒドロキシメチル)シクロプロパン
−1−カルボン酸エチル8.32g(47.8mmol)を
濃アンモニア水48mlに溶解し、封管中で105℃に2
時間加熱した。室温に冷却後、減圧下で溶媒を留去し
た。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジ
クロロメタン:メタノール=12:1)で精製し、1.
92g(13.2mmol,28%)の標記化合物を得た。
チル)シクロプロパン−1−カルボキシアミドの製造 1α,2α−ビス(ヒドロキシメチル)シクロプロパン
−1−カルボン酸エチル8.32g(47.8mmol)を
濃アンモニア水48mlに溶解し、封管中で105℃に2
時間加熱した。室温に冷却後、減圧下で溶媒を留去し
た。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジ
クロロメタン:メタノール=12:1)で精製し、1.
92g(13.2mmol,28%)の標記化合物を得た。
【0058】白色固体;1H−NMR(CD3OD)δ:0.75(d
d,J=4.5,6.6Hz,1H),1.41(dd,J=4.5,8.7Hz,1H),1.73-1.8
4(m,1H),3.49(dd,J=9.5,12.2Hz,1H),3.68(d,J=12.9Hz,1
H),3.95(dd,J=6.2,12.2 Hz,1H),4.09(d,J=12.9Hz,1H);
FAB MASS:146(MH+)。
d,J=4.5,6.6Hz,1H),1.41(dd,J=4.5,8.7Hz,1H),1.73-1.8
4(m,1H),3.49(dd,J=9.5,12.2Hz,1H),3.68(d,J=12.9Hz,1
H),3.95(dd,J=6.2,12.2 Hz,1H),4.09(d,J=12.9Hz,1H);
FAB MASS:146(MH+)。
【0059】工程3 〔1α,2α−ビス(ヒドロキシ
メチル)シクロプロパン−1−イル〕メチルアミンの製
造 1α,2α−ビス(ヒドロキシメチル)シクロプロパン
−1−カルボキシアミド1.92g(13.2mmol)を
乾燥テトラヒドロフラン66mlに溶解し、水素化リチウ
ムアルミニウム2.01g(52.9mmol)を加え、4
時間加熱還流させた。室温に冷却後、飽和硫酸ナトリウ
ム水溶液を泡が出なくなるまで加え、不溶物を濾去し熱
2−プロパノールで洗浄した。濾液、洗液を合わせ、減
圧下で溶媒を留去し、1.07g(8.18mmol,62
%)の標記化合物を得た。物性値は実施例2のものと同
じであった。
メチル)シクロプロパン−1−イル〕メチルアミンの製
造 1α,2α−ビス(ヒドロキシメチル)シクロプロパン
−1−カルボキシアミド1.92g(13.2mmol)を
乾燥テトラヒドロフラン66mlに溶解し、水素化リチウ
ムアルミニウム2.01g(52.9mmol)を加え、4
時間加熱還流させた。室温に冷却後、飽和硫酸ナトリウ
ム水溶液を泡が出なくなるまで加え、不溶物を濾去し熱
2−プロパノールで洗浄した。濾液、洗液を合わせ、減
圧下で溶媒を留去し、1.07g(8.18mmol,62
%)の標記化合物を得た。物性値は実施例2のものと同
じであった。
【0060】実施例4 2−アミノ−4−クロロ−6−
〔1’α,2’α−ビス(t−ブチルジメチルシリルオ
キシメチル)シクロプロパン−1’−イル〕メチルアミ
ノピリミジンの製造 〔1α,2α−ビス(t−ブチルジメチルシリルオキシ
メチル)シクロプロパン−1−イル〕メチルアミン4
0.1mg(0.111mmol)及びトリエチルアミン1
7.0mg(0.167mmol)を1−ブタノール1mlに溶
解し、2−アミノ−4,6−ジクロロピリミジン28.
0mg(0.167mmol)を加え、100℃で60時間加
熱した。室温に冷却した後、減圧下で溶媒を留去した。
得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロ
ロメタン:メタノール=32:1)にかけ、43.0mg
(0.089mmol,80%)の標記化合物を得た。
〔1’α,2’α−ビス(t−ブチルジメチルシリルオ
キシメチル)シクロプロパン−1’−イル〕メチルアミ
ノピリミジンの製造 〔1α,2α−ビス(t−ブチルジメチルシリルオキシ
メチル)シクロプロパン−1−イル〕メチルアミン4
0.1mg(0.111mmol)及びトリエチルアミン1
7.0mg(0.167mmol)を1−ブタノール1mlに溶
解し、2−アミノ−4,6−ジクロロピリミジン28.
0mg(0.167mmol)を加え、100℃で60時間加
熱した。室温に冷却した後、減圧下で溶媒を留去した。
得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロ
ロメタン:メタノール=32:1)にかけ、43.0mg
(0.089mmol,80%)の標記化合物を得た。
【0061】無色固体;1H−NMR(CDCl3)δ:0.05
(s,12H),0.39(t,J=5.3Hz,1H),0.59(dd,J=4.8,8.4Hz,1
H),0.89(s,18H),0.95-1.04(m,1H),2.51(d,J=13.2Hz,1
H),2.68(d,J=13.2Hz,1H),3.62(dd,J=7.2,10.8Hz,1H),3.
69(s,2H),3.71(dd,J=6.8,11.0Hz,1H);FAB MAS
S:487(MH+)。
(s,12H),0.39(t,J=5.3Hz,1H),0.59(dd,J=4.8,8.4Hz,1
H),0.89(s,18H),0.95-1.04(m,1H),2.51(d,J=13.2Hz,1
H),2.68(d,J=13.2Hz,1H),3.62(dd,J=7.2,10.8Hz,1H),3.
69(s,2H),3.71(dd,J=6.8,11.0Hz,1H);FAB MAS
S:487(MH+)。
【0062】実施例5 2,5−ジアミノ−4−クロロ
−6−〔1’α,2’α−ビス(ヒドロキシメチル)シ
クロプロパン−1’−イル〕メチルアミノピリミジンの
製造 2−アミノ−4−クロロ−6−〔1’α,2’α−ビス
(t−ブチルジメチルシリルオキシメチル)シクロプロ
パン−1’−イル〕メチルアミノピリミジン174.5
mg(0.358mmol)をメタノール3mlに溶解し、0℃
に冷却した後、1N塩酸3mlを加えた。室温に昇温し、
30分攪拌した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた
残渣に酢酸ナトリウム3水和物0.47g、氷酢酸1.
72ml及び水1.72mlを加え溶解させ、0℃に冷却し
た。この冷溶液に、0℃に冷却した0.47Mの4−ク
ロロベンゼンジアゾニウムクロリド水溶液1.23mlを
滴下し、室温に昇温した。24時間攪拌した後、混合溶
液を0℃に冷却し、析出した黄色固体を濾取した。得ら
れた黄色固体にエタノール7.2ml、水3.6ml及び氷
酢酸0.28mlを加え溶解させ、70℃に昇温した。次
いで亜鉛108.0mg(1.65mmol)を加え、2時間
攪拌した。室温に冷却した後、不溶物を濾去し、濾液を
減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマト
グラフィー(ジクロロメタン:メタノール=9:1)に
かけ、55.5mg(0.203mmol,57%)の標記化
合物を得た。
−6−〔1’α,2’α−ビス(ヒドロキシメチル)シ
クロプロパン−1’−イル〕メチルアミノピリミジンの
製造 2−アミノ−4−クロロ−6−〔1’α,2’α−ビス
(t−ブチルジメチルシリルオキシメチル)シクロプロ
パン−1’−イル〕メチルアミノピリミジン174.5
mg(0.358mmol)をメタノール3mlに溶解し、0℃
に冷却した後、1N塩酸3mlを加えた。室温に昇温し、
30分攪拌した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた
残渣に酢酸ナトリウム3水和物0.47g、氷酢酸1.
72ml及び水1.72mlを加え溶解させ、0℃に冷却し
た。この冷溶液に、0℃に冷却した0.47Mの4−ク
ロロベンゼンジアゾニウムクロリド水溶液1.23mlを
滴下し、室温に昇温した。24時間攪拌した後、混合溶
液を0℃に冷却し、析出した黄色固体を濾取した。得ら
れた黄色固体にエタノール7.2ml、水3.6ml及び氷
酢酸0.28mlを加え溶解させ、70℃に昇温した。次
いで亜鉛108.0mg(1.65mmol)を加え、2時間
攪拌した。室温に冷却した後、不溶物を濾去し、濾液を
減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマト
グラフィー(ジクロロメタン:メタノール=9:1)に
かけ、55.5mg(0.203mmol,57%)の標記化
合物を得た。
【0063】無色固体;1H−NMR(CD3OD)δ:0.50
(t,J=5.3Hz,1H),0.88(dd,J=5.3,8.6Hz,1H),1.22-1.33
(m,1H),3.32(d,J=14.1Hz,1H),3.50(dd,J=10.5,11.7Hz,1
H),3.52(d,J=11.7Hz,1H),3.66(d,J=14.1Hz,1H),3.82(d,
J=12.0Hz,1H),3.85(dd,J=5.9,11.9Hz,1H);FAB M
ASS:274(MH+)。
(t,J=5.3Hz,1H),0.88(dd,J=5.3,8.6Hz,1H),1.22-1.33
(m,1H),3.32(d,J=14.1Hz,1H),3.50(dd,J=10.5,11.7Hz,1
H),3.52(d,J=11.7Hz,1H),3.66(d,J=14.1Hz,1H),3.82(d,
J=12.0Hz,1H),3.85(dd,J=5.9,11.9Hz,1H);FAB M
ASS:274(MH+)。
【0064】実施例6 2−アミノ−6−クロロ−9−
〔1’α,2’α−ビス(ヒドロキシメチル)シクロプ
ロパン−1’−イル〕メチルプリンの製造 アルゴン雰囲気下で、2,5−ジアミノ−4−クロロ−
6−〔1’α,2’α−ビス(ヒドロキシメチル)シク
ロプロパン−1’−イル〕メチルアミノピリミジン2
7.8mg(0.102mmol)及びホルムアミジン酢酸塩
13.0mg(0.125mmol)を1−ブタノール1mlに
溶解し、135℃に昇温して12時間還流させた。室温
に冷却した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣
を1N塩酸2mlに溶解し、2時間攪拌した後、炭酸カリ
ウム水溶液を加え中和してpH7とし、酢酸エチルで抽
出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減
圧下で溶媒を留去し、23.5mg(0.084mmol,8
2%)の標記化合物を得た。
〔1’α,2’α−ビス(ヒドロキシメチル)シクロプ
ロパン−1’−イル〕メチルプリンの製造 アルゴン雰囲気下で、2,5−ジアミノ−4−クロロ−
6−〔1’α,2’α−ビス(ヒドロキシメチル)シク
ロプロパン−1’−イル〕メチルアミノピリミジン2
7.8mg(0.102mmol)及びホルムアミジン酢酸塩
13.0mg(0.125mmol)を1−ブタノール1mlに
溶解し、135℃に昇温して12時間還流させた。室温
に冷却した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣
を1N塩酸2mlに溶解し、2時間攪拌した後、炭酸カリ
ウム水溶液を加え中和してpH7とし、酢酸エチルで抽
出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減
圧下で溶媒を留去し、23.5mg(0.084mmol,8
2%)の標記化合物を得た。
【0065】白色固体;1H−NMR(DMSO-d6)δ:0.44
(t,J=5.4Hz,1H),0.92(dd,J=5.1,8.7Hz,1H),1.26-1.36
(m,1H),3.31(d,J=12.3Hz,1H),3.32(dd,J=8.7,11.4Hz,1
H),3.42(d,J=12.3Hz,1H),3.61(dd,J=6.3,11.4Hz,1H),3.
99(d,J=14.4Hz,1H),4.05(d,J=14.4Hz,1H),4.54(brs,1
H),4.60(brs,1H),6.85(brs,2H),8.16(s,1H);高分解能
マススペクトル(C11H15O2N5Cl,M+H):計算
値284.0914、実測値284.0899。
(t,J=5.4Hz,1H),0.92(dd,J=5.1,8.7Hz,1H),1.26-1.36
(m,1H),3.31(d,J=12.3Hz,1H),3.32(dd,J=8.7,11.4Hz,1
H),3.42(d,J=12.3Hz,1H),3.61(dd,J=6.3,11.4Hz,1H),3.
99(d,J=14.4Hz,1H),4.05(d,J=14.4Hz,1H),4.54(brs,1
H),4.60(brs,1H),6.85(brs,2H),8.16(s,1H);高分解能
マススペクトル(C11H15O2N5Cl,M+H):計算
値284.0914、実測値284.0899。
【0066】実施例7 9−〔1’α,2’α−ビス
(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−1’−イル〕メ
チルグアニンの製造 2−アミノ−6−クロロ−9−〔1’α,2’α−ビス
(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−1’−イル〕メ
チルプリン188.2mg(0.662mmol)を80%蟻
酸2.5mlに懸濁させ、100℃で2時間加熱した。室
温に冷却した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残
渣に29%アンモニア水2.5mlを加え、室温で1時間
攪拌した後、減圧下で溶媒を留去した。残渣を逆相C1
8シリカゲルクロマトグラフィー(水:メタノール=
4:1)により精製し、162.3mg(0.609mmo
l,92%)の標記化合物を得た。
(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−1’−イル〕メ
チルグアニンの製造 2−アミノ−6−クロロ−9−〔1’α,2’α−ビス
(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−1’−イル〕メ
チルプリン188.2mg(0.662mmol)を80%蟻
酸2.5mlに懸濁させ、100℃で2時間加熱した。室
温に冷却した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残
渣に29%アンモニア水2.5mlを加え、室温で1時間
攪拌した後、減圧下で溶媒を留去した。残渣を逆相C1
8シリカゲルクロマトグラフィー(水:メタノール=
4:1)により精製し、162.3mg(0.609mmo
l,92%)の標記化合物を得た。
【0067】白色結晶;1H−NMR(DMSO-d6)δ:0.40
(t,J=5.1Hz,1H),0.88(dd,J=4.8,8.7Hz,1H), 1.18-1.28
(m,1H),3.24-3.37(m,2H),3.41(dd,J=6.0,12.6Hz,1H),3.
58(dt,J=12.0,6.0Hz,1H), 3.81(d,J=14.1Hz,1H),4.00
(d,J=14.1Hz,1H),4.46-4.52(m,1H),4.61-4.67(m,1H),6.
38(brs,2H),7.71(s,1H),10.49(brs,1H);高分解能マス
スペクトル(C11H16O3N5,M+H):計算値26
6.1253、実測値266.1263。
(t,J=5.1Hz,1H),0.88(dd,J=4.8,8.7Hz,1H), 1.18-1.28
(m,1H),3.24-3.37(m,2H),3.41(dd,J=6.0,12.6Hz,1H),3.
58(dt,J=12.0,6.0Hz,1H), 3.81(d,J=14.1Hz,1H),4.00
(d,J=14.1Hz,1H),4.46-4.52(m,1H),4.61-4.67(m,1H),6.
38(brs,2H),7.71(s,1H),10.49(brs,1H);高分解能マス
スペクトル(C11H16O3N5,M+H):計算値26
6.1253、実測値266.1263。
【0068】実施例8 2,5−ジホルムアミド−4−
クロロ−6−〔1’α,2’α−ビス(ヒドロキシメチ
ル)シクロプロパン−1’−イル〕メチルアミノピリミ
ジンの製造 〔1α,2α−ビス(ヒドロキシメチル)シクロプロパ
ン−1−イル〕メチルアミン67.8mg(0.521mm
ol)、及びジイソプロピルエチルアミン270mg(2.
08mmol)を1,4−ジオキサン26mlに溶解し、2,
5−ジホルムアミド−4,6−ジクロロピリミジン12
3mg(0.521mmol)を加えた。室温で15時間攪拌
した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノー
ル=10:1)で精製し、91.9mg(0.276mmo
l,53%)の標記化合物を得た。
クロロ−6−〔1’α,2’α−ビス(ヒドロキシメチ
ル)シクロプロパン−1’−イル〕メチルアミノピリミ
ジンの製造 〔1α,2α−ビス(ヒドロキシメチル)シクロプロパ
ン−1−イル〕メチルアミン67.8mg(0.521mm
ol)、及びジイソプロピルエチルアミン270mg(2.
08mmol)を1,4−ジオキサン26mlに溶解し、2,
5−ジホルムアミド−4,6−ジクロロピリミジン12
3mg(0.521mmol)を加えた。室温で15時間攪拌
した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノー
ル=10:1)で精製し、91.9mg(0.276mmo
l,53%)の標記化合物を得た。
【0069】無色固体;1H−NMR(CD3OD)δ:0.48
(t,J=5.1Hz,1H),0.89(dd,J=5.1,8.7Hz,1H),1.23-1.33
(m,1H),3.41(d,J=14.1Hz,1H),3.43(dd,J=10.2,11.7Hz,1
H),3.51(d,J=11.8Hz,1H),3.71(d,J=14.1Hz,1H),3.85(d
d,J=6.3,11.7Hz,1H),3.85(dd,J=6.3,11.7Hz,1H),8.32
(s,1H),9.37(bs,1H);FAB MASS:330(M
H+)。
(t,J=5.1Hz,1H),0.89(dd,J=5.1,8.7Hz,1H),1.23-1.33
(m,1H),3.41(d,J=14.1Hz,1H),3.43(dd,J=10.2,11.7Hz,1
H),3.51(d,J=11.8Hz,1H),3.71(d,J=14.1Hz,1H),3.85(d
d,J=6.3,11.7Hz,1H),3.85(dd,J=6.3,11.7Hz,1H),8.32
(s,1H),9.37(bs,1H);FAB MASS:330(M
H+)。
【0070】実施例9 9−〔1’α,2’α−ビス
(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−1’−イル〕メ
チルグアニンの製造 2,5−ジホルムアミド−4−クロロ−6−〔1’α,
2’α−ビス(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−
1’−イル〕メチルアミノピリミジン45.8mg(0.
139mmol)にジエトキシメチルアセタート1mlを加
え、120℃で3時間加熱した。室温に冷却後、溶媒を
減圧留去した。残渣に濃アンモニア水0.025mlとメ
タノール1mlを加え、30分攪拌した後、減圧下で溶媒
を留去した。次いで残渣を80%蟻酸1.4mlに溶解
し、100℃で2時間加熱した。室温に冷却後、溶媒を
減圧留去した。得られた残渣に濃アンモニア水1.0ml
を加え、室温で1時間攪拌した後、溶媒を減圧留去し
た。残渣を逆相C18シリカゲルクロマトグラフィー
(水:メタノール=4:1)で精製し、18.7mg
(0.071mmol,51%)の標記化合物を得た。物性
値は実施例7のものと同じであった。
(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−1’−イル〕メ
チルグアニンの製造 2,5−ジホルムアミド−4−クロロ−6−〔1’α,
2’α−ビス(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−
1’−イル〕メチルアミノピリミジン45.8mg(0.
139mmol)にジエトキシメチルアセタート1mlを加
え、120℃で3時間加熱した。室温に冷却後、溶媒を
減圧留去した。残渣に濃アンモニア水0.025mlとメ
タノール1mlを加え、30分攪拌した後、減圧下で溶媒
を留去した。次いで残渣を80%蟻酸1.4mlに溶解
し、100℃で2時間加熱した。室温に冷却後、溶媒を
減圧留去した。得られた残渣に濃アンモニア水1.0ml
を加え、室温で1時間攪拌した後、溶媒を減圧留去し
た。残渣を逆相C18シリカゲルクロマトグラフィー
(水:メタノール=4:1)で精製し、18.7mg
(0.071mmol,51%)の標記化合物を得た。物性
値は実施例7のものと同じであった。
【0071】実施例10 9−〔1’α,2’α−ビス
(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−1’−イル〕メ
チルグアニンの製造 〔1α,2α−ビス(ヒドロキシメチル)シクロプロパ
ン−1−イル〕メチルアミン76.8mg(0.585mm
ol)、及びジイソプロピルエチルアミン90mg(0.6
92mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド7.0mlに
溶解し、2−アミノ−4−クロロ−6−ヒドロキシ−5
−ニトロピリミジン60.4mg(0.346mmol)を加
えた。50℃で12時間攪拌した後、減圧下で溶媒を留
去した。得られた残渣に蟻酸7.0mlを加え溶解させ、
次いで亜鉛905mg(13.8mmol)を加え、3時間攪
拌した。不溶物を濾去して蟻酸7.0mlを加え、180
℃で6時間加熱した。室温に冷却後、溶媒を減圧留去し
た。得られた残渣に濃アンモニア水7.0mlを加え、室
温で1時間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣を逆
相C18シリカゲルクロマトグラフィー(水:メタノー
ル=4:1)で精製し、36.6mg(0.138mmol,
40%)の標記化合物を得た。物性値は実施例7のもの
と同じであった。
(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−1’−イル〕メ
チルグアニンの製造 〔1α,2α−ビス(ヒドロキシメチル)シクロプロパ
ン−1−イル〕メチルアミン76.8mg(0.585mm
ol)、及びジイソプロピルエチルアミン90mg(0.6
92mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド7.0mlに
溶解し、2−アミノ−4−クロロ−6−ヒドロキシ−5
−ニトロピリミジン60.4mg(0.346mmol)を加
えた。50℃で12時間攪拌した後、減圧下で溶媒を留
去した。得られた残渣に蟻酸7.0mlを加え溶解させ、
次いで亜鉛905mg(13.8mmol)を加え、3時間攪
拌した。不溶物を濾去して蟻酸7.0mlを加え、180
℃で6時間加熱した。室温に冷却後、溶媒を減圧留去し
た。得られた残渣に濃アンモニア水7.0mlを加え、室
温で1時間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣を逆
相C18シリカゲルクロマトグラフィー(水:メタノー
ル=4:1)で精製し、36.6mg(0.138mmol,
40%)の標記化合物を得た。物性値は実施例7のもの
と同じであった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 // A61K 31/52 ADY
Claims (4)
- 【請求項1】下記一般式(I)で表されるシクロプロパ
ン誘導体。 【化1】 (式中、R1 及びR2 は、それぞれ、水素原子または水
酸基の保護基を表し、R3 は、水素原子またはアシル基
を表し、Xは、ハロゲン原子または水酸基を表し、Y
は、水素原子、アミノ基、ホルミルアミノ基またはニト
ロ基を表す。) - 【請求項2】下記一般式(II)で表されるシクロプロ
パン誘導体。 【化2】 (式中、R1 及びR2 は、前記に同じ。) - 【請求項3】請求項2記載のシクロプロパン誘導体とク
ロロピリミジン誘導体とを反応させることを特徴とする
請求項1記載のシクロプロパン誘導体の製造法。 - 【請求項4】請求項1記載のシクロプロパン誘導体の5
位に必要に応じてアミノ基を導入し、蟻酸誘導体を用い
て環化し、さらに必要に応じて脱保護することを特徴と
する下記一般式(III)で表される化合物の製造法。 【化3】 (式中、R1 、R2 、R3 及びXは、請求項1と同
じ。)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP6184739A JPH0841035A (ja) | 1994-08-05 | 1994-08-05 | シクロプロパン誘導体及びその製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP6184739A JPH0841035A (ja) | 1994-08-05 | 1994-08-05 | シクロプロパン誘導体及びその製造法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0841035A true JPH0841035A (ja) | 1996-02-13 |
Family
ID=16158517
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP6184739A Pending JPH0841035A (ja) | 1994-08-05 | 1994-08-05 | シクロプロパン誘導体及びその製造法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH0841035A (ja) |
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0806418A3 (en) * | 1996-05-09 | 1997-12-03 | Nippon Shoji Kaisha, Limited | Novel pyrimidine compound and anti-rotavirus agent |
US6172224B1 (en) * | 1998-03-09 | 2001-01-09 | Ajinomoto Co., Inc. | Process for isolating 2-amino-6-chloro-9-[(1'S,2'R)-1'2'-bis(hydroxymethyl)-cyclopropane-1'-YL]methylpurine and an optical isomer thereof |
US7129244B2 (en) | 2003-09-18 | 2006-10-31 | Conforma Therapeutics Corporation | Triazolopyrimidines and related analogs as HSP90-inhibitors |
US7241890B2 (en) | 2001-10-30 | 2007-07-10 | Conforma Therapeutics Corporation | Purine analogs having HSP90-inhibiting activity |
US7544672B2 (en) | 2005-03-30 | 2009-06-09 | Conforma Therapeutics Corporation | Alkynyl pyrrolo[2,3-d]pyrimidines and related analogs as HSP90-inhibitors |
JP2014533250A (ja) * | 2011-11-10 | 2014-12-11 | アラタナ セラピューティクス エン ヴェー | シクロプロパン誘導体の調製方法 |
US10967074B2 (en) | 2012-01-20 | 2021-04-06 | Aratana Therapeutics, Inc. | Eye drop composition |
-
1994
- 1994-08-05 JP JP6184739A patent/JPH0841035A/ja active Pending
Cited By (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0806418A3 (en) * | 1996-05-09 | 1997-12-03 | Nippon Shoji Kaisha, Limited | Novel pyrimidine compound and anti-rotavirus agent |
US6172224B1 (en) * | 1998-03-09 | 2001-01-09 | Ajinomoto Co., Inc. | Process for isolating 2-amino-6-chloro-9-[(1'S,2'R)-1'2'-bis(hydroxymethyl)-cyclopropane-1'-YL]methylpurine and an optical isomer thereof |
US7241890B2 (en) | 2001-10-30 | 2007-07-10 | Conforma Therapeutics Corporation | Purine analogs having HSP90-inhibiting activity |
US7129244B2 (en) | 2003-09-18 | 2006-10-31 | Conforma Therapeutics Corporation | Triazolopyrimidines and related analogs as HSP90-inhibitors |
US7138402B2 (en) | 2003-09-18 | 2006-11-21 | Conforma Therapeutics Corporation | Pyrrolopyrimidines and related analogs as HSP90-inhibitors |
US7138401B2 (en) | 2003-09-18 | 2006-11-21 | Conforma Therapeutics Corporation | 2-aminopurine analogs having HSP90-inhibiting activity |
US7148228B2 (en) | 2003-09-18 | 2006-12-12 | Conforma Therapeutics Corporation | Pyrazolopyrimidines and related analogs as HSP90-inhibitors |
US7544672B2 (en) | 2005-03-30 | 2009-06-09 | Conforma Therapeutics Corporation | Alkynyl pyrrolo[2,3-d]pyrimidines and related analogs as HSP90-inhibitors |
US8093229B2 (en) * | 2005-03-30 | 2012-01-10 | Conforma Therapeutics Corporation | Alkynyl pyrrolo[2,3-d]pyrimidines and related analogs as HSP90-inhibitors |
JP2014533250A (ja) * | 2011-11-10 | 2014-12-11 | アラタナ セラピューティクス エン ヴェー | シクロプロパン誘導体の調製方法 |
US10967074B2 (en) | 2012-01-20 | 2021-04-06 | Aratana Therapeutics, Inc. | Eye drop composition |
US11904024B2 (en) | 2012-01-20 | 2024-02-20 | Aratana Therapeutics, Inc. | Eye drop composition |
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