JPH0291075A - 化合物の新規な製法 - Google Patents

化合物の新規な製法

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JPH0291075A
JPH0291075A JP63265974A JP26597488A JPH0291075A JP H0291075 A JPH0291075 A JP H0291075A JP 63265974 A JP63265974 A JP 63265974A JP 26597488 A JP26597488 A JP 26597488A JP H0291075 A JPH0291075 A JP H0291075A
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JP
Japan
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oxy
amino
formula
purine
guanine
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JP63265974A
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English (en)
Inventor
Paul Graham Wyatt
ポール・グラハム・ワイアット
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Beecham Group PLC
Original Assignee
Beecham Group PLC
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/18—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/16—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野） 本発明は、抗ウィルス活性を有する化合物の新規な製法
に関する。
〔従来の技術〕
欧州特許出願第０２４２４８２号は抗ウィルス活性をも
つ一群のグアニン誘導体、およびそれらを製造する方法
を開示している。
〔発明の構成〕
今や、式（１）の化合物およびそれらの薬学的に許容さ
れる塩を製造するための新規方法が開発された。
従って１本発明は式（りの化合物： ＣＨ−Ｒ。
ＣＨ−Ｒ。
Ｒ。
もよい）であシ；そしてＲ，Ｒ，および／またはＲ３中
のＯＨ基はどれもそのＯ−アシル、リン酸エステル、環
状アセタールまたは環状炭酸エステル誘導体の形であし
得る〕 およびそれらの薬学的に許容される塩の製造方法を提供
し、その方法は式（Ｉｆ）の化合物：〔式中、Ｒ１は水
素原子またはＣＨＩ　ＯＨであシ；Ｒ１は水素原子であ
るか、あるいは（Ｒ１が水素原子であるとき）ヒドロキ
シまたはＣＨ２ＯＨであシ；Ｒ８はＣＨ２ＯＨであるか
、あるいは（ＲｔおよびＲ８が両方とも水素原子である
とき）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨであシＳＲ，は水素原子
、ヒドロキシ、アミノまたはＯＲ，であυ、ここでＲ１
１ｄ−Ｃ，−、アルキル、フェニルまタハフェニルＣ８
−，アルキル（これらのフェニル部分はどちらも１個ま
たは２個のハロゲン原子％Ｃ１−ａアルキルもしくはｃ
、＋４アルコキシ基で置換されていて（式中、Ｒ６′は
Ｒ４またはＲ４へ転換しうる基もしくは原子であシ、そ
してＲ工はアミノまたは保護されたアミノ基である）を
式（ＩＩＩ）の化合物：Ｒ，’　ＣＨＲ１’　ＣＨＲ，
’　Ｑ （ＩＩＩ） （式中、Ｑは離脱基でありＲ１’　、　Ｒ，’およびＲ
１′はそれぞれＲ，、Ｒ，およびＲ１であるか、゛また
はＯＲ基が保護された形のＲ，Ｒ，および／またはＲ１
である）と反応させ；その後Ｒ６′がＲ４以外のもので
あるときＲ４へ転換し、あるいはＲ２ＩがＲ４であると
き他のＲ４へ転換し；必要に応じてＲ，’　、Ｒ，’ま
たはＲ３′をそれぞれＲ１Ｒ１およびＲ１へ転換し；そ
して場合によシ薬学的に許容されるその塩、０−アシル
、リン酸エステル％環状アセタールまたは環状炭酸エス
テル誘導体を形成させる；ことから成っている。
式（１）に含まれる化合物群には以下のものがある：（
ａ）　　Ｒ＋　およびＲｔが両方とも水素原子であシ。
そしてＲ８がＣＨ，ＯＲである化合物、および先に定義
した通りのその誘導体； （ｂ）Ｒ１が水素原子であり、そしてＲ１およびＲ１が
両方ともＣＨ２ＯＨである化合物、および先に定義した
通力のその誘導体； （ｅ）Ｒ１が水素原子であシ、Ｒ２がヒドロキシであシ
、そしてＲ１がＣＨ２ＯＨである化合物、および先に定
義した通りのその誘導体； （ａ）　　Ｒ１がＣＭ！ＯＩ（であシ、Ｒ１が水素原子
であシ、そしてＲ５がＣＩ（、ＯＨである化合物、お上
び先に定義した通力のその誘導体； （ｔ’）　　ＲｔおよびＲ１が両方とも水素原子であシ
、そしてＲ，がＣＨ（ＯＨ）　ＣＨ，ＯＲである化合物
、および先に定義した通りのその誘導体。
Ｒ１の例にはメチル、エチル、ｎ−およびイソ−プロピ
ル、フェニルおよびベンジル（場合ニヨυ１個または２
個のメチル、エチル、ｎ−およびイソ−プロピル、メト
キシ、エトキシ％ｎ−およびイソ−プロポキシ、フルオ
ロ、クロロ、ブロモまたはＣＦ、で置換されていてもよ
い）が含まれる。
０−アシル誘導体は一般にＲ，、Ｒ，および／またはＲ
８中の１個またはそれ以上のＯＨ基がカルボン酸エステ
ル基、例えばＣ１−、アルカノイルおよびベンゾイル（
場合によシ１個または２個の０１−４アルキル、Ｃｌ−
４アルコキシ、ハロゲン原子またはＣＦｓ基で置換され
ていてもよい）を形成しているものである。好ましくは
、カルボン酸エステル基はアセチル、プロピオニル、ブ
チリル。
ヘプタノイルおよびヘキサノイルのよりなＣｔ−ｔアル
カノイル基であシ、最適にはアセチルまたはプロピオニ
ルである。
式（１）の化合物のリン酸エステルの例は、非環式−Ｏ
Ｈ基の１つが（ＨＯ）、−ＰＯ，−基またはその塩で置
換されているもの、あるいは炭素原子上の２個の一〇Ｈ
基が架橋性−ｏ−ｐ（ｏｎ）ｏｘ−基で置換されている
ものである。
Ｒ１，Ｒ，およびＲ３が合わせて１個よシ多いＯＨ基を
含有する場合、−ｏ−ｃ　（ｃ、　＋３アルキル）！−
〇−のような環状アセタール基、または−Ｏ−ＣＯ−（
：）−Ｑような環状炭酸エステルを形成することができ
る。
式（１）の化合物の薬学的に許容される塩の例は塩酸、
オルトリン酸および硫酸のような薬学的に許容される酸
により形成される酸付加塩である。薬学的に許容される
塩にはまた有機塩基、好ましくはエタノールアミンやジ
アミンのようなアミン類、およびナトリウムやカリウム
のようなアルカリ金属によシ形成される塩も含まれる。
式（１）の化合物がリン酸エステル基を含む場合、適当
な塩には金属塩１例えばナトリウムまたはカリウムのよ
うなアルカリ金属塩、およびカルシウムまたはマグネシ
ウムのようなアルカリ土類金属塩、並びにアンモニウム
または置換アンモニウム塩、例えばトリエチルアミンの
ような低級アルキルアミン塩、および２−ヒドロキシエ
チルアミン、ビス−（２−ヒドロなジエチル）アミンま
たはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンのような
ヒドロキシ低級アルキルアミン塩が含まれる。
いくつかの式（１）の化合物は少なくとも１つの不整中
心を−もち、従って２以上の立体異性体として存在しう
ろことが理解されるであろう。本発明は個々にこれらの
異性体のそれぞれを包含し、またラセミ体を含めたそれ
らの混合物を包含するものである。異性体はクロマトグ
ラフ法または分割剤の使用によシ慣用方法で分離するこ
とができる。
これとは別に、個々の異性体はキラル中間体を用いる不
整合成によシ製造しうる。
さらに、式（１）においてＲ１がヒドロキシである場合
、その化合物は式（ＩＡ）で表される好適な互変異性体
として存在しうろことが理解されるであろう： Ｒ。
式（Ｉ）の化合物またはそれらのアルカリ金属塩は水和
物のような溶媒和物を形成することができ、本明細書中
で式（１）の化合物またはその塩について言及するとき
はいつでもそれらを含めて考えるものとする。
また、Ｒ４がヒドロキシ以外のものである式（１）の化
合物は、Ｒ４がヒドロキシである式（１）の化合物のだ
めのプロドラッグ（ｐｒｏ−ｄｒｕｇ）であることが認
められるであろう口 Ｒｘのための適当な基は、Ｑがヒドロキシ以外のもので
あるとき、アミノであシ＆Ｑがヒドロキシであるとき％
ＲＸはその分子の溶解性を高める基のような保護された
アミノ基である。好適な例はｔ−ブチルオキシカルボニ
ルのようなカルバメート、およびフタルイミドである。
式（■）中のＱのための適当な基はヒドロキシ、ハロゲ
ン（例えばクロロ、ブロモおよびヨード、好ましくはヨ
ード）、もしくはメシルオキシやトシルオキシのような
求核試薬により容易に置換しうる他の基である。
Ｑがヒドロキシ以外の基である場合、その反応は炭酸カ
リウムのような塩基の存在下０〜５０℃（好ましくは室
温）でジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中で行
うのが好ましい。
Ｑがヒドロキシ基である場合、その反応はアゾジカルボ
ン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）およびトリフェニルホスフィ
ンのような縮合促進剤の存在下に０〜５０℃（好ましく
は室温）でテトラヒドロフランのような不活性溶媒中で
行われる。
Ｒ４はメトキシのようなアルコキシ基であってもよく、
その場合はヘインズ（Ｄ、　Ｒ，Ｈａ　ｉ　ｎｏ　ｓ　
）ｅＪ−Ｍｅ　ｄ−Ｃｈ　ｅｍ−１９８７＊　凸９４３
並びにオギルビー（Ｋ、に、　０ｇ１ｌｖｉｅ）および
ハ：／　す（）（、Ｒ。
）（ａｎｎａ）、　Ｃａｎ、　Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　１９
８４．　見チ２７０２に記載の方法によシＲ４をヒドロ
キシ基へ転化することができる。
Ｒ６′がクロロである場合、それは以下のようにしてＲ
４へ転化される： ｉ）ヒドロキシであるＲ４への加水分解は、塩酸のよう
な無機酸水溶液を用いて、よシ好ましくはギ酸のような
有機酸を用いて、昇温（適当には７０〜１５０℃、好ま
しくは１００℃）で行われる。
１１）水素原子であるＲ４への１元は、好ましくはメタ
ノールやエタノールのような不活性溶媒中Ｐｄ／Ｃのよ
うな触媒を用いて通流温度で行われる。水素の供給源は
シクロヘキセンまたはギ酸アンモニウムであシうる。こ
の方法はフレニスキー（Ｔ、Ａ、Ｋｒｅｎｉｔｓｋｙ）
ら、ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ。
Ａｃａｄ　Ｓｅｌ、ＵＳＡ、　１Ｌ３２０９（１９８４
）に記載の方法と類似している。
ｉｉｉ　）　　アミノであるＲ４への転化は、１００℃
のオートクレーブ内にてメタノール中アンモニアで約７
時間処理するか、あるいはジメチルホルムアミド中ナト
リウムアジドで処理してアジド中間体（Ｒ４がＮ、であ
る）を形成させ、続いてこの中間体をメタノール中ギ酸
アンモニウムおよびＰｄ／Ｃで遺元することによシ慣用
的に達成される。
ｉ■）得られたクロロ化合物とＯＲ；　との反応は。
Ｒ１がメチルまたはエチルである場合それぞれメタノー
ルまたはエタノールのような適当な溶媒中で、好ましく
はＮａ０Ｒ１を用いて、０〜１５０℃（好ましくは約５
０℃）で達成される。
この方法は欧州特許出願第１４１９２７号の実施例１５
に記載の方法と類似している。
Ｒ，’、　Ｒ，’および／またはＲ８′が保護されたＯ
Ｈ基を含む場合、その保護基は往々にしてベンジル基の
ように水添分解可能であシ、そのベンジル基はフェニル
であるときのＲ５について先に定義し走通力に置換され
ていてもよく、その任意置換基としてニトロ基も含まれ
る。
ベンジル保護基の除去は、（Ｒ４が水素原子以外の基τ
ある場合）触媒としてＰｄ／Ｃを用いる接触水素化によ
シ慣例的に達成される。
他の適当な保護基はＤＤＱでの処理によシ除去可能な、
ｐ−メトキシベンジルのような置換ベンジル基である。
さらに別の適当な保護基は、昇温（約９０℃）で８０％
酢酸によシ除去可能であり。
また室温でテトラヒドロフランのような溶媒中フッ化テ
トラブチルアンモニウムでの処理により除去可能である
ｔ−ブチルジメチルシリル基である。
特に好適な保護基は、互いに対してα位またはβ位にあ
る炭素原子上の２個のＯＨ基が２．２−ジメトキシプロ
パンと反応して、それぞれ１．３−ジオキソラン壌また
け１，３−ジオキサン環を形成しているものである。こ
の基は酸加水分解によシ除去できる。
保護されたＯＨ基である場合のＲ１’およびＲ８′のた
めの別の形は、隣接炭素原子上の２個のＯＨ基が単結合
によって置き換えられたものであシ、例えばＲ１が水素
原子であシ％Ｒ，がヒドロキシであυ、そしてＲ８がＣ
Ｈ２ＯＨである場合、Ｒ，’　ＣＨＲ１’　ＣＨＲ１’
　−０−はＣＨｔ　＝ＣＨ−ＣＨｔ　−０−である。ジ
オールの形成（脱保護）は例えば四酸化オスミウムを用
いて、好ましくはＮ−メチルモルホリンＮ−オキシドの
存在下で接触的に達成される。
薬学的：て許容される塩、０−アシル誘導体およびリン
酸エステル誘導体は例えば欧州特許出願第１４１９２７
号および同第１８２０２４号に記載されるように、慣例
的に製造される。
式（Ｉ）の化合物のアシル誘導体は、場合により保護さ
れた式（１）の化合物を当分野で知られた慣用のアシル
化法に従ってアシル化し、必要に′応じて得られた生成
物を脱保護することにより製造できる。
アシル化反応は適当なカルボン酸アシル基を含めたアシ
ル化剤を用いて実施される。上記方法に適するアシル化
剤の例はカルボン酸、酸ハロゲン化物（例えば塩化物）
または酸無水物であり、好ましくけ酸無水物またはカル
ボン酸である。
アシル化剤がカルボン酸である場合、ジシクロへキシル
カルボジイミドのような縮合促進剤を使用すべきである
が、アシル化剤が酸無水物である場合はこれを必要とし
ない。
アシル化反応は反応剤の相対量および化学的性質、反応
の物理的条件および溶媒系のような諸要因に応じて、式
（１）の化合物の単一のアシル誘導体またはアシル誘導
体の混合物を生ずるであろう。
この方法で製造された混合物は標準的なりロットグラフ
法を用いてその純粋な成分へ分離できる。
上記の本発明アシル化法は、用いる保護／脱保護の形に
応じて、２個のＯＨ基を含む式（Ｉ）の化合物のモノ−
またはジ−アシル化誘導体をもたらす。
以下の誘導体は異なる方法によって得られる生成物の例
である： （ａ）　　両方のアシル基が同一である場合、Ｒ１／Ｒ
４／Ｒ１中のＯＨ基のアシル化誘導体は式（１）の化合
物の直接的アシル化により得られる。
（ｂ）　　ＲＩ　　　ＲｔおよびＲ８が合わせて２個の
ＯＨ基を含む場合、一方の０）Ｉ基のモノ−アシル化誘
導体はＲｚ／Ｒｔ／Ｒｓ中の他方のＯｌ（基を例えばモ
ノメトキシ）　ＩＪアシル基たはトリチル基により保護
した式（１）の化合物の保護中間体をアシル化し、続い
て酸処理して脱保護することによシ得られる。２個のア
シル基が異なるジ−アシル化誘導体はその後（ａ）のよ
うにして製造される。
式（Ｉ）の化合物のアシル誘導体は、慣用の脱アシル化
法または部分的脱アシル化法によって式（１）の化合物
へ転化できる。例えば、メタノール性アンモニアとの反
応は、完全な脱アシル化を行って両方のＯＨ基（存在す
るとき）が脱アシル化された式（Ｉ）の化合物を得るた
めに用いられる。炭酸カリウムのような温和な塩基との
反応はジ−アシル化誘導体の部分的脱アシル化をもたら
し、それによ９１個のアシル基と１個のＯＨ基が存在す
る式（Ｉ）の化合物が得られる。
リン酸エステル誘導体はピリジン中のオキシ塩化リンの
ようなリン酸化剤との反応によ多形成される。Ｒ，Ｒ，
および／またはＲ１中のＮＨ，中のＮＨ，およびＯＨ基
はどれも所望によυまたは必要に応じて、好ましくは酢
酸を用いる酸加水分解によシ除去可能なトリチル基また
はメトキシトリチル基によシ保護される。
Ｒ，Ｒ，およびＲ５中の１個よ）多いＯＨ基をリン酸化
する場合、これらのＯＨ基が互いに対してα位またはβ
位にあるとすると、オキシ塩化リンの使用によｌＪｔ状
のリン酸エステル誘導体が生ずる。
他の適当なリン酸化剤はシアノエチルリン酸であシ、こ
の場合は通常生成物が水性アンモニアで処理されて、最
終生成物としてリン酸エステルのアンモニウム塩が得ら
れる。
モノリン酸エステルはジシクロへキシルカルボジイミド
のような脱水剤を用いて環状リン酸エステルに転化でき
る。
式（Ｉ）の化合物の譲状アセタール誘導体は、非環状ア
セタール例えばＲｈｏ　Ｏ−Ｃ（Ｃｔ−ｓアルキル）。
−ＯＲ，。（式中Ｒ１゜はメチルやエチルのよりなＣ１
−４アルキルである）を用いて、側鎖中の２個のＯＨ基
が好ましくは互に対してβ位に存在する式（Ｉ）の化合
物から製造できる。この反応はｐ−トルエンスルホン酸
のような酸の存在下にテトラヒドロフランまたはジメチ
ルホルムアミドのような不活性溶媒中で実施するのが好
ましい。
式（１）の化合物の環状炭酸エステル誘導体は、ホスゲ
ンまたは１．１−カルボニルジイミダゾールを用いて、
ＮＨ，基が好ましくは保護されている式（１）の化合物
から製造され、その後必要に応じて脱保護される。適当
な保護基にはトリチルおよびモノメトキシトリチルが含
まれる。との反応は乾燥ピリジン中０〜５０℃（好まし
くは室温）で行うのが有利である。
Ｒ４の転化、脱保護および誘導体の形成は希望のまたは
必然的な順序で行われることが理解されるであろう。
Ｒ６′がクロロである式（１０の化合物＋ｓ、ｆｆ１ｃ
＋ｖ）飼ヒ浴技（式中Ｒ６はホルミルであシ、Ｙは保護
基である）を酢酸ジェトキシメチルと反応させて式（至
）の化合物： 去可能なテトラヒドロビラン−２−イル基である。
その後の転化反応は希望の又は当然の順序で行われるこ
とが理解されるであろう。
１つの面において、クロロ基は初めにメトキシトドイオ
ン（先に記載した方法ｉ■）を参照されたい）での処理
により、メトキシ基であるＲ４′へ転化され、その後Ｙ
（好ましくはベンジル）が除去される０、 式（ＩＶ）の化合物は式（■）の化合物：を製造し１次
いでＲ６を除去し、Ｙを除去し、所望により又は必要に
応じて２−アミン基を保護アミン基のＲへ転換し、そし
て／またクロロ置換基を他のＲ１′へ転換することによ
シ得られる。
Ｙのだめの適当な基は水素添加によシ除去可能なベンジ
ル基、および室温で８０チ酢酸により除ヲＹＯＮＨ！　
ト、　　）リエチルアミンやジイソプロピルエチルアミ
ンのような酸受容体の存在下にジオキサンまたはジグリ
ム（ｄｉｇｌｙｍａ）などの不活性溶媒中で反応させる
ことによシ製造できる。
上記の諸方法は以後の実施例において記載される通りで
ある。
式（ＩＤの中間体は新規であシ、本発明の一部を構成す
るものである。
式（Ｉ［Ｉ）の中間体は既知であるか、または構造的に
類似した既知化合物を製造するのに用いた方法と似通っ
た方法によシ製造できる。
Ｒｏがホルミルである式（Ｍ）の化合物は、Ｒ６が水素
原子である式（Ｍ）の対応化合物をギ酸および無水酢酸
と反応させることによシ製造しうる。
Ｒ１が水素原子である式（Ｍ）の化合物、すなわち２，
５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジンはテンプＡ
／　（Ｃ，’ｌ’ｅｍｐｌｅ、　Ｊｒ）、スミ、〔（Ｂ
、Ｈ。
Ｓｍ１ｔｈ）およびモントゴメリ−（Ｊ−Ａ−Ｍｏ　ｎ
　ｔ　ｇ　ｏ　ｎｉ　ｅｒ　ｙ）＊Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃ
ｈｅｍ、、　４０（２１）、　３１４１．１９７５に記
載される既知化合物である。
以下の実施例は本発明を例示するためのものである。
実施例１ キシアミン１　Ｆ　（８，１３ミリモル）、トリエチル
アミン２ゴおよびジオキサン２０−の混合物を１００℃
で１時間攪拌した。冷却した反応混３合物を濾過し、沈
殿物を集めてジオキサン（２Ｘ５ｍ）で洗った。戸液お
よび洗液を合わせ、シロップ状になるまで蒸発させた。
シリカゲルでのカラムクロマトクラフィー（クロロホル
ム−エタノール３０：１で溶出）によシ表題化合物１．
２　ｆ　（４６％）を得た。ＩＲ：　νｍａｗ（ＫＢ　
ｒ　）　３２４２．１６９４゜１５８８．１４７２α−
’：　ＩＨＮＭＲδＨ〔（ｃｐｓ）ｔｓｏ〕。
４．８９（２Ｈ，Ｓ、　ＯＣＨ，Ｐｈ）、　７．４（５
Ｈ，ｍ、　Ｐｈ）。
８．１５（ＩＨ，ｓ、ＣＨＯ）、９．１８，９．４２（
ＩＨ，２ｘ巾広Ｓ。
Ｄ、Ｏ交換可能、ＮＨ）、９．２５（ＬＨ，巾広Ｓ、Ｃ
ＨＯ）。
１０．９１　（２Ｈ，巾広３．ＤｔＯ交換可能、　２　
Ｘ　Ｎｕ）０ｍ／ｅ（ＦＡＢ　＋ｖｅイオン、チオグリ
セｏ−ル）ＭＨ”３２２゜４．６−ジクロロ−２，５−
ジホルムアミドー６−ペンジルオキシアミノ−４−クロ
ロ−２゜５−ジホルムアミドビリミジン１．２　ｆ　（
３，７３ミリモル）および酢酸ジェトキシメチル２０Ｐ
ｎｔを１２０℃で２．５時間攪拌し、冷却し、そして減
圧下で蒸発させた。メタノール２０−および濃アンモニ
ア溶液２−中の残留物を２０℃で１時間攪拌し、溶媒を
減圧下に除去し、そして残留物をメタノールと一緒に同
時蒸発させた。シリカゲルでのカラムクロマトクラフィ
ー（クロロホルム−エタノール１００：１で溶出）によ
り表題化合物７００岬（６２％）を得だ。工Ｒニジｍａ
ｘ（ＫＢｒ　）　３１１９゜１７０２．１６１１，１５
７７．１５０５，１４４０σ−１；’ＨＮＭＲ：　　δ
Ｈ〔（ＣＤｓＳＳＯ）、５．４４（２Ｈ，ｓ。
ＣＨ＊Ｐｈ）、　７．４５（５Ｈ，ｍ、　Ｐｈ）、　８
．５４（ＬＨ，ｓ。
Ｈ−８）、９．３４（ＩＨ，ｓ、ＣＨＯ）、１１．３０
（ＩＨ，巾広Ｓ。
ｐｔｏ交換可能、Ｎｕ）。
実測値：　　Ｃ，４９，９９：　　Ｈ，３，３７：Ｎ、
２’２−４３％、ｍ／ｅ３０３、０５２３．　Ｃ１５Ｈ
ｔ。Ｎ、　Ｏ，ＣＩ＋　０．５Ｈ，０としての計算値：
　Ｃ，４９，９２：Ｈ，３，５５：Ｎ、２２．４０％、
ｍ／ｅ３０３．０５２０゜ ｃ）２−アミノ−９ベンジルオキシ−６−メトキ＆７醪
ＬＺ ９−ベンジルオキシ−６−クロロ−２−ホルムアミドプ
リン４４０〜（１，６０ミリモル）％メタノール中の１
．２Ｍナトリウムメトキシド５．３コおよびメタノール
１０−を還庁温度で１時間加熱し、その後冷却した。酢
酸４−を加え、この溶液を蒸発乾固させた。残留物を水
に懸濁し、クロロホルム（２Ｘ２５ｄ）で抽甲した。。
合わせたクロロホルム抽出物をプラインで洗い、乾燥し
く硫酸マグネシウム）、減圧下に蒸発させた。シリカゲ
ルでのカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタ
ノール１００：１で溶出）によシ表題化合物３３１町（
７６％）を得た。Ｉｎ、：　νｍａｘ（ＫＢｒ）　３４
８０゜３３１０．１６２５，１５８５，１５０５，１４
８５，１４６０゜１４００ｔＭ″″ｌ：　”ＨＮＭＲ：
δＨ〔（ＣＤｓ）：　Ｓｏ）　３．９６　（３Ｈ。
ｓ、　ＣＨ３）、　５．３１　（２Ｈ，ｓ、　ＣＨｔＰ
ｈ）、　６．６４（２Ｈ，巾広ｓ、Ｉ）、Ｑ交換可能、
Ｎｕｔ）、７．４２（５Ｈ，ｓ、Ｐｈ）。
７．７５（ＩＨ，ｓ、Ｈ−８）、実測値：　Ｃ，５７，
１８，Ｈ。
４．８４：Ｎ、２５．８５％）、ｍ／ｅ　２７１．１０
７５゜Ｃ１ｓ　ＩＨＩ　ｓ　Ｎｓ　Ｏｔ　としての計算
値：　Ｃ，５７，５６，Ｈ，４，８３゜Ｎ、２５．８２
％：ｍ／ｅ２７１．１０６９゜ｂ）２−アミノ−９−ヒ
ドロキシ−６−メトキシ２−アミノ−９−ベンジルオキ
シ−６−メトキシプリン３００Ｈｉ（１，１１ミリモル
）、１０チパラジウム／炭素１００ｔｎ９、エタノール
１０−およびジオキサン５−の混合物を水素雰囲気下で
４５分間攪拌した。その後、触媒を除去し、ｐ液を蒸発
させて白色固体の２−アミノ−９−ヒドロキシ−６−メ
トキシプリン１９０ｗｑ（９５チ）を得た。
ＩＲニジｍＢｚ（ＫＢｒ）３３１２．１６４３．１５９
１゜１３９４ｃｍ−’　：　’ＨＮＭＲ：ＪＨ〔（ＣＤ
ｓ）ｔ　Ｓｏ）　３．９５　（３Ｈ。
ｓ、　ＣＨｓ）ｓ　６．４５　（２Ｈ，巾広８．Ｉ）、
ｏ交換可能、ＮＨ，）。
７．９３（ＩＨ，ｓ、Ｈ−８）、１１．７５（ＩＨ，巾
広Ｓ、ＯＨ）。
実測値：　ｍ／ｅ　１８１．０５９４．　Ｃ＠Ｈ，Ｎｌ
Ｏ！としての計算値：　ｍ／ｅ　１８１．０５９６゜ ２−アミノ−９−ヒドロキシ−６−メトキシプリン５０
岬（０，２７６ばリモル）％２．２−ジメチルー５−ヨ
ードーメチル−１，３−ジオキサ７７０、６１９　（０
，２フロミリモル）、炭酸カリウム４０．１ｑ（０，２
９ｏミリモル）およびジメチルホルムアミド１−の混合
物を２０℃で３時間攪拌した。この懸濁液をクロロホル
ム２−で希釈し、濾過し、Ｐ液を蒸発乾固させた。残留
物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（クロロホルム
−エタノール１００：１で溶出）にかけて表題化合物５
９．６ｆｆ９（７０チ）を得た。ＩＲ：　’ｍａｘ（Ｋ
Ｂｒ）　３３９６．１６４０゜１５８１、１４８０．１
３９０ｃｒＲ−’　；　”ＨＮＭＲ：ＪＨ〔（ＣＤｍ）
ｔｓｏ）　１．３２（３Ｈ，ａ、　ＣＨａ）、　１．３
５（３Ｈ，ｓ。
ＣＬ）、２．００（ＩＨ，ｍ、ＣＨ）、３．７７（２Ｈ
，ｄｄ、Ｊ＝１１．８．６．１Ｈｚ、　２　ｘＨ（ａｘ
））、　３．９６（３Ｈ，ｓ、　０ＣＨｓ）−３，９９
（２Ｈ，ｄｄ、　Ｊ＝１１．８．４．１Ｈｚ、　２　ｘ
Ｈ（ｅｑ））−４，３６（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６．８Ｈｚ
、　ＣＨ，ＯＮ）、　６．６０　（２Ｈ，巾広８．Ｉ）
、ｏ交換可能、ＮＩ（ｔ）、８．１４（ＩＨ，８，Ｈ−
８）。
実測値：　Ｃ，５０，６７：Ｈ，６，３１：Ｎ、　２２
．００％：ｍ／ｅ３０９、１４２５．　ＣｔｓＨｔ＊Ｎ
５（）ａ　＋０．２　ＥｔＯＨとしての計算値：　Ｃ，
５０，５３：Ｈ，６，４１：Ｎ、　　２１．９９％：ｍ
／ｅ３０９、　１４３４゜ この化合物は先に記載した方法によシＲ４がヒドロキシ
である式（Ｉ）の対応化合物へ転化することができる。
ＣＨ，ＯＲであるＲ２およびＲ１への転化は慣用の加水
分解によυ達成しうる。
実施例２ 得た。ＩＲニジｍａｘ（ＫＢｒ）３１１０，２９９０，
１７６０゜１６００．１４Ｂ５，１４６０，１４００備
−’　：’ＨＮＭＲ：ＪＨ（ＣＤＣＩｍ　）　１．５０
　（１８Ｈ，ｓ、　　６　ｘｃＨｓ　）−４，１５（３
Ｈ。
ｊ　　ＣＨｓ　）＋　　５．４５　（２Ｈ＠　　８＠　
　ＣＨｔ）ｅ　　７．３５　（５Ｈ，ｓ、　　Ａｒ）。
７．６５（ＩＨ，ｓ、Ｈ−８）。
テトラヒドロフラン中の２−アミノ−９−ベンジルオキ
シ−６−メトキシプリ：、ｙ　Ｏ，４７ｆ　（１，７３
ミリモル）、ジ−セーブナルジカーボネート０、５７　
Ｆ　（２，６０ミリモル）および４−Ｎ、Ｎ−ジメチル
アミノピリジン１００ａｖ（０，１７３ミリモル）の溶
液を還流下で４５分間加熱した。次いで、追加のジ−ｔ
−ブチルジカーボネート０．２０　ｒを加え、この溶液
を３０分間還流した。その後、この反応混合物を冷却し
、溶媒を減圧下で除去した。
残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ク
ロロホルム−メタノール混合溶剤で溶出）により精製し
て表題化合物７４０■（９１％）を−ン二 ９−ベンジルオキシ−２−［（ビスーｔ−プ）キシカル
ボニル）アミンツー６−メトキシプリン９９０ｖ（２，
１０ミリモル）、１０％パラジウム／炭素１　ｏ　ｏ〜
、エタノール２５ｍ／およびジオキサン２５−の混合物
を２０℃で水素雰囲気下に４５分間攪拌した。その後、
この懸濁液を濾過し、Ｆ液を減圧下で蒸発させた。得ら
れた白色固体を乾燥して表題化合物７６０岬（９５ｇ、
）を得た。
ＩＲ：ｖｍａｘ　（ＫＢｒ）２９９０，２４２０，１７
６０゜１７４０．１７３０，１７１０，１６０５，１４
８０ｃｒｎ−’：’ＨＮＭＲＪＨ〔（ＣＤｓ）ｔｓｏ）
　１．４０　（１８Ｈ，ｓ、　６　ｘＣＨｓ　）、４．
０５　（３Ｈ−ｓ＊　０ＣＨｓ　）−ｓ、　０５　（Ｉ
　Ｈ−！Ｉ−）ｉ　−８）−１１．８（ＩＨ，巾広Ｓ、
ＤｔＯ交換可能、ＯＨ）、実測値：Ｃ，５０，２７；Ｈ
，６，１２：Ｎ、１７．７０％−Ｃ１ａ　Ｈｔｓ　Ｎｓ
　Ｏ６＋〇、２ＥｔＯＨとしての計算値：Ｃ，５０，４
２：Ｈ，６，２３：Ｎ、１７．６６チ。
テトラヒドロフラン２〇−中の２−〔（ビス−を一ブト
キシカルボニル）アミノコ−９−ヒドロキシ−６−メト
キシプリン１．ＯＳ’　（，２，６２ミリモル）％３−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシプロパン−１−オール
０．５　Ｆ　（２，６２ミリモル）およびトリフェニル
ホスフィン１．０３　Ｆ　（３，９３ミリモル）の溶液
にアゾジカルボン酸ジエチル０．６２ｄ（３，９３ミ＋
Ｊモル）を加えた。Ｏ（℃″ご５分後、この溶液を２０
℃に温めてさらに２時間攪拌した。
その後、溶媒を減圧下で除去し、残留物を、シリカゲル
でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−アセトン３
：１で溶出）により精製して表題化合物１．３Ｆ（８９
％）を得た。Ｉ　Ｒ：　ＩＪｍａＸ’　（ｆ　ｉ　１ｍ
）２９４０．２９６５，１７９５，１７６０，１６００
，１４７５゜１３９５ｃｒＲ″″’　：　”ＨＮＭＲδ
Ｈ〔（ＣＩ％）ｔ　Ｓｏ）　０．０４　Ｃ６Ｈ。
ｓ、　　２　　ｘ　　ＣＨ３）、　０．８５（９Ｈ，ｓ
、　　３　ｚｃＨｌ）、　ｉ、４０（１８Ｌ　　ｓ　−
６ｘ　　ＣＨｓ　）＊　Ｌ　９０　（２Ｈ−５重線。Ｊ
＝６．１゜６．３Ｈｚ、ＣＨｌＣＨ，ＣＨ，）、３．７
８（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６．１１（ｚ。
ＣＨ，０３ｉ）、４．０８（３Ｈ，ｓ、ＣＨ，）、４．
４８（２Ｈ，ｔ。
Ｊ＝６．３Ｈｚ、Ｃ）ｆ、ＯＮ）、８．７４（ＩＨ，ｓ
、Ｈ−８）。
実測値：　ｍ／ｅ　５５４．２９９３．　Ｃ，、Ｈ，４
Ｎ、Ｏ，Ｓ　ｉとしての計算値：　ｍ／ｅ　５５４．３
０１０゜ｄ）９−３−ヒドロキシプロブ−１−オキシ）
グアニン エタノール１０−中の２−〔（ビス−ｔ−ブトキシカル
ボニル）アミノ）−９−（３−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシプロプ−１−オキシ）−６−メトキシプリン１
．１　？　（１，９９ミリモル）および５Ｎ塩酸１．１
９−の溶液を還流下で５時間加熱した。この反応混合物
を冷却し、減圧下で蒸発させ、残留物をエタノール（×
４）と−緒に同時蒸発させた。その残留物をエタノール
−水（１：１）１０−中に懸濁し、溶解が起こるまで濃
アンモニア水を加えた。この溶液を濾過し、ν液はアン
モニアを蒸発させるために栓をしないで放置した。４８
時間後、生じた固体を集め、水およびエタノールで洗い
、乾燥して表題化合物２２０■（５０％）を得た。ＩＲ
：　ＶｍａＸ　（ＫＢｒ）　３１９０．１７２０．　’
＋１６８５、１６３０．１６０５および１４７５α−１
；ｃＨｔ　ｃＨｔ　ｃＨｔ　）、　　３．　ｓ　ｓ　（
２Ｈ，４重線、　　Ｊ＝５．５．６．３Ｈｚ。
ＣＨ２ＯＨ）、　４．３２（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝６．３Ｈ
ｚ、　ＣＨ，ＯＮ）。
４．５７　（ＬＨ，ｔ、　Ｊ＝＝５．５Ｈｚ、　Ｄ、Ｏ
交換可能、ＯＨ）。
６．５７（２Ｈ，巾広ｓ、Ｄ、ｏ交換可能、　ＮＨ：ｉ
　）、　７．９１（ＩＨ，８，Ｈ−８）、１０．６３（
ＩＨ，巾広！９．Ｄ、Ｏ交換可能、Ｈ−１）、実測値：
　Ｃ，４１，３３：Ｈ，５，２０：Ｎ、３０．２４チー
　ＣＩ　Ｈｌｌ　ＮＩ　Ｏｓ　、　０８４Ｈ１０として
の計算値：　Ｃ，４１，３３：Ｈ，５，１３：Ｎ、　３
０．１４俤。
１自発手わに打１１正整Ｙ 昭和／８年／／月Ｘ〈日 と１寺バ午Ｊ↑長゛臼゛殿 １、事件の表示 特願昭／３ＪＩＤ；）ダ号 ２、　発明の名称　イし宕均、新柁与孜１駐３、補正を
する者 事件との関係　　出　願　人 住　所　イギリス国、ミドルセックス州、ブレンドフォ
ード、グレートウェストロード、ビーチ−Ｙムハウス（
番地なし）名　称　ビーチャム・グループ・ピーエルシ
ー４、代理人 居　所　東京都中央区日本橋兜町１２番１号太洋ビル代
理人　弁理士　　秋　沢　政　光 信１名 ５、捕正により増加する請求項の敗

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式（ I ）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＿１は水素原子またはＣＨ＿２ＯＨであり；
    Ｒ＿２は水素原子であるか、または（Ｒ＿１が水素原子
    であるとき）ヒドロキシまたはＣＨ＿２ＯＨであり；Ｒ
    ＿３はＣＨ＿２ＯＨであるか、または（Ｒ＿１およびＲ
    ＿２が両方とも水素原子であるとき）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ
    ＿２ＯＨであり；Ｒ＿４は水素原子、ヒドロキシ、アミ
    ノまたはＯＲ＿５であり、ここでＲ＿５はＣ＿１＿−＿
    ８アルキル、フェニルまたはフェニルＣ＿１＿−＿２ア
    ルキル（これらのフェニル部分はいずれも１個または２
    個のハロゲン原子、Ｃ＿１＿−＿４アルキルまたはＣ＿
    １＿−＿４アルコキシ基で置換されていてもよい）であ
    り；そしてＲ＿１、Ｒ＿２および／またはＲ＿３中のＯ
    Ｈ基はどれもそのＯ−アシル、リン酸エステル、環状ア
    セタールまたは環状炭酸エステル誘導体の形であり得る
    〕およびそれらの薬学的に許容される塩の製造方法であ
    つて、式（II）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｒ＿４′はＲ＿４またはＲ＿４へ転換しうる基
    もしくは原子であり、そしてＲ＿ｘはアミノまたは保護
    されたアミノ基である〕を式（III）の化合物：Ｒ＿３
    ′ＣＨＲ＿２′ＣＨＲ＿１′Ｑ（III）〔式中、Ｑは離
    脱基であり、Ｒ′＿１、Ｒ′＿２およびＲ′＿３はそれ
    ぞれＲ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３であるか、またはＯＨ
    基が保護された形のＲ＿１、Ｒ＿２および／またはＲ＿
    ３である〕と反応させ；その後Ｒ′＿４がＲ＿４以外の
    ものであるときそれをＲ＿４へ転換し、あるいはＲ′＿
    ４がＲ＿４であるときそれを他のＲ＿４へ転換し；必要
    に応じてＲ′＿１、Ｒ′＿２またはＲ′＿３をそれぞれ
    Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３へ転換し；そして場合によ
    りその薬学的に許容される塩、Ｏ−アシル、リン酸エス
    テル、環状アセタールまたは環状炭酸エステル誘導体を
    形成させる；ことから成る前記方法。
  2. （２）Ｒ＿１が水素原子であり、Ｒ＿２およびＲ＿３が
    両方ともＣＨ＿２ＯＨであく請求項１記載の式（ I ）
    の化合物、および請求項１記載のその誘導体を製造する
    ための請求項１記載の方法。
  3. （３）Ｒ＿１が水素原子であり、Ｒ＿２がヒドロキシで
    あり、そしてＲ＿３がＣＨ＿２ＯＨである請求項１記載
    の式（ I ）の化合物、および請求項１記載のその誘導
    体を製造するための請求項１記載の方法。
  4. （４）Ｒ＿１がＣＨ＿２ＯＨであり、Ｒ＿２が水素原子
    であり、そしてＲ＿３がＣＨ＿２ＯＨである請求項１記
    載の式（ I ）の化合物、および請求項１記載のその誘
    導体を製造するための請求項１記載の方法。
  5. （５）Ｒ＿１およびＲ＿２が両方とも水素原子であり、
    Ｒ＿３がＣＨ（ＯＨ）ＣＨ＿２ＯＨである請求項１記載
    の式（ I ）の化合物、および請求項１記載のその誘導
    体を製造するための請求項１記載の方法。
  6. （６）Ｒ＿１、Ｒ＿２および／またはＲ＿３中のＯＨ基
    がそのアシル誘導体の形であり、該アシル誘導体がアセ
    テート、ヘキサノエートまたはベンゾエートである請求
    項２〜５のいずれか１項に記載の式（ I ）の化合物を
    製造するための請求項１記載の方法。
  7. （７）下記の式（ I ）の化合物： ９−（３−ヒドロキシプロプ−１−オキシ）グアニン、 ９−（３−アセトキシプロプ−１−オキシ）グアニン、 ９−（３−ベンゾイルオキシプロプ−１−オキシ）グア
    ニン、 ２−アミノ−６−エトキシ−９−（３−ヒドロキシプロ
    プ−１−オキシ）プリン、 ９−（３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルプロプ−
    １−オキシ）グアニン、 ９−（２，３−ジヒドロキシプロプ−１−オキシ）グア
    ニン、 ２−アミノ−９−（２，３−ジヒドロキシプロプ−１−
    オキシ）プリン、 ９−（１，４−ジヒドロキシプト−２−オキシ）グアニ
    ン、 ２−アミノ−９−（１，４−ジヒドロキシプト−２−オ
    キシ）プリン、 ２−アミノ−９−（３−ヒドロキシプロプ−１−オキシ
    ）プリン、 ９−（３−ヘキサノイルオキシプロプ−１−オキシ）グ
    アニン、 ２−アミノ−９−（１，４−ジアセトキシプト−２−オ
    キシ）プリン、 ２−アミノ−９−（１，４−ジブチリルオキシプト−２
    −オキシ）プリン、 （Ｒ）−９−（１，４−ジヒドロキシプト−２−オキシ
    ）グアニン、 （Ｓ）−９−（１，４−ジヒドロキシプト−２−オキシ
    ）グアニン、 ２−アミノ−９−（３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメ
    チルプロプ−１−オキシ）プリン、 ９−（３−アセトキシ−２−アセトキシメチルプロプ−
    １−オキシ）−２−アミノプリン、 ２−アミノ−９−（３−プロピオニルオキシ−２−プロ
    ピオニルオキシメチルプロプ−１−オキシ）プリン、 ２−アミノ−９−（３−ベンゾイルオキシ−２−ベンゾ
    イルオキシメチルプロプ−１−オキシ）プリン、 ２−アミノ−９−（３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメ
    チルプロプ−１−オキシ）−６−メトキシプリン、 ２，６−ジアミノ−９−（３−ヒドロキシ−２−ヒドロ
    キシメチルプロプ−１−オキシ）プリン、９−（３−ア
    セトキシプロプ−１−オキシ）−２−アミノプリン、 ２−アミノ−９−（３−ヘキサノイルオキシプロプ−１
    −オキシ）プリン、 ２−アミノ−９−（３−ベンゾイルオキシプロプ−１−
    オキシ）プリン、 （Ｓ）−９−（１，４−ジアセトキシプト−２−オキシ
    ）グアニン、 ２−アミノ−９−（２，３−ジヒドロキシプロプ−１−
    オキシ）−６−メトキシプリン、（Ｒ）−９−（２，３
    −ジヒドロキシプロプ−１−オキシ）グアニン、 ９−（３，４−ジヒドロキシプト−１−オキシ）グアニ
    ン、 ２−アミノ−９−（３，４−ジヒドロキシプト−１−オ
    キシ）プリン、 （Ｒ）−２−アミノ−９−（２，３−ジヒドロキシプロ
    プ−１−オキシ）プリン、 （Ｓ）−９−（２，３−ジヒドロキシプロプ−１−オキ
    シ）グアニンまたは （Ｓ）−２−アミノ−９−（２，３−ジヒドロキシプロ
    プ−１−オキシ）プリン を製造するための請求項１記載の方法。
  8. （８）請求項１で定義した通力の式（II）の中間体。
  9. （９）２−アミノ−９−ヒドロキシ−６−メトキシプリ
    ンまたは ２−〔（ビス−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ〕−９
    −ヒドロキシ−６−メトキシプリン。
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