JP2733256B2 - ４−メルカプトピラゾリジン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な４−メルカプトピラゾリジン誘導体に
関し、さらに詳しくは、各種医薬品の合成中間体として
有用な式 式中、 R¹は水素原子またはアシル基を表わし、 R²は水素原子または低級アルコキシカルボニル基を表
わし、 R³およびR⁴は各々水素原子またはアミノ保護基を表わ
す、 で示される４−メルカプトピラゾリジン誘導体及びその
製造法に関する。

本明細書において「低級」なる語はこの語が付された
基または化合物の炭素原子数が６個以下、好ましくは４
個以下であることを意味する。

上記式（Ｉ）において、「アシル基」には、単に有機
カルボン酸のカルボキシル基からOHを除いた残りの原子
団のみならず、広義に、有機スルホン酸や有機リン酸な
どの他の有機酸から誘導されるアシル基をも包含し、例
えばアセチル、プロピオニル、ブチリル等の低級アルカ
ノイル基；ベンゾイル、クロロベンゾイル、ｐ−ニトロ
ベンゾイルなどの置換または未置換のベンゾイル基；メ
タンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル基等の
（ハロ）低級アルキルスルホニル基；ベンゼンスルホニ
ル、ｐ−ニトロベンゼンスルホニル、ｐ−ブロモベンゼ
ンスルホニル、トルエンスルホニル、2,4,6−トリイソ
プロピルベンゼンスルホニル等の置換または未置換のア
リールスルホニル基；ジフェニルホスホリル基等が挙げ
られる。

また、「低級アルコキシカルボニル基」としては、例
えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロ
ポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキ
シカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、tert−ブト
キシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシル
オキシカルボニル基等が挙げられる。

さらに「アミノ保護基」は、ペプチド化学の分野にお
いてアミノ基の保護基としてそれ自体既知の任意の保護
基であることができ、例えば、芳香族アシル基：例え
ば、フタロイル；ベンゾイル、またはクロロベンゾイ
ル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−tert−ブチルベンゾイ
ル、トルオイルなどのハロゲン、ニトロもしくは低級ア
ルキルで置換されたベンゾイル；ナフトイル；フェニル
アセチル；フェノキシアセチル；ベンゼンスルホニル、
ｐ−tert−ブチルベンゼンスルホニル、トルエンスルホ
ニルなどの低級アルキル置換ベンゼンスルホニル等、
脂肪族またはハロゲン化脂肪族カルボン酸アシル基：例
えば、カンファスルホニル、メタンスルホニル、ホルミ
ル、アセチル、バレリル、カプリリル、ｎ−デカノイ
ル、アクリロイル、ピバロイル、ハロゲノアセチル
（例、モノクロロアセチル、モノブロモアセチル、ジク
ロロアセチル、トリクロロアセチル）等、エステル化
されたカルボキシ基：例えば、エトキシカルボニル、te
rt−ブチルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニ
ル、イソボルニルオキシカルボニル、フェニルオキシカ
ルボニル、トリクロロエトキシカルボニル、ベンジルオ
キシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
等、カルバモイルまたはチオカルバモイル基：例え
ば、メチルカルバモイル、フェニルカルバモイル、ナフ
チルカルバモイル等もしくはこれらに対応するチオカル
バモイル基等が挙げられる。

前記式（Ｉ）の化合物中、好適な群には、R¹が水素原
子または低級アルカノイル基を表わし、R²が水素原子を
表わし、R³およびR⁴が各々水素原子または置換もしくは
未置換のベンジルオキシカルボニル基を表わすものが挙
げられる。

しかして、本発明により提供される前記式（Ｉ）の化
合物の具体例を示せば次のとおりである。

４−アセチルチオ−1,2−ジ（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）ピラゾリジン； ４−アセチルチオ−1,2−ジ（ベンジルオキシカルボニ
ル）ピラゾリジン； ４−アセチルチオ−1,2−ジ（tert−ブトキシカルボニ
ル）ピラゾリジン； ４−アセチルチオ−1,2−ジ（エトキシカルボニル）ピ
ラゾリジン； ４−アセチルチオ−1,2−ジ（アリルオキシカルボニ
ル）ピラゾリジン； ４−アセチルチオ−1,2−ジホルミルピラゾリジン； ４−アセチルチオ−３−メトキシカルボニル−1,2−ジ
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピラゾリジ
ン； ４−アセチルチオ−1,2−ジ（ベンジルオキシカルボニ
ル）−３−メトキシカルボニルピラゾリジン； ４−アセチルチオ−1,2−ジ（tert−ブトキシカルボニ
ル）−３−メトキシカルボニルピラゾリジン； ４−アセチルチオ−1,2−ジ（アリルオキシカルボニ
ル）−３−メトキシカルボニルピラゾリジン； ４−アセチルチオ−1,2−ジ（エトキシカルボニル）３
−メトキシカルボニルピラゾリジン； ４−ベンゾイルチオ−1,2−ジ（ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）ピラゾリジン； ４−ベンゾイルチオ−1,2−ジ（ベンジルオキシカルボ
ニル）ピラゾリジン； ４−ベンゾイルチオ−1,2−ジ（tert−ブトキシカルボ
ニル）ピラゾリジン； ４−ベンゾイルチオ−1,2−ジ（エトキシカルボニル）
ピラゾリジン； 1,2−ジ（アリルオキシカルボニル）−４−ベンゾイル
チオピラゾリジン； ４−ベンゾイルチオ−1,2−ジホルミルピラゾリジン； ４−ベンゾイルチオ−３−メトキシカルボニル−1,2−
ジ（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピラゾリジ
ン； ４−ベンゾイルチオ−1,2−ジ（ベンジルオキシカルボ
ニル）３−メトキシカルボニルピラゾリジン； ４−ベンゾイルチオ−1,2−ジ（tert−ブトキシカルボ
ニル）−３−メトキシカルボニルピラゾリジン； 1,2−ジ（アリルオキシカルボニル）−４−ベンゾイル
チオ−３−メトキシカルボニルピラゾリジン； ４−ベンゾイルチオ−1.2−ジ（エトキシカルボニル）
−３−メトキシカルボニルピラゾリジン； ４−メルカプト−1,2−ジ（ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）ピラゾリジン； 1,2−ジ（ベンジルオキシカルボニル）−４−メルカプ
トピラゾリジン； 1,2−ジ（tert−ブトキシカルボニル）−４−メルカプ
トピラゾリジン； 1,2−ジ（エトキシカルボニル）−４−メルカプトピラ
ゾリジン； 1,2−ジ（アリルオキシカルボニル）−４−メルカプト
ピラゾリジン； 1,2−ジホルミル−４−メルカプトピラゾリジン； ４−メルカプト−３−メトキシカルボニル−1,2−ジ
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピラゾリジ
ン； 1,2−ジ（tert−ブトキシカルボニル）−４−メルカプ
ト−３−メトキシカルボニルピラゾリジン； 1,2−ジ（アリルオキシカルボニル）−４−メルカプト
−３−メトキシカルボニルピラゾリジン； 1,2−ジホルミル−４−メルカプト−３−メトキシカル
ボニルピラゾリジンなど。

式（Ｉ）の化合物はまた、酸付加塩の形で存在するこ
ともでき、式（Ｉ）の化合物と塩を形成しうる酸として
は、たとえば塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、炭酸等の無機
酸や、ギ酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、クエン酸、リン
ゴ酸、安息香酸等の有機酸が挙げられる。

そのような、酸付加塩の形で存在する式（Ｉ）の化合
物の具体例を示せば、次のとおりである。

４−アセチルチオピラゾリジン・二酢酸塩； ４−アセチルチオ−３−メトキシカルボニルピラゾリジ
ン・二酢酸塩； ４−アセチルチオピラゾリジン・二塩酸塩など。

さらに、R¹が水素原子である場合の式（Ｉ）の化合物
におけるチオール基（−SH）はアシル基以外の保護基で
保護された形態で存在することができ、そのようなチオ
ール保護基としては、ペプチド化学においてシステイン
のメルカプト基の保護基として一般に知られている任意
の保護基が包含されるが、好ましくはベンジル、ｐ−ニ
トロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ジフェニルメチ
ル、トリチル基等のアラルキル基；ベンジルオキシカル
ボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基;t−ブ
チルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル基な
どのシリル基等を例示することができる。

しかして、そのようなチオール基が保護された形態の
式（Ｉ）の化合物の具体例を示せば次のとおりである。

４−ベンジルチオ−1,2−ジ（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）ピラゾリジン； 1,2−ジ（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−４
−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルチオピラゾリジ
ン； 1,2−ジ（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−４
−tert−ブトキシカルボニルチオピラゾリジン； ４−tert−ブチルジメチルシリルチオ−1,2−ジ（ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル）ピラゾリジン； ４−ベンジルチオ−３−メトキシカルボニル−1,2−ジ
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピラゾリジ
ン； ４−tert−ブチルジメチルシリルチオ−３−メトキシカ
ルボニル−1,2−ジ（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）ピラゾリジンなど。

本発明により提供される前記式（Ｉ）の化合物は、例
えば、 （ａ）式 式中、 Ｘは酸残基を表わし、 R³¹およびR⁴¹は各々アミノ保護基を表わし、 R²は前記定義のとおりである、 で示される化合物を式 （R¹¹S）_nM （III） 式中、 R¹¹はアシル基を表わし、 Ｍはアルカリ金属またはアルカリ土類金属のカチオン
を表わし、 ｎはＭの価数を表わす、 で示されるチオ酸塩と反応させるか、或いは （ｂ）式 式中、R²、R³¹およびR⁴¹は前記定義のとおりである、 で示される化合物を光延反応により式 R¹¹SH （Ｖ） 式中、R¹¹は前記定義のとおりである、 のチオ酸と反応させ、そして必要に応じて、 （ｃ）得られる式 式中、R¹¹、R²、R³¹およびR⁴¹は前記定義のとおりで
ある、 で示される化合物からアシル基（R¹¹）および／または
アミノ保護基（R³¹、R⁴¹）を脱離せしめることにより製
造することができる。

また、R¹が水素原子である場合の式（Ｉ）の化合物
は、例えば式 式中、 Ｘ、R²、R³¹およびR⁴¹は前記定義のとおりである、 で示される化合物をチオ尿素と反応させた後、加水分解
し、そして生成物にアミノ保護基（R³¹、R⁴¹）が存在す
る場合、必要に応じて該アミノ保護基を脱離せしめるこ
とによっても製造することができる。

しかして、式（Ｉ）の化合物の製造法をまとめて反応
式で示せば以下のとおりである。

式中、R¹、R²、R³、R⁴、R¹¹、R³¹、R⁴¹X、Ｍおよびｎ
は前記定義のとおりである。

上記反応式において、Ｘによって表わされる「酸残
基」は、広義にプロトン供与性分子から水素原子を除い
た残りの原子団を意味し、その代表例としては、有機ス
ルホン酸残基、例えばメタンスルホン酸、ベンゼンスル
ホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸か
ら水素原子を除いた残りの原子団；ハロゲン原子、例え
ば塩素原子、臭素原子等を挙げることができる。

以下、式（Ｉ）の化合物の製造法を前記反応式Ａに基
いてさらに詳細に説明する。

工程（ｉ）： 工程（ｉ）は、式（II）で示されるピラゾリジン誘導
体を不活性有機溶媒中で次式 （R¹¹S）_nM （III） 式中、R¹¹、Ｍおよびｎは前記定義のとおりである、 で示されるチオ酸塩を反応させて、式（Ｉ−１）で示さ
れる４−メルカプトピラゾリジン誘導体を得る工程であ
る。

本反応で用いられるチオ酸塩としては、例えばチオ酢
酸のナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩もしくは
マグネシウム塩等；またはチオ安息香酸のナトリウム塩
もしくはカリウム塩等を挙げることができる。また、不
活性有機溶媒としては、たとえばメタノール、エタノー
ル、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノ
ール等のアルコール類；テトラヒドロフラン、ジエチル
エーテル、ジオキサン等のエーテル類；酢酸エチル等の
エステル類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭
素等のハロゲン化炭化水素類；アセトン、ジメチルホル
ムアミド、アセトニトリル等の中から適当な溶媒を選ん
で使用することができるが、本反応においてはアセトン
を用いることが好ましい。

反応は通常、式（II）の化合物の溶液に、上記式（II
I）のチオ酸塩を式（II）の化合物１モル当り１〜２モ
ルの割合で加え、20℃〜100℃程度の温度で１時間ない
し48時間撹拌することによって実施することができる。
かくして得られる式（Ｉ−１）の反応生成物はカラムク
ロマトグラフィーあるいは結晶化の通常の手段により単
離精製することができる。

工程（ii）： 式（Ｉ−１）の化合物はまた工程（ii）に示すとお
り、式（IV）の４−ヒドロキシピラゾリジン誘導体を出
発原料として、いわゆる「光延反応」［Tetrahedron Le
tters,22pp 3119−3122（1981）］によっても得ること
ができる。

しかして、工程（ii）の反応は例えば、式（IV）の化
合物とトリフェニルホスフィンおよびジアルキルアゾジ
カルボキシレート、例えばジエチルアゾジカルボキシレ
ート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートとを上記
工程（ｉ）について述べたと同様の不活性有機溶媒中
で、０℃〜30℃程度の温度で30分間から４時間撹拌した
後、次式（Ｖ） R¹¹SH （Ｖ） 式中、R¹¹は前記定義のとおりである、 で示されるチオ酸を徐々に滴下して、０℃〜30℃程度の
温度で30分間ないし12時間撹拌することによって行なう
ことができる。トリフェニルホスフィン、ジアルキルア
ゾジカルボキシレートおよびチオ酸の使用量は特に制限
されるものではないが、それぞれ式（IV）の化合物１モ
ル当り１〜２モルの範囲内で用いるのが好ましい。生成
する式（Ｉ−１）の化合物は例えばカラムクロマトグラ
フィー、結晶化等の手段により単離精製することができ
る。

工程（iii）： 工程（iii）は、上記工程（ｉ）または（ii）で得ら
れる式（Ｉ−１）の４−メルカプトピラゾリジン誘導体
のアシル基（R¹¹）および／またはアミノ保護基（R³¹お
よびR⁴¹）を、必要に応じて、ペプチド化学において通
常行なわれる方法によって脱離させて、R¹および／また
はR³、R⁴が水素原子を表わす式（Ｉ）の化合物に誘導す
る工程である。

アシル基の脱離は、例えば、式（Ｉ−１）の化合物を
適当なアルコール溶媒中でナトリウムメトキサイド、ナ
トリウムエトキサイド等の金属アルコキサイド、または
アンモニア等の塩基で処理することにより実施すること
ができる。

一方、アミノ保護基の脱離は、一般には、金属触媒を
用いる水素添加分解反応または水素化金属化合物による
還元反応のような、それ自体既知の脱保護基反応により
実施することができる。典型的には、式（Ｉ−１）の化
合物を前述した如き不活性有機溶媒中で、たとえば水素
化ホウ素ナトリウム、水素化トリメトキシホウ素ナトリ
ウム、水素化リチウムアルミニウム等の水素化金属化合
物を作用させることによってアミノ保護基を脱離させる
ことができる。また、他の方法として、アミノ保護基の
脱離は、式（Ｉ−１）の化合物を、たとえばpH7のモル
ホリノプロパンスルホン酸−水酸化ナトリウム緩衝液、
pH7のリン酸塩緩衝液、リン酸二カリウム、重炭酸ナト
リウムなどを含むテトラヒドロフラン−水、テトラヒド
ロフラン−エタノール−水、ジオキサン−水、ジオキサ
ン−エタノール−水、ｎ−ブタノール−水などのような
混合溶媒中で、１〜４気圧の水素を用い、酸化白金、パ
ラジウム−活性炭、水酸化パラジウム−活性炭、水酸化
パラジウム−活性炭などの水添触媒の存在下に、０℃〜
50℃程度の温度で15分ないし４時間処理することにより
行なうこともできる。

なお、アミノ保護基（R³¹、R⁴¹）の脱離反応を、例え
ば塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、炭酸等の無機酸、または
ギ酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、
安息香酸等の有機酸の存在下に行なえば、反応生成物は
酸付加塩の形で得ることができる。

またさらに、本工程において、式（Ｉ−１）の化合物
のアミノ保護基（R³¹、R⁴¹）を脱離せしめる条件下に脱
離反応を実施する場合、採用する条件によって、R³また
はR⁴のいずれか一方がアシル基であり、他方が水素原子
であって、かつR¹が水素原子である式（Ｉ）の化合物が
生成することもある［例えば、後述の実施例９参照］。

工程（iv）： R¹が水素原子である式（Ｉ）の化合物、すなわち式
（Ｉ−２）の化合物は、上記工程（ｉ）および（iii）
によらず、式（II）の化合物から工程（iv）に従って直
接誘導することもできる。

すなわち、式（II）の化合物を、前述した如き不活性
有機溶媒中で、チオ尿素を加え、20℃〜100℃程度の温
度で６時間から７日間反応させたのち、加水分解する。
加水分解は通常、上記で得られる反応溶液にアルカリ水
溶液、たとえば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム等の塩基の水溶液を加え、５℃〜50
℃、より好ましくは室温程度の温度で、５分から30分間
撹拌することにより行なうことができる。

上記の反応において、チオ尿素は式（II）の化合物１
モル当り一般に１〜３モルの割合で用いるのが好まし
い。

反応生成物は例えば、反応液を中和したのち溶媒を留
去して得られる濃縮残渣を、カラムクロマトグラフィ
ー、結晶化等の分離・精製手段に付することによって単
離精製することができる。

上記反応において、用いる加水分解の条件によっては
アミノ保護基（R³¹、R⁴¹）が脱離することもあるが、
R³、R⁴がそれぞれアミノ保護基R³¹、R⁴¹である式（Ｉ−
２）の化合物が得られる場合、該アミノ保護基を前述し
た方法で脱離せしめ、R³、R⁴がそれぞれ水素原子である
式（Ｉ−２）の化合物に誘導してもよい。

前記反応式Ａに示す方法において出発原料として使用
される式（II）及び式（IV）の化合物は、それ自体既知
のヒドラジン誘導体から下記反応式Ｂ又はＣに示す反応
経路により合成することができる。

（１）Ｘがハロゲン原子でありR²が水素原子である場合
の式（II）の化合物［式（II−１）］の合成： 式中、Ha1はハロゲン原子であり、R³¹およびR⁴¹は前
記定義のとおりである。

ヒドラジン・水和物をホルミル化したのち、遊離のア
ミノ基をアセトンと反応させていわゆるシッフ塩基とし
て保護することにより式（VI）の化合物を得る。次にこ
の式（VI）の化合物をハロゲン化アリル等のアリル化剤
と反応させてホルミル基が結合しているＮ原子にアリル
基を導入した後［式（VII）］、ホルミル基を脱離さ
せ、さらにシッフ塩基を加水分解して得られる式（VII
I）の化合物のアミノ基をアミノ保護基で保護して式（I
X）の化合物とする。次いで、この式（IX）の化合物を
ハロゲン化剤で処理してハロゲン原子を付加させた後
［式（Ｘ）］、塩基等を作用させて閉環せしめることに
より、式（II−１）の化合物を得ることができる。

（２）式（II）及び式（IV）の化合物の合成： 式中、R²¹は低級アルコキシカルボニル基であり、
R²、R³¹、R⁴¹及びＸは前記定義のとおりである。

ヒドラジン水和物の遊離のアミノ基をアミノ保護基で
保護した式（XI）の化合物に、モノハロ酢酸の低級アル
キルエステルを作用させて、式（XII）の化合物を生成
せしめた後、これに塩基を作用させて閉環せしめること
によって式（XIII）のピラゾリジノン誘導体を得る。次
いで、このピラゾリン誘導体に水素化金属化合物を作用
させることによってオキソ基を還元すれば、式（IV−
１）の化合物、すなわちR²が低級アルコキシカルボニル
基を表わし、R³およびR⁴がアミノ保護基を表わす式（I
V）の化合物に導くことができる。

この式（IV−１）の化合物は加水分解した後、脱炭酸
反応に付することにより、低級アルコキシカルボニル基
（R²¹）を水素原子に変えることができ、これにより、
式（IV−２）の化合物、すなわちR²が水素原子であり、
R³およびR⁴がアミノ保護基を表わす式（IV）の化合物と
することができる。

このようにして得られる式（IV−１）及び（IV−２）
の化合物、すなわち式（IV）の化合物は、塩化チオニ
ル、五塩化リン等のハロゲン化剤や塩化メタンスルホニ
ル、塩化ｐ−トルエンスルホニル等のハロゲン化スルホ
ニル化合物と反応させることにより、式（II）の化合物
に変えることができる。

以上に述べた本発明により提供される式（Ｉ）の化合
物は、各種の医薬品、農薬、その他工業薬品の合成中間
体として有用である。例えば、式（Ｉ）の化合物は、後
述する参考例に記載の方法に従って、本発明者らが先に
開発した下記式 式中、R²、R³およびR⁴は前記定義のとおりである、 で示される優れた抗菌活性を有するカルバペネム化合物
（例えば、特願昭63−31033号明細書参照）に誘導する
ことができる。

以下、実施例によって本発明をさらに具体的に説明す
るが、本発明は、これらの記載により何ら限定されるも
のではない。

なお、実施例においては、以下の略号を使用する。

PNZ−:p−ニトロベンジルオキシカルボニル Ｚ− ：ベンジルオキシカルボニル PNB−:p−ニトロベンジル 実施例 １ アリルヒドラジン・二塩酸塩 ヒドラジン水和物377g（7.54モル）のエタノール760m
l溶液に、氷冷下ギ酸エチル726ml（9.0モル）を１時間
かけて滴下する。氷冷下で30分間撹拌し、さらに室温で
14時間撹拌したのち反応液をアセトン1011ml（15.0モ
ル）に30分間かけて加え、さらに30分間撹拌する。反応
液を濃縮乾固して得られる白色固体を、エタノール1100
mlに溶解し、これに室温でナトリウムメトキシドを28％
濃度で含むメタノール溶液1832g（9.5モル）を一度に加
えて30分間加熱還流する。この反応溶液を氷冷下に臭化
アリル1.254g（10.4モル）を加え、氷冷下１時間撹拌
し、さらに30分間加熱還流する。反応溶液を室温まで放
冷後、氷冷した2N HCl−水性メタノール11に加えて
室温で14時間撹拌する。反応液を濃縮乾固して得た残渣
をエタノール３に転溶し、不溶解物を去する。この
液の溶媒を留去して得た残渣を、少量のテトラヒドロ
フランで洗浄後、真空乾燥して標題化合物907g（収率84
％）を得た。¹ H−NMR（CD₃OD）δ:3.87（2H,d,J＝6.0） 5.43〜5.73（2H,m） 5.82−6.25（1H,m） 実施例 ２ １−アリル−1,2−ジ（ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）ヒドラジン クロロｐ−ニトロベンジルホルメート923g（4.3モ
ル）の1,4−ジオキサン2,000ml溶液に実施例１で得られ
たアリルヒドラジン二塩酸塩435g（3.0モル）、炭酸水
素ナトリウム（粉末）1050g（12.5モル）を加えた後、
この溶液に、強撹拌下、水40mlを加える。激しい発泡が
静まったら、さらに水560mlを加えて１時間撹拌する。
反応液の有機層を分液し、水層からの酢酸エチル抽出液
と合わせて溶媒を留去する。得られた粗生成物を酢酸エ
チルから再結晶により精製し、標題化合物831g（収率90
％）を得た。¹ H−NMR（CDCl₃）δ:3.96（2H,d,J＝6.3） 4.93−5.80（7H,m） 6.62（1H,s） 7.26（4H,d,J＝6.5） 7.97（4H,d,J＝6.5） 実施例 ３ １−（2,3−ジブロモプロピル）−1,2−ジ（ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）ヒドラジン 実施例２で得られた１−アリル−1,2−ジ（ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）ヒドラジン831g（1.93モ
ル）のクロロホルム／エタノール（3:1）の2,800ml溶液
に−20℃ないし０℃で臭素372g（2.32モル）を滴下す
る。10分後、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液550mlを加え
る。反応液を分液し得られた有機層を飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥する。溶媒を留去し、真空乾燥して標題化合物
1133g（収率定量的）を得た。¹ H−NMR（CDCl₃）δ:3.55〜4.60（5H,m） 5.30（4H,s） 7.52（4H,d,J＝8.0） 8.21（4H,d,J＝8.0） 実施例 ４ ４−ブロモ−1,2−ジ（ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）ピラゾリジン 実施例３で得られた１−（2,3−ジプロモプロピル）
−1,2−ジ（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）ヒ
ドラジン1133g（1.92モル）のアセトニトリル19.2溶
液に無水炭酸カリウム（粉末）530g（4.0モル）を加え
て、70℃で４時間撹拌する。室温まで放冷した後生ずる
沈殿を去し、液を濃縮乾固して標題化合物979g（収
率定量的）を得た。¹ H−NMR（CDCl₃）δ:3.55−4.60（5H,m） 5.30（4H,s） 7.52（4H,d,J＝8.0） 8.21（4H,d,J＝8.0） 実施例 ５ ４−アセチルチオ−1,2−ジ（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）ピラゾリジン 実施例４で得られた４−ブロモ−1,2−ジ（ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）ピラゾリジン978g（1.92
モル）のアセトン9.6溶液にチオ酢酸カリウム328g
（2.88モル）を加え、室温で４時間撹拌する。反応液を
濃縮し、クロロホルム10に溶解して10％クエン酸水溶
液、次いで飽和食塩水で洗浄する。無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、溶媒を留去して得た残渣に酢酸エチル1.5
を加え、一夜放置する。析出した結晶を集め真空乾燥し
て標題化合物776g（収率80％）を得た。

m.p.:148〜149℃¹ H−NMR（CDCl₃）δ:2.32（3H,s） 3.05−4.90（5H,m） 5.30（4H,s） 7.50（4H,d,J＝8.5） 8.20（4H,d,J＝8.5） 実施例 ６ ４−アセチルチオ−1,2−ジ（ベンジルオキシカルボニ
ル）ピラゾリジン ヒドラジン水和物200g（4.00モル）を用いて、上記実
施例１から６に記載した方法に従って、標題化合物959g
（収率58％）を得た。¹ H−NMR（CDCl₃）δ:2.30（3H,s） 3.01−4.90（5H,m） 4.98（4H,s） 7.80（10H,s） 実施例 ７ ４−アセチルチオピラゾリジン・二酢酸塩 実施例５で得られた４−アセチルチオ−1,2−ジ（ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピラゾリジン20mg
（0.04ミリモル）をテトラヒドロフラン5ml及び水5mlに
溶解させ、酢酸0.5ml、および酸化白金5mgを加えて水素
雰囲気下（常圧）室温で１時間撹拌した。触媒を去し
て液の溶媒を減圧留去し、残留物として標題化合物7m
g（収率65.7％）を得た。¹ H−NMR（CD₃OD）δ:2.10（6H,s） 2.30（3H,s） 3.3−4.8（5H,m） 実施例 ８ ４−メルカプト−1,2−ジ（ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）ピラゾリジン 実施例５で得られた４−アセチルチオ−1,2−ジ（ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピラゾリジン774g
（1.53モル）をテトラヒドロフラン６およびメタノー
ル６の混合溶媒に溶解し、これに氷冷下、ナトリウム
メトキシドを28％濃度で含むメタノール溶液295g（1.53
モル）を添加する。５分間撹拌後、1N塩酸1.6を加え
た後溶媒を留去する。濃縮残渣を酢酸エチルで抽出し、
飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を濃縮乾固して標題化合物707g（収率定量的）
を得た。

本品は酢酸エチル−テトラヒドロフラン（3:1）混合
溶媒に溶解し、ｎ−ヘキサンと処理することにより融点
122℃の結晶を与える。¹ H−NMR（CDCl₃）δ:3.2−4.5（5H,m） 5.28（4H,s） 7.48（4H,d,J＝9.0） 8.17（4H,d,J＝9.0） 実施例 ９ １−アセチル−４−メルカプトピラゾリジン 実施例５で得られた４−アセチルチオ−1,2−ジ（ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピラゾリジン1.27
g（2.5ミリモル）をテトラヒドロフラン127mlと水127ml
の混合溶媒に溶解する。これに10％パラジウム／炭素1.
27gを加えて、常圧の水素雰囲気下1.5時間で接触水添す
る。反応溶液をセライト過した後、溶媒を留去して、
得られた濃縮残渣を、酢酸エチルで抽出する。これを無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して標題化合物
0.36g（収率定量的）を得た。¹ H−NMR（CDCl₃）δ:2.19（3H,s） 3.0−3.5（2H,m） 3.5−4.1（2H,m） ４・２−4.6（1H,b） 実施例 10 1,2−ジ（ベンジルオキシカルボニル）−４−メルカプ
トピラゾリジン 実施例６で得られた４−アセチルチオ−1,2−ジ（ベ
ンジルオキシカルボニル）ピラゾリジン382g（1.0モ
ル）を用いて、上記実施例８に記載した方法に従って、
標題化合物339g（収率 定量的）を得た。¹ H−NMR（CDCl₃）δ:3.2−4.5（5H,m） 4.92（4H,s） 7.80（10H,s） 実施例 11 ４−ベンゾイルチオ−1,2−ジ（ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）ピラゾリジン 実施例８で得られた４−メルカプト−1,2−ジ（ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル）ピラゾリジン20g（4
6ミリモル）のジクロルメタン300ml溶液を氷冷し、これ
に、トリエチルアミン6.5ml（47ミリモル）、次いで塩
化ベンゾイル7.0g（50ミリモル）を加えた後、同温度で
30分間撹拌する。反応終了後、溶媒を減圧下留去して得
られる残渣を、酢酸エチル200mlに溶解し、1N−塩酸水
溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減
圧下留去して、濃縮残留物として標題化合物22.8g（収
率92％）を得た。¹ H−NMR（CDCl₃）δ:3.4−4.8（5H,m） 5.3（4H,s） 7.6−8.2（13H,m） 実施例 12 ４−メルカプト−1,2−ジ（ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）ピラゾリジン 実施例４で得られた４−ブロモ−1,2−ジ（ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）ピラゾリジン50.9mg（0.
1ミリモル）のジメチルホルムアミド0.5ml溶液に、室温
下、チオ尿素7.6mg（0.1ミリモル）を加えて、80℃で４
日間加熱撹拌する。反応溶液を室温まで放冷した後、溶
媒を減圧留去して得られる残渣に、メタノール2ml、お
よび1N水酸化ナトリウム水溶液0.15mlを加えて、室温で
10分間撹拌する。この溶液に1N塩酸水溶液を加えて、酸
性とした後、酢酸エチルで抽出する。抽出液を無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して得られる濃
縮残渣を分取用薄層クロマトグラフィーに付し、標題化
合物20mg（収率43.3％）を得た。

本品のNMRスペクトルは、実施例８で得たものと完全
に一致した。

実施例 13 1,2−ジ（アリルオキシカルボニル）ヒドラジン NH₂NH₂・H₂O→（NHCO₂CH₂CH＝CH₂）_２ ヒドラジン・水和物6.26g（100ミリモル）と炭酸水素
ナトリウム20.2g（240ミリモル）をベンゼン200mlと水2
00mlの二層系溶媒に溶解する。この溶液に、室温下、ア
リルオキシカルボニルクロライド24.1g（200ミリモル）
のベンゼン100ml溶液を加えて５時間撹拌する。反応液
の有機層を分液して、水層からの酢酸エチル抽出液と合
わせて飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を留去して白色固体の標題化合物17.8g（収
率89％）を得た。¹ H−NMR（CDCl₃）δ:4.65（4H,brs） 5.1−5.5（4H,m） 5.7−6.2（2H,m） 6.85（2H,brs） 実施例 14 ジアリル1,2−ジ（メトキシカルボニルメチル）−1,2−
ヒドラジンジカルボキシレート 実施例13で得られた1,2−ジ（アリルオキシカルボニ
ル）ヒドラジン12.9g（64.5ミリモル）のテトラヒドロ
フラン600ml溶液に、室温下、水素化ナトリウム（55
％）5.63g（129ミリモル）を加えて、室温で20分間撹拌
する。この反応溶液にジメチルホルムアミド60mlおよび
ブロモ酢酸メチルエステル15.2ml（160ミリモル）を加
えて、さらに室温で18時間撹拌する。次いで、1N塩酸水
溶液を加えて、反応溶液を犠牲にし、テトラヒドロフラ
ンを減圧留去する。残留水溶液から酢酸エチルで抽出し
た有機層を、水洗後硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下
溶媒を留去する。濃縮残渣をカラムクロマトグラフィー
（SiO₂1.1kg、CHCl₃−アセトン（20:1））に付し、白色
固体の標題化合物20.2g（収率91％）を得た。¹ H−NMR（CDCl₃）δ:3.71（6H,s） 3.8−4.0（2H,m） 4.6−4.75（6H,m） 5.15−5.32（4H,m） 5.7−6.2（2H,m） 実施例 15 1,2−ジ（アリルオキシカルボニル）−３−（メトキシ
カルボニル）ピラゾリジン−４−オン 実施例14で得られたジアリル1,2−ジ（メトキシカル
ボニルメチル）−1,2−ヒドラジンジカルボキシレート1
7.2g（50ミリモル）のテトラヒドロフラン500ml溶液
に、氷冷下、28％のナトリウムメトキサイド・メタノー
ル溶液19.3ml（100ミリモル）を１時間かけて加える。
この溶液を室温まで昇温して、１時間撹拌した後、1N塩
酸水溶液を加えて犠牲とし、テトラヒドロフランを濃縮
留去する。濃縮残渣からクロロホルムで抽出した有機層
を、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を濃縮留去する。
これにより得られた残渣をカラムクロマトグラフィー
（SiO₂750g、クロロホルム−アセトン（20:1））に付
し、無色油状の標題化合物5.04g（収率33％）を得た。¹ H−NMR（CDCl₃）δ:3.7−4.3（6H,m） 4.5−4.7（4H,m） 5.1−5.35（4H,m） 5.7−6.2（2H,m） IR（neat）cm^-1;1,720。

実施例 16 1,2−ジ（アリルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシ
−３−メトキシカルボニルピラゾリジン（その１） 実施例15で得られた1,2−ジ（アリルオキシカルボニ
ル）−３−（メトキシカルボニル）ピラゾリジン−４−
オン740mg（2.38ミリモル）のメタノール5ml溶液に、室
温下、水素化トリメトキシホウ素ナトリウム1.56g（13
ミリモル）を加えて１時間撹拌する。反応溶液に1N塩酸
水溶液を加えて酸性にした後、酢酸エチルで抽出する。
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去
して得られる濃縮残渣をカラムクロマトグラフィー（Si
O₂30g、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（4:1））に付し、無
色油状の標題化合物200mg（収率27％）を得た。¹ H−NMR（CDCl₃）δ:3.75（3H,s） 3.6−4.2（4H,m） 4.5−4.7（4H,m） 5.1−5.5（4H,m） 5.6−6.2（2H,m） IR（neat）cm^-1;3450、1720。

実施例 17 1,2−ジ（アリルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシ
−３−メトキシカルボニルピラゾリジン（その２） 実施例15で得られた1,2−ジ（アリルオキシカルボニ
ル）−３−（メトキシカルボニル）ピラゾリジン−４−
オン150mg（0.48ミリモル）のテトラヒドロフラン15ml
溶液を−20℃まで冷却し、これに、Zn（BH₄）_２のジエ
チルエーテル溶液8.57ml（２ミリモル）を加えた後、室
温まで昇温して12時間撹拌する。反応溶液に1N塩酸水溶
液を加えて酸性にした後、酢酸エチルで抽出する。抽出
液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して
得られる濃縮残渣をカラムクロマトグラフィー（SiO₂6
g、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（1:1））に付し、無色油
状の標題化合物9mg（収率６％）を得た。

本品のNMRスペクトルは、実施例16で得られたものと
完全に一致した。

実施例 18 1,2−ジ（アリルオキシカルボニル）−３−メトキシカ
ルボニル−４−メチルスルホニルオキシピラゾリジン 実施例16で得られた1,2−ジ（アリルオキシカルボニ
ル）−４−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニルピラゾ
リジン72mg（0.23ミリモル）のジクロロメタン3ml溶液
に、室温下、トリエチルアミン49μ（0.35ミリモ
ル）、およびメタンスルホニルクロライド27μ（0.35
ミリモル）を加えて、１時間撹拌する。溶媒を留去した
濃縮残渣をカラムクロマトグラフィー（SiO₂3g、ｎ−ヘ
キサン−酢酸エチル（1:1））に付し、無色油状の標題
化合物90mg（収率100％）を得た。¹ H−NMR（CDCl₃）δ:3.03、3.06（3H,s） 3.4−3.7（2H,m） 3.83、3.86（3H,s） 4.1−4.4（2H,m） 4.5−4.7（4H,m） 5.1−5.5（4H,m） 5.7−6.2（2H,m） 実施例 19 ４−アセチルチオ−1,2−ジ（アリルオキシカルボニ
ル）−３−メトキシカルボニルピラゾリジン（その１） 実施例18で得られた1,2−ジ（アリルオキシカルボニ
ル）−３−メトキシカルボニル−４−メチルスルホニル
オキシピラゾリジン90mg（0.23ミリモル）のアセトン3m
l溶液に、室温下、チオ酢酸カリウム40mg（0.35ミリモ
ル）を加えて、１時間撹拌する。溶媒を留去して得られ
る濃縮残渣を酢酸エチルに溶解して水洗した後、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して得られる濃
縮残渣をカラムクロマトグラフィー（SiO₂7g、ｎ−ヘキ
サン−酢酸エチル（3:1））に付し、淡黄色油状の標題
化合物10mg（11％）を得た。¹ H−NMR（CDCl₃）δ:2.35（3H,s） 2.9−3.7（5H,m） 4.5−5.0（6H,m） 5.1−5.5（4H,m） 5.7−6.2（2H,m） 実施例 20 ４−アセチルチオ−３−メトキシカルボニル−1,2−ジ
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピラゾリジン ヒドラジン水和物6.26g（100ミリモル）を用いて、上
記実施例13から19に記載した方法に従って、標題化合物
332mg（全工程収率0.7％）を得た。

本品のNMRスペクトルは、実施例５で得られたものと
完全に一致した。

実施例 21 ４−アセチルチオ−1,2−ジ（アリルオキシカルボニ
ル）−３−メトキシカルボニルヒドラジン（その２） 実施例16で得られた1,2−ジ（アリルオキシカルボニ
ル）−４−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニルピラゾ
リジン110mg（0.335ミリモル）のテトラヒドロフラン3m
l溶液に、氷冷下、チオ酢酸30μ（0.42ミリモル）、
トリフェニルホスフィン110mg（0.42ミリモル）および
ジエチルアゾジカルボキシレート66μ（0.42ミリモ
ル）を加えて、２時間撹拌する。溶媒を留去した濃縮残
渣に水を加えて、クロロホルムで抽出する。抽出液を水
洗した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留
去して得られる濃縮残渣をカラムクロマトグラフィー
（SiO₂6g;n−ヘキサン−酢酸エチル（3:1））に付し、
淡黄色油状の標題化合物22mg（収率17％）を得た。

本品のNMRスペクトルは実施例19で得られたものと完
全に一致した。

実施例 22 1,2−ジ（アリルオキシカルボニル）−４−クロロ−３
−メキシカルボニルピラゾリジン 1,2−ジ（アリルオキシカルボニル）−４−ヒドロキ
シ−３−メトキシカルボニルピラゾリジン74mg（0.24ミ
リモル）のテトラヒドロフラン5ml溶液を−20℃まで冷
却して、チオニルクロライド89μ（1.2ミリモル）と
ピリジン98μ（1.2ミリモル）を加え、４℃まで昇温
して終夜撹拌する。反応溶液に酢酸エチルを加えて水洗
した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去
して得られた濃縮残渣をカラムクロマトグラフィー（Si
O₂8g、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（5:1））に付し、淡
黄色油状の標題化合物40mg（収率52％）を得た。¹ H−NMR（CDCl₃）δ:3.4−4.2（4H,m） 3.73（3H,s） 4.6−5.0（4H,m） 5.2−5.5（4H,m） 5.7−6.2（2H,m） 実施例 23 ４−アセチルチオ−1,2−ジ（アリルオキシカルボニ
ル）−３−メトキシカルボニルピラゾリジン（その３） 実施例22で得られた1,2−ジ（アリルオキシカルボニ
ル）−４−クロロ−３−メトキシカルボニルピラゾリジ
ン40mg（0.12ミリモル）をアセトン5mlとジメチルアセ
トアミド３滴の混合溶媒に溶解する。この溶液に、室温
下、チオ酢酸カリウム21mg（0.18ミリモル）を加えて、
２日間撹拌する。溶媒を留去して得られる残渣を酢酸エ
チルに溶解して水洗した後、硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下溶媒を留去して得られる濃縮残渣をカラムク
ロマトグラフィー（SiO₂5g、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル
（1:1））に付し、淡黄色油状の標題化合物9mg（収率20
％）を得た。

本品のNMRスペクトルは、実施例19で得られたものと
完全に一致した。

以上説明した方法によって製造される本発明の式
（Ｉ）で示される４−メルカプトピラゾリジン誘導体
は、たとえば、アシル基（R¹）が存在する場合には、こ
れを脱離させたのち、以下の参考例に示すようにして優
れた抗菌活性を示すカルバペネム誘導体に導くことがで
きる。

参 考 例 I.（1R、5S、6S）−２−［４−ピラゾリジニル］チオ−
６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−
カルバペネム−３−カルボン酸の製造 式（XI）のカルバペネム誘導体476mgを無水アセトニ
トリルに懸濁させ、実施例８で得られた４−メルカプト
−1,2−ジ（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピ
ラゾリジン460mgおよびジイソプロピルエチルアミン0.1
7mlを加え、窒素ガス気流下に40分間撹拌した。反応終
了後、反応液を減圧留去し、得られた残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：アセトン＝
3:1）に付し、次いでテトラヒドロフラン−イソプロピ
ルエーテル（1:6）混合溶媒で処理し、微結晶性粉末と
して式（XII）で示される化合物667mg（収率 定量的）
を得た。

式（XII）の化合物667mgをテトラヒドロフラン7ml及
び水7mlに溶解させ、酸化白金120mgを加えて水素雰囲気
下（３気圧）室温で１時間撹拌した。触媒を過して除
き、液のテトラヒドロフランを留去した後、凍結乾燥
して標題化合物192mg（収率74％）を得た。

IR（KBr）cm^-1:1750 H¹−NMR（D₂O−CD₃OD）δ:1.23（3H,d,J＝6Hz） 1.40（3H,d,J＝7Hz） 3.3−4.4（9H,m） II.抗菌活性試験 （１）試験方法： 日本化学療法学会標準法［Chemotherapy,vol29,76〜7
9（1981）］に準じた寒天平板希釈法にしたがった。す
なわち、被検菌のMueller−Hinton（MH）寒天液体培地3
7℃、一夜培養液を約10⁶cells/mlになるようにBuffered
saline gelatin（BSG）溶液で希釈し、ミクロプランタ
ーを用い試験化合物含有MH寒天培地に約５μ接種し、
37℃、18時間培養後、被検菌の発育が認められない最少
濃度をもってMinimum inhibitory concentration（MI
C）とした。

なお、使用菌株は標準菌株を用いた。

（２）結果： 下記第１表に示す。

なお、本試験の被験化合物としては、上記参考例中で
得られた式（X III）の化合物を用いた。また、対照化
合物には、臨床的に広く使用されているカルバペネム化
合物であるイミペネムを用いた。

Claims (4)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 式中、 R¹は水素原子またはアシル基を表わし、 R²は水素原子または低級アルコキシカルボニル基を表わ
   し、 R³およびR⁴は各々水素原子またはアミノ保護基を表わ
   す、 で示される４−メルカプトピラゾリジン誘導体およびそ
   の塩。
2. 【請求項２】R¹が水素原子または低級アルカノイル基を
   表わし、R²が水素原子を表わし、R³およびR⁴が各々水素
   原子または置換もしくは未置換のベンジルオキシカルボ
   ニル基を表わす特許請求の範囲第１項記載の化合物。
3. 【請求項３】式 式中、 R¹¹はアシル基を表わし、 R³¹およびR⁴¹は各々アミノ保護基を表わし、 R²は特許請求の範囲第１項記載の定義のとおりである、 で示される化合物からアシル基（R¹¹）および／または
   アミノ保護基（R³¹、R⁴¹）を脱離せしめることを特徴と
   する特許請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）で示される４
   −メルカプトピラゾリジン誘導体の製造方法。
4. 【請求項４】式 式中、 Ｘは有機スルホン酸残基またはハロゲン原子を表わし、 R²は水素原子または低級アルコキシカルボニル基を表わ
   し、 R³¹およびR⁴¹は各々アミノ保護基を表わす、 で示される化合物をチオ尿素と反応させた後、加水分解
   し、そして生成物にアミノ保護基（R³¹、R⁴¹）が存在す
   る場合、必要に応じて該アミノ保護基を脱離せしめるこ
   とを特徴とする式 式中、 R³およびR⁴は水素原子またはアミノ保護基を表わし、 R²は前記定義のとおりである、 で示される４−メルカプトピラゾリジン誘導体の製造方
   法。