HU199841B - New process for producing guanine derivatives - Google Patents
New process for producing guanine derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU199841B HU199841B HU885418A HU541888A HU199841B HU 199841 B HU199841 B HU 199841B HU 885418 A HU885418 A HU 885418A HU 541888 A HU541888 A HU 541888A HU 199841 B HU199841 B HU 199841B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- group
- hydroxy
- amino
- hydrogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/18—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/16—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
- C07D473/32—Nitrogen atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
A találmány tárgya új eljárás antivirális hatású guanin- származékok előállítására.
Az EP-A-0242482 számú európai közrebocsátási iratból antivirális hatású guanin-származékok, illetve ezek előállítására szolgáló eljárás vált ismertté.
Felismertük, hogy ezek az (I) általános képletű vegyületek új módon állíthatók elő.
A találmány tárgya tehát eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására. Az (I) általános képletben
R2 jelentése hidrogénatom vagy hidroxi-metilcsoport,
R3 jelentése hidroxi-metilcsoport,
R4 jelentése hidrogénatom, amino-, hidroxil- vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxiesoport, és
R2 és R3 ciklusos acetál-származék formájában lehet.
Az alábbiakban pontokba foglaljuk azokat a jellemzőket, amelyek megítélésünk szerint megkülönböztetik megoldásunkat az említett ismert megoldástól.
a) A találmány szerinti eljárás teljesen új kémiai jellegű módszert reprezentál az (I) általános képletű vegyületek előállítására. A 9-hidroxi-guanintól eltekintve a (II) általános képletű kiindulási vegyületek újak, sőt a szakirodalom egyáltalán nem tesz említést arra, hogy egy 9-hidroxi-purin alkilezhető lenne. így tehát már önmagában az is újdonságot jelent, hogy előállítjuk a (II) általános képletű vegyületeket. További meglepő új vonás az, hogy bár a (II) általános képletű vegyületek elvileg négy lehetséges helyen alkilezhetők (a három nitrogénatomon és az egyik nitrogénatomhoz kapcsolódó hidroxilcsoporton), sőt a szakember azt várná, hogy ez az alkileződés a
7-helyzetű nitrogénatomon megy végbe, teljesen meglepő módon az alkileződés ténylegesen a nitrogénatomhoz kapcsolódó hidroxilcsoporton megy végbe.
b) A találmány szerinti eljárás fő előnye az, hogy az R2 és R3 helyettesítőket tartalmazó oldalláncot nem visszük be az eljárás utolsó lépését megelőzően, miáltal elkerülhetők mindazon propblémák, amelyek a szintézissorban később végrehajtandó lépések során felléphetnek, azaz kiküszöbölhetők a mellékreakciók. Ez különösen fontos akkor, amikor az oldallánc aszimmetria centrumot tartalmaz, ugyanakkor egyetlen enantiomert kívánunk előállítani. A (III) általános képletű oldalláncok tisztán való ellőállítása tehát vagy nagyon bonyolult, vagy igen költséges, és egy olyan eljárás, amely lehetővé teszi ennek az oldalláncnak a szintézissor egy későbbi lépésében való bejuttatását, mindenképpen előnyösebb a 242 482 számú európai közrebocsátási iratunkban ismertetett eljárásnál.
c) A találmány szerinti eljárás ipari szempontból azért is előnyösebb, mert nagyobb térkitöltésű oldallánc vihető be a (Π) általános képletű köztitermékből kiindulva.
A találmány értelmében úgy járunk el, hogy valamely (II) általános képletű vegyűletet - a képletben R4’ jelentése azonos R4 jelentésével vagy pedig egy ilyen csoporttá alakítható csoportot vagy atomot jelent, és Rx jelentése adott esetben védett aminocsoport valamely (III) általános képletű vegyülettel - a képletben Q jelentése kilépőcsoport, míg R2’ és R3’ jelentése azonos R2 illetve R3 jelentésével vagy 7 ha hidroxilcsoportot vagy hidroxilcsoportokat jelentenek - R2 és/vagy R3 védőcsoportot tartalmaz reagáltatunk, majd kívánt esetben R4’ helyettesítőt ha jelentése R4 helyettesítőtől eltérő - az utóbbivá alakítjuk vagy R4 jelentésében egy alkoxicsoportot hidroxilcsoporttá alakítunk hidrolízissel, továbbá kívánt esetben R2’ vagy R3’ helyettesítőket R2 és R3 helyettesítővé alakítjuk és kívánt esetben ciklusos acetál-származékot képezünk.
Az (I) általános képletű vegyületek a következő csoportokba sorolhatók:
(a) R2 hidrogénatomot és R3 hidroxil-metilcsoportot jelent, és a korábban definiált származékaik;
(b) R2 és R3 egyaránt hidroxi-metilcsoportot jelent, és a korábbiakban definiált származékaik.
Ha R2 és R3 együtt több mint egy hidroxilcsoportot tartalmaznak, akkor gyűrűs acetálcsoportokat, például -O-C(l-3 szénatomot tartalmazó alkil)2-0-csoportokat alkothatnak.
Szakember számára értehtő, hogy az (I) általános képletű vegyületek egy része legalább egy aszimmetriacentrumot tartalmaz és így egynél több sztereoizomer formájában lehet. A találmány oltalmi körében tartozónak tekintjük ezeket a formákat különkülön és ezek elegyeit, beleértve a recemátokat is. Az izomereket egymástól hagyományos módon kromatográfiás módszerekkel vagy egy rezolválószert használva választhatjuk szét. Alternatív módon az egyes izomereket előállíthatjuk aszimmetrikus szintézisbe, királis köztitermékeket használva.
Szakember számára az is érthető továbbá, hogy ha R4 hidroxilcsoportot jelent az (1) általános képletben, akkor a megfelelő vegyületek az (IA) általános képletű előnyös tautomer formában lehetnek.
Az (I) általános képletű vegyületek szolvátokat, például hidrátokat képezhetnek, és ezekre is kiterjed a találmány oltalmi köre, valahányszor az (I) általános képletű vegyületeket említjük.
Szakember számára az is érthető továbbá, hogy az R4 helyén hidroxilcsoporttól eltérő (I) általános képletű vegyületek az R4 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) áltálános képletű vegyületek prodrugjai.
Ha Q hidroxilcsoporttól eltérő jelentésű, akkor Rx jelentése aminocsoport, míg ha Q hidroxilcsoportot jelent, akkor Rx jelentése védett aminocsoport. Az utóbbi esetben a védőcsoportokat úgy választjuk meg, hogy a molekula oldékonysága növekedjék. A védőcsoportokra előnyös példaképpen említhetjük a karbarnátokat, így például a terc-butil-oxi-karbonilcsoportot, illetve a ftálimideket.
A (III) általános képletű vegyületek esetében Q jelentése célszerűen hidroxilcsoport, halogénatom (így például klór-, bróm- vagy jódatom, előnyösen az utóbbi) vagy más, nukleofil helyettesítésre alkalmas csoport, így például a mezil-oxi- vagy a tozil-oxicsoport.
Ha Q jelentése hidroxilcsoporttól eltérő, akkor a reagáltatást előnyösen egy közömbös oldószerben, így például dimetil- formamidban egy bázis, így például kálium-karbonát jelenlétében hajtjuk végre 0 °C és 50 C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten.
Ha Q jelentése hidroxilcsoport, akkor a reagáltatást egy közömbös oldószerben, így például tetrahidrofuránban, a kondertzálást elősegítő ágens, így például
HU 199841 Β dietil-azo-dikarboxilát (DEAD) és trifenil-foszfin jelenlétében hajtjuk végre 0 ’C és 50 ’C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten.
R4 gyakran jelenthet alkoxicsoportot, így például metoxiesoportot, mely csoportok R4 helyén hidroxilcsoporttá alakíthatók például Haines, D. R. által a
J. Med. Chem. 30, 943 (1987), illetve Ogilvie, K.
K. és Hanna, H. R. által a Can. J. Chem., 62, 2702 (1984) szakirodalmi helyen ismertetett módszerekkel.
Ha R4’ jelentése klóratom, akkor R4 csoporttá alakítható például a következő módszerekkel:
i) Az R4 helyén hidroxilesoportot hordozó vegyületek hidrolízissel állíthatók elő, e célre pédlául ásványi sav, így például hidrogén-klorid vizes oldatát vagy - még inkább előnyösen - egy szerves savat, például hangyasavat használva megemelt hőmérsékleteken, célszerűen 70 ’C és 150 ’C közötti hőmérsékleten, előnyösen 100 ’C hőmérsékleten.
ii) Az R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületek redukálással, előnyösen katalitikus redukálással, e célre például szénhordozós palládiumkatalizátort használva állíthatók elő közömbös oldószerben, például metanolban vagy etanolban a reakeióelegy forráspontjának hőmérsékletén. Hidrogénforrásként például ciklohexént vagy ammónium-formiátot használhatunk. Ez a módszer analóg a Krenitsky, T. A. által a Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81, 3209 (1984) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel.
iii) Az R4 helyén aminocsoportot tartalmazó vegyületek előállíthatók hagyományos módon ammóniával metanolban vagy autoklávban 100 ’C-on mintegy 7 órán át végzett kezelés útján vagy - alternatív módon - nátrium-aziddal dimetil-formamidban végzett kezelés, majd az így képződött azido-köztitermék (ebben az esetben R4 jelentése N3-csoport) ammónium-formiát és szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében metanolban végzett redukálása útján.
iv) A képződött klórvegyületet az előállítani kívánt alkoxi- származéknak megfelelő alkoholátionnal reagáltatjuk, e célra előnyösen nátrium-alkoholátokat használva alkalmas oldószerben, például metanolban vagy etanolban, ha R4 jelentése metoxi- vagy etoxicsoport, a reagáltatást 0 ’C és 150 ’C közötti hőmérsékleten, előnyösen 50 ’C körüli hőmérsékleten végezve. Ez a módszer analóg az EP-A-141927 számú európai közrebocsátási irat 15. példájában ismertetett módszerrel.
Ha R2’ és/vagy R3’jelentése védett hidroxilcsoport, akkor a védőcsoport(ok) gyakran hidrogenizálható(k). Ilyen védőcsoport lehet a benzilcsoport, amely adott esetben 1 vagy 2 metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, metoxi-, etoxi-, n-propoxi, izopropoxi- vagy trifluormetilcsoporttal vagy fluor-, klór- vagy brómatommal helyettesített lehet, de nitrocsoporttal is lehet helyettesítve.
A benzil-védőcsoportok eltávolítását hagyományos módon, katalitikus hidrogénezéssel, katalizátorként szénhordozós palládiumkatalizátort (ha R4 jelentése hidrogénatomtól eltérő) használva hajthatjuk végre,
Más alkalmas védőcsoportok közé tartoznak a helyettesített benzilcsoportok, például a 4-metoxi-benzilcsoport, amely DDQ-val végzett kezelés útján távolítható el.
További alkalmas védőcsoport a terc-butil-dimetil-szililcsoport, amely 80 %-os ecetsavval emelt hőmérsékleten, azaz 90 ’C körüli hőmérsékleten, vagy pedig tetrabutil-ammónium-fluoriddal oldószerben, például tetrahidrofuránban szobahőmérsékleten végzett kezelés útján távolítható el.
További alkalmas védőcsoport, az amikor két, egymáshoz képest alfa- vagy béta-helyzetű szénatomokhoz kapcsolódó hidroxilesoportot 2,2-dimetoxipropánnal reagáltatunk, és így egy 1,3-dioxolán-, illetve 1,3-dioxángyűrűt képezünk. Ez a csoport azután savas hidrolízissel távolítható el.
Ha védett hidroxilesoportot jelentenek, akkor R2’ és R3’ alternatív jelentései közé tartozik az az eset, amikor szomszédos szénatomokhoz kapcsolódó két hidroxilcsoport helyett kémiai kötés van; például ha R2 hidroxilesoportot és R3 hidroxi-metilcsoportot jelent, akkor az R3’CHR2’CH2O-molekularész jelentése CH2=CH2-CH2-0-csoport. A diolképzést - tulajdonképpen a védőcsoport eltávolítását - hagyományos módon hajthatjuk végre, például ozmium-tetroxidot használva, előnyösen katalitikusán N-metil-morfolin-N-oxid jelenlétében.
Az (I) általános képletű vegyületek ciklusos acetál-származékait úgy állíthatjuk elő, hogy az oldalláncban két hidroxilesoportot - előnyösen egymáshoz képest béta-helyzetű hidroxilesoportot - tartalmazó (I) általános képletű vegyületet egy aciklusos acetállal, például valamely RioO-C(Ci-3alkil)2- OR10 általános képletű vegyülettel - a képletben Rio jelentése 1-4 széntomot tartalmazó alkilcsoport, például metil- vagy etilcsoport - reagáltatunk. A reagáltatást előnyösen közömbös oldószerben, pédlául tetrahidrofuránban vagy dimetil- formamidban sav, például p-toluol-szulfonsav jelenlétében hajtjuk végre.
Szakember számára érthető, hogy az R4 helyén helyettesítőn belüli átalakítások, a védőcsoportok lehasítása és a származékok képzése bármilyen kívánatos vagy szükséges sorrendben hajtható végre.
Az R4’ helyén klóratomot tartalmazó (Π) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet - a képletben Ró jelentése formilcsoport és Y jelentése védőcsoport — dietoxi-metil-acetáttal reagáltatunk, majd egy így kapott (V) általános képletű vegyületből az Ró csoportot és az Y védőcsoportot eltávolítjuk, és kívánt esetben a 2-aminocsoportot Rx helyettesítővé alakítjuk, ha az utóbbi védett aminocsoportot jelent és/vagy a klórszubsztituenst egy másik R4’ szubsztituenssé alakítjuk át.
Y célszerűen hidrogénezés útján eltávolítható benzilcsoportot vagy 80 %-os ecetsavval szobahőmérsékleten végzett kezelés útján eltávolítható tetrahidropirán-2-ilcsoportot jelent.
Szakember számára nyilvánvaló, hogy az utólag végzett átalakítások tetszőleges sorrendben hajthatók végre.
így például eljárhatunk úgy, hogy először a klórszubsztituenst alakítjuk át R4’ helyén lévő metoxicsoporttá metilát-ionnal végzett kezelés útján (lásd a korábban említett iv) eljárást), majd ezután távolítjuk el az Y védőcsoportot, előnyösen egy benzil csoportot
A (IV) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy valamely (VI) általános képletű vegyületet - a képletben Ró jelentése a korábban megadott valamely YONH2 általános képletű vegyülettel - a képletben Y jelentése a korábban megadott - rea3
HU 199841 Β gáltatunk közömbös oldószerben, például dioxánban vagy diglyme-ben egy savmegkötőanyag, például trietil-amin vagy diizopropil-etil-amin jelenlétében.
Az előzőekben ismertetett eljárásokat a példákban részletesebben tárgyalni fogjuk.
A (II) általános képletű köztitermékek új vegyületek.
A (ΙΠ) általános képletű vegyületek ismert vegyületek vagy szerkezetileg hasonló ismert vegyületek előállítására ismert módszerekkel analóg módon állíthatók elő.
Az Ró helyén formilcsoportot hordozó (VI) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy egy megfelelő, Ró helyén hidrogénatomot hordozó (VT) képletű vegyületet hangyasavval és ecetsavanhidriddel reagáltatunk.
Az Ró helyén hidrogénatomot tartalmazó (VI) általános képletű vegyület, azaz a 2,5-diamino-4,6-diklór-pirimidin ismert vegyület, előállítását Temple, C. Jr„ Smith, B.H. és Montgomery, J.A. ismertetik a J. Org. Chem., 40 (21), 3141 (1975) szakirodalmi helyen.
A találmányt közelebbről a következő példákkal kívánjuk megvilágítani.
1. példa (a) 6-( benzil-oxi -amino )-4-klór-2 3-diformamido-piridin
1,9 (8,09 mmól) 4,6-diklór-2,5-diformamido-piridin, 1 g (8,13 mmól) benzil-oxi-amin, 2 ml trietil-amin és 20 ml dioxán keverékét 100 ’C-on 1 órán át keverjük, majd lehűtjük, szűrjük és a kiszűrt csapadékot 5-5 ml dioxánnal kétszer mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, majd sziruppá bepároljuk. Az utóbbit szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és etanol 30:1 térfogatarányú elegyét használva. így 1,2 g (46 %) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
IR-spektrum: vinax (KBr) 3242, 1694, 1588, 1472 cm'1;
’NMR spektrum: Őh /(CD3)2SO/, 4,89 (2H, s, OCH2Ph), 7,4 (5H, m, Ph), 8,15 (IH, s, CHO), 9,18, 9,42 (IH, 2 x széles s, D2O cserélhető, NH), 9,25 (IH, széles s, CHO), 10,91 (2H, széles s, D2O cserélhető, 2 x NH).
m/e (FAB +ve ion, tioglicerin) MH+ 322.
(b) 9-(benzil-oxi)-6-klór-2-formamido-purin
1,2 g (3,73 mmól) 6-(benzil-oxi-amino)-4-kIór-2,5diformamido- pirimidin és 20 ml dietoxi-metil-acetát keverékét 120 ’C-on 2,5 órán át keverjük, majd lehűtjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot feloldjuk 20 ml metanolban, majd a kapott oldathoz 2 ml tömény vizes ammónium-hidroxid-oldatot adunk. Az így kapott reakcióelegyet 20 ’C-on 1 órán át keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, és a maradékot metanollal ismételt bepárlásnak vetjük alá. A maradék szilikagélen végzett oszlopkromatografálása útján, eluálószerként kloroform és etanol 100:1 térfogatarányú elegyét használva 200 mg (62 %) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
IR-spektrum: vmax (KBr) 3119, 1702, 1611, 1577, 1505, 1440 cm'1;
*H NMR spektrum: őh /(CD3)2SO/, 5,44 (2H, s, CH2Ph), 7,45 (5H, m, Ph), 8.54 (IH, s, H-8), 9,34 4 (IH, s, CHO), 11,30 (IH, széles s, D2O cserélhető, NH).
Elemzési eredmények és tömegspektrum a C13H10N5O2CI x 0,5 H2O képlet alapján:
Számított: C%=49,92, H%=3,55, N%=22,40, m/e 303,0520
Talált: C%=49,99, H%=3,37, N%=22,43 m/e 303,0523 (c) 2-amino-9-(benzil-oxi)-6-metoxi-purin
440 mg (1,60 mmól) 9-(benzil-oxi)-6-klór-2-formamido-purin, 5,3 ml 1,2 mólos, metanollal készült nátrium-metilát-oldat és 10 ml metanol keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk, majd lehűtjük és 4 ml ecetsavat adunk hozzá. A kapott oldatot ezután szárazra pároljuk, majd a maradékot vízben szuszpendáljuk és a vizes szuszpenziót 25-25 ml kloroformmal kétszer extraháljuk. A egyesített extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szuflát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és metanol 100:1 térfogatarányú elegyét használva. így 330 mg (76 %) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
IR-spektrum: Vmax (KBr) 3480, 3310, 1625, 1585, 1505, 1485, 1460, 1400 cm'1 ’H NMR spektrum: őh /(CD3)2SO/, 3,96 (3H, s, CH3), 5,31 (2H, s, CH2Ph), 6,64 (2H, széles s, H8),
Elemzési eredmények és tömegspektrum a C13H13N5O2 képlet alapján:
Számított C%=57,56, H%=4,83, N%=25,82, m/e 271,1069
Talált: C%= 57,18, H%=4,84, N%=25,85, m/e 271,1075 (d) 2-amino-9-hidroxi-6-metoxi-purin
300 g (1,11 mmól) 2-amino-9-(benzil-oxi)-6-metoxi-purin, 100 mg 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor, 10 ml etanol és 5 ml dioxán keverékét hidrogéngáz-atmoszférában 45 percen át keverjük, majd a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. így 190 mg (95 %) mennyiségben fehér csapadék formájában a lépés címadó vegyületét kapjuk.
IR-spektrum: Vmax (KBr) 3312, 1643, 1591, 1394 cm-1
Ή NMR spektrum: δΗ /(CD3)2SO/, 3,95 (3H, s, CH3), 6,45 (2H, széles s, D2O cserélhető, NH2),
7,93 (IH, s, H-8), 11,75 (IH, széles s, OH).
Tömegspektrum a C6H7N5O2 képlet alapján:
Számított: m/e 181,0596,
Talált: m/e 181,0594.
(e) 2-amino-9-(2,2-dimetil-l 3-dioxán-5-il-metoxi)-6-metoxi -purin mg (0,276 mmól) 2-amino-9-hidroxi-6-metoxipurin, 70,6 mg (0,276 mmól) 2,2-dietil-5-(jód-metil)1,3-dioxán, 40,1 mg (0,290 mmól) kálium-karbonát és 1 ml dimetil-formamid keverékét 20 ’C-on 3 órán át keverjük, majd a szuszpenziót 2 ml kloroformmal hígítjuk, szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroform és etanol 100:1 tér-41
HU 199841 Β fogatarányú elegyét használva. így 59,6 mg (70 %) mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk.
IR-spektrum: vmax (KBr) 3396, 1640, 1581, 1480, 1390 cm'1;
Ή NMR spektrum: 8h /(CD3)2SO/, 1,32 (3H, s, CH3), 1,35 (3H, s, CH3), 2,00 (IH, m, CH), 3,77 (2H, dd, J=ll,8, 6,1 Hz, 2 x H(ax)), 3,96 (3H, s, 0CH3), 3,99 (2H, dd, J=ll,8, 4,1 Hz, 2 x H(eq)),
4,36 (2H, d, J=6,8 Hz, CH2ON), 6,60 (2H, széles s, D2O-dal cseréhető, NH2), 8,14 (IH, s, H-8).
Elemzési eredmények és tömegspektrum a C13H19N5O4 x 0,2 EtOH képlet alapján:
számított: C%=50,53, H%=6,41, N%=21,99, m/e 309,1425 talált: C%=50,67, H%=6,31, N%=22,00, m/e 309,1434
Ez a vegyület a megfelelő, R4 helyén hidroxilcsoportot hordozó (I) ötalános képletű vegyületté alakítható a korábbiakban ismertetett módszerekkel. R2 és R3 helyén hidroxi-metilcsoportot hordozó termékké való átalakítást szokásos hidrolízises módszerekkel érhetjük el. Az így kapott tennék azonos a 242 842 számú európai közrebocsátási irat 5. példája szerinti termékkel.
2. példa (a) 9-(benzil-oxi)-2-[bisz(terc-butoxi-karbonil)-amino]-6-metoxi-purin
0,47 g (1,73 mmól) 2-amino-9-(benzil-oxi)-6-metoxi-purin-, 0,57 di(terc-butil)-dikarbonát és 100 mg (0,173 mmól) 4-(N,N-dimetil- amino)-piridin tetrahidrofuránnal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 45 percen át forraljuk, majd további 0,20 g bisz(terc-butil)-dikarbonátot adagolunk és a visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralást 30 percen át folytatjuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és metanol elegyeit használva. így 740 mg (91 %) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
IR-spektrum: vmax (KBr) 3110, 2990, 1760, 1600, 1485, 1400 cm'1;
'H NMR spektrum: 8h (CDCI3) 1,50 (18H, s, 6 x CH3), 4,15 (3H, s, CH3), 5,45 (2H, s, CH2), 7,35 (5H, s, Ar), 7,65 (IH, s, H-8).
(b) 2-[bisz(terc-butoxi-karbonil)-amino]-9-hidroxi-6-metoxi-puritt
990 mg (2,10 mmól) 9-(benzil-oxi)-2-[bisz(tercbutoxi-karbonil)- amino]-6-metoxi-purin, 100 mg 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor, 25 ml etanol és 25 ml dioxán keverékét hidrogéngáz-atmoszférában 20 ’C-on 45 percen át keverjük, majd a szuszepnziót szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott fehér csapadékot megszárítva 760 mg (95 %) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
IR-spektrum: vmax (KBr) 2990, 2420, 1760, 1740, 1730, 1710, 1605, 1480 cm-1;
*H NMR spektrum: 8h /(CD3)2SO/, 1,40 (18H, x, 6 x CH3), 4,05 (3H, s, OCH3), 8,05 (IH, s, H-8),
11,8 (IH, széles s, D2O cserélhető, OH).
Elemzési eredmények a C16H23N5O6 x 0,2 EtOH képlet alapján:
Számított: C%=50,42, H%=6,23, N%=17,66,
Talált: C%=50,27, H%=6,12, N%=17,70.
(c) 2-[bisz(terc-butoxi-karbonil)-amino]-9-(3-(terc-butil-dimelil-szilil-oxi)-prop-l-oxi]-6-metoxi-purín ’C-on 1,0 g (2,62 mmól) 2-[bisz(terc-butoxikarbonil)-amino]-9- hidroxi-6-metoxi-purin, 0,5 g (2,62 mmól) 3-(terc-butil-dimetil- szilil-oxi)-propán1-on és 1,03 g (3,93 mmól) trifenil-foszfin 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 0,62 ml (3,93 mmól) dietil-azo-dikarboxilátot, majd ugyanezen a hőmérsékleten a reakcióelegyet 5 percen át keverjük és ezután 20 ’C-ra felmelegítjük. Ezen a hőmérsékleten 2 órán át keverést végzünk, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot szilikgélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként hexán és aceton 3:1 térfogatarányú elegyét használva. így 1,3 g (89 %) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk
IR-spektrum: Vmax (fűm) 2490, 2965, 1795, 1760, 1600, 1475, 1395 cm'1, *H NMR spektrum: 8h [(CD3)2SO], 0,04 (6H, s, 2 x CH3), 0,85 (9H, s, 3 x CH3), 1,40 (18H, x, 6 x CH3), 1,90 (2H, kvintett, J=6,l, 6,3 Hz, CH2CH2CH2), 3,78 (2H, t, J=6,3 Hz, CH2ON), 8,74 (IH, s, H-8).
Tömegspektrum a C25H44N5O7SÍ képlet alapján:
Számított: m/e 554,3010,
Talált: m/e 554,2993.
(d) 9-(3-hidroxi-prop-l-oxi)-guanin
1,1 g (1,99 mmól) 2-[bisz(terc-butoxi-karbonil)amino]-9-[3- (terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-prop-l-oxi]6-metoxi-purin és 1,19 ml 5n sósavoldat 10 ml etanolall készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 órán át forraljuk, majd lehűtjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etanollal négyszer ismételt bepárlásnak vetjük alá, majd ezt követően etanol és víz 1:1 térfogatarányú elegyéből 10 ml-ben szuszpendáljuk. A szuszpenzióhoz addig adunk tömény vizes ammónium-hidroxid-oldatot, míg az oldódás befejeződik. Az így kapott oldatot ezután szüljük, majd a szűrletet állni hagyjuk az ammónia elpárolgása céljából lezáratlanul. 48 óra elteltével a képződött csapadékot összegyűjtjük, vízzel, majd etnollal mossuk és szárítjuk. így 220 mg (50 %) mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk.
IR-spektrum: Vmax (KBr) 3190, 1720, 1685, 1630, 1605 és 1475 cm1;
lH NMR spektrum: 8h /(CD3>2SO/, 1,80 (2H, kvintett, J=6,3 Hz, CH2CH2CH2), 3,55 (2H, kvartett, J=5,5, 6,3 Hz, CH2OH), 4,32 (2H, t, J=6,3 Hz, CH2ON), 4,57 (IH, t, J=5,5 Hz, D2O cserélhető, OH), 6,57 (2H, széles s, D2O cserélhető, NH2), 7,91 (IH, s, H-8), 10,63 (IH, széles s, D2O cserélhető, H-l).
Elemzési eredmények a C8H11N5O3 x 0,4 H2O képlet alapján:
számított: C%=41,33 H%=5,13 N%=30,14 talált: C%=41,33 H%=5,20 N%=30,24.
HU 199841 Β
3. példa (a) 2-amino-9-(benzil-oxi)-6-klór-purin
3,0 g (9,88 mmól) 9-(benzil-oxi)-6-klór-2-formamido-purin 0,05 mólos, etanollal készült nátrium-etiláttal alkotott oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 1,5 órán át fo maijuk, majd lehűtjük. Ezután a reakcióelegyhez 0,5 ml ecetsavat adagolunk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és metanol 50:1 térfogatarányú elegyét használva. így 2,0 g (73 %) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
IR-spektrum: Vmax (KBr) 3397, 3312, 3305, 1634, 1558, 1505 és 1468 cm-1;
1 H-NMR-spektrum: Öh /(CD3)2SO/ 5,45 (2Η, s, CH2Ar), 7,20 (2Η, széles s, D2Ó cserélhető, NH2),
7,50 (5Η, s Ph), 8,15 (ÍH, s, H-8).
Elemzési eredmények a CpHioNsOCl képlet alapján:
számított: C%=52,27 H%=3,66 N%=25,41 talált: C%=52,74 H%=3,70 N%=25,62.
(b) 9-(benzil-oxi)-2-[bisz(terc-butoxi-karbonil)-amino]-6-klór- purin
6,73 (24,4 mmól) 2-amino-9-(benzil-oxi)-6-klórpurin és 600 mg (1,04 mmól) 4-(N,N-dimetil-amino)-piridin tetrahidrofuránnal készült oldatához 20 ’C-on 1 óra leforgása alatt kis adagokban hozzáadunk
7,94 g (36,2 mmól) di-terc-butil-dikarbonátot, majd ezt követően további mennyiségű di-terc-butil-dikarbonátot adagolunk kis adagokban mindaddig, míg a reakció teljessé válik. Ezt követően a reakcióelegyet szilikagélből álló ágyon átszűrjük, majd a szilikagélt tetrahidrofuránnal mossuk. A szűrletet a mosófolyadékkal egyesítjük, majd a kapott elegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és aceton 3:1 térfogatarányú elegyét használva. így 7,83 g (67 %) mennyiségben a cím szerinti vegyűletet kapjuk.
IR-spektrum: vmax (KBr) 2978, 1740, 1710, 1562, 1368 és 1352 cm-* ‘H-NMR-spektrum: öh (CDC13) 1,55 (18Η, s, 6CH3), 5,50 (2H, s, CH2Ar), 7,45 (5H, m, Ph), 7,80 (ÍH, s, H-8).
Elemzési eredmények a C22H26N5O5CI képlet alapján:
számított: C%=55,51 H%=5,52 N%=14,72 talált: C%=55,99 H%=5,57 N%= 14,75 (c) 2-[bisz(terc-butoxi-karbonil)-amino]-6-klór-9-hidroxi-purin
Hidrogéngáz-atmoszférában 20 ’C-on 7,50 g (13,7 mmól) 9-(benzil- oxi)-2-[bisz(terc-butoxi-karbonil)amino]-6-klór-purin és 1650 mg 5 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor 100 ml tetrahidrofuránnal készült elegyét 1,5 órán át keverjük, majd a szuszpenziót szűrjük és a katalizátort etanollal mossuk. A szűrletet a mosófolyadékkal elegyítjük, majd bepároljuk. így 6,3 g (100 %) mennyiségben fehér csapadékként a lépés címadó vegyületét kapjuk.
IR-spektrum: vmax (KBr) 2980, 2536, 1779, 1743, 1706, 1567, 1394 és 1370 cnr1 'H-NMR-spektrum: öh /(CD3)2SO/ 1,41 (18H, s, 6CH3), 8,94 (ÍH, s, H-8) és 12,80 (ÍH, széles s, D2O cserélhető)
Elemzési eredmények a C15H20N5O5CI képlet alapján:
számított: C%=46,69 H%=5,24 N%=18,15 talált: C%=46,98 H%=5,35 N%=17,78.
(d) 2-[bisz(terc-butoxi-karbonil)-amino]-9-[3-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-propoxi]-6-klór-purin ’C-on az előző lépésben kapott 2-[bisz(terc-butoxi-karbonil)- amino]-6-klór-9-hidroxi-purin teljes mennyiségének, 0,25 g (1,30 mmól) 3-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-propanolnak és 0,51 g (1,95 mmól) trifenil-foszfinnak tetrahidrofuránnal készült oldatához keverés közben cseppenként hozzáadunk 0,31 ml (1,95 mmól) azodikarbonsav-dietil-észter, majd a reakcióelegyet 20 ’C- ra felmelegedni hagyjuk és ezen a hőmérsékleten 1,5 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert eltávolítjuk, majd a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és aceton 3:1 térfogatarányú elegyét használva. így 580 mg (80 %) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
IR-spektrum: Vmax (KBr) 2955, 1733, 1670, 1565 és 1367 cm1 ‘H-NMR-spektrum: öh /(CD3)2SO/ 0,04 (6H, s, 2CH3), 0,86 (9H, s, 3CH3), 1,41 (18H, s, 6CH3),
1,92 (2H, kvintett, J=6,3 Hz, CH2CH2CH2), 3,78 (2H, t, J=6,3 Hz, CH2OS1), 4,54 (2H, t, J=6,3 Hz, CH2ON), 9,09 (ÍH, s, H-8)
Elemzési eredmények a C24H40N5O6CISÍ képlet alapján:
számított: C%=51,63 H%=7,24 N%=12,55 talált: C%=51,65 H%=6,90 N%=12,37.
(e) 9-(3-hidroxi-propoxi)-guanin
500 mg (0,90 mmól) 2-[bisz(terc-butoxi-karbonil)amino]-9-[3- (terc-butil-dimetil-szílil-oxi)-propoxi]-6klór-purin 10 ml 80 %- os hangyasavval készült oldatát 100 ’C-on tartjuk 2 órán át, majd lehűtjük és szárazra pároljuk. A maradékot vízzel kétszer bepároljuk, majd feloldjuk tömény vizes ammóniumhidroxid- oldatban. Az így kapott oldatot 20 ’C-on 0,5 órán át állni hagyjuk, majd az oldószert eltávolítjuk és a maradékot vízből átkirstályosítjuk. így 121 mg (60 %) mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk.
IR-spektrum: Vmax (KBr) 3190, 1720, 1685, 1630, 1605 és 1475 cm*
Ή-NMR-spektrum: öh [(CD3)2SO] 1,80 (2H, kvintett, J=6,0, 6,6 Hz, CH2CH2CH2), 3,55 (2H, kvartett, J=5,5, 6,0 Hz, CH2OH), 4,32 (2H, t, J=6,6 Hz, CH20N), 4,57 (1H, t, J=5,5 Hz, D2O cserélhető, OH), 6,57 (2H, s, D2O cserélhető, NH2), 7,91 (ÍH, s, H-8) és 10,63 (ÍH, s, D2O cserélhető, NH).
4. példa
2-amino-9-(2,3-dihidroxi-prop-J-oxi)-purin
A cím szerinti vegyület a 3. példa (d) lépésében ismertetett módon kapott vegyületből állítható elő metanolban visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében ammónium- formiáttal végzett reagáltatás, majd 90 ’C-on 80 %-os ecetsavval végzett kezelés útján. Olvadás: 183-185 ’C.
HU 199841 Β
5. példa
2-amino-6-etoxi-9-(3-hidroxi-prop-1 -oxi )-purin
A cím szerinti vegyület a 3. példa (d) lépésében kapott vegyületbŐl állítható elő, az utóbbit etanolban 80 ’C 0,4 mólos etanollal készült nátrium-etilát-oldattal reagáltatva, majd 90 °C-on 80 %-os ecetsavval kezelve.
IR-spektrum: vmax (film) 3376, 3326, 3205, 1649, 1611, 1581, 1509, 1454, 1402 cm-’
H-NMR-spektrum: Őh [(CH3)2SO] 1,35 (3H, dd, J=6,9 7,1 Hz, CH3CH2O), 2,50 (2H, kvintett, J=6,3
6,6 Hz, CH2), 3,56 (2H, dt, J=5,2 6,3 Hz, CH2OH),
4,35 (2H, t, J=6,6 Hz, CH2ON), 4,45 (2H, kvartett, J=6,9, 7,1 Hz, OCH2CH3), 4,61 (IH, t, J=5,2 Hz, D2O- dal cserélhető, OH), 6,56 (2H, széles s, D2O-dal cserélhető, NH2), 8,09 (IH, s, H-8).
Elemzési eredmények a C10H15N5O3 képlet alapján:
számított: C%=47,41 H%=5,98 N%=27,65 talált: C%=47,16 H%=5,92 N%=27,60.
6. példa
2,6-diamino-9-(3-hidroxi-2-hidroxi-metil-prop-l-oxi)-purin
A cím szerinti vegyület előállítható úgy, hogy a
3. példa (c) lépésében ismertetett módon kapott vegyületet 2,2-dimetil-5- (hidroxi-metil)-1,3-dioxánnal reagáltatjuk azodikarbonsav-dietil- észter jelenlétében a 3. példa (d) lépésében ismertetett módszerekhez hasonló módon, majd először ammóniával metanolban autoklávban 100 'C-on, ezt követően pedig 20 ’C-on 80 %-os ecetsavval kezelést végzünk.
IR-spektrum: vmax (film) 3356, 3208, 1663, 1628, 1600, 1482, 1445, 1409 cm’1 'H-NMR-spektrum: őh [(CÜ3)2SO] 1,95 (IH, m, CH), 3,54 (4H, m, 2 x CH2OH), 4,27 (2H, d, J=6,3 Hz, CH2ON), 4,62 (2H, t, J=5,3 Hz, D2O-dal cserélhető, 2 x OH), 5,92 (2H, széles s, 020-dal cserélhető, 6- NH2), 6,80 (2H, széles s, D2O-dal cserélhető, 2- NH2), 7,92 (IH, s, H-8)
Elemzési eredmények a C9Hi4N603.0,9 H2O képlet alapján:
számított: C%=39,96 H%=5,90 N%=31,07
M+=254,1127 talált: C%=39,76 H%=5,90 N%=31,32
M+=254,1124.
Claims (4)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletbenR2 jelentése hidrogénatom vagy hidroxi-metilcsoport,R3 jelentése hidroxi-metilcsoport,R4 jelentése hidrogénatom, amino-, hidroxil- vagy1^1 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, ésR2 és R3 ciklusos acetál-származék formájában lehet - előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (Π) általános képletű vegyületet - a képletben R4’ jelentése azonos R4 jelentésével vagy pedig egy ilyen csoporttá alakítható csoportot vagy atomot jelent, és Rx jelentése adott esetben védett aminocsoport valamely (Hl) általános képletű vegyülettel - a képletben Q jelentése kilépőcsoport, míg R2’ és R3’ jelentése azonos R2, illetve R3 jelentésével vagy ha hidroxilcsoportot vagy hidroxilcsoportokat jelentenek - R2 és/vagy R3 védőcsoportot tartalmaz reagáltatunk, majd kívánt esetben R4’ helyettesítőt ha jelentése R4 helyettesítőtől eltérő - az utóbbivá alakítjuk vagy R4 jelentése egy alkoxicsoportot hidroxilcsoporttá alakítunk hidrolízissel, továbbá kívánt esetben R2’ vagy R3’ helyettesítőket R2 és R3 helyettesítővé alakítjuk és kívánt esetben ciklusos acetál-származékot képezünk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás R2 és R3 helyén egyaránt hidroxi-metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek és az 1. igénypontban meghatározott származékaik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat használunk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás R2 helyén hidrogénatomot és R3 helyén hidroxi-metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek és az 1. igénypontban meghatározott származékaik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat használunk.
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű 9- (3-hidroxi-prop-l-oxi)-guanin és 9-[3hidroxi-2-(hidroxi-metil)- prop-l-oxi)-guanin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat használunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB878724765A GB8724765D0 (en) | 1987-10-22 | 1987-10-22 | Process |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT47934A HUT47934A (en) | 1989-04-28 |
| HU199841B true HU199841B (en) | 1990-03-28 |
Family
ID=10625730
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU885418A HU199841B (en) | 1987-10-22 | 1988-10-20 | New process for producing guanine derivatives |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4910307A (hu) |
| EP (1) | EP0313289A3 (hu) |
| JP (1) | JPH0291075A (hu) |
| KR (1) | KR890006648A (hu) |
| AU (1) | AU613967B2 (hu) |
| DK (1) | DK584288A (hu) |
| FI (1) | FI884883A (hu) |
| GB (1) | GB8724765D0 (hu) |
| HU (1) | HU199841B (hu) |
| MA (1) | MA21413A1 (hu) |
| NO (1) | NO884665L (hu) |
| NZ (1) | NZ226644A (hu) |
| PL (1) | PL159022B1 (hu) |
| PT (1) | PT88812B (hu) |
| ZA (1) | ZA887829B (hu) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8724765D0 (en) * | 1987-10-22 | 1987-11-25 | Beecham Group Plc | Process |
| US5247085A (en) * | 1987-11-30 | 1993-09-21 | Beecham Group P.L.C. | Antiviral purine compounds |
| EP0353955A3 (en) * | 1988-08-02 | 1991-08-14 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| GB8907173D0 (en) * | 1989-03-30 | 1989-05-10 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| GB8912043D0 (en) * | 1989-05-25 | 1989-07-12 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| EP0405748A1 (en) * | 1989-05-30 | 1991-01-02 | Beecham Group p.l.c. | Phosphonoderivative of purine with antiviral activity |
| US5252575A (en) * | 1989-08-17 | 1993-10-12 | Beecham Group P.L.C. | Antiviral purine derivatives with improved gastrointestinal absorption |
| GB8918827D0 (en) * | 1989-08-17 | 1989-09-27 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| GB8922076D0 (en) * | 1989-09-28 | 1989-11-15 | Beecham Group Plc | Novel process |
| JPH05509307A (ja) * | 1990-07-19 | 1993-12-22 | ビーチャム・グループ・パブリック・リミテッド・カンパニー | プリンの抗ウイルス性ホスホノ―アルケン誘導体 |
| US5532225A (en) * | 1992-07-31 | 1996-07-02 | Sri International | Acyclic purine phosphonate nucleotide analogs as antiviral agents, and related synthetic methods |
| ES2107205T3 (es) * | 1993-03-30 | 1997-11-16 | Sanofi Sa | Analogos de nucleosidos aciclicos y secuencias oligonucleotidas que los contienen. |
| GB9402161D0 (en) * | 1994-02-04 | 1994-03-30 | Wellcome Found | Chloropyrimidine intermediates |
| US20030024190A1 (en) * | 2001-08-03 | 2003-02-06 | Stanchfield Oliver O. | Water guard molding and method of installation |
| AU2005311534B2 (en) * | 2004-12-03 | 2011-02-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 3-substituted pyridine derivatives as H3 antagonists |
| DE602005010744D1 (de) * | 2004-12-16 | 2008-12-11 | Hoffmann La Roche | Piperazinylpyridinderivate als mittel gegen adipositas |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0187297B1 (en) * | 1984-12-12 | 1991-08-21 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Alkoxy methyl ether and alkoxy methyl ester derivatives |
| YU45690B (sh) * | 1984-12-22 | 1992-07-20 | Krka Tovarna Zdraviln.Sol.O. | Postopek za pripravo 9-(2-hidroksietoksimetil)-gvanina |
| MY101126A (en) * | 1985-12-13 | 1991-07-31 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| GB8724765D0 (en) * | 1987-10-22 | 1987-11-25 | Beecham Group Plc | Process |
-
1987
- 1987-10-22 GB GB878724765A patent/GB8724765D0/en active Pending
-
1988
- 1988-10-17 EP EP19880309711 patent/EP0313289A3/en not_active Withdrawn
- 1988-10-20 AU AU24092/88A patent/AU613967B2/en not_active Ceased
- 1988-10-20 US US07/260,456 patent/US4910307A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-10-20 HU HU885418A patent/HU199841B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-10-20 ZA ZA887829A patent/ZA887829B/xx unknown
- 1988-10-20 DK DK584288A patent/DK584288A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-10-20 PT PT88812A patent/PT88812B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-10-20 PL PL1988275402A patent/PL159022B1/pl unknown
- 1988-10-20 NZ NZ226644A patent/NZ226644A/xx unknown
- 1988-10-20 MA MA21654A patent/MA21413A1/fr unknown
- 1988-10-20 NO NO88884665A patent/NO884665L/no unknown
- 1988-10-21 FI FI884883A patent/FI884883A/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-10-21 KR KR1019880013873A patent/KR890006648A/ko not_active Application Discontinuation
- 1988-10-21 JP JP63265974A patent/JPH0291075A/ja active Pending
-
1990
- 1990-01-02 US US07/459,638 patent/US5159076A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT88812B (pt) | 1993-01-29 |
| NO884665D0 (no) | 1988-10-20 |
| NO884665L (no) | 1989-04-24 |
| NZ226644A (en) | 1991-07-26 |
| FI884883A0 (fi) | 1988-10-21 |
| MA21413A1 (fr) | 1989-07-01 |
| HUT47934A (en) | 1989-04-28 |
| GB8724765D0 (en) | 1987-11-25 |
| DK584288A (da) | 1989-04-23 |
| US4910307A (en) | 1990-03-20 |
| EP0313289A2 (en) | 1989-04-26 |
| PL159022B1 (pl) | 1992-11-30 |
| JPH0291075A (ja) | 1990-03-30 |
| EP0313289A3 (en) | 1991-01-16 |
| DK584288D0 (da) | 1988-10-20 |
| ZA887829B (en) | 1989-08-30 |
| AU2409288A (en) | 1989-04-27 |
| FI884883A (fi) | 1989-04-23 |
| PL275402A1 (en) | 1989-11-13 |
| KR890006648A (ko) | 1989-06-15 |
| US5159076A (en) | 1992-10-27 |
| AU613967B2 (en) | 1991-08-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU199841B (en) | New process for producing guanine derivatives | |
| HU204829B (en) | Process for producing purine derivatives with antiviral effect | |
| EP3483161B1 (en) | Intermediates used to make entecavir | |
| WO1987005604A1 (en) | 2-aminopurine derivatives and process for their preparation | |
| PT1883639E (pt) | Preparação de famciclovir e outros derivados de purina | |
| JP2020528916A (ja) | タンパク質キナーゼに対する選択的阻害剤の合成に有用な中間体及びそれを調製するためのプロセス | |
| US5126452A (en) | Synthesis of purine substituted cyclopentene derivatives | |
| CA1284509C (en) | Intermediates for preparing purine derivatives | |
| JP4524040B2 (ja) | プリン誘導体の製法およびその中間体 | |
| US7442813B2 (en) | Process for producing dioxolane nucleoside analogues | |
| JPH03120279A (ja) | 新規な方法 | |
| EP0452729B1 (en) | Process for preparing substituted cyclobutanes | |
| HU202882B (en) | New process for producing antiviral 6-deoxyguanine derivatives and intermediates thereof | |
| JP4457496B2 (ja) | ４−［（２’，５’−ジアミノ−６’−ハロゲンピリミジン−４’−イル）アミノ］シクロペント−２−エンイルメタノールの製造方法 | |
| JPH0680670A (ja) | シクロプロパン誘導体及びその製造法 | |
| JP4459439B2 (ja) | プリン誘導体の製造方法 | |
| US5057630A (en) | Synthesis of cyclopentene derivatives | |
| HUT70168A (en) | New process for producing imidazopyridine derivatives | |
| US5144034A (en) | Process for the synthesis of cyclopentene derivatives of purines | |
| US9040699B2 (en) | Method for preparing cyclopropane derivatives | |
| US5241069A (en) | Carbonate intermediates for the synthesis of purine substituted cyclopentene derivatives | |
| JPH0296589A (ja) | ヌクレオシド類 | |
| JPH07242668A (ja) | 新規なアゼチジン誘導体 | |
| JP2739505B2 (ja) | 光学活性３，４―デヒドロピロリジン化合物の製造方法 | |
| JPH054949A (ja) | 光学活性シクロブチルアミン類の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |