PT1883639E

PT1883639E - Preparação de famciclovir e outros derivados de purina

Info

Publication number: PT1883639E
Application number: PT06743955T
Authority: PT
Inventors: Liang He; Weiping Jiang
Original assignee: Arrow Int Ltd; Chongqing Shenghuaxi Pharma Co
Priority date: 2005-05-20
Filing date: 2006-05-19
Publication date: 2010-12-07
Also published as: JP5227166B2; CN101233134A; PL1883639T3; AU2006248745B2; GB0510345D0; TW200716638A; CN101233134B; CA2608490A1; US7601835B2; BRPI0609632A2; DK1883639T3; DE602006016593D1; AU2006248745A1; JP2008540628A; ES2351925T3; EP1883639B1; GB2426247A; EP1883639A1; CA2608490C; WO2006123175A1

Description

DESCRIÇÃO

PREPARAÇÃO DE FAMCICLOVIR E OUTROS DERIVADOS DE PURINA

Campo da Invenção A presente invenção refere-se à preparação de diversos derivados de purinas 9-substituidas, incluindo famciclovir.

Antecedentes da Invenção 0 famciclovir (9-[4-acetoxi-3-(acetoximetil)but-l-il]-2-aminopurina) é um de uma série de compostos que apresentam actividade antiviral útil e descrita, por exemplo, na EP 141927. 0 famciclovir tem actividade antiviral relevante para o tratamento de várias infecções virais, incluindo herpes simples, varicela-zoster e hepatite. São conhecidas um número de vias diferentes para a preparação de derivados de purina, como o famciclovir, incluindo os descritos na EP 182024, US 5684153, US 5138057, US 5917041, US 6761767 e WO 2004/110343.

Um método, a seguir indicado no Esquema 1, é conhecido da EP 182024 e Patentes US 5684153, 5138057 e 6761767. Aqui ο X no composto de partida 6 é ou halogénio ou qualquer outro grupo como tosil ou mesil. 1

Cl CS

fsmeidwi;

Esquema 1 0 material de partida, 2-amino-6-cloro-purina (composto 1), está disponível comercialmente a um preço razoável. No entanto, um problema comum associado a este processo é a falta de regiosselectividade como isómero 7-posição indesejável são gerados simultaneamente, reduzindo o rendimento e exigindo uma etapa de separação para remover esse isómero (inactivo) não desejado.

Um outro método, como consta do Esquema 2, é conhecido da

Patente US 5971041. 2

Esquema 2 0 método do Esquema 2 tenta resolver este problema, a fim de maximizar a percentagem de compostos desejados 9-substituídos através do controlo rigoroso das condições de reacção. No entanto, os compostos de partida 8 e 9 não estão comercialmente disponíveis e têm de ser preparados separadamente. Além disso, o rendimento global para o famciclovir é baixo, inferior a 30%.

Um método mais recente, conforme o Esquema 3, é descrito na WO 2004/110343. 3 io

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H “*" ΗίΝΛΝΛ^ l'i>«^Ύτγι oooa OEÍ <> Bfr

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Esquema 3

Mas esse processo só produz famciclovir com cerca de 18% de rendimento. Novamente, o composto 11 utilizado neste processo não está disponível comercialmente e tem de ser preparado a partir de nitrouracil.

Os métodos descritos no Esquema 2 e 3 fornecem uma solução para o problema da regiosselectividade acima mencionado através da introdução da cadeia lateral de alquilo primeiro para a desejada posição 9 antes da formação do anel imidazólico fundido. No entanto, uma desvantagem comum nesses métodos é o processo longo e baixo rendimento global.

Um objecto da presente invenção é fornecer um processo alternativo para a preparação de derivados de purina, como o famciclovir. 4

Um objecto de modalidades específicas da invenção é fornecer um processo para a preparação desses derivados de purina com eficiência, por exemplo, com um número reduzido de etapas e/ou melhoria do rendimento do produto final desejado.

Resumo da Invenção

De acordo com a presente invenção, é fornecido um método para a preparação de um derivado da purina de fórmula I

Ha<>~ORs

compreendendo reagir um composto de fórmula VI

5 (¥1)

com X-R3-X para formar um composto da fórmula V

em que Ri é seleccionado do grupo consistindo em amino, hidroxil, Ci_6 alquilo (opcionalmente substituído), R2 é halo, R3 é Ci_6 alquilo (opcionalmente substituído) e cada X é independentemente um grupo de saída. Todos os substituintes são opcionalmente protegidos.

Foi constatado que a utilização dos resultados deste passo na formação de compostos 9-substituídos de fórmula V com alta regiosselectividade, sendo o isómero 9-substituído obtido em modalidades específicas da invenção numa proporção de 15-20:1 comparado com o formação do isómero contaminando 7-substituído. Portanto, há uma redução significativa de contaminação pelo isómero indesejado, menor necessidade de separação dos produtos desta etapa de reacção e melhoria do rendimento global do produto final desejado.

No método da invenção, um derivado da purina desejado de fórmula I é obtido num método que compreende hidrogenação e um diol intermédio da fórmula III 6

(III) num solvente alcoólico, de modo a produzir um composto de fórmula II.

Na operação de um método da invenção empregando esta etapa, há alta produtividade da desejada intermediária II e ausência de reacção lateral de trans-acetilação vista nos métodos da técnica anterior na qual a etapa de hidrogenação correspondente é realizada num diéster intermediário.

Assim, o método da invenção emprega as etapas acima descritas, a saber: (a) reagir um composto de fórmula VI com X-R3-X para formar um composto de fórmula V e (b) hidrogenação de um composto intermediário de fórmula III, de modo a formar um composto de fórmula II. 7

Descrição detalhada das modalidades preferidas

Uma modalidade preferida da invenção fornece um processo de cinco passos para a fabricação de um composto de fórmula I a partir de um material de partida de fórmula VI. A formação inicial do composto V e uma etapa de hidrogenação intermediária são como descrito acima. Outros passos são como segue.

Um composto de fórmula V pode ser convertido num composto de fórmula IV

pela reacção do composto V com CH2 (COOR4)2, geralmente, sob condições básicas, onde cada R4 é independentemente um grupo tal que a subsequente hidrogenação produz um diol. R4 pode ser Ci_6 alquilo (opcionalmente substituído por halo, amino, hidroxilo 1 e/ou Ci_6 alquilo), de preferência Ci-3 alquilo. Geralmente, ambos os grupos R4 são os mesmos. 0 composto de fórmula IV pode então ser submetido a uma reacção de redução utilizando um agente redutor para produzir um composto diol de fórmula III. 0 composto de fórmula II pode ser convertido em produto final de fórmula I por reacção com (R5) 20, em que cada R5 é 8 seleccionado independentemente de Ci_6 alquilo carbonilo, preferencialmente C1-3 alquilcarbonilo. Geralmente, ambos os grupos R5 são os mesmos.

Para a preparação do famciclovir, de acordo com uma modalidade preferida da invenção, Rx é amino, R2 é cloro, R3 é etilo e R5 é acetilo.

Enquanto um processo de uma modalidade específica tem sido usado com vantagem para a preparação do composto famciclovir particular, o processo mais geral pode ser empregue para a obtenção de outros derivados de purina com cadeias laterais diferentes, localizadas na posição 9 da purina. Por exemplo, o grupo R5, acetil do famciclovir, pode ser substituído por qualquer grupo alquilcarbonilo, especialmente Ci_6 alquilo carbonilo, de preferência Ci_3 alquilo carbonilo, opcionalmente substituído, por exemplo, por halo, hidroxilo e/ou Ci-6 alquilo. Separadamente, os 2-substituídos butil ou famciclovir (R3CH) pode ser substituído por outra cadeia alquilo (ver discussão mais adiante), tais como Ci-6~ alquilo, de preferência C1-4 alquilo, opcionalmente substituído, por exemplo, por halo, amino, hidroxilo e/ou Ci_6 alquilo. Halo ou halogénio refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo, de preferência bromo ou cloro, mais preferencialmente cloro. 0 substituinte 2-amino do famciclovir (Ri) também pode, e independentemente das variações dito anteriormente, ser substituído em outras modalidades da invenção por um substituinte alternativo. Uma opção é para que não haja substituinte, ou seja, um átomo de hidrogénio. Outra opção é para a posição 2 ser substituída por um grupo seleccionado de amino, hidroxilo (ambos, opcionalmente protegidos) ou Ci_6 alquilo, de preferência Ci_3 alquilo, opcionalmente substituído, por exemplo, amino, hidroxilo e/ou Ci_6 alquilo. 0 material de partida de uma modalidade específica é 2-amino-6-cloro-purina, mas geralmente pode ser uma purina 9 substituída na posiçãp 2 e 6 em conformidade com o descrito acima. A substituição da purina ou a partir de um material de partida derivado de purina na posição 9 por um grupo alquilo, como mostrado por exemplo na etapa 1 no exemplo, pode ser efectuado através de X-C2-6 alquilo-X, onde cada X é independentemente um grupo de saída como o halogénio,-p tosil, mesil, triflato, alquilcarbonato, de preferência halogénio. Solventes adequados para esta etapa incluem os solventes polares como DMF, DMSO, acetonitrila e misturas destes. A etapa é adequadamente realizado na presença de base, que pode ser uma base inorgânica, tal como K2C03 ou Na2C03, KOH e/ou NaOH ou misturas adequada destes. A conversão do composto V em composto IV (etapa 2 no exemplo) é adequadamente realizada na presença de uma base, que pode ser K2C03 ou KOH ou até mesmo uma amida de lítio como LDA. 0 solvente utilizado pode ser semelhante ao do passo 1. Não há muita reacção adversa em toda esta etapa e podem ser obtidos rendimentos de cerca de 96%. A conversão do composto IV em composto III (passo 3 no exemplo) é uma redução da funcionalidade de éster de que são adequados um certo número de conhecidos agentes redutores. 0 diol no composto III pode ser hidrogenado para o composto II (etapa 4 no exemplo) por qualquer catalisador adequado, como Pt, Pd, illll Ni. Porque a hidrogenação foi realizada em solvente alcoólico nos processos da técnica anterior, ocorre a acetilação cruzada do solvente, o que significa que um grupo acetil na cadeia lateral 9 da pode ser perdido para dar um álcool purina 9-substituído. Esta reacção lateral é substancialmente evitada no processo actual. 10 0 composto II pode ser convertido em composto I (etapa 5 no exemplo) num solvente orgânico inerte, tais como CH2CI2, CH3CI, EtOAc, etc. e misturas destes. No exemplo este passo é realizado na presença de trietilamina embora também possa ser usada piridina ou aminas terciárias, . 0 processo aqui descrito trata dos problemas discutidos na técnica anterior. As matérias-primas e reagentes utilizados no processo estão todas isponiveis a um preço razoável. Na modalidade especifica, usando compostos VI e 1,2-dibromoetano, a invenção constitui a desejada posição 9 alquilada purina numa proporção de 15-20:01 (posição 9 contra o isómero da posição 7), uma melhoria em relação aos métodos conhecidos. O processo é composto por 5 etapas e, como por exemplo, produziu famciclovir com um rendimento global de mais de 40%, uma vez mais uma melhoria. Outra caracteristica do processo é a vantagem operacional alcançada por hidrogenação de um diol em vez de um diéster, evitando as reacções colaterais de trans-acetilação. Referindo-se ao exemplo, este por sua vez, reduziu o potencial de impureza e aumentou o rendimento do processo. A invenção está descrita em mais detalhe com referência a uma modalidade especifica, tal como estabelecido no exemplo a seguir.

Exemplo 1

Preparação do Famciclovir O famciclovir foi preparado de acordo com o seguinte esquema sintético: 11 Ϊ^Γ HjíT 'V'*' I s«p 1 J CBjCHjBf

„QH ..06c

Os passos são os seguintes.

Passo 1: preparação de 2-amino-6-cloro-9-(2-bromoeilo) purina (2)

Uma mistura de 2-amino-6-cloropurina (33.9g, 0.2mol), carbonato de potássio (69g, O.õmol) e DMF (340ml) foi colocada num balão de 3 aberturas de 1L, e aquecida a 60-65°C por uma hora. Em seguida, o 1,2-dibromoetano (112.8g, 0.6mol) foi adicionado e a mistura resultante foi sujeita a refluxo por 24 horas. A mistura foi arrefecida e filtrada. A solução filtrada foi concentrada por destilação a pressão reduzida. 0 residuo foi dissolvido com metanol (170ml) e arrefecido a 0-5°C. 0 composto 2 titulado foi obtido na forma cristalina (50.3g, rendimento de 91%). 1HNMR (d-DMSO) : 3,89 (t, 2H, CH2CH2 Br), 4,45 (t, 2H, CR2CH2 Br), 6,94 (s, 2H, NH2), 8,15 (s, 1 H, aromático)

Passo 2: preparação de dietil 2-[2-(2-amino-6-cloro-9H-purina-9-il)-etil]-1,3-malonato (3)

Para um frasco de reacção de 1L seco foram adicionados em sequência o dmf (380g), anidro K2CO3 (5 5g, 0.04mol), composto intermediário 2 (98g, 0.06mol) e malonato de dietilo (40g, 0.0145mol). A mistura foi aquecida a 60°C e agitada a 60°C por 50 horas. Em seguida, o sal carbonato foi removido por filtração. O solvente foi então recuperado por destilação a pressão reduzida (mantendo a temperatura inferior a 95°C em todos os tempos). O resíduo foi arrefecido à temperatura ambiente e dissolvido com metanol (400g). O composto 3 titulado recuperado após a solução de metanol ser mantida a 0-4°C por 4 horas (48g, rendimento de 95%) . :Η NMR (d-DMSO) ) : 1,10 (t, 6H, CH2Ch3) r 2,33 (q, 2H, NCH2Cfí2CHCO) , 3,52 (t, 1H) , 3,59 (m, 4H, OCfí2CH3), 4,11 (t, 2H, NCfí2CH2CHCO), 6,87 (s, 2H, NH2), 8,06 (s, 1H, aromático)

Passo 3: preparação de 2-[2-(2-amino-6-cloro-9H-purina-9-il)-etil]-1,3-propanodiol (4) A um balão de 1L foi adicionado o diclorometano (350 ml) para dissolver o composto intermediário 3 (5Og, 0.013mol), seguido pelo NaBH4 (17,5 g, 0.046mol) e metanol (95ml). A mistura foi agitada a 20-25°C por 2 horas, diluída em água (150ml) e estabelecida à temperatura ambiente. A camada orgânica separada foi removida. A camada aquosa (juntamente com o precipitado sólido) foi arrefecida com um banho de gelo/água e foi adicionado ácido clorídrico (25— 30%) lentamente até a solução se tornar neutra. O produto foi obtido por arrefecimento em banho de gelo/água. O precipitado foi recolhido por filtração e, em seguida lavado com água salgada fria. O diol 4 recolhido foi seco sob vácuo (3Og, rendimento de 80%). NMR (d-DMSO)): 1,42 (t, 1H, NCtf2CH2CHj, 1,75 (q, 2H, NCH2CH2CH), 3,35 (d, 4H, CH2OH) , 4,09 (t, 2H, NCH2CH2CH) , 4,45 (s, 2H, OH), 6,86 (s, 2H, NH2), 8,12 (s, 1H, aromático)

Passo 4: preparação de 2-[2-(2-amino-9H-purina-9-il)-etil] -1,3-propanediol (5)

O diol 4 (25g, 9.2mmol) foi dissolvido com um solvente misto de acetato de etilo (200ml) e etanol (lOOml) numa autoclave de aço de 1L. O carvão vegetal de paládio (5g) e trietilamina (12g) foram adicionados também. A mistura de reacção foi mantida a 55°C sob pressão de hidrogénio (0.8Mpa) por 4 horas. A reacção foi considerada concluída quando não foi observado consumo de hidrogénio. O 13 catalisador foi removido por filtração após o arrefecimento. 0 filtrado foi concentrado por destilação sob pressão reduzida. 0 residuo foi dissolvido pela adição de DCM e água. A camada aquosa separada foi extraída com mais DCM (30ml x 3). A solução combinada orgânica foi seca e destilada para remover o solvente. 0 resíduo foi dissolvido com acetato de etilo (80ml) e mantido à temperatura ambiente por 4 horas. 0 produto foi recolhido por filtração e seco sob vácuo (18g, rendimento de 82%). ΧΗ NMR (d-DMSO) ) : 1,42 (m, 1H, NCA2CH2CH), 1,75 (q, 2H, NCH2Ci72CH), 3,42 (d, 4H, CH2OH) , 4,09 (t, 2H, NCtf2CH2CH), 4,44 (s, 2H, OH), 6,44 (s, 2H, NH2), 8,05 (s, 1H, aromático), 8,54 (s, 1H, aromático)

Passo 5: preparação de famciclovir

Para um balão seco de 1L foram adicionados ao diol intermediário 5 (5 Og, 21.5mmol) diclorometano, (500ml), trietilamina (31g, 30.6mmol) e dimetilaminopiridina catalítica (3.lg). O anidrido acético (120 g, 31mmol) foi

adicionado gota a gota, mantendo a solução a 25-30°C. A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente por 10 horas. A água foi adicionado para diluir a mistura de reacção, e foi adicionado a solução de 5% de sódio hidroxilo (5%) até a solução ficar neutra. A camada

orgânica separada foi lavada com água (200ml x 2), saturada de água salgada e seca por sulfato de sódio. O diclorometano foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido com a ebulição de metanol (180ml). O famciclovir cristalizado pela manutenção da solução de metanol a 0-4°C por 4 horas (6Og, rendimento de 90%) . ΧΗ NMR (d-DMSO)): 1,89 (m, 2H, NCH2CH2CH;, 1,98 (m, 1H, NCH2CH2CH), 2,03 (2, 6H, COCH3) , 4,11 (d, 4H, CH2OCO), 4,19 (t, 2H, NCH2CH2CH), 5,18 (s, 2H, NH2), 7,73 (s, 1H, aromático), 8,64 (s, 1H, aromático)

Foram fornecidos métodos para a preparação de derivados de purina, como o famciclovir. 14

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Método para a preparação de um derivado da purina de fórmula I,

CD compreendendo (a) reagir um composto de fórmula VI

com X-R3-X para formar um composto da fórmula V

1 em que Ri é seleccionado do grupo consistindo em amino (opcionalmente protegido), hidroxilo (opcionalmente protegida) e Ci_6 alquilo (opcionalmente substituído por amino, hidroxilo e/ou Ci_6 alquilo em que todos os substituintes são opcionalmente protegidos), R2 é halo, R3 é C1-6 alquilo (opcionalmente substituído por halo, amino, hidroxilo e/ou ci-6 alquilo), cada R5 é independentemente C1-6 alquilo carbonilo (opcionalmente substituído por halo, hidroxilo e/ou Ci—6 alquilo), e cada X é independentemente um grupo de saída, e (b) hidrogeniza um diol de fórmula III

num solvente alcoólico, de modo a produzir um composto de fórmula II

2
2. Método de acordo com a reivindicação 1, em que a etapa (a) é realizada num solvente polar em presença de uma base.
3. Método de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que o passo (b) é realizado utilizando hidrogénio na presença de um catalisador de hidrogenação.
4. Método para a preparação de um derivado da purina de fórmula I, compreendendo a hidrogenação de um diol de fórmula III, de modo a proporcionar um composto de fórmula II, em que Ri, R2, R3 e R5 são como definidos acima.
5. Método de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, compreendendo a conversão de um composto de fórmula V num composto de fórmula IV

através da reacção do composto v com CH2(COOR4)2, em que R4 é seleccionado a partir de Ci_6 alquilo, opcionalmente substituído por halo, hidroxilo, amino e/ou C1-6 alquila.
6. Método de acordo com a reivindicação 5, realizado num solvente polar em presença de uma base.
7. Método de acordo com qualquer das reivindiucações anteriores, que compreende reduzir um composto de fórmula IV para produzir um composto de fórmula III. 3
8. Método de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, que compreende a reacção de um composto de fórmula II, com (R5) 20 para formar um composto de fórmula I.
9. Método de acordo com a reivindicação 8, realizado num solvente orgânico inerte.
10. Método de acordo com a reivindicação 9, realizado na presença de uma amina.
11. Método de acordo com a reivindicação 10, em que a amina é uma amina terciária.
12. Método de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, para a preparação de famciclovir, em que Ri é amino, R2 é cloro, R3 é etilo e R5 é acetilo. 4