PL159022B1

PL159022B1 - Sposób wytwarzania zwiazków 9-hydroksyalkoksyguaniny PL PL

Info

Publication number: PL159022B1
Application number: PL1988275402A
Authority: PL
Original assignee: Beecham Group Plc
Priority date: 1987-10-22
Filing date: 1988-10-20
Publication date: 1992-11-30
Also published as: AU2409288A; PT88812B; FI884883A; ZA887829B; HU199841B; US4910307A; FI884883A0; DK584288A; GB8724765D0; EP0313289A2; JPH0291075A; EP0313289A3; US5159076A; PL275402A1; MA21413A1; NO884665D0; NO884665L; DK584288D0; AU613967B2; HUT47934A

Abstract

1. Sposób w ytwarzania zwiazków 9-hydro- ksyalkoksyguaniny o wzorze 1 , w którym R 2 ozna- cza atom w odoru lub grupe hydroksym etylow a, R3 oznacza grupe hydroksym etylow a, albo R 2 i R 3 m oga tworzyc pochodna cyklicznego acetalu, a R 4 oznacza atom w odoru, grupe am inow a, hydroksy- lowa lub C 1- 4alkoksylowa, w postaci cyklicznej pochodnej acetalowej lub ich farm akologicznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R '4 oznacza R 4 albo atom lub grupe przeksztalcalna w R 4, a Rx oznacza grupe am inow a lub ochroniona am inow a, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym Q ozna- cza grupe odszczepialna, a R'2 i R'3 oznaczaja odpow iednio R2 i R3 albo R2 i/lu b R3, w których grupy O H sa ochronione i nastepnie ewentualnie przeksztalca sie odpowiednio R'4 w R4, R'2 w R2, R'3 w R3 i ewentualnie wytwarza pochodna cykli- czna acetalow a lub ich farm akologicznie do p u - szczalna sól. WZÓR 1 WZÓR 2 WZÓR 3 PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związków 9-hydroksyalkoksyguaniny o działaniu przeciwwirusowym.

Europejskie zgłoszenie patentowe 0242482 opisuje klasę pochodnych guaniny o działaniu przeciwwirusowym i sposób ich wytwarzania.

W polskim opisie patentowym nr 150841 odpowiadającym europejskiemu opisowi patentowemu nr EP-A-242482 przedstawiono sposób wytwarzania nowych pochodnych 9-hydroksyalkoksyguaniny na drodze cyklizacji z wydajnością 23-32%.

Obecnie opracowano nowy, prostszy sposób wytwarzania znanych związków 9-hydroksyalkoksyguaniny ze znacznie wyższą wydajnością.

Sposób wytwarzania związków o wzorze 1 oraz ich cyklicznej pochodnej acetalowej i ich farmakologicznie dopuszczalnych soli o wzorze 1, w którym R2 oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową, R3 oznacza grupę hydroksymetylową lub R2 i R3 razem mogą tworzyć pochodną cyklicznego acetalu, R4 oznacza atom wodoru, grupę aminową, hydroksylową lub C1-4alkoksylową.

Wyróżnia się następujące grupy związków o wzorze 1, a mianowicie, w których:

a) R2 oznacza atom wodoru, a R3 oznacza grupę CH2OH oraz ich wyżej wymienionej pochodnej;

b) a R2 i R3 razem oznaczają grupy CH2OH oraz ich wyżej wymienionej pochodnej;

c) R2 oznacza atom wodoru, a R3 oznacza grupę CH2OH oraz ich wyżej wymienionej pochodnej;

Pochodnymi O-acylowymi są zazwyczaj pochodne, w których jedna lub więcej grup R2 i/lub R3 tworzą karboksylowe grupy estrowe, takie jak grupa Ci-4alkanoilowa i benzoilowa ewentualnie podstawiona jedną lub dwoma grupami Ci-4alkilowymi, Ci-4alkoksylowymi, chlorowcami lub CF3. Korzystnymi grupami karboksylowymi są grupy Ci-7alkanoilowe, takie jak acetylowa, propionylowa, butyrylowa, heptenoilowa i hensanoilowa, najkorzystniej acetylowa lub propionylowa.

159 022

Jeżeli R₂ i R3 razem zawierają więcej niż jedną grupę -OH wówczas mogą być utworzone cykliczne grupy acetalowe, takie jak -O-C(Ci-3alkilo)2-O- lub cykliczna grupa węglanowa, taka jak -O-CO-O.

Przykładami farmakologicznie dopuszczalnych soli związku o wzorze l są sole addycyjne wytworzone z farmakologicznie dopuszczalnymi kwasami, takimi jak solny, ortofosforowy i siarkowy. Farmakologicznie dopuszczalne sole obejmują również sole wytwarzone z organicznymi zasadami, korzystnie aminami, takimi jak etanoloaminy lub diaminy oraz sole metali alkalicznych, takich jak sód i potas.

Stwierdzono, że określone związki o wzorze 1 mają co najmniej jedno asymetryczne centrum i z tego względu mogą występować w więcej niż jednej postaci stereoizomerycznej. W zakres wynalazku wchodzi wytwarzanie zarówno poszczególnych postaci jak i ich mieszanin z racematami włącznie. Izomery rozdziela się łatwo metodami chromatograficznymi lub z użyciem środków rozpuszczających. Alternatywnie, poszczególne izomery wytwarza się na drodze syntezy asymetrycznej z zastosowaniem chiralnych związków wyjściowych.

Ponadto stwierdzono, że jeżeli R4 oznacza grupę hydroksylową we wzorze 1 wówczas związek ten występuje w korzystnej postaci tautomerycznej o wzorze 7.

Związki o wzorze 1 z ich solami metali alkalicznych włącznie mogą tworzyć solwaty, takie jak wodziany i one również wchodzą w zakres wynalazku jeżeli nawiązuje się do związków o wzorze 1 lub ich soli.

Odpowiednio Rx oznacza grupę aminową jeżeli Q ma znaczenie różne niż grupa hydroksylowa albo jeżeli Q oznacza grupę hydroksylową wówczas Rx oznacza ochronioną grupę aminową taką, która zwiększa rozpuszczalność cząsteczki. Korzystnymi przykładami są karbaminiany, takie jak butoksykarbony oraz ftalimid.

Odpowiednio we wzorze 3 Q oznacza grupę hydroksylową, chlorowcową, taką jak atom chloru, bromu i jodu, korzystnie, oraz inną grupą łatwo zastępowalną grupą nukleofilową, taką jak mesyloksylowa i tosyloksylowa.

Jeżeli Q ma znaczenie różne od grupy hydroksylowej wówczas reakcja przebiega korzystnie w obojętnym rozpuszczaaniku, takim jak dimetyloformamid w obecności zasady, takiej jak węglan potasu, w temperaturze 0-50°C, korzystnie w temperaturze pokojowej.

Jeżeli Q oznacza grupę hydroksylową wówczas reakcję prowadzi się w obojętnym rozpuszczaaniku, takim jak tetrahydrofuran w obecności środka promotującego kondensację, takiego jak azodikarboksylan dietylu (DEAD) i trifenylofosfina, w temperaturze 0-50°C, korzystnie w temperaturze pokojowej.

Często R4 może oznaczać grupę alkoksylową, taką jak metoksylowa, którą można przeprowadzić w grupę hydroksylową metodami D. R. Haines, J. Med. Chem. 1987, 30, 943 oraz K. K. Ogilvie i H. R. Hanna, Can. J. Chem. 1984, 62, 2702.

Jeżeli R4' oznacza atom chloru wówczas można go przeprowadzić w R4 na drodze: i/ hydrolizy do R4 oznaczającego grupę hydroksylową, z zastosowaniem wodnego roztworu kwasu mineralnego, takiego jak solny, albo korzystniej z zastosowaniem kwasu organicznego, takiego jak mrówkowy w podwyższonej temperaturze odpowiednio 70-150°C, korzystnie 100°C;

ii/ redukcji do R4 oznaczającego atom wodoru, korzystnie z zastosowaniem metod katalitycznych, takich jak pallad na węglu w obojętnym rozpuszczakiiku, takim jak metanol lub etanol w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Źródłem wodoru może być cykloheksen lub mrówczan amonu. Sposób ten prowadzi się analogicznie do opisanego przez T. A. Krenitsky i wsp.

Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 81, 3209 (1984).

iii/ konwersji do R4 oznaczającego grupę aminową, na drodze zwykłego działania amoniakiem w metanolu w autoklawie w temperaturze 100°C w czasie około 7 h albo alternatywnie azydku sodowego w dimetyloformamidzie z wytworzeniem przejściowego związku azydowego (w którym R4 oznacza N3), a następnie redukcji związku przejściowego mrówczanem amonu/palladem na węglu w metanolu;

iv/ reakcji z ORs z wytworzeniem związku chlorowego, korzystnie z NaORs w odpowiednim rozpuszczacie, takim jak metanol lub etanol, jeżeli R5 oznacza odpowiednio grupę metylową lub etylową, w temperaturze 0-150°C, korzystnie około 50°C. Sposób ten prowadzi się w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 15 europejskiego patentu A-141927.

159 022

Jeżeli R2' i/lub R3' oznacza ochronione grupy OH wówczas grupy ochraniające są często grupami zdolnymi do hydrogenolizy, takimi jak grupa benzylowa, ewentualnie podstawiona jak w przypadku R5 oznaczającego grupę fenylową z włączeniem grupy nitrowej jako ewentualnego podstawnika.

Usuwanie grup ochraniających grupę benzylową prowadzi się znanymi metodami na drodze katalitycznego uwodorniania z użyciem palladu na węglu jako katalizatora (jeżeli R4 ma znaczenie różne od atomu wodoru).

Innymi odpowiednimi grupami ochronnymi są podstawione grupy benzylowe, takie jak p-metoksybenzylowa, usuwalna działaniem DDQ.

Inną odpowiednią grupą ochraniającą jest grupa II--rzęd. butylodimetylosililowa usuwalna 80% kwasem octowym w podwyższonej temperaturze, około 90°C albo działaniem fluorku tetrabutyloamonowym w rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, w temperaturze pokojowej.

Szczególnie korzystną grupą ochraniającą jest taka, w której dwie grupy OH przy atomach węgla w położeniu a- lub β są poddane reakcji z 2,2-dimetoksypropanem, z wytworzeniem odpowiednio pierścienia 1,3-diokolanowego lub 1,3-dioksanowego. Grupę tę można usunąć na drodze hydrolizy kwasowej.

Farmakologicznie dopuszczalne sole, pochodne O-acylowe i pochodne fosforowe wytwarza się znanymi sposobami, np. opisanymi w europejskich patentach nr A-141 927 i nr A-182024.

Pochodne acylowe związków o wzorze 1 wytwarza się na drodze acylowania i ewentualnie usuwania grup ochronnych związku o wzorze 1 znanymi w technologii sposobami acylowania i ewentualnie usuwania grup ochronnych w uzyskanym produkcie.

Reakcję acylowania można prowadzić z użyciem środka acylującego zawierającego odpowiednią grupę acylową kwasu karboksylowego.

Przykładem środków acylujących odpowiednich dla wymienionego sposobu są kwasy karboksylowe, halogenki kwasowe, takie jak chlorki lub bezwodniki kwasowe, korzystnie bezwodniki lub kwasy.

Jeżeli jako środek acylujący stosuje się kwas karboksylowy, jako środek promotujący kondensację stosuje się dicykloheksylokarbodiimid. Jednakże nie jest on konieczny jeżeli jako środek acylujący stosuje się bezwodnik kwasowy.

Reakcja acylowania może wytwarzać pojedyńczą pochodną acylową związku o wzorze 1 lub mieszaninę pochodnych w zależności od wielu czynników, takich jak relatywne ilości oraz charakter chemiczny reagentów, warunki fizyczne oraz układ rozpuszczalników. Wytworzoną mieszaninę można rozdzielić na jej czyste składniki z użyciem standardowych technologii chromatograficznych.

Wyżej opisany proces acylowania według wynalazku może prowadzić do wytworzenia mono- i di-acylowanych pochodnych związków o wzorze 1 zawierających dwie grupy OH w zależności od użycia postaci ochronionej lub nieochronionej. Poniżej podano przykłady produktów wytwarzanych różnymi metodami:

(a) Pochodne acylowane grup OH w R2/R3, jeżeli obydwie grupy acylowe są takie same, otrzymuje się przez bezpośrednie acylowanie związków o wzorze 1.

(b) Mono-acylowane pochodne jednej grupy OH gdy R2 i R3 razem zawierają dwie grupy można otrzymać przez acylowanie ochronionych związków przejściowych o wzorze 1, w których inna grupa - OH w R2/R3 jest korzystnie ochronione przez, np. grupę monometoksytritylową lub tritylową, a następnie usuwa się grupy ochronne przez działanie kwasem. Diacylowane pochodne, w których grupy acylowe są różne można następnie wytworzyć w sposób opisany w (a).

Pochodne acylowe związków o wzorze 1 można przeprowadzić w związki o wzorze 1 znanymi metodami deacylowania lub częściowego deacylowania. Np. w celu przeprowadzenia deacylowania wytworzeniem związku o wzorze 1, w którym obydwie grupy OH (gdy są obecne) ulegają deacylacji, można zastosować reakcję z metanolowym roztworem amoniaku. Reakcja ze słabą zasadą, taką jak węglan potasu, może powodować częściowe deacylowanie di-acylowanej pochodnej z wytworzeniem związku o wzorze 1, w którym jest obecna grupa acylowa i jedna grupa OH.

Cykliczne pochodne acetalowe związków o wzorze 1 wytwarza się ze związku o wzorze 1, w którym dwie grupy OH w łańcuchu bocznym są obecne, korzystnie w położeniu, z zastosowaniem acyklicznego acetalu, takiego jak RioO-C(Ci-3-alkilo)2-ORio, w którym R10 oznacza grupę Ci-4al159 022 kilową, taką jak metylowa lub etylowa. Reakcję prowadzi się korzystnie w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran lub dimetyloformamid, w obecności kwasu, takiego jak p-toluenosulfonowy.

Konwersja R4, usuwanie grup ochronnych i wytwarzanie pochodnych może mieć miejsce w żądanym i korzystnym celu.

Związki o wzorze 2, w którym R4' oznacza atom chloru, wytwarza się na drodze reakcji związku o wzorze 4, w którym Re oznacza grupę formylową, a Y oznacza grupę chroniącą, z octanem dietoksymetylu, otrzymując związek o wzorze 5, po czym wydziela R6, usuwa grupę ochronną Y i ewentualnie przeprowadza grupę 4-aminową w Rx gdy grupa aminowa jest ochroniona i/lub przeprowadza podstawnik chlorowy w inny R4'.

Odpowiednio Y oznacza grupę benzylową usuwalną na drodze uwodorniania oraz grupę tetrahydropiran-2-ylową usuwalną przez działanie 80% kwasem octowym w temperaturze pokojowej.

Ocenia się, że następne konwersje mogą mieć miejsce w dowolnym żądanym celu.

W jednym z aspektów grupa chlorowca jest najpierw przeprowadzana w grupę R4' metoksylową przez działanie jonu metanolanu (patrz sposób iv/ opisany wyżej), po czym korzystnie wydziela się grupę benzylową.

Związki o wzorze 4 wytwarza się na drodze reakcji związku o wzorze 6 z YONH2 w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak dioksan lub diglim w obecności akceptora kwasu, takiego jak tietyloamina lub diizopropyloetyloamina.

Powyższe metody przedstawione są w przykładzie poniżej.

Związki wyjściowe o wzorze 2 są nowe i tworzą jeden z aspektów wynalazku.

Związki wyjściowe o wzorze 3 są znane lub wytwarzane metodami analogicznymi stosowanymi do wytwarzania strukturalnie podobnych znanych związków.

Związki o wzorze 6, w którym R6 oznacza grupę formylową, wytwarza się na drodze reakcji odpowiadającego związku o wzorze 6, w którym R6 oznacza atom wodoru, z kwasem mrówkowym lub bezwodnikiem octowym.

Związek o wzorze 6, w którym R6 oznacza atom wodoru, tj. 2,5-diamino-4,6-dichloropirymidyna jest związkiem znanym i opisanym przez C. Tempie, Jr, B. H. Smith i J. A. Montgomery, w J. Org. Chem., 40 (21), 3141, 1975.

Poniższe przykłady ilustrują przedmiot wynalazku.

Przykład I.

a) 6-benzyloksyymino-4-chioro-2,5-diformamidopirymidyna. Mieszaninę 1,9 (8,09 mmola) 4,6-dichloro-2,5-diformamidopirymidyny, 1g (8,13 mmola) benzyloksyaminy, 2 ml trietyloaminy i 20 ml dioksanu miesza się w temperaturze 100°C w czasie 1 h. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną sączy się i zebrany osad przemywa 2X5 ml dioksanu. Przesącz i przemywki łączy się razem i odparowuje do konsystencji syropu. Po chromatografowaniu na kolumnie żelu krzemionko wego (eluowanego chloroformem-etanolem 30:1) otrzymuje się 1,2 g (46%) związku tytułowego v_max (KBr) 3242, 1694, 1588, 1472 cm'¹; ¹H NMR óh/ (CDa)₂SO), 4.89 (2H, s, OCH₂Ph), 7.4 (5H, m, Ph), 8.15 (1H, s, CHO), 9.18,9.42 (1H, 2 X szer. s, D2O wymienialny, NH), 9.25 (1H, szer. s, CHO), 10.91 (2H, szer. s, D2O wymienialny, 2ΧΝΗ). m/e (FAB + ve jon, tioglicerolu) MH+ 322.

b) 9-benzyloksy-6-chioro-2-formamidopiryna w temperaturze 120°C w czasie 2,5 h miesza się l,2g (3,73 mmola) 6-benzyloksyamino-4-chioro-2,5-diformamidopirydyny i 20ml octanu dietoksymetylu, chłodzi i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość w 20 ml metanolu wraz z 2 ml stężonego roztworu amoniaku miesza się w temperaturze 20°C w czasie 1 h. Rozpuszczalnik wydziela się pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość wspólnie odparowuje z metanolem. Po chromatografowaniu na kolumnie z żelem krzemionkowym (eluowanym chloroformem -etanolem 100:1) otrzymuje się 700 mg (62%) związku tytułowego.

v_max (KBr) 3139, 1702, 1611, 1577, 1505, 1440 cm! ¹H NMR: < [ (CDa^SO], 5.44 (2H, s, OCH2Ph), 7,45 (5H, m, Ph), 8.54 (1H, s, H-8), 9,34, (1H, s, CHO), 11,30 (1H, szer. s, D2O wymienialny, NH).

Znaleziono: C-49,9; H-3,37; N-22,43%, m/e 303,0523.

Obliczono dla Ci3HiqN₅O₂C1 + 0.5 H2O: C-49,92; H-3,55; N-22,40%, m/e 303,0520.

159 022

c) 2-amino-9-benzyloksy-6-metoksypuryna. Mieszaninę 440 mg (1,60 mmola) (9-benzyloksy6-chloro-2-formamidopuryny, 5,3 g 1,2 roztworu metanolanu sodu w metanolu i 10 ml metanolu utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w czasie 1 h, po czym chłodzi. Następnie dodaje się 4 ml kwasu octowego i roztwór odparowuje się do sucha. Pozostałość zawiesza się w wodzie i ekstrahuje 2X25 ml chloroformu. Połączone ekstrakty chloroformowe przemywa się solanką, suszy (siarczanem magnezu) i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Po chromatografowaniu na kolumnie żelu krzemionkowego (eluowanego chloroformem-metanolem 100:1) otrzymuje się 331 mg (76%) związku tytułowego

Vmax (KBr) 3480,3310,1625,1585,1505,1485,1460,1400 cm¹; ¹H NMR5h/(CE>3)₂SO), 3,96 (3H, s, CH3), 5,31 s, CHzPh), 6,64, (2H, szer. s, D₂O wymienialny, NH2), 7,42 (5H,s, Ph), 7,75 (1H, s, H-8).

Znaleziono: C - 57,18, H - 4,84, N - 25,85%, m/e 271,1075.

Obliczono dla C13H13N5O2: C - 57,56, H - 4,83, N - 25,82%, m/e 271,1069.

d) 2-amino-9-hydroksy-6-metoksypuryna. Mieszaniną 300 mg (1,11 mmola) 2-amino-9benzyloksy-6-metoksypuryny, 100 mg 10% palladu na węglu, 10 ml etanolu i 5 ml dioksanu miesza się w atmosferze w czasie 45 min. Następnie, katalizator wydziela się, a przesącz odparowuje z otrzymaniem 190 mg (95%) 2-amino-9-hydroksy-6-metoksypuryny w postaci stałej barwy białej.

vmax (KBr) 3312,1643,1591,1394 cm¹ ; ¹HNMR <h /(CDz^SO), 3,95 (3H, s, CH3), 6,45 (2H, szer. s, D2O wymienialny, NH2), 7,93 (1H, s, H — 8), 11,75 (1H, szer. s, OH).

Znaleziono: m/e 181,0594.

Obliczono dla CGH7N5O2: m/e 181,0596.

e) 2-amino-9-(2,2-iimetylo-l,3-dioksan-5-ylometoksy)-6-metoksyρuryna. Mieszaninę 50mg (0,276 mmola) 2-amino-9-benzyloksy-6-metoksypuryny, 70,6g 2,2-dimetylo-5-jodo-metylo-l,3dioksanu, 40,1 mg (0,290 mmola) węglanu potasu i 1 ml dimetyloformamidu miesza się w temperaturze 20°C w czasie 3 h. Zawiesinę rozcieńcza się 2 ml chloroformu, sączy i przesącz odparowuje się do sucha. Pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym (eluowanym chloroformemetanolem 100:1), otrzymując 59,6 mg (70%) związku tytułowego.

Vmax (KBr) 33^^, 1640,1581,1480,1390 cm; ¹H NMR <h [(CDskSO], 1,32 (3H, s, CH3), 1,35 (3H, s, CH3), 2,00 (1H, m, CH), 3,77 (2H, dd, J = 118,6,1 Hz, 2 X Η <ax), 3,96 (3H, s, OCH3), 3,99 (2H, dd, J= 11,8, 4,1 Hz, 2ΧΗ <_θψ), 4,36 (2H, d, J = 6,8 Hz, CH2ON), 6,60 (2H, szer. s, D2O wymienialny, NH2), 8,14 (1H, s, H-8).

Znaleziono: C - 50,67; H - 6,31; N - 22,00%; m/e 309,1425.

Obliczono dla C13H19N5O4 + 0,2 EtOH: C - 50,53; H - 6,41; 'N- 21,99%; m/e 309,1434.

Związek ten można przekształcić w odpowiadający związek o wzorze 1, w którym R4 oznacza grupę hydroksylową sposobami opisanymi powyżej. Konwersję R2 i R3 oznaczających CH2OH można przeprowadzić na drodze znanej hydrolizy.

Przykład II.

a) 9-benzyk:>ksyamino-2-[(bis---butoksykarbonylo)amino]-6-metoksypuryny. Roztwór 0,47 g (1,73 mmola) 9-amino-9-benzyloksy-6-metoksypuryny, 0,57 g (2,60 mmola) di-7-butylodiwęglanu oraz 100 mg (0,173 mmola) 4-N,N-dimetyloaminopirydyny w tetrahydrofuranie utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w czasie 45 min. Następnie, dodaje się 0,20 g di-7butylodoowęglanu i roztwór utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w czasie 30 min. Po ochłodzeniu rozpuszczaanik wydziela się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się chromatografią kolumnową na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną chloroformumetanolu. Otrzymuje się 740 mg (91%) związku tytułowego

Vmax (KBr) 3110, 2990, 1760, 1600, 1485, 1460, 1400 cm'1; NMR <h(CDC1) 1,50 (18H, s,

6XCH3), 4,15 (3H, s, CH3), 5,45, (2H, s, CH2), 7,35 (5H, s, Ar), 7,65 (1H, s, H - 8).

b) 2-[(bis-t-butoksykarbonylo)amino]-9-hydroksy-6-metoksypuryna.

Mieszaninę 990 mg 9-benzyloksy-2-[(bis-t'butoksykarbonylo)amino]-6-metoksypuryny, 100 mg 10% palladu na węglu, 25 ml etanolu i 25 ml dioksanu miesza się w temperaturze 20°C w atmosferze wodoru w czasie 45 min. Następnie, zawiesinę odsącza się, a przesącz odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną substancję stałą barwy białej suszy się z otrzymaniem 760 mg (95%) związku tytułowego.

159 022 7 v_max (KBr) 2990,2420,1760,1740,1730,1710,1605, 1480 cm^_1;¹H NMR <5h [(CDs^SO], 1,40 (18H, s, 6 X CH3), 4,05 (3H, s, OCH3), 8,05 (1H, s, H - 8), 11,8 (1H, szer. s, D2O wymienialny, OH).

Znaleziono: C - 50,27; H - 6,12; N - 17,70%).

Obliczono dla CieH23NsO6 + 0,2 EtOH: C -50,42; H - 6,23; N - 17,66%.

c) 2-[(bis-t-bu toksyka abo nylo)am ino]-9--3-ttbu ty lod imetylos iiiloksyp rop-1 -oksy)-6-metoksypuryna. Do roztworu 1,0 mg (2,62 mmola) 2-[(bis-t-butoksykarbonylo)amino]-9-hydroksy-6metoksypuryny 0,5 g (2,62 mmola) ^^^-butylodimetylosilil^ok^sypropan-^-olu i 1,03 g (3,93 mmola) tri^^enylofosfiny w 20 ml tetrahydrofuranu w temperaturze 0°C dodaje się do 0,62 ml (3,93 mmola) azodikarboksylanu dietylu. Po 5 min. w temperaturze 0°C roztwór pozostawia się do ogrzania do temperatury 20°C i miesza przez dalsze 2h. Rozpuszczalnik wydziela się pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszcza się chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując heksanem - acetonem (3:1). Otrzymuje się 1,3 g (89%) związku tytułowego

Vmax (film) 2940,2965,1795,1760,1600,1475,1395 cm’1;¹HNMRÓH [(CD3)2S^^;]0,04(6H,s, 2XCH3), 0,85 (9H, s, 3XCHi), 1,40 (18H, s, 6XCH3), 1,90 (2H, kwintet, J = 6,l, 6,3 Hz, CH2CH2CH2), 3,78 (2H, t, JX6,lH^z, CH2OS1), 4,08 (3H, s, CHi), 4,48 (2H, t, JX6,3Hz, CH2ON), 8,74 (1H, s, H-8).

Znaleziono: m/e 554,2993.

Obliczono dla C25HiwN5O7Si: m/e 554,3010.

d) 9-(3-hydroksyprop-l-oksy)guanina. Roztwór 1,1 g (1,99 mmola) 2-[(bis-ttbutoksyt karbonylo)amino-t9t(3-butylodimetylosil1loksyproptl-oksy)-6-metoksypuryny i 1,19 ml 5N kwasu solnego w 10 ml etanolu utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w czasie 5 h, następnie chłodzi, odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość odparowuje się razem z etanolem (x4). Pozostałość zawiesza się w 10 ml wody - etanolu (1:1) i dodaje stężony, wodny roztwór amoniaku aż do rozpuszczenia. Roztwór sączy się, a przesącz pozostawia się aż do zaprzestania wydzielania amoniaku przez odparowanie. Po 48 h zbiera się stały osad, przemywa wodą etanolem i suszy. Otrzymuje się 220 mg (50%) związku tytułowego.

Vmax (KBr) 3190, 1720, 1685, 1630, 1605 i 1475 cm¹; ¹H NMR Óh / (CD^SO), 1,80 (2H, kwintet, J = 6,3 Hz, CHCH2CH2), 3,55, (2H, kwintet, J = 5,5, 6,3 Hz, CH,OH), 4,32 (2H, t, J = 6,3 Hz, CH2ON), 4,57 (1H, t, J = 5,5 Hz, D2O wymienialny, OH), 6,57 (2H, szer. s, D2O wymienialny, OH), 6,57 (2H, szer. s, D2O wymienialny, NH2), 7,91 (1H, s, H-8), 10,63 (1H, szer. s, D2O wymienialny·, H-l).

Znaleziono: C — 41,33, H - 5,20, N — 30,24%.

Obliczono dla CeKn^O^ 0,4 H2O: C - 41,33; H - 5,13, N- 30,14% .

Przykład III.

a) 2-Amino-9-ben7yIoksy-6-chloropuryna. Roztwór 3,0 g (9,88 mmola) 9-benzyloksy-6chloro-2-formamidopuryny w 0,05 M etanolanu sodu w etanolu utrzymuje się wstanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w czasie 1 1/2 h, po czym chłodzi. Następnie dodaje się 0,5 ml kwasu octowego i usuwa rozpuszczaDik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej eluuje chloroformem; metanolem (50:1) z otrzymaniem 2,0 g (73%) związku tytułowego

Vmax (KBr) 3397,3312,3205,1634,1558,1558,1505 i 1468 cm! ÓH /(CD^SO), 5,45 (2H, s, CH2Ar), 7,20 (2H, br. s, D2O wymienialne, NH2), 7,50 (5H, s, Ph), 8,15 (1H, s, H-8).

Znaleziono: C - 52,74, H - 3,70; N - 25,62%.

Obliczono dla C12H10N5OC1: C - 52,27, H - 3,66; N- 25,41% .

b) 9-Benzyloksy-2-t[bis-t-butoksykarbonylo)am1no-t6-chloropuryna. Do roztworu 6,73 g (24,4 mmola) 2-amino-9-benzyioksychloropuryny i 600 mg (1,04 mmola) 4-N,N-dimetyloaminopirydyny w tetrahydrofuranie w temperaturze 20°C dodaje się porcjami w czasie ponad 1 h 7,94 g (36,2 mmola) di-t-butylowęglanu. Dalsze ilości di-t-butytawęglanu dodaje się porcjami aż do zakończenia reakcji. Roztwór przesącza się przez złoże żelu krzemionkowego, po czym krzemionkę przymywa się tetrahydrofuranem. Połączony przesącz odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszcza chromatografią kolumnową eluując heksanem: acetonem (3:1) z otrzymaniem 7,83 g (6,7%) związku tytułowego

Vmax (KBr) 2987,1740,1710,1562,1368, i B52cm’¹; óH(CDCh) 1,55 (18^,6^), 5,50 (2H, s, CH,Ar), 7,45 (5H, m, Ph), 7,80 (1H, s, H-8).

159 022

Znaleziono: C - 55,99; H - 5,57; N - 14,75%.

Obliczono dla C2H26N5O5C1: C - 55,51, H - 5,52, N- 14,72%.

c) 2-[(Bis-t-butyloksykarbonylo)amino]-6-chloro-9-hydroksypuryna. Mieszaninę 7,50 g (13,7 prrnola) 9-benzyloksy-2-[(bis-t-butoksykarbonylo)amino]-6-chloropuryny, 1650 mg 5% palladu na węglu i 100 ml tetrahydrofuranu miesza się w temperaturze 20°C w atmosferze wodoru w czasie i 1/2 h. Następnie zawiesinę sączy się, a katalizator przemywa etanolem. Połączony przesącz odparowuje się z otrzymaniem 6,3 g (100%) związku tytułowego w postaci stałej barwy białej.

Vmax (KBr) 2980, 2536,1779,1743,1706,1567,1394 i 1370 cm^H; <h / (CDs^SO), 1,41 (18H, s, 6CH3), 8,94 (1H, s, H-8) 12,80 (1H, br. s, D^ wymienialny, N-OH).

Znaleziono: C — 46,98;, H -5,35; N — 17,78%.

Obliczono dla C15H20N5O5CI: C - 46,69;, H - 5,24; N- 18,15% .

d) 2-[(Bi.s-t-blltoksykarbonylo)armino]-9-/3-(t-butylodimetylosiloksy)propoksy/[6-chlorO[ puryna. Do roztworu 2-((bis-t[butoksykarbonylo)amino]-6[ChlorO[9-hydroksypuryny, 3-(t-butylodimetylosiloksy)-propanolu (0,25 g; 1,30 mmola) i 0,51 g (1,95 mmola) trifenylofosfiny w tetrahydrofuranie w temperaturze 0°C wkrapla się 0,31 ml (1,95 mmola) azodikarboksylanu dietylu. Roztwór pozostawia się do ogrzewania do temperatury 20°C i miesza w czasie 1 1/2 h. Następnie rozpuszczaanik usuwa się, a pozostałość oczyszcza chromatografią kolumnową na żelu krzemionkowym, eluując heksanem: acetonem (3:1) z otrzymaniem 580 mig (80%) związku tytułowego.

Vmax (KBr) 2955,1733,1670,1565 i 1367 cm¹; ^/(CDa^O), 0,04 (6H,s,2CHa), 0,86 (9H,s, 3CHa), 1,41 (18H, s, 6CH3), 1,92 (2H, kwintet, J6, 3Hz, ΟΚ^Η^Η»), 3,78 (2H, t, J6, 3Hz, CH₂OSi), 4,54 (2H, t, J6, 3Hz, CH₂ON), 9,09 (1H, s, H-8).

Znaleziono: C - 51,65: H - 6,90: N -12,37%.

Obliczono dla: C24H₄oN₅OeClSi: C - 51,63;, H - 7,24; N- 12,55%.

e) 9-(3-Hydrok-ypropoksy)guanina. Roztwór 500 mg (0,90 mmola) 2-((bis-t-butoksykarbonylo)amino]-9-/3-(7-butylodimetylo-ililok-y)propoksy/[6[Chloropuryny w 100 ml 80% kwasu mrówkowego utrzymuje się w temperaturze 100°C w czasie 2h. Następnie, roztwór chłodzi się, odparowuje do sucha, a pozostałość odparowuje z wodą (2X). Pozostałość rozpuszcza się w stężonym wodnym amoniaku i pozostawia w temperaturze 20°C przez 1 1/2 h. Następnie, rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość rekrystalizuje z wody z otrzymaniem 121 mg (60% związku tytułowego) v_maaXKBr) 3190, 1720,1685,1630,1605 i l475cm1;óH/(CD3)2SO), l ,80 (2H, kwintet, J60,6, 6 Hz, 0Η^Η^Η₂), 3,55 (2H, kwintet, J5,5,6,0 Hz, CH₂OH), 4,32 (2H, t, J6,6 Hz, CH₂ON), 4,57 (1H, t, J5,5 Hz, D2O wymienny, OH), 6,57 (2H, s, D^ wymienny, NH2), 7,91 (1H, s, H-8) i 10,63 (1H, s, D₂O wymienny, NH).

Przykład IV. 2-Amino-9-(2,3-dihydrok-y-prop-l-oksy)puryna.

Związek tytułowy wytwarza się ze związku otrzymanego w przykładzie Illd przez podanie go działaniu 10% palladu na węglu i chloromrówczanu amonu w metanolu w warunkach refluksu, a następnie działaniu 80% kwasem octowym w temperaturze 90°C. Temperatura topnienia produktu 183-185°C.

Przykład V. 2-Amino-6-etoksy-9-(3-hydroksyprop-l-oksy)puryna.

Związek tytułowy wytworzono ze związku otrzymanego w przykładzie Illd, przez podanie go działaniu 0,4 H etanolanu sodu w etanolu w temperaturze 80°C, a następnie działaniu 80% kwasem octowym w temperaturze 90°C.

Przykład VI. 2,6-Diamino-9-(3-hydroksy-2-hydroksymetyloprop-l-ok-y)puryna.

Związek tytułowy wytworzono przez reakcję 2,2-dimetylo-5-hydroks;y^^t^łl^-l ,3-dioksanu ze związkiem z przykładu IIIc w obecności azodikarboksylanu dietylu w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie Illd, a następnie przez działanie amoniakiem w metanolu w autoklawie w temperaturze 100°C, po czym przez działanie 80% kwasem octowym w temperaturze 20°C.

CH-R1 ι

CH - R2 l

R3

WZCfR 7

nh

CH

CH-R? I ²

WZÓR 1

Rg’CHR2’CH - Q ó

WZ0R 3

Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 5000 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania związków 9-hydroksyalkoksyguaniny o wzorze 1, w którym R2 oznacza atom wodoru lub grupę hydroksymetylową, R3 oznacza grupę hydroksymetylową, albo R2 i R3 mogą tworzyć pochodną cyklicznego acetalu, a R4 oznacza atom wodoru, grupę aminową, hydroksylową lub Ci-4alkoksylową, w postaci cyklicznej pochodnej acetalowej lub ich farmakologicznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym R'4 oznacza R4 albo atom lub grupę przekształcalną w R4, a R_x oznacza grupę aminową lub ochronioną aminową, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym Q oznacza grupę odszczepialną, a R'2 i R'3 oznaczają odpowiednio R2 i R3 albo R2 i/lub R3, w których grupy OH są ochronione i następnie ewentualnie przekształca się odpowiednio R'4 w R4, R'2 w R2, R'3 w R3 i ewentualnie wytwarza pochodną cykliczną acetalową lub ich farmakologicznie dopuszczalną sól.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 3, w którym obydwa R'2 i R'3 oznaczają grupy hydroksymetylowe, przy czym otrzymuje się związek o wzorze 1, w którym obydwa R2 i R3 oznaczają grupę hydroksymetylową albo jego pochodnej.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 3, w którym R'2 oznacza atom wodoru, a R'3 oznacza grupę hydroksymetylową, przy czym otrzymuje się związek o wzorze 1, w którym R2 oznacza atom wodoru, a R3 oznacza grupę hydroksymetylową.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosując 2-/(bis-t-butoksykarbonylo)amino/-9(3-t-butylodimetylosililoksyprop- l-oksy)-6-metoksypurynę wytwarza się 9-(3-hydroksyprop-oksy)guaninę.