JPS61289089A - ピリドピリミジン誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、ピリドピリミジン誘導体更に詳しくは式（
■） で示される化合物の製造方法に関するものである。

式（■）で示される化合物は、本発明出願人の出願に係
る特願昭５９−２４８９８１号明細書に記載されている
化合物であって、十二指腸、回腸の自動運動を抑制する
作用をもつ新規な化合物である。

本発明によれば、式（■）で示される化合物は次のよう
にして造られる。　即ち、 （イ）　式（１） （式中、Ｒは水素原子、アシル基、アルコキシカルボニ
ル基、ベンジル基を示す。） で示される化合物を、式（ＩＩ） （式中、Ｒ１はアルキル基を、′Ｙはハロゲン原子又は
アルキルオキシ基を示す。） で示される化合物を反応させる。式（ＩＩ）で示される
化合物中、Ｙがアルキルオキシ基で示される化合物は新
規化合物であり、例えば。

Ｙがハロゲン原子である化合物にアルカリ土類金属塩を
反応させることにより容易に製造することができる。

式（Ｉ）で示される化合物と式（ＩＩ）で示される化合
物との反応は両者を加熱するか又は適宜溶媒中加熱して
行なわれる。　式（Ｉ）で示される化合物におけるアシ
ル基としては、アセチル、プロパノイル、ベンゾイル、
フェニルアセチルなどであり、アルコキシカルボニルと
してはメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロ
ポキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどであ
る。　反応に用いられる溶媒としてはジメチルホルムア
ミド、スルホラン、ジメチルアセタミド、ジメチルスル
ホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、トルエン、キ
シレン、ジフェニルエーテル、クロルベンゼン、ジクロ
ロベンゼン等があげられる。場合によってはこれらを混
合して用いてもよい。Ｙがハロゲン原子である化合物を
用いる場合、炭酸ソーダ、炭酸カリ、トリエチルアミン
などの塩基を用いるとよい。又、　例えば、ヨウ化第−
銅、ヨウ化第二銅、塩化第　−銅、臭化第一銅など一価
または二価のハロゲン化鋼を使用すると反応は好適に進
行する。

（ロ）かくて得られた式（ｍ） で示される化合物は新規な化合物であり、これを単離ま
たは単離することなく、適宜溶媒中又は溶媒を使用しな
いで加熱閉環される。　ここにおいて用いられる溶媒と
しては、反応に関与しない高沸点不活性溶媒たとえばジ
フェニルエーテル、０−ジクロロベンゼンなどである。

本発明者らは式（ｒＶ） （式中Ｒは前記と同じ、Ｒ２はアルキル基を示す）で示
されるピリミジン環の４位に二級アミンを置換している
化合物と式（ＩＩ）で示される化合物とを反応させ得ら
れた式（Ｖ） トλ （式中Ｒ，Ｒ１，Ｒ２は前記と同じ） で示される化合物の加熱閉環反応は進行しないことを知
った。また、特公昭５７−８１１０号には本発明におけ
る式（Ｖ）で示される化合物よりもアルコキシカルボニ
ル基の１個少ないＴＩ（式中・・・Ｒ２は水素原子また
は低級アルキル基を意味し・・・）」 で示される化合物においてＲ２エチル基である化合物を
用いて加熱閉環したと理解される記載がなされている（
実施例２）が１本発明者らの追試実験では反応は進行し
なかったという知見が得られている。さらに、式（ＶＩ
）　Ｒ，が水素原子の場合の同公報化合物の閉環反応温
度について実験したところ、１８０℃（０−ジクロロベ
ンゼン還流）３時間で３６％程度しか反応は進行せず、
２０時間以上でも反応は完結しなかった。また、２００
℃（ジフェニルエーテル）５時間で６０％であり、反応
を完結するには２２０℃以上という高温が必要であった
。

一方、本発明における式（ｍ）で示される化合物の閉環
反応温度は１８０℃（０−ジクロロベンゼン還流）３時
間、２００℃（ジフェニルエーテル）１時間で反応は完
結する。

これらの結果から式（Ｖｌ）　　ＣＲ２が水素原子）で
示される化合物よりも本発明における式（ｍ）で示され
る化合物は、はるかに低温、短時間で且つ高収率で反応
することがわかる。かかる相違は本発明で使用される化
合物が同公報記載の化合物とは異質なものであることに
よるものと考えざるを得ない。このように本発明者らは
鋭意検討の結果、工業的に有利な方法を見出した。

（式中Ｒ，Ｒ１は前記と同じ） で示される化合物は新規な化合物であり、これを適宜溶
媒中アルキル化剤と反応させる。用いよれる溶媒として
は、水、アセトン、アルコール、ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン、トルエン、クロロホルム、エチレングリコ
ールジメチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシドまたはこれらの混合溶媒などがあげられ
、アルキル化剤としてはヨードメチル、ブロモメチル、
ヨードエチル、ブロモエチル、ブロモプロピルなどのハ
ロゲン化アルキル、ジメチル硫酸、ジエチル硫酸などの
硫酸エステルがあげられる。反応の進行を容易ならしめ
るため、アルカリ金属例えばナトリウム、カリウムなど
、アルカリ金属塩例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム
など、その他ナトリウムアミド、水素化ナトリウムなど
を使用すると良い。

かくて式（■）で示される本発明目的化合物は収率良く
これを得ることができる。

以下本発明を具体的に説明するために実施例を明細書の
浄書（内容に変更なＬ） 実施例１ 炭酸カリ１．２５ｇ、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１
２ｍ１、トルエン８　ｍ　ｌの混合物を還流し、内温か
１３０℃になる様溶媒を留去した。

２−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−４−アミノ
ピリミジン１．ｏｇ、ブロムエチレントリカルボン酸ト
リエチルエステル２．１９ｇ、ヨウ化第−銅０．０９ｇ
を加え窒素雰囲気中で３時間加熱還流した。冷却し、反
応混合物を氷水にあけ、不溶物をテ別後、トルエンで二
回抽出した。

水洗、乾燥した後、減圧濃縮して赤色油状物２゜０９ｇ
を得た。シリカゲルカラムクロマト精製して、Ｎ−［２
−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−４−ピリミジ
ルコアミノエチレントリカルボン酸トリエチルエステル
の黄色結晶１．７８ｇ（収率８５．０％）を得た。　ｍ
ｐ　　１０５℃ＩＲ（ａｎ−’　）　　：　１７５０　
１７３５　（ｚステ／Ｌｚ）１６５０　　（アミド） Ｃｃｌ！。

ＮＭＲδ　　：０．９〜１．６　（９Ｈ，ＣＨ。

７Ｍ５ ｘ３）　　　２．０　（３Ｈ，ｓ、７セチ／Ｌ／）３．
２〜４．７　　（１４Ｈ，−ＣＨ２−Ｘ７）６．０８（
ＩＨ，ｄ、Ｃ，−Ｈ）８．０５　　（ＬＨ，ｄ。

ＣＧ−Ｈ）１０．６５　　（ＬＨ，ｓ、ＮＨ）実施例２ Ｎ−［２−（４−７セチルー１−ピペラジニル）−４−
ピリミジニルコアミノエチレントリカルボン酸トリエチ
ルエステル１．５０ｇ、ジフェニールエーテル９　ｍ　
ｌの混合物を窒素雰囲気中で１時間、２００℃に加熱攪
止した。冷却後、重炭酸ナトリウム水溶液で抽出し、希
塩酸でｐＨ４〜５に調整して、クロロホルムで抽出（３
０ｍｌＸ３回）した。水洗、乾燥した後、減圧濃縮して
１．３９ｇの黄色ガラス状物質を得た。これをエタノー
ルで再結晶して、２−（４−アセチル−１−ピペラジニ
ル）−５，８−ジヒドロ−・５−オキソピリド［２，３
−ｄコピリミジン−６，７−ジカルボン酸ジエチルエス
テルの黄色結晶１．１６ｇ　（収率８５．９％）を得た
。　ｍｐ１９６〜８℃Ｉ　Ｒ（ａｎ−’）　　：　３２
７５　（ＮＨ）１７３５　１７２０　（エステル） ＮＭＲ８０ｐ”　：　１．Ｏ〜１．８　（６Ｈ，ＣＨ３
Ｘ７Ｍ、（ ２）　　２．１５　（３Ｈ，ｓ、アセチル）３．２〜５
．０　　（１２Ｈ，−ＣＨ２−Ｘ６）　　９．４７（Ｉ
　Ｈ９ｓ　、Ｃ４Ｈ）　９−０〜１０　（Ｌ　Ｈ，ブロ
ード、ＮＨ） 実施例３ キシレン２０ｍ１、スルホラン４　ｍ　ｌ、炭酸カリ１
．２５ｇ、２−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−
４−アミノピリミジン１．０ｇ、ブロムエチレントリカ
ルボン酸トリエチルエステル１゜９０ｇ、ヨウ化第−銅
０．０９ｇの混合物を窒素雰囲気中で２時間還流した。

冷却後、反応混合物を氷水にあけ、トルエン抽出した。

水洗、乾燥した後、減圧濃縮して粗製のＮ−［２−（４
−アセチル−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニルコ
アネノエチレントリカルボン酸トリエチルエステル油状
物２．２８ｇを得た。これを精製することなくジフェニ
ルエーテル１４ｍ１を加え、窒素雰囲気中で１時間、２
０’０℃に加熱攪伴した。

冷却後、重炭酸ナトリウム水溶液で抽出し、希塩酸でｐ
　Ｈ４〜５に調節してクロロホルムで抽出した。クロロ
ホルム層を水洗乾燥した後、減圧濃縮し、得られた結晶
をエタノールで再結晶して、２−（４−アセチル−１−
ピペラジニル）　−５，８−ジヒドロ−５−オキソピリ
ド［２，３−ｄコピリミジン−６，７−ジカルボン酸ジ
エチルエステルの黄色結晶１．２２ｇ　（二工程収率６
４．７％）を得た。このものは実施例２で得たものとＩ
Ｒ。

ｍｐ等完全に一致した。

実施例４ 実施例３におけるキシレンの代わりにクロルベンゼンを
用いた他は同様に行って、２−（４−アセチル−１−ピ
ペラジニル）−５，８−ジヒドロ−５−オキソピリド［
２，３−ｄｌ　ピリミジン−６，７−ジカルボン酸ジエ
チルエステル１．１゜ｇ（二工程収率５８．３％）を得
た。

実施例５ Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドとトルエンの混合溶液（
１：　２％　２０ｍ１．炭酸カリ１．１０ｇ、２−（４
−エトキシカルボニル−１−ピペラジニル）−４−アミ
ノピリミジン１．０ｇ、ブロムエチレントリカルボン酸
トリエチルエステル２゜５７ｇ、ヨウ化第−銅０．０８
ｇの混合物を窒素雰囲気中で４時間、加熱還流した。冷
却し、反応混合物を氷水にあけ、トルエン抽出した。水
洗、乾燥した後、減圧濃縮して粗製のＮ−［２−（４−
エトキシカルボニル−１−ピペラジニル）−４−ピリミ
ジニルコアミノエチレントリカルボン酸トリエチルエス
テル油状物２．８２ｇを得た。このものをシリカゲルカ
ラムクロマト精製すればｍｐ７２〜８０℃の結晶が得ら
れた。

ＩＲ（■−’）：１７６０　１７２０　（エステル）Ｎ
ＭＲδ°σ・：０．８５〜１．６２　（１２Ｈ。

ＭＳ ＣＨ，ｘ４）　　３．０５〜４．５２（１６Ｈ。

−ＣＨ，−Ｘ８）　　５．９８　（’ＩＨ，ｄ、Ｃ，−
Ｈ）　　　７．９８　（ＩＨ，ｄ、Ｃ，−Ｈ）１０．５
８　（ＬＨ，ｓ、ＮＨ） 粗製の油状物にジフェニルエーテル１０　ｍ　ｌを加え
、窒素雰囲気中で３時間、１８０℃に加熱攪叶した。冷
却後、重炭酸ナトリウム水溶液で抽出し、希塩酸でｐＨ
４〜５に調節して、クロロホルムで抽出した。クロロホ
ルム層を水洗、乾燥した後、減圧濃縮し、残渣をエタノ
ール−ヘキサンで再結晶して、２−（４−エトキシカル
ボニル−ペラジニル）−５．８−ジヒドロ−５−オキソ
ピリド［２．３−ｄコピリミジン−６．７−ジカルボン
酸ジエチルエステルの黄色結晶１．２５ｇ（二工程収率
７０．２％）を得た。

ｍｐ　　１７９〜１８１℃ ＩＲ（口）：１７５０　　　１７２５　（エステル）Ｎ
ＭＲδ’ｒ’ｓｓ”：　１　、　０　３〜１．　７３　
（９Ｈ，　ＣＨ。

Ｘ３）　　３．２７〜４．７７　（１４Ｈ，−ＣＨ。

−ｘ７）　　９．１０　（ＩＨ，ｓ，Ｃ，−Ｈ）８、４
３〜９．４３　　（ＩＨ，ブロード、Ｎ　Ｈ　）実施例
６ ２−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−４−アミノ
ピリミジン１。Ｏｇ、エトキシエチレントリカルボン酸
トリエチルエステル 窒素雰囲気中で３６５時間、１８０〜１８５℃に加熱攪
糟した。反応混合物をクロロホルムに溶解し、シリカゲ
ルカラムクロマト（溶離液：酢酸エチル）に付し、第一
流出物としてＮ−　［２−　（４−アセチル−１−ピペ
ラジニル）−４−ピリミジニルコアミノエチレントリカ
ルボン酸トリエチルエステル０．７１ｇ　（収率３３．
９％）を得た。

このものは実施例１で得たものとＩＲ．ＮＭＲ等完全完
全致した。また、第二流出物として、２−（４−アセチ
ル−１−ピペラジニル）　−５．８−ジヒドロ−５−オ
キソピリド［２．３−ｄコピリミジン−６，７−ジカル
ボン酸ジエチルエステル０、６５ｇ　（収率３４．５％
）を得た。このものは実施例２で得たものと、ＩＲ．Ｎ
ＭＲ等完全完全致した。

実施例７ ２−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラジニル−４
−アミノピリミジン１．０ｇ．エトキシエチレントリカ
ルボン酸トリエチルエステル１。

３８ｇ、０−ジクロロベンゼン１０ｍ１の混合物を窒素
雰囲気中で１５０℃、９時間、続いて３時間還流攪坪し
た。冷却後、重炭酸ナトリウム水溶液抽出を行ない、希
塩酸でＰＨ４〜５に調節し。

クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を水洗、乾燥
した後、減圧濃縮し，残渣をエタノール−ヘキサンで再
結晶して２−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラジ
ニル）−５．８−ジヒドロ−５−オキソピリド［２，３
−ｄｌピリミジン−６。

７−ジカルボン酸ジエチルエステルの黄色結晶１。

２８ｇ（収率７１．９％）を得た。このものは実施例５
で得たものとＩＲ．ＮＭＲ等完全完全致した。

実施例８ ２−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−５。

８−ジヒドロ−５−オキソピリド［２．３−ｄコピリミ
ジン−６，７−ジカルボン酸ジエチルエステル１．０ｇ
、炭酸カリ０．５ｇ、ジエチル硫酸０、５２ｇ．アセト
ン１０ｍｌの混合物を３時間加熱還流した。減圧濃縮し
、水を加えた後、クロロホルムで抽出し、水洗乾燥後減
圧濃縮した。残渣をエタノールで再結晶して２−（４−
アセチル−１−ピペラジニル）−８−エチル−５，８−
ジヒドロ−５−オキソピリド［２．３−ｄコピリミジン
−６，７−ジカルボン酸ジエチルエステル白色結晶０．
９７ｇ（収率％）を得た。

ｍｐ２０８〜２０９℃ ＩＲ　（Ｇ！１−’）　　：１７４０　　１７００　（
エステル）１６４０　（アセチル） ｃｇｃＲｌ。

ＮＭＲ，５ＴＭ５　、１．２３〜１．７０　　（９Ｈ。

ＣＨ３Ｘ３）　　２．１　７　（３Ｈ，ｓ　、アセチル
）３、４３〜４．８　（１４Ｈ，−ＣＨ２−Ｘ７）９、
２３　（ＩＨ，ｓ，Ｃ４−）−Ｉ）実施例９ ６０％純度の水素化ナトリウム０．１１５ｇ、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド１０ｍ１の混合物に水冷下で２−
（４−アセチル−１−ピペラジニル）−５．８−ジヒド
ロ−５−オキソピリド［２。

３−ｄｌ　ピリミジン−６、７−ジカルボン酸ジエチル
エステル１．０ｇを添加し、同温で１０分間攪半した。

続いてヨウ化エチルＣ１．５２ｇを加え。

７０℃で１時間攪停した。減圧濃縮し、残渣に水を加え
た後クロロホルムで抽出し，水洗乾燥した。

減圧濃縮して黄色結晶１．０６ｇを得、これをエタノー
ルで再結晶して２−（４−アセチル−１−ピペラジニル
）−８−エチル−５，８−ジヒドロ−５−オキソピリド
［２，３−ｄｌピリミジン−６，７−ジカルボン酸ジエ
チルエステルの白色結晶０．９６ｇ　（９０，０％）を
得た。このもののｍｐ、ＩＲ，ＮＭＲは実施例８で得た
ものと完全に一致した。

実施例１０ ２−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラジニル）−
５，８−ジヒドロ−５−オキソピリド［２，３−ｄコピ
リミジン−６，７−ジカルボン酸ジエチルエステル０．
９６ｇを用い実施例８と同様に操作して２−（４−エト
キシカルボニル−１−ピペラジニル）−８−エチル−５
，８−ジヒドロ−５−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリ
ミジン−６，７−ジカルボン酸ジエチルエステルの淡黄
色結晶０．８７ｇ　（収率８５．３％）を得た。

ｍｐ１２７〜１２８℃ ＩＲ（■−’）：１７４０　１７００　（エステル）１
６４０　（ウレタン） ｃｏ（ｉ ＮＭＲ８Ｔ、、’　：　０．９２〜１．７８　（１２Ｈ
。

ｃＨ３ｘ４）　　３．１５〜４．８５　（１６Ｈ。

−ＣＨ２−ｘｓ）　　９．１３　（ＬＨ，Ｓ、Ｃ，−Ｈ
）参考例１ エタノール２００ｍ１に金属ナトリウム７．２５ｇを入
れ溶解した。水冷下にブロモエチレントリカルボン酸ト
リエチルエステル９３．３３ｇを滴下し、室温で１．５
時間攪　した。減圧濃縮し。

残渣に水を加えベンゼンで抽出した。水洗、乾燥後、減
圧濃縮し、残渣に硫酸２．８ｇを加え２時間１２０〜１
２５℃で加熱攪ｎ−した。反応混合物にベンゼン１５０
ｍ１を加え、冷型炭酸ナトリウム溶液、次いで水で洗浄
後乾燥した。減圧濃縮後、減圧蒸留してエトキシエチレ
ントリカルボン酸トリエチルエステル７１ｇ（収率８２
．１％）を得た。　ｂｐ　　１６９〜１７２℃／　７　
ｒｒｎ　ＨｇＩＲ（ａｎ力　：１７４０（エステル）　
　１６３５（Ｃ＝Ｃ） ｃｏら。

ＮＭＲδアＭ５．１．０７〜１．６０　　（１２Ｈ。

ｃＨ３ｘ４）　　３．７７〜４．６０　　（８Ｈ。

ＣＨ２Ｘ　４　） 参考例２ Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍ１、トルエン１０
ｍ１．炭酸カリ１．１１ｇ、２−　（４−アセチル−１
−ピペラジニル）−４−二チルアミノピリミジン１．Ｏ
ｇ、ブロムエチレントリカルボン酸トリエチルエステル
２．６０ｇ、ヨウ化第−銅０．１６ｇの混合物を窒素雰
囲気中で１７時間加熱還流した。冷却し、反応混合物を
氷水に注いで不溶物を律則後トルエンで抽出した。水洗
、乾燥後減圧濃縮して油状物２．９５ｇを得た。このも
のをシリカゲルカラムクロマト精製してＮ−エチル−Ｎ
−［２−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−４−ピ
リミジニルコアミノエチレントリカルボン酸トリエチル
エステル油状物１．５４ｇ（収率７８．１％）を得た。

ＩＲ（ａｎ　）　　：　１７３５　（エステル）　　１
６５０（アミド） ＮＭＲδｃｄ−＋　　、　０．８〜１．６３　（１２Ｈ
。

Ｎ５ ＣＨ，Ｘ４）　　２゜０（３Ｈ，ｓ、アセチル）２．９
７〜４．６３　　（１６Ｈ，−ＣＨ，−Ｘ８）５．８７
　　（ＩＨ，ｄ、ＣＳ’−Ｈ）　　　７．８８（ＬＨ，
ｄ、ＣＧ−Ｈ） 昭和６０年１０月ノ３日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物に 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物を反応させ、 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物を得、これを単離するかあるいは単離
   することなく閉環せしめ、次いでアルキル化して式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるピリドピリミジン誘導体を得ることを特徴と
   するピリドピリミジン誘導体の製造方法。 〔式中、Ｒはアシル基、アルコキシカルボニル基、ベン
   ジル基を、Ｒ＿１はアルキル基を、Ｒ＿２はアルキル基
   を、Ｙハロゲン原子、アルキルオキ基を示す。〕