JPH0475239B2

JPH0475239B2 -

Info

Publication number: JPH0475239B2
Application number: JP18481783A
Authority: JP
Priority date: 1983-10-03
Filing date: 1983-10-03
Publication date: 1992-11-30
Also published as: JPS6075489A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は式（式中、X₁及びX₂は同じ又は異なるハロゲン
原子を、R₁は水素原子又はアルキル基を、R₂及
びR₃は同じ又は異なつてアルキル基を意味す
る。）で表わされる化合物に関する。式の化合物は式（式中、X₁及びR₁は前記に同じ。Ｒは水素原
子又はアルキル基を意味する。）であらわされる
抗菌物質（特開昭57−46986号公報参照）の合成
中間体として重要な化合物である。式の化合物の製造法としては、合成中間体と
してBF₂キレート化合物を経由する方法（特開昭
58−43977号及び特開昭58−29789号公報参照）が
知られている。しかし、この方法は中間体である
BF₂キレート化合物の製造過程において200℃以
上という高温を必要とすること、特殊な反応材質
や装置を必要とすること及び廃棄物として大量の
フツ素系酸性化合物が生成すること等から工業的
製法として満足するものではない。本発明者らは従来法のかかる欠点を克服すべく
鋭意検討した結果本発明を完成した。即ち、本発明は式の化合物に関するものであ
る。式の化合物は、次の方法により製造される。（式中、X₁，X₂，R₁，R₂及びR₃は前記に同じ
であり、R₄はR₂及びR₃と同じ又は異なつてアル
キル基を、R₅は水素原子又はアルキル基を意味
する。）即ち、式の化合物を式で表わされるホウ酸
カルボン酸無水物と反応させることにより式の
化合物が得られる。ホウ酸カルボン酸無水物は、三つのアシル基が
互いに異なつているものでもよいが、通常は三つ
のアシル基が同一のものが使用される。ホウ酸カルボン酸無水物はホウ酸又は無水ホウ
酸に酸無水物を反応させるかもしくはホウ酸に酸
塩化物を反応させることにより得られるが、これ
を単離することなく反応液のままで使用すること
も可能である。ホウ酸カルボン酸無水物の使用量は式の化合
物に対し等モル以上であればよいが、通常１〜10
倍モルの範囲で充分である。溶媒としては、特に限定されず各種の有機溶媒
が使用でき、ホウ酸カルボン酸無水物を製した際
の反応液をそのまま溶媒として兼ねさせてもよ
く、この場合には一層簡便である。溶媒の使用量
は通常式の化合物１部に対し１〜50部の範囲
（重量比）で充分である。反応は室温で充分進行するが、反応時間の短縮
の面から加温下に行なつてもよく、通常室温〜
150℃の温度範囲で１〜120分間保つことにより実
施される。式の化合物は、脱酸剤の存在下ピペラジン類
と反応させることにより式（式中、X₁，R₁，R₂，R₃及びＲは前記に同じ
である。）で表わされる化合物を製し、次いでこ
れを単離するかもしくは単離せずに水酸化ナトリ
ウム又は水酸化カリウム等の無機塩基あるいはト
リエチルアミン等の有機塩基もしくは塩酸又は硫
酸等の鉱酸あるいは酢酸又はトシル酸等の有機酸
と処理してキレート部分を分解させることにより
式の化合物を得ることができる。以上のように本発明化合物を経由することによ
り高温を要せず、反応材質に対する腐蝕性もなく
更にフツ素系廃棄物も少なく、式の化合物を高
収率及び高純度で得ることができ、本発明化合物
はきわめて有用な化合物である。次に実施例をあげて本発明を説明する。実施例１ホウ酸0.93g及び無水プロピオン酸7.0gの混液
を70〜90℃で１時間攪拌する。反応後９，10−ジ
フルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジ
ヒドロ−7H−ピリド〔１，２，３−de〕〔１，
４〕ベンズオキサジン−６−カルボン酸エチルエ
ステル3.09gを加え、還流下１時間攪拌する。反
応後無水プロピオン酸を留去し、少量のイソプロ
ピルエーテルを加え、析出する結晶を濾取し、イ
ソプロピルエーテルで洗滌すると９，10−ジフル
オロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒド
ロ−7H−ピリド〔１，２，３−de〕〔１，４〕ベ
ンズオキサジン−６−カルボン酸−Ｂ（OCOCH₂
CH₃）₂−キレート4.16g（収率95.2％）を得る。融
点275〜280℃（分解）。元素分析 C₁₉H₁₈BF₂NO₈ 実測値Ｃ 51.50，Ｈ 4.25，Ｎ 3.00 計算値Ｃ 52.20，Ｈ 4.15，Ｎ 3.20 NMR（CDCl₃ IS：TMS）：δ（ppm） 1.10（6H，ｑ，−CH₂−ＣH₃ ） 1.70（3H，ｄ，−ＣH₃ ） 2.40（4H，ｑ，−ＣH₂ −CH₃） 4.60（2H，ｄ，−ＣH₂ −） 5.10（1H，ｍ，ＣＨ−CH₃） 7.90（1H，ｑ，８位＝ＣＨ−） 9.30（1H，ｓ，５位＝ＣＨ−） Mass 438（M⁺） MW：437162 実施例２ホウ酸0.93g及び無水酪酸10gの混液を70〜90℃
で１時間攪拌する。反応後９，10−ジフルオロ−
３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−
7H−ピリド〔１，２，３−de〕〔１，４〕ベンズ
オキサジン−６−カルボン酸エチルエステル
3.09gを加え、還流下１時間攪拌する。反応後無
水酪酸を留去し、少量のイソプロピルエーテルを
加える。析出する結晶を濾取し、イソプロピルエ
ーテルで洗滌すると９，10−ジフルオロ−３−メ
チル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−7H−ピ
リド〔１，２，３−de〕〔１，４〕ベンズオキサ
ジン−６−カルボン酸−Ｂ（OCOCH₂CH₂CH₃）₂
−キレート4.65g（収率100％）を得る。融点269〜
273℃（分解）。元素分析 C₂₁H₂₂BF₂NO₈ 実測値Ｃ 53.61，Ｈ 4.71，Ｎ 2.87 計算値Ｃ 54.21，Ｈ 4.77，Ｎ 3.01 NMR（CDCl₃ IS：TMS）：δ（ppm） 0.90（6H，ｔ，−CH₂−CH₂−ＣH₃ ） 1.65（7H，ｍ，−CH₃及び−CH₂−ＣH₂ −
CH₃） 2.30（4H，ｍ，−ＣH₂ −CH₂−CH₃） 4.60（2H，ｓ，−ＣH₂ −） 5.30（1H，ｍ，ＣＨ−CH₃） 7.90（1H，ｑ，８位＝ＣＨ−） 9.40（1H，ｓ，５位＝ＣＨ−） Mass 466（M⁺） MW：465214 実施例３ホウ酸10g及び無水酢酸50gの混液を60〜70℃
に加温し、均一系とした後30分間攪拌還流する。
反応後副生する酢酸を留去し、残渣に石油エーテ
ルを加え析出する結晶を濾取し乾燥する。得られ
た結晶の融点、IR、元素分析値は、既知のホウ
酸酢酸無水物のものと一致した。収量30.4g（収率
100％）。９，10−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ
−２，３−ジヒドロ−7H−ピリド〔１，２，３
−de〕〔１，４〕ベンズオキサジン−６−カルボ
ン酸2.0g，ホウ酸酢酸無水物2.0g及び無水酢酸10
mlの混液を15分間攪拌還流する。反応後無水酢酸
を留去し、残渣に少量のアセトン及びイソプロピ
ルエーテルを加える。冷却後析出した結晶を濾取
すると９，10−ジフルオロ−３−メチル−７−オ
キソ−２，３−ジヒドロ−7H−ピリド〔１，２，
３−de〕〔１，４〕ベンズオキサジン−６−カル
ボン酸−Ｂ（OCOCH₃）₂−キレート2.91g（収率100
％）を得る。融点260〜265℃（分解）。 Mass 410（M⁺） NMR（CDCl₃ IS：TMS）：δ（ppm） 1.70（3H，ｄ，−ＣH₃ ） 1.95（6H，ｄ，

【式】） 4.60（2H，ｄ，−ＣH₂ −） 5.20（1H，ｍ，ＣＨ−CH₃） 7.90（1H，ｑ，８位＝ＣＨ−） 9.30（1H，ｓ，５位＝ＣＨ−）参考例１９，10−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ
−２，３−ジヒドロ−7H−ピリド〔１，２，３
−de〕〔１，４〕ベンズオキサジン−６−カルボ
ン酸−Ｂ（OCOCH₃）₂−キレート5.0gをＮ，Ｎ−
ジメチルアセトアミド10ml，４−メチルピペラジ
ン1.47g及びトリエチルアミン1.24gと共に室温下
15時間攪拌する。反応後、減圧濃縮し、イソプロ
ピルエーテルを加え冷却する。析出した結晶を濾
取し、９−フルオロ−３−メチル−10−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−２，３
−ジヒドロ−7H−ピリド〔１，２，３−de〕
〔１，４〕ベンズオキサジン−６−カルボン酸−
Ｂ（OCOCH₃）₂−キレート5.78g（収率96.7％）を
得る。融点228〜230℃（分解）。元素分析値 C₂₂H₂₅BFN₃O₈ 実測値Ｃ 53.90，Ｈ 5.15，Ｎ 8.56 計算値Ｃ 54.00，Ｈ 5.15，Ｎ 8.59 Mass 489（M⁺） MW：489264 NMR（CDCl₃ IS：TMS）：δ（ppm） 1.60（3H，ｄ，−ＣH₃ ） 2.00（6H，ｄ，−OCOCH₃ ） 2.40（3H，ｓ，Ｎ−ＣH₃ ） 2.55及び3.50（8H，br，

【式】） 4.50（2H，ｓ，−ＣH₂ −） 5.10（1H，ｍ，ＣＨ−CH₃） 7.80（1H，ｄ，８位＝ＣＨ−） 9.10（1H，ｓ，５位＝ＣＨ−）得られた９−フルオロ−３−メチル−10−（４
−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−２，
３−ジヒドロ−7H−ピリド〔１，２，３−de〕
〔１，４〕ベンズオキサジン−６−カルボン酸−
Ｂ（OCOCH₃）₂−キレート5gをアセトン63mlに溶
解し、攪拌下濃塩酸2.5mlを加え発熱するまま30
分間反応させる。反応後氷冷し結晶を濾取する。
得られた結晶をトリエチルアミン1.14g、エタノ
ール42mlと共に１時間攪拌還流する。反応後冷却
し、析出した結晶を濾取し、水洗する。得られた
結晶のIR、NMR、融点及びTLCは既知の９−フ
ルオロ−３−メチル−10−（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−
7H−ピリド〔１，２，３−de〕〔１，４〕ベンズ
オキサジン−６−カルボン酸のものと合致した。
収量3.55g（収率96％）。参考例２９，10−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ
−２，３−ジヒドロ−7H−ピリド〔１，２，３
−de〕〔１，４〕ベンズオキサジン−６−カルボ
ン酸−Ｂ（OCOCH₂CH₃）₂−キレート548mgをジメ
チルスルホキシド1.1ml，トリエチルアミン128mg
及び４−メチルピペラジン150mgに加え一夜室温
下攪拌する。反応後トリエチルアミンを減圧下に
留去し、アセトン６mlを加え、濃塩酸にてPH１と
し、30分間攪拌後濾取する。得られた結晶をエタ
ノール10ml及びアンモニア水1.5mlの混液に溶解
させる。常圧下エタノールを留去し、析出する結
晶を濾取し、水洗する。得られた結晶のIR、NMR、TLC及び融点は既
知の９−フルオロ−３−メチル−10−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−２，３−
ジヒドロ−7H−ピリド〔１，２，３−de〕〔１，
４〕ベンズオキサジン−６−カルボン酸のものと
合致した。収量0.38g（キレート体よりの収率83.9
％）。

Claims

【特許請求の範囲】１式（式中、X₁及びX₂は同じ又は異なるハロゲン
原子を、R₁は水素原子又はアルキル基を、R₂及
びR₃は同じ又は異なつてアルキル基を意味す
る。）で表わされる化合物。２特許請求の範囲第１項において、X₁及びX₂
がフツ素原子、R₁がメチル基、R₂及びR₃がメチ
ル基である化合物。