CN108892676A - 一种氧氟沙星和左氧氟沙星的合成方法 - Google Patents

一种氧氟沙星和左氧氟沙星的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN108892676A
CN108892676A CN201810886383.5A CN201810886383A CN108892676A CN 108892676 A CN108892676 A CN 108892676A CN 201810886383 A CN201810886383 A CN 201810886383A CN 108892676 A CN108892676 A CN 108892676A
Authority
CN
China
Prior art keywords
ofloxacin
lavo
acid
preferable
carboxylic acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201810886383.5A
Other languages
English (en)
Inventor
吕新安
张同波
周受辛
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
HUAXIASHENGSHENG PHARMACEUTICAL (BEIJING) Co Ltd
Original Assignee
HUAXIASHENGSHENG PHARMACEUTICAL (BEIJING) Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by HUAXIASHENGSHENG PHARMACEUTICAL (BEIJING) Co Ltd filed Critical HUAXIASHENGSHENG PHARMACEUTICAL (BEIJING) Co Ltd
Priority to CN201810886383.5A priority Critical patent/CN108892676A/zh
Publication of CN108892676A publication Critical patent/CN108892676A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/06—Peri-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

本发明涉及一种制备氧氟沙星和左氧氟沙星的新方法，所述方法包括以氧氟沙星羧酸（酯）或左氧氟沙星羧酸（酯）为起始原料，与硼酸酯反应生成中间体1A或中间体1，中间体1A或中间体1与N‑甲基哌嗪反应生成中间体2A或中间体2，中间体2A或中间体2在酸性条件下水解得到（左）氧氟沙星盐，然后在相应的碱性条件下游离、萃取得到（左）氧氟沙星或其水合物。该工艺起始物料及所用试剂易得，操作简单，反应条件温和，收率高，成本低，且生成的的产品纯度高达99.9%、外观好，适宜工业化生产。

Description

一种氧氟沙星和左氧氟沙星的合成方法
技术领域
本发明属于化学领域，具体是一种左氧氟沙星和氧氟沙星的合成方法。
背景技术
左氧氟沙星和氧氟沙星是喹诺酮类药物，以高效、低毒和广谱的抗菌特性，在临床抗感染治疗方面取得了巨大成功，其结构式如下：
目前文献报道左氧氟沙星合成工艺主要有以下三种方法：（1）酶拆分（K, Sakano,Agina Biol. Chem. : 1987, 51, 1265）和高压液相拆分（EP206283）；（2）以四氟苯甲酸为起始物料制备左氧氟沙星（US4777253）；（3）以三氟硝基苯为原料制左氧氟沙星（EP36841和EP273399）。目前工业合成方法多采用方法2，国内也有较多专利报道，比如CN200410155139、CN200910102239、CN201010040065和CN201410407437等。因左氧氟沙星是氧氟沙星的一个异构体，因此二者采用的合成工艺相似。
在国内报道的工业化合成方法中，均是采用（左）氧氟沙星羧酸或（左）氧氟沙星羧酸酯与N-甲基哌嗪进行缩合，得到（左）氧氟沙星。该工艺大多使用DMF、DMSO，或N-甲基哌嗪为溶剂进行高温反应，生成有关物质杂质较多，特别是反应选择性差，容易导致9位氟原子取代，生成9-位N-甲基哌嗪取代的杂质，该杂质特别不易清除；高温反应还造成产品外观差（需要多次活性炭脱色）；另外该反应大量使用三乙胺或吡啶，生产环境不友好，对人体危害较大。因此，改善缩合反应条件，提高反应选择性，降低有关物质含量，改善产品外观，优化生产环境，具有十分重要的意义。
为了提高（左）氧氟沙星羧酸酯10位氟原子的反应活性，增强反应选择性，提高产品质量，参考盐酸莫西沙星合成工艺（US8198451），我们设计了（左）氧氟沙星的全新合成路线，氧氟沙星的合成反应式：
左氧氟沙星的合成反应式：
通过引入硼酸酯，由于硼原子的缺电子共轭效应，显著提高了10位氟原子的反应活性，因此降低了反应温度，提高了反应选择性，避免了9位氟原子被取代杂质和其他杂质的产生，且提高了产品外观，明显提高了产品质量。
发明内容
本发明针对现有技术存在缺陷，提供一种全新的（左）氧氟沙星的合成工艺，该工艺起始物料简单易得，反应条件温和，操作简便，收率较高，产品质量好，环境友好。
本发明可以通过以下技术方案实现：
在惰性气体保护下硼酸与3-10当量酸酐于70-120℃反应1-5小时，生成硼酸酯，其中硼酸与酸酐的摩尔比优选1： 4-6，反应温度优选75-115℃，反应时间优选1-3小时；酸酐优选乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐或戊酸酐，更优选乙酸酐或丙酸酐。
将原料氧氟沙星羧酸（酯）或左氧氟沙星羧酸（酯）与硼酸酯反应，生成中间体1A或中间体1；硼酸酯与氧氟沙星羧酸（酯）或左氧氟沙星羧酸（酯）反应温度优选90-120℃，硼酸酯与氧氟沙星羧酸（酯）或左氧氟沙星羧酸（酯）摩尔比优选0.8-2：1，更优选1-1.8：1；硼酸酯与氧氟沙星羧酸（酯）或左氧氟沙星羧酸（酯）反应完毕，将反应液倒入0-10℃的醇和水的混合溶剂，混合溶剂含醇量为0-100%，更优选0-60%；醇优选短链脂肪醇（比如甲醇、乙醇或异丙醇等）、短链不饱和脂肪醇（比如丙烯醇）或芳香醇（比如苯甲醇等），更优选短链脂肪醇。
在惰性气体保护下将中间体1A或与中间体1与N-甲基哌嗪在有机溶剂中碱催化下反应生成中间体2A或中间体2，碱优选三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或吡啶，中间体1A或中间体1与N-甲基哌嗪摩尔比为1:1-6，优选1:1-3；中间体1A或中间体1与碱的摩尔比为1:1-3；优选1:1-2；有机溶剂优选乙腈、四氢呋喃、二氧六环或二氯甲烷，更优选乙腈；反应温度优选40-90℃，更优选50-80℃；减压蒸除溶剂，加入有机溶剂，降温至0-10℃，加入一定量酸，升至室温，继续搅拌1-3h。有机溶剂优选短链饱和脂肪醇（比如甲醇、乙醇或异丙醇等）、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氧六环或二氯甲烷，更优选短链饱和脂肪醇；酸优选硫酸、硝酸或盐酸，更优选盐酸，酸与中间体1A或中间体1的摩尔比为2-6：1；优选2.5-5:1；过滤，干燥，得到（左）氧氟沙星盐。
将（左）氧氟沙星盐溶于有机溶剂，向其中加入一定量的碱水溶液，调pH，反应一定时间，分层，取有机层，减压蒸除溶剂，加入一定量醇类化合物，重结晶，过滤，干燥，得到氧氟沙星或左氧氟沙星；有机溶剂优选二氯甲烷、三氯甲烷或乙酸乙酯，更优选二氯甲烷和三氯甲烷；碱性水溶液优选氢氧化钠、氢氧化钾、氨水、碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸钠，更优选氨水和碳酸氢钠；pH优选6-9，更优选7-8；醇类化合物优选甲醇、乙醇或异丙醇，更优选乙醇。
本发明以氧氟沙星羧酸（酯）或左氧氟沙星羧酸（酯）为起始物料，通过引入硼酸酯，由于硼原子的缺电子共轭效应，显著提高了10位氟原子的反应活性，因此降低了反应温度，提高了反应选择性，避免了9位氟原子被取代杂质和其他杂质的产生，且提高了产品外观，显著提高了产品质量。
本发明提供了新的反应路线，解决了现有技术存在缺陷，该工艺起始物料简单易得，反应条件温和，操作简便，收率较高，产品质量好，环境友好。
具体实施方式
通过以下实施例进一步说明本发明。应该理解的是，本发明实施例的制备方法仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明构思前提下对本发明制备方法的简单改造均属于本发明要求保护的范围。
实施例1中间体1A的制备
将4.8g（77.6mmol）硼酸、33g（324mmol）乙酸酐投至250ml烧瓶中，氮气保护下，75℃搅拌反应45min；将体系温度升115℃继续反应1h；
上述硼酸酯体系反应完毕后，降温至70℃，将18g (64mmol) 氧氟沙星羧酸投至烧瓶中；升温至90℃，反应3h；TLC监测反应 (展开剂为DCM：MeOH=20：1)。反应结束，将体系倒入至200ml 40%甲醇水混合溶剂（10℃）中，析晶搅拌0.5h。抽滤，滤饼用40ml甲醇冲洗。干燥至恒重，得21g中间体1A，收率为80%。
实施例2中间体1A的制备
将4.8g（77.6mmol）硼酸、60g（461.5mmol）丙酸酐投至250ml烧瓶中，氮气保护下，85℃搅拌反应30min；将体系温度升115℃继续反应2h；
上述硼酸酯体系反应完毕后，降温至80℃，将16g (51.8mmol) 氧氟沙星羧酸乙酯投至烧瓶中；升温回流105℃，反应1.5h；TLC监测反应 (展开剂为DCM：MeOH=20：1)。反应结束，将体系倒入至200ml（0-10℃）50%乙醇水中，析晶搅拌0.5h。抽滤，滤饼用40ml乙醇冲洗。干燥至恒重，得20g中间体1A，收率为88%。
实施例3中间体1的制备
将4.8g（77.6mmol）硼酸、122.6g（776mmol）丁酸酐投至250ml烧瓶中，氮气保护下，90℃搅拌反应1h；将体系温度升120℃继续反应2h；
上述硼酸酯体系反应完毕后，降温至75℃，将13g（44mmol）左氧氟沙星羧酸甲酯投至烧瓶中；升温115℃，反应2h；TLC监测反应 (展开剂为DCM：MeOH=20：1)。反应结束，将体系倒入至200ml（0-10℃）30%苯甲醇水中，析晶搅拌0.5h。抽滤，滤饼用40ml乙醇冲洗。干燥至恒重，得20g中间体1，收率为100%。
实施例4中间体1的制备
将4.8g（77.6mmol）硼酸、115.5g（620.8mmol）戊酸酐投至250ml烧瓶中，氮气保护下，90℃搅拌反应1h；将体系温度升120℃继续反应2h；
上述硼酸酯体系反应完毕后，降温至75℃，将24g（74.3mmol）左氧氟沙星羧酸异丙酯投至烧瓶中；升温120℃，反应1.5h；TLC监测反应 (展开剂为DCM：MeOH=20：1)。反应结束，将体系倒入至200ml（0-10℃）10%丙烯醇水中，析晶搅拌0.5h。抽滤，滤饼用40ml乙醇冲洗。干燥至恒重，得26g中间体1，收率为80%。
实施例5缩合和成盐
取20g（43mmol）中间体1、100ml乙腈、5.9g（58.64mmol）三乙胺、8.8g（88mmol）N-甲基哌嗪依次投入至500ml烧瓶中，氮气置换3次，升温50℃搅拌反应1.5h，TLC检测反应结束(展开剂为DCM：MeOH=10：1)；
反应结束后，减压蒸出溶剂；体系中加200ml甲醇搅拌溶清，降温至0-10℃；加13.2g浓盐酸，调节pH，将体系升至室温（20-30℃）搅拌1.5h。体系降温至0-10℃搅拌1.5h，抽滤，滤饼少量甲醇冲洗。40℃鼓风干燥箱干燥至恒重，得13g（33mmol）盐酸左氧氟沙星，收率76%。
实施例6缩合和成盐
取20g（40.6mmol）中间体1、100ml四氢呋喃、9.83g（97mmol）三乙胺、17.6g（176mmol）N-甲基哌嗪依次投入至500ml烧瓶中，氮气置换3次，升温80℃搅拌反应1.5h，TLC检测反应结束(展开剂为DCM：MeOH=10：1)；
反应结束后，减压蒸出溶剂；体系中加200ml乙醇搅拌溶清，降温至0-10℃；加7g浓硝酸，调节pH，后将体系升至室温（20-30℃）搅拌1.5h。后将体系降温至0-10℃搅拌1.5h，抽滤，滤饼少量乙醇冲洗。40℃鼓风干燥箱干燥至恒重，得16g硝酸左氧氟沙星，收率93%。
实施例7缩合和成盐
取20g（45.8mmol）中间体1A、100ml二氧六环、5.9g（58.4mmol）三乙胺、22.9g（229mmol）N-甲基哌嗪依次投入至500ml烧瓶中，氮气置换3次，升温60℃搅拌反应2h，TLC检测反应结束(展开剂为DCM：MeOH=10：1)；
反应结束后，减压蒸出溶剂；体系中加200ml异丙醇搅拌溶清，降温至0-10℃；加5g浓硫酸，调节pH，将体系升至室温（20-30℃）搅拌1.5h。将体系降温至0-10℃搅拌1.5h，抽滤，滤饼少量异丙醇冲洗。40℃鼓风干燥箱干燥至恒重，得15g硫酸氧氟沙星，收率71%。
实施例8缩合和成盐
取20g（49mmol）中间体1A、100ml二氯甲烷、14.6g（145mmol）三乙胺、19.6g（196mmol）N-甲基哌嗪依次投入至500ml烧瓶中，氮气置换3次，升温40℃搅拌反应1.5h，TLC检测反应结束(展开剂为DCM：MeOH=10：1)；
反应结束后，减压蒸出溶剂；体系中加200ml甲醇搅拌溶清，降温至0-10℃；加13.2g浓盐酸，调节pH，将体系升至室温（20-30℃）搅拌1.5h。体系降温至0-10℃搅拌1.5h，抽滤，滤饼少量甲醇冲洗。40℃鼓风干燥箱干燥至恒重，得17g盐酸氧氟沙星，收率87%。
实施例9氧氟沙星的合成
取10g（25.14mmol）盐酸氧氟沙星、100ml二氯甲烷、30ml水投入至250ml烧瓶中，体系内滴加氨水至pH到6，滴加完毕后室温下搅拌0.5h；
将体系倒入至分液漏斗，静置分层，取有机相；水相用10ml二氯甲烷萃取，合并有机相。减压蒸出溶剂，加70ml甲醇，氮气保护下，升温至65℃，待溶液澄清降温至0-10℃，搅拌0.5h，抽滤。干燥至恒重，得成品7.32g，收率80%。
实施例10氧氟沙星的合成
取10g（23.58mmol）硝酸氧氟沙星、100ml三氯甲烷、30ml水投入至250ml烧瓶中，体系内滴加碳酸氢钠水溶液至pH到7，滴加完毕后室温下搅拌0.5h；
将体系倒入至分液漏斗，静置分层，取有机相；水相用10ml三氯甲烷萃取，合并有机相。减压蒸出溶剂，加70ml乙醇，氮气保护下，升温至80℃，待溶液澄清降温至0-10℃，搅拌0.5h，抽滤。干燥至恒重，得成品7.50g，收率88%。
实施例11左氧氟沙星的合成
取10g（25.14mmol）盐酸左氧氟沙星、100ml乙酸乙酯、30ml水投入至250ml烧瓶中，体系内滴加碳酸钠水溶液至pH到8，滴加完毕后室温下搅拌0.5h；
将体系倒入至分液漏斗，静置分层，取有机相；水相用10ml乙酸乙酯萃取，合并有机相。减压蒸出溶剂，加70ml异丙醇，氮气保护下，升温至80℃，待溶液澄清降温至0-10℃，搅拌0.5h，抽滤。干燥至恒重，得成品7.38g，收率81%。
实施例12左氧氟沙星的合成
取10g（21.79mmol）硫酸左氧氟沙星、100ml二氯甲烷、30ml水投入至250ml烧瓶中，体系内滴加磷酸钠水溶液至pH到9，滴加完毕后室温下搅拌0.5h；
将体系倒入至分液漏斗，静置分层，取有机相；水相用10ml二氯甲烷萃取，合并有机相。减压蒸出溶剂，加70ml乙醇，氮气保护下，升温至80℃，待溶液澄清降温至0-10℃，搅拌0.5h，抽滤。干燥至恒重，得成品7.11g，收率90%。

Claims (8)

1.其特征在于，通过以下步骤实现：
（1）在惰性气体保护下将原料氧氟沙星羧酸（酯）或左氧氟沙星羧酸（酯）与硼酸酯反应，生成(3-甲基-9,10-二氟-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4-苯并噁嗪-6-羧酸-O6,O7-)二(R酰基-O-)硼酸酯（中间体1A）或(S)-(3-甲基-9,10-二氟-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4-苯并噁嗪-6-羧酸-O6,O7-)二(R酰基-O-)硼酸酯（中间体1）；
（2）在惰性气体保护下将生成的中间体1A或中间体1与N-甲基哌嗪在有机溶剂中碱催化下反应生成 (3-甲基-9-氟-2,3-二氢-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de]-1,4-苯并噁嗪-6-羧酸-O6,O7-)二(酰基-O-)硼酸酯（中间体2A）或(S)-(3-甲基-9-氟-2,3-二氢-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de]-1,4-苯并噁嗪-6-羧酸-O6,O7-)二(酰基-O-)硼酸酯（中间体2），减压蒸馏，加入有机溶剂；
（3）在惰性气体保护下将上步得到的中间体2A或中间体2的有机溶液在一定温度下加入酸，搅拌一定时间，过滤，得到（左）氧氟沙星盐；
（4）在惰性气体保护下将步骤（3）中得到的（左）氧氟沙星盐溶于有机溶剂，向其中加入一定量的碱性水溶液，调pH，反应一段时间，分层，取有机层，减压蒸除溶剂，加入一定量醇类化合物，重结晶，过滤，干燥，得到（左）氧氟沙星或（左）氧氟沙星水合物。
2.根据权利要求 1 所述的左氧氟沙星或氧氟沙星的合成方法，其特征在于，原料氧氟沙星羧酸（酯）或左氧氟沙星羧酸（酯）结构式如下：
M为氢、甲基、乙基或异丙基。
3.根据权利要求 1 所述的左氧氟沙星或氧氟沙星的合成方法，其特征在于，硼酸与3-10当量酸酐于70-120℃反应1-5小时，生成硼酸酯，其中硼酸与酸酐的摩尔比优选1: 4-6，反应温度优选75-115℃，反应时间优选1-3小时；酸酐优选乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐或戊酸酐，更优选乙酸酐或丙酸酐；
其合成路线如下：
其中R为C1-4烷基取代基。
4.根据权利要求 1 所述的左氧氟沙星或氧氟沙星的合成方法，其特征在于，将得到的硼酸酯与氧氟沙星羧酸（酯）或左氧氟沙星羧酸（酯）反应，反应温度优选90-120℃，硼酸酯与氧氟沙星羧酸（酯）或左氧氟沙星羧酸（酯）摩尔比优选0.8-2：1，更优选1-1.8：1。
5.根据权利要求 1 所述的左氧氟沙星或氧氟沙星的合成方法，其特征在于，硼酸酯与氧氟沙星羧酸（酯）或左氧氟沙星羧酸（酯）反应完毕，将反应液倒入0-10℃的醇和水的混合溶剂，混合溶剂中含醇量为0-100%，更优选0-60%；醇优选短链脂肪醇（比如甲醇、乙醇或异丙醇等）、短链不饱和脂肪醇（比如丙烯醇）或芳香醇（比如苯甲醇等），更优选短链脂肪醇；生成的中间体1A或中间体1结构式如下：
其中R为C1-4烷基取代基。
6.根据权利要求 1 所述的左氧氟沙星或氧氟沙星的合成方法，其特征在于，中间体1A或中间体1与N-甲基哌嗪于碱催化下在有机溶剂中反应，碱优选三乙胺、N,N-二异丙基乙胺和吡啶，中间体1A或中间体1与N-甲基哌嗪摩尔比优选1:1-6，更优选1:1-3；中间体1A或中间体1与碱的摩尔比优选1:1-3，更优选1:1-2；有机溶剂优选乙腈、四氢呋喃、二氧六环或二氯甲烷，更优选乙腈；反应温度优选40-90℃，更优选50-80℃；反应时间优选0.5-3小时，生成中间体2A或中间体2结构如下：
其中R为C1-4烷基取代基。
7.根据权利要求 1 所述的左氧氟沙星或氧氟沙星的合成方法，其特征在于，待中间体1A或中间体1与N-甲基哌嗪反应完毕，减压蒸馏，加入有机溶剂，降温至0-10℃，加入酸，升至室温，继续搅拌1-3h；有机溶剂优选短链饱和脂肪醇（比如甲醇、乙醇或异丙醇等）、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氧六环或二氯甲烷，更优选短链饱和脂肪醇；酸优选硫酸、硝酸或盐酸，更优选盐酸；加入酸与中间体1A或中间体1的摩尔比优选2-6：1，更优选2.5-5:1。
8.根据权利要求 1 所述的左氧氟沙星或氧氟沙星的合成方法，其特征在于，将氧氟沙星盐或左氧氟沙星盐溶于有机溶剂，向其中加入一定量的碱性水溶液，调pH，反应一定时间，分层，取有机层，减压蒸除溶剂，加入一定量醇类化合物，重结晶，过滤，干燥，得到（左）氧氟沙星或（左）氧氟沙星水合物；有机溶剂优选二氯甲烷、三氯甲烷或乙酸乙酯，更优选二氯甲烷和三氯甲烷；碱优选氢氧化钠、氢氧化钾、氨水、碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸钠，更优选氨水和碳酸氢钠；pH优选6-9，更优选7-8；醇类化合物优选甲醇、乙醇或异丙醇，更优选乙醇。
CN201810886383.5A 2018-08-06 2018-08-06 一种氧氟沙星和左氧氟沙星的合成方法 Pending CN108892676A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810886383.5A CN108892676A (zh) 2018-08-06 2018-08-06 一种氧氟沙星和左氧氟沙星的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810886383.5A CN108892676A (zh) 2018-08-06 2018-08-06 一种氧氟沙星和左氧氟沙星的合成方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN108892676A true CN108892676A (zh) 2018-11-27

Family

ID=64353373

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810886383.5A Pending CN108892676A (zh) 2018-08-06 2018-08-06 一种氧氟沙星和左氧氟沙星的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN108892676A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115721607A (zh) * 2022-11-19 2023-03-03 华夏生生药业(北京)有限公司 一种乳酸左氧氟沙星注射液及其制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6075489A (ja) * 1983-10-03 1985-04-27 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ホウ素キレ−ト化合物
CN102276628A (zh) * 2011-06-21 2011-12-14 周崇科 氟喹诺酮类化合物及其合成方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6075489A (ja) * 1983-10-03 1985-04-27 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ホウ素キレ−ト化合物
CN102276628A (zh) * 2011-06-21 2011-12-14 周崇科 氟喹诺酮类化合物及其合成方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
XIAOGUANG HUANG，等: "Synthesis and biological evaluation of levofloxacin core-based derivatives with potent antibacterial activity against resistant Gram-positive pathogens", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 *
张文治, 等: "帕珠沙星的合成", 《武汉大学学报（理学版）》 *
王尔华，等: "氟喹诺酮类抗菌剂氧氟沙星合成工艺研究", 《中国医药工业杂志》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115721607A (zh) * 2022-11-19 2023-03-03 华夏生生药业(北京)有限公司 一种乳酸左氧氟沙星注射液及其制备方法
CN115721607B (zh) * 2022-11-19 2023-07-21 华夏生生药业(北京)有限公司 一种乳酸左氧氟沙星注射液及其制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN109942576B (zh) Irbinitinib及中间体的制备方法
CN105732622A (zh) 一种阿哌沙班的制备方法
JP6055817B2 (ja) ナフチリジンの調製方法
CN114014874B (zh) 一种玛巴洛沙韦中间体的制备方法
CN110183445B (zh) 莫西沙星及其衍生物的合成方法
CN108892676A (zh) 一种氧氟沙星和左氧氟沙星的合成方法
CN111675653A (zh) 一种4-氨基喹啉类化合物的杂质制备方法及其用途
CN115260200B (zh) 一种西他列汀中间体的制备方法
CN106674330B (zh) 一种34-Dimethyl apratoxin A/E的制备方法
CN113501771A (zh) 一种n-(2-氨乙基)甘氨酸衍生物的制备方法
CN108299466B (zh) 一种改进的度鲁特韦合成方法
CN108299173B (zh) 一种地佐辛关键中间体的不对称合成方法
CN113801104A (zh) 一种依维莫大环内酯水解杂质的制备方法
CN110804022A (zh) 一种右丙亚胺的制备方法
CN114644629B (zh) 一种[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶类化合物的合成方法
CN110563721A (zh) 一种新的盐酸阿扎司琼的制备方法
CN111320622A (zh) 一种莫西沙星盐酸盐的合成方法
CN111808040B (zh) 多构型2-氧代噁唑烷-4-羧酸类化合物的合成方法
WO2022194022A1 (zh) 一种纳布啡癸二酸酯及其中间体的制备方法
CN114957163B (zh) 一种n-甲基高哌嗪的制备方法
CN113135931B (zh) 一种细胞松弛素类化合物flavipesine A的合成方法
CN110218179A (zh) 一种4-氨基-2-氯-3-硝基吡啶的环保制备方法
CN111138509B (zh) 奥贝胆酸的制备方法
CN113336753A (zh) 一种利奥西呱的合成方法
CN114539244B (zh) 一种盐酸莫西沙星制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20181127