CN102276628A - 氟喹诺酮类化合物及其合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种以结构通式(I)表示的新氟喹诺酮类化合物；其中R1为二氟或三氟甲基；R2为通过C-N键与喹诺酮相连为取代哌嗪(1)、哌啶(2)、吡咯烷(3)、(5)或3-氨基吡咯(4)衍生物；(I)式中的2位碳的手性中心可以是左旋、右旋和消旋构型；本发明还涉及该化合物的制备方法，以该化合物和药用组合物在治疗尿路、肠道、呼吸道以及皮肤软组织、腹腔中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及一种氟喹诺酮类化合物，本发明还给出一种氟喹诺酮类化合物的制备方法。
背景技术
自从第一个氟喹诺酮类抗生素诺氟沙星(norfloxacin)问世以来，氟喹诺酮类抗生素已成为临床广泛应用的广谱高效抗菌素。随着抗生素的广泛应用，特别是抗生素的滥用，已造成耐多种药物细菌的出现，现有的多种革兰氏阳性菌对抗生素具有耐药性，如耐甲氧苯青霉素的金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐万古霉素的肠球菌(VRE)、耐青霉素的肺炎链球菌(PRSP)等；这些耐多种药物细菌的出现和不断扩散已成为全球性的问题。虽然现已有用于治疗革兰氏阳性菌的新一代的氟喹诺酮类抗生素如像加替沙星、莫西沙星、吉米沙星等，但随着细菌对氟喹诺酮类抗生素耐药性的增强，特别是耐甲氧苯青霉素和耐氟喹诺酮金黄色葡萄球菌(QMMRSA)的出现，研发新一代高效，广谱和抗革兰氏阳性菌的氟喹诺酮类抗生素已成刻不容缓的紧迫任务。
发明内容
本发明涉及一种在第三代氟喹诺酮类抗生素中的代表药物氧氟沙星(Ofloxacin，OFLX)的构效关系基础上，经过化学修饰而得到的新一代氟喹诺酮类化合物；这类化合物具有全新的化学结构并可用作新一代抗生素。
本发明涉及一种以结构通式(I)表示的氟喹诺酮类化合物及其盐：
R1＝CHF2，CF3
式中R1为二氟甲基或三氟甲基。
所述化合物中R2可如下所示：
其中R2为通过C-N键与喹诺酮相连的取代哌嗪(1)、哌啶(2)、吡咯烷(3)、(5)或3-氨基吡咯(4)连接；其中R3、R4表示氢或1-6个碳的烷基或1-6个碳的烷基取代的氨基，R5表示氢或1-6个碳的烷基或1-6个碳的酰基、R6表示氢、氟或1-6个碳的烷基，取代基的位置可以相同，也可以不同；(I)式中的2位碳手性中心可以是左旋、右旋和消旋构型。
所述化合物中R2可为哌嗪、N-甲基哌嗪、2，5-二甲基哌嗪、3，5-二甲基哌嗪、3-氨基哌啶、3-二甲基氨基哌啶、3-氨基吡咯烷、4-氨基哌啶、4-甲基氨基哌啶或3-甲基氨基吡咯烷。
所述化合物中R2亦可为(3S)-3-氨甲基吡咯烷、(3S，4S)-3-氨甲基-4-氟吡咯烷、(3S，4R)-3-氨甲基-4-氟吡咯烷、(3R，4S)-3-氨甲基-4-氟吡咯烷或(3R，4R)-3-氨甲基-4-氟吡咯烷。
所述化合物中R2亦可为(3R，4S)-3-环丙基氨甲基-4-甲基吡咯烷、(3R，4R)-3-环丙基氨甲基-4-甲基吡咯烷；(3S，4S)-3-环丙基氨甲基-4-氟吡咯烷，(3S，4R)-3-环丙基氨甲基-4-氟吡咯烷。
一种氟喹诺酮类化合物的制备方法，9，10-二氟-2，3-二氢-2-二氟甲基或三氟甲基-7-氧化-7-氢吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸的合成方法，其特点为苯甲酰已酸酯和三乙酯原甲酸在乙酸酐存在下生成α，β-不饱和脂中间物，该中间物直接和2-二氟甲基氨基乙醇或2-三氟甲基氨基乙醇反应无需进一步的分离纯化；得到的产物在氟化钾存在下加热环化成吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸乙酯；硼酸被用来水解羧酸乙酯并增强羰基对苯并噁嗪共轭体系的吸电子效应，从而达到活化第十位氟基团的效果；生成二乙酰氧基硼螯合物中间体再与哌嗪、哌啶各自衍生物反应就可得到目标化合物。
发明人发现，本发明化合物具有极大的潜能可应用于对细菌感染，感冒、急性和慢性病毒性肝炎、癌症，艾滋病，大脑缺氧的治疗。
本发明的药物组合物含有治疗有效量的上述通式(I)化合物为活性成分，以及含有一种或多种药学上可接受的载体，并制成片剂、丸剂或胶囊剂。
上述药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，例如：稀释剂、赋形剂如水等，填充剂如淀粉、蔗糖等；粘合剂如纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮；湿润剂如甘油；崩解剂如琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠；吸收促进剂如季铵化合物；表面活性剂如十六烷醇；吸附载体如高岭土和皂粘土；润滑剂如滑石粉、硬脂酸钙和镁和聚乙二醇等。另外还可以在组合物中加入其他辅剂如香味剂、甜味剂等。
本发明所述化合物可以组合物的形式通过口服、鼻吸入或外给药的方式施用于需要这种治疗的患者。用于口服时，可将其制成常规的固体制剂或液体制剂并用以注射或口服，所述各种剂型可以按照药学领域的常规生产方法制备。本发明的药物组合物优选含有0.5％～95％的活性成分。
所述氟喹诺酮类化合物可制备用于治疗尿路、肠道、呼吸道以及皮肤软组织、腹腔、骨关节等感染性疾病的各类药物方剂；所述氟喹诺酮类化合物可加入药学上可接受的载体并制成片剂、丸剂或胶囊剂。
具体实施方式
下文将用实施例详细描述本发明，实施例中的化合物的数字代号分别代表反应式中各数字官能团所代表的化合物，但本发明并不仅限于这些实例或被这些实例所限。
苯甲酰已酸酯(1)和三乙酯原甲酸在乙酸酐存在下生成α，β-不饱和脂(2)；中间物(2)直接和2-氨基-3，3-二氟丙醇或2-三氟甲基-2-氨基乙醇反应生成中间物(3)；中间物(3)在氟化钾存在下加热环化成吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸乙酯(4)；得到的产物同硼酸反应生成二乙酰氧基硼螯合物中间体(5)；二乙酰氧基硼螯合物中间体(5)再与哌嗪，哌啶，吡咯烷及其衍生物反应就得到最后化合物，具体实施可按如下反应式所示：
实施例1a：合成(Z)-3-[[2，2-二氟-1-(羟甲基)乙基]氨基]-2-(2，3，4，5-四氟苯酰基)丙-2-烯酸乙脂(3a)
将2，3，4，5-四氟苯甲酰乙酸乙酯(1)(100克，0.378mol)，三乙氧基原甲酸酯(63mL，0.567mol)，和乙酸酐(89ml，0.945mol)的混合物加热到115-120℃搅拌三小时，然后真空浓缩；浓缩物加455ml乙醇稀释，稀释成的溶液在冰浴冷却到零度后，朝该溶液滴加由(2S)-2-氨基-3，3-二氟丙醇(33.7克，0.416mol)和410ml乙醇生成的溶液；生成的混合物在室温搅拌一个小时后，真空浓缩；浓缩物进一步在硅胶柱上纯化，用二氯甲烷/甲醇混合物洗脱得到94克淡黄色固体，产率为62％。
3a：1HNMR(CDCl3)δ：1.26(t，J＝6.9Hz，3H)，3.13-3.36(m，2H)，3.48-3.53(dd，J＝12.4，7.2Hz，1H)，4.20(q，J＝6.9Hz，2H)，5.76(dd，J＝57.6，7.2Hz，1H)，8.20(m，1H)，10.8(s，1H)；MS(ES+)：MW+H+＝386.07。
实施例1b：合成(Z)-3-[[2，2-二氟-1-(羟甲基)乙基]氨基]-2-(2，3，4，5-四氟苯酰基)丙-2-烯酸乙脂(3b)
用合成(3a)的同样方法将中间物(2)和(2S)-2-氨基-3，3，3-三氟丙醇反应而合成而得26克该化合物，产率为18％。
3b：1HNMR(CDCl3)δ：1.29(t，J＝7.0Hz，3H)，3.48-3.53(m，2H)，3.86(dd，J＝9.0，7.0Hz，1H)，4.20(q，J＝7.0Hz，2H)，8.20(m，1H)，10.9(s，1H)；MS(ES+)：MW+H+＝404.1。
实施例2a合成(3R)-9，10-二氟-2，3-二氢-3-二氟甲基-7-氧化-7氢吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸乙酯(4a)
将中间体(3a)(66克，0.172mol)，无水氟化钾(喷雾干燥，35克，0.60mol)和无水二甲砜(300ml)形成的混合物加热到115-120℃五个小时，冷却到室温后，加入150ml甲醇；形成的混合物在冰浴中搅拌两小时，然后过滤；收集到的沉淀再浮悬在250ml甲醇中搅拌30分钟，过滤；收集到的沉淀再浮悬在250毫升水中搅拌30分钟，过滤，然后用125mL甲醇洗涤，抽干后，真空干燥后得到33克淡黄色固体(4a)；产率为56％。
4a：1HNMR(CDCl3)δ：1.28(t，J＝6.8Hz，3H)，3.76(m，1H)，4.03(dd，J＝12.4，7.2Hz，1H)，4.18-4.30(m，3H)，5.85(td，J＝57.3，7.0Hz，1H)，7.63(dd，J＝10.8，7.8Hz，H)，8.62(s，1H)；MS(ES+)：MW+H+＝346.06。
实施例2b合成(3R)-9，10-二氟-2，3-二氢-3-三氟甲基-7-氧化-7氢吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸乙酯(4b)
该化合物用与合成(4a)的同样方法将69克中间体(3b)环化而成合成30克(4b)，产率为48％。
4b：1HNMR(CDCl3)δ：1.28(t，J＝6.8Hz，3H)，3.96-4.03(m，2H)，4.15-4.30(m，3H)，7.65(dd，J＝8.0，5.0hz，1H)，8.70(s，1H)；MS(ES+)：MW+H+＝346.06。
实施例3a (3R)-二(乙酸根-氧基)[9，10-二氟-2，3-二氢-3-二氟甲基-7-氧化-7氢吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸根]硼(5a)
将硼酸(12克，0.193mol)，乙酸酐(55.3ml，0.585mol)和二氯化锌(22克，0.162mol)的混合物在室温下搅拌30分钟；然后往该混合物中加入中间体(4a)(22克，0.064mol)；生成的混合物在加热到60℃搅拌两小时；真空浓缩后，浓缩物溶于500毫升乙酸乙酯；形成的溶液用饱和碳酸氢钠溶液洗俩次，水洗一次后，无水硫酸钠干燥；过滤；滤液真空浓缩后，加入异丙醚250ml；形成的沉淀过滤收集后用异丙醚洗涤，真空干燥后得到23.8克淡黄色固体产品(5a)，产率为90％。
5a：1HNMR(CDCl3)δ：1.83(s，3H)，2.09(s，3H)，3.73-4.53(m，1H)，4.80(dd，J＝12，10Hz，1H)，4.92(dd，J＝12，10Hz，1H)，5.92(td，J＝46.2，7Hz，1H)，7.93(dd，J＝9.2，7.2Hz，1H)，9.16(s，1H).MS(ES+)：MW+H+＝446.1。
实施例3b (3R)-二(乙酸根-氧基)[9，10-二氟-2，3-二氢-3-三氟甲基-7-氧化-7氢吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸根]硼(5b)
该化合物用与合成(5a)的同样方法将中间体23克(4b)水解而成27.6克(5b)，产率为86％；
5b：1HNMR(CDCl3)δ：1.97(s，3H)，2.17(s，3H)，3.88-4.65(m，2H)，4.90(dd，J＝12.4，10.4Hz，1H)，7.96(dd，J＝9.3，7.3Hz，1H)，9.18(s，1H)；MS(ES+)：MW+H+＝464.1。
实施例4a(3R)-9-氟-2，3-二氢-3-二氟甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧化-7氢吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(7a)
将中间物(5a)(1.05g，2.93mmol)，4-甲基-1-哌嗪(0.39mL，3.51mol)，和三乙胺(0.49mL，3.52mol)和20毫升无水乙晴形成的混合物加热到60℃搅拌3小时，然后真空浓缩；浓缩物置于硅胶柱上用二氯甲烷/甲醇混合物洗脱得到产物；产物再溶于5％乙酸溶液中，形成的溶液加热到80℃三小时，冷却到室温，冷却后的溶液用乙酸乙酯洗一次；其pH再用1N氢氧化钠调成中性pH＝7；形成的晶体过滤收集，水洗；得到的粗产物再从乙醇中重结晶得到0.77g淡黄色纯品(7a)，产率为66％。
1HNMR(CDCl3)δ：2.35(s，3H)，2.41-2.55(m，4H)，3.28-3.51(m，4H)，3.75-4.55(m，1H)，4.82(dd，J＝12，10Hz，1H)，4.93(dd，J＝12，10Hz，1H)，5.94(td，J＝46.2，7Hz，1H)，7.95(dd，J＝9.7，7.2Hz，1H)，9.18(s，1H)；MS(ES+)：MW+H+＝398.1。
实施例4b (3R)-9-氟-2，3-二氢-3-三氟甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧化-7氢吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(7b)
该化合物用与合成(7a)的同样方法将中间物(5b)和3-甲基-1-哌嗪反应而合成，从1.1g中间物(5b)得到0.86克产物，产率为71％。
1HNMR(CDCl3)δ：2.33(s，3H)，2.41-2.53(m，4H)，3.25-3.51(m，4H)，4.35-4.65(m，1H)，4.81(dd，J＝12，10Hz，1H)，4.90(dd，J＝12，10Hz，1H)，7.95(d，J＝13.9Hz，1H)，9.18(s，1H)；MS(ES+)：MW+H+＝416.1。
实施例5a (3R)-9-氟-2，3-二氢-3-二氟甲基-10-(3-甲基-1-哌嗪基)-7-氧化-7氢吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(8a)
该化合物用与合成(7a)的同样方法将中间物(5a)和3-甲基-1-哌嗪反应而合成，1.05克中间物(5a)得到0.73克产物(8a)，产率为73％。
1HNMR(CDCl3)δ：1.08(d，J＝7.8Hz，3H)，2.86-2.99(m，7H)，3.74-4.53(m，1H)，4.83(dd，J＝12，10Hz，1H)，4.94(dd，J＝12，10Hz，1H)，5.91(td，J＝46.2，7Hz，1H)，7.96(dd，J＝9.7，7.2Hz，1H)，9.17(s，1H).MS(ES+)：MW+H+＝398.1。
实施例5b (3R)-9-氟-2，3-二氢-3-三氟甲基-10-(3-甲基-1-哌嗪基)-7-氧化-7氢吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(8b)
用合成(7a)的同样方法将中间物(5b)和3-甲基-1-哌嗪反应而合成而得该化合物；1.1克中间物(5b)得到产品0.80克产品(8b)；产率为79％。
1HNMR(CDCl3)δ：1.10(d，J＝7.4Hz，3H)，2.85-302(m，7H)，4.35-4.62(m，1H)，4.85(dd，J＝12，10Hz，1H)，4.90(dd，J＝12，10Hz，1H)，7.92(d，J＝13.9Hz，1H)，9.13(s，1H)；MS(ES+)：MW+H+＝416.1。
实施例6a (3R)-9-氟-2，3-二氢-3-二氟甲基-10-(2，5-二甲基-1-哌嗪基)-7-氧化-7氢吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(9a)
用合成(7a)的同样方法将中间物(5a)和2，5-二甲基-1-哌嗪反应而合成而得该化合物；从1.05克中间物(5a)得到0.92克产物(9a)产率为76％。
1HNMR(CDCl3)δ：1.12(d，J＝7.6Hz，3H)，1.28(d，J＝7.5Hz，3H)，2.58-3.03(m，6H)，3.74-4.53(m，1H)，4.83(dd，J＝12，10Hz，1H)，4.94(dd，J＝12，10Hz，1H)，5.91(td，J＝46.2，7Hz，1H)，7.96(dd，J＝9.7，7.2Hz，1H)，9.17(s，1H)；MS(ES+)：MW+H+＝412.1。
实施例6b (3R)-9-氟-2，3-二氢-3-三氟甲基-10-(2，5-二甲基-1-哌嗪基)-7-氧化-7氢吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(9b)
用合成(7a)的同样方法将中间物(5b)和2，5-二甲基-1-哌嗪反应而合成而得该化合物；从1.1克中间物(5a)得到0.70克产物(9b)产率为56％。
1HNMR(CDCl3)δ：1.12(d，J＝7.6Hz，3H)，1.28(d，J＝7.5Hz，3H)，2.58-3.03(m，6H)，4.35-4.62(m，1H)，4.85(dd，J＝12，10Hz，1H)，4.90(dd，J＝12，10Hz，1H)，7.92(d，J＝13.9Hz，1H)，9.13(s，1H)；MS(ES+)：MW+H+＝430.1。
实施例7a (3R)-9-氟-2，3-二氢-3-二氟甲基-10-(1-哌嗪基)-7-氧化-7氢吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(10a)
用合成(7a)的同样方法将中间物(5a)和1-哌嗪反应而合成而得该化合物；从1.05克中间物(5a))得到0.97克产物(10a)产率为86％。
1HNMR(DMSO-d6)δ：2.66-2.94(m，4H)，3.10-3.32(m，4H)，3.74-4.53(m，1H)，4.83(dd，J＝12，10Hz，1H)，4.94(dd，J＝12，10Hz，1H)，5.91(td，J＝46.2，7Hz，1H)，7.96(dd，J＝9.7，7.2Hz，1H)，9.17(s，1H)；MS(ES+)：MW+H+＝384.1。
实施例7b (3R)-9-氟-2，3-二氢-3-三氟甲基-10-(1-哌嗪基)-7-氧化-7氢吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(10b)
用合成(7a)的同样方法将中间物(5b)和1-哌嗪反应而合成而得该化合物，从1.1克中间物(5a))得到0.96克产物(10b)，产率为82％。
1HNMR(CDCl3)δ：2.66-2.94(m，4H)，3.10-3.32(m，4H)，4.35-4.62(m，1H)，4.85(dd，J＝12，10Hz，1H)，4.90(dd，J＝12，8.6Hz，1H)，7.92(d，J＝13.9Hz，1H)，9.13(s，1H)；MS(ES+)：MW+H+＝402.1。
实施例8a (3R)-9-氟-2，3-二氢-3-二氟甲基-10-(3，5-二甲基-1-哌嗪基)-7-氧化-7氢吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(11a)
用合成(7a)的同样方法将中间物(5a)和3，5-二甲基-1-哌嗪反应而合成而得该化合物，从1.05克中间物(5a))得到0.75克产物(11a)产率为62％。
1HNMR(CDCl3)δ：0.98(d，J＝6.4Hz，2CH3)，2.60-3.36(m，6H)，3.74-4.53(m，1H)，4.36-4.62(m，1H)，4.83(dd，J＝12，10Hz，1H)，4.94(dd，J＝12，10Hz，1H)，5.91(td，J＝46.2，7Hz，1H)，7.96(dd，J＝9.7，7.2Hz，1H)，9.17(s，1H)；MS(ES+)：MW+H+＝412.1。
实施例8b (3R)-9-氟-2，3-二氢-3-三氟甲基-10-(3，5-二甲基-1-哌嗪基)-7-氧化-7氢吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(11b)
用合成(7a)的同样方法将中间物(5b)和3，5-二甲基-1-哌嗪反应而合成而得该化合物，从1.1克中间物(5a)得到0.87克产物(11a)产率为69％。
1HNMR(CDCl3)δ：(d，J＝6.4Hz，2CH3)，2.61-2.38(m，6H)，24.33-4.60(m，1H)，4.36-4.62(m，1H)，4.87(dd，J＝12，10Hz，1H)，4.93(dd，J＝12，8.7Hz，1Hz)，7.92(d，J＝14Hz，1H)，9.14(s，1H)；MS(ES+)：MW+H+＝430.1。
实施例9a (3R)-9-氟-2，3-二氢-3-二氟甲基-10-((3S)-3-氨基-1-吡咯烷基)-7-氧化-7氢吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(12a)
用合成(7a)的同样方法将中间物(5a)和3-氨基-1-吡咯烷反应而合成而得该化合物，从1.05克中间物(5a))得到0.77克产物(12a)产率为69％。
1.63-1.74(m，1H)，2.13-2.25(m，1H)，3.25-3.30(m，1H)，3.51-3.79(m，4H)，4.32-4.53(m，1H)，4.83(dd，J＝12，10Hz，1H)，4.94(dd，J＝12，10Hz，1H)，5.91(td，J＝46.2，7Hz，1H)，7.96(dd，J＝9.7，7.2Hz，1H)，9.17(s，1H)；MS(ES+)：MW+H+＝384.3。
实施例9b (3R)-9-氟-2，3-二氢-3-三氟甲基-10-(3-氨基-1-吡咯烷基)-7-氧化-7氢吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(12b)
用合成(7a)的同样方法将中间物(5b)和3-氨基-1-吡咯烷反应而合成而得该化合物，从1.1克中间物(5b))得到0.61克产物(12b)产率为52％。
1HNMR(CDCl3)δ：1.65-1.74(m，1H)，2.14-2.25(m，1H)，3.25-3.31(m，1H)，3.52-3.79(m，4H)，4.36-4.62(m，1H)，4.87(dd，J＝12，10Hz，1H)，4.93(dd，J＝12，8.7Hz，1Hz)，7.92(d，J＝14Hz，1H)，9.14(s，1H)；MS(ES+)：MW+H+＝402.1。
实施例10a(3R)-9-氟-2，3-二氢-3-二氟甲基-10-(3-乙酰氨基-1-吡咯烷基)-7-氧化-7氢吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(13a)
用合成(7a)的同样方法将中间物(5a)和3-乙酰氨基-1-吡咯烷反应而合成而得该化合物，从1.05克中间物(5a)得到0.60克产物(13a)产率为48％。
1.63-1.74(m，1H)，2.13-2.25(m，1H)，2.36(s，CH3)，3.25-3.30(m，1H)，3.51-3.79(m，4H)，4.32-4.53(m，1H)，4.83(dd，J＝12，10Hz，1H)，4.94(dd，J＝12，10Hz，1H)，5.91(td，J＝46.2，7Hz，1H)，7.96(dd，J＝9.7，7.2Hz，1H)，9.17(s，1H)；MS(ES+)：MW+H+＝426.1.
实施例10b (3R)-9-氟-2，3-二氢-3-三氟甲基-10-(3-乙酰氨基-1-吡咯烷基)-7-氧化-7氢吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(13b)
用合成(7a)的同样方法将中间物(5b)和3-氨基-1-吡咯烷反应而合成而得该化合物，从1.1克中间物(5b)得到0.71克产物(13b)产率为55％；
1HNMR(CDCl3)δ：1.65-1.74(m，1H)，2.14-2.25(m，1H)，2.36(s，CH3)，3.25-3.31(m，1H)，3.523.79(m，4H)，4.36-4.62(m，1H)，4.87(dd，J＝12，10Hz，1H)，4.93(dd，J＝12，8.7Hz，1Hz)，7.92(d，J＝14Hz，1H)，9.14(s，1H)；MS(ES+)：MW+H+＝444.1。
实施例11a (3R)-9-氟-2，3-二氢-3-二氟甲基-10-((3S)-3-环丙基氨甲基-吡咯烷基)-7-氧化-7氢吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(14a)
用合成(7a)的同样方法将中间物(5a)和(3S)-3-环丙基氨甲基吡咯烷反应而合成而得该化合物，从1.05克中间物(5a)得到0.74克产物(14a)产率为58％。
1HNMR(DMSO-d3)δ：0.16-0.28(m，2H)，0.29-0.41(m，2H)，1.52-1.61(m，1H)，1.95-2.00(m，1H)，2.03-2.08(m，1H)，2.26-2.36(m，1H)，2.59-2.68(m，2H)，3.46-3.51(m，1H)，3.74-4.53(m，1H)，4.83(dd，J＝12，10Hz，1H)，4.94(dd，J＝12，10Hz，1H)，5.91(td，J＝46.2，7Hz，1H)，7.96(dd，J＝9.7，7.2Hz，1H)，9.17(s，1H)；MS(ES+)：MW+H+＝438.2。
实施例11b (3R)-9-氟-2，3-二氢-3-三氟甲基-10-((3S)-3-环丙基氨甲基吡咯烷基)-7-氧化-7氢吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(14b)
用合成(7a)的同样方法将中间物(5b)和(3S)-3-环丙基氨甲基吡咯烷反应而合成而得该化合物，从1.1克中间物(5b))得到0.81克产物(14b)，产率为61％。
1HNMR(DMSO-d3)δ：0.16-0.28(m，2H)，0.29-0.41(m，2H)，1.52-1.61(m，1H)，1.95-2.00(m，1H)，2.03-2.08(m，1H)，2.26-2.36(m，1H)，2.59-2.68(m，2H)，3.46-3.51(m，1H)，4.35-4.62(m，1H)，4.85(dd，J＝12，10Hz，1H)，4.90(dd，J＝12，10Hz，1H)，7.92(d，J＝13.9Hz，1H)，9.13(s，1H)；MS(ES+)：MW+H+＝456.3。
实施例12a (3R)-9-氟-2，3-二氢-3-二氟甲基-10-[(3S，4S)-3-环丙基氨甲基-4-甲基吡咯烷基)]-7-氧化-7氢吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(15a)
用合成(7a)的同样方法将中间物(5a)和(3S，4S)-3-环丙基氨甲基-4-甲基吡咯烷反应而合成而得该化合物，从1.05克中间物(5a))得到0.58克产物(14a)，产率为44％。
14a：1HNMR(CDCl3)δ：0.32-0.38(m，2H)，0.44-0.53(m，2H)，1.02(d，J＝6.4Hz，3H)，2.12-2.18(m，1H)，2.32-2.43(m，2H)，2.73(dd，J＝11.7，7.8Hz，1H)，2.84(dd，J＝11.7，6.4Hz，1H)，3.42(dd，J＝10.3，3.4Hz，1H)，3.65-3.77(m，1H)，4.03(ddd，J＝11.2，4.9，3.0Hz，1H)，4.32(dd，J＝11.2，6.4Hz，1H)，5.40(ddd，J＝57.3，57.3，7.0Hz，1H)，7.68(d，J＝14.2Hz，1H)，8.56(s，1H)；MS(ES+)：MW+H+＝452.4
实施例12b (3R)-9-氟-2，3-二氢-3-三氟甲基-10-[(3S，4S)-3-环丙基氨甲基-4-甲基吡咯烷基)]-7-氧化-7氢吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(15b)
用合成(7a)的同样方法将中间物(5b)和(3S，4S)-3-环丙基氨甲基-4-甲基吡咯烷反应而合成而得该化合物，从1.1克中间物(5b)得到0.7.3克产物(15b)，产率为53％。
14b：1HNMR(CDCl3)δ：0.31-0.38(m，2H)，0.43-0.51(m，2H)，1.02(d，J＝6.4Hz，3H)，2.12-2.18(m，1H)，2.32-2.43(m，2H)，2.71(dd，J＝11.7，7.9Hz，1H)，2.86(dd，J＝11.7，6.4Hz，1H)，3.92-4.12(m，1H)，4.36(dd，J＝12.4，7.0Hz，1H)，7.69(d，J＝14.2Hz，1H)，8.59(s，1H)；MS(ES+)：MW+H+＝470.1。
实施例13a (3R)-9-氟-2，3-二氢-3-二氟甲基-10-[(3S，4R)-3-环丙基氨甲基-4-甲基吡咯烷基)]-7-氧化-7氢吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(16a)
该化合物用合成(7a)的同样方法将中间物(5a)和(3S，4R)-3-环丙基氨甲基-4-甲基吡咯烷反应而合成而得，从1.05克中间物(5a)得到0.62克产物(16a)产率为47％；
15a：1HNMR(CDCl3)δ：0.34-0.41(m，2H)，0.44-0.50(m，2H)，1.13(d，J＝6.4Hz，3H)，1.90-1.92(m，2H)，2.11-2.16(m，1H)，2.65(dd，J＝11.8，8.4Hz，1H)，2.98(dd，J＝11.8，3.9Hz，1H)，3.60-3.72(m，1H)，4.0(dd，J＝12，7.0Hz，1H)，4.30(dd，J＝12，5Hz，1H)，5.42(ddd，J＝57.3，57.3，8.0Hz，1H)，7.76(d，J＝14.2Hz，1H)，8.57(s，1H)；MS(ES+)：MW+H+＝452.2。
实施例13b (3R)-9-氟-2，3-二氢-3-三氟甲基-10-[(3S，4R)-3-环丙基氨甲基-4-甲基吡咯烷基)]-7-氧化-7氢吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(16b)
用合成(7a)的同样方法将中间物(5b)和(3R，4R)-3-环丙基氨甲基-4-甲基吡咯烷反应而合成而得该化合物，从1.1克中间物(5a)得到0.70克产物(16b)产率为51％；
15b：1HNMR(CDCl3)δ：0.33-0.39(m，2H)，0.44-0.49(m，2H)，1.13(d，J＝6.4Hz，3H)，1.90-1.92(m，2H)，2.11-2.18(m，1H)，2.65(dd，J＝11.8，8.4Hz，1H)，2.98(dd，J＝11.8，3.9Hz，1H)，3.96(m，1H)，4.10(dd，J＝12，9.0Hz，1H)，4.30(dd，J＝12，7.0Hz，1H)，7.67(d，J＝14.2Hz，1H)，8.60(s，1H)；MS(ES+)：MW+H+＝470.2。
实施例14a (3R)-9-氟-2，3-二氢-3-二氟甲基-10-[(3S，4S)-3-环丙基氨甲基-4-氟吡咯烷基)]-7-氧化-7氢吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(17a)
用合成(7a)的同样方法将中间物(5a)和(3S，4S)-3-环丙基氨甲基-4-氟吡咯烷反应而合成而得该化合物，从1.05克中间物(5a))得到0.71克淡黄固体产物(17a)，产率为53％。
1HNMR(CDCl3)δ：0.33-0.40(m，2H)，0.46-0.51(m，2H)，2.15-2.20(m，1H)，2.38-2.54(m，1H)，2.96-3.05(m，2H)，3.71-3.85(m，2H)，3.88-3.95(m，1H)，4.21-4.36(m，2H)，4.62-4.87(m，2H)，5.23(dt，J＝54.0，3.1Hz，1H)，5.38(ddd，J＝57.0，57.0，7.0Hz，1H)，7.81(d，J＝14.1Hz，1H)，8.59(s，1H)；MS(ES+)：MW+H+＝456.1。
实施例14b(3S)-9-氟-2，3-二氢-3-三氟甲基-10-[(3S，4S)-3-环丙基氨甲基-4-氟吡咯烷基)]-7-氧化-7氢吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(17b)
用合成(7a)的同样方法将中间物(5a)和(3S，4S)-3-环丙基氨甲基-4-氟吡咯烷反应而合成而得该化合物，从1.1克中间物(5b))得到0.93克淡黄固体产物(17b)，产率为67％。1HNMR(CDCl3)δ：0.33-0.40(m，2H)，0.48-0.53(m，2H)，2.16-2.21(m，1H)，2.38-2.56(m，1H)，2.96-3.07(m，2H)，3.71-3.89(m，2H)，3.90-3.98(m，1H)，4.20-4.38(m，2H)，4.62-4.89(m，2H)，5.25(dt，J＝54.0，3.1Hz，1H)，7.84(d，J＝14.1Hz，1H)，8.71(s，1H)。MS(ES+)：MW+H+＝474.1。
实施例15a (3R)-9-氟-2，3-二氢-3-二氟甲基-10-[(3S，4R)-3-环丙基氨甲基-4-氟吡咯烷基)]-7-氧化-7氢吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(18a)
用合成(7a)的同样方法将中间物(5a)和(3S，4R)-3-环丙基氨甲基-4-氟吡咯烷反应而合成而得该化合物，从1.05克中间物(5b))得到0.71克淡黄固体产物(18a)产率为53％；1HNMR(CDCl3)δ：0.33-0.40(m，2H)，0.46-0.51(m，2H)，2.15-2.20(m，1H)，2.38-2.54(m，1H)，2.96-3.05(m，2H)，3.71-3.85(m，2H)，3.88-3.95(m，1H)，4.21-4.36(m，2H)，4.62-4.87(m，2H)，5.88(td，J＝57.0，57.0，7.0Hz，1H)，7.81(d，J＝14.1Hz，1H)，8.59(s，1H)；MW+H+＝456.1。
实施例15b (3R)-9-氟-2，3-二氢-3-三氟甲基-10-[(3S，4R)-3-环丙基氨甲基-4-氟吡咯烷基)]-7-氧化-7氢吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(18b)
用合成(7a)的同样方法将中间物(5b)和(3S，4R)-3-环丙基氨甲基-4-氟吡咯烷反应而合成而得该化合物，从1.1克中间物(5b)得到0.58克淡黄固体产物(18b)产率为42％；
1HNMR(CDCl3)δ：0.33-0.40(m，2H)，0.46-0.51(m，2H)，2.15-2.20(m，1H)，2.38-2.54(m，1H)，2.96-3.05(m，2H)，3.71-3.85(m，2H)，3.88-3.95(m，1H)，4.21-4.36(m，2H)，4.62-4.87(m，2H)，7.81(d，J＝14.1Hz，1H)，8.59(s，1H)；MS(ES+)：MW+H+＝474.1。
实施例16a
片剂：
制备方法：将活性成分、乳糖和淀粉混合，用水均匀湿润，把湿润后的混合物过筛并干燥，再过筛，加入硬酯酸镁，然后将混合物压片，每片重250mg，活性成分含量为10mg。
实施例16b
胶囊剂：活性成分 10mg
乳糖 188mg
硬脂酸镁 4mg
制备方法：将活性成分与助剂混合，过筛，在合适的容器中均匀混合，把得到的混合物加入硬明胶胶囊，每个胶囊重200mg，活性成分含量为10mg。
实施例16c
针剂：活性成分 2mg
氯化钠 9mg
硬脂酸镁 4mg
制备方法：将活性成分与氯化钠溶解于适量的注射用水中，过滤所得溶液，在无菌条件下装入针剂瓶中。
Claims (9)
1.一种以通式(I)表示的氟喹诺酮类化合物及其盐：
R1＝CHF2，CF3
式中R1为二氟甲基或三氟甲基。
2.根据权利要求1所述氟喹诺酮类化合物，其特征在于：化合物(I)式中的2位碳手性中心可以是左旋、右旋、或消旋体构型，优选右旋体构型。
3.根据权利要求1所述氟喹诺酮类化合物，其特征在于：所述化合物中R2可如下所示：
其中R2可为氟原子或为式中所示，通过N-C键与喹诺酮核心结构连接的取代哌嗪(1)、哌啶(2)、吡咯烷(3)、(5)、3-氨基吡咯烷(4)，其中R3、R4可为氢或1-6个碳的烷基或1-6个碳的烷基取代的氨基，R5表示氢或1-6个碳的烷基或1-6个碳的酰基，R6表示氢、氟或1-6个碳的烷基，所述取代基的位置可以相同，也可以不同。
4.根据权利要求3所述氟喹诺酮类化合物，其特征在于：所述化合物中R2可为哌嗪、N-甲基哌嗪、2，5-二甲基哌嗪、3，5-二甲基哌嗪、3-氨基哌啶、3-二甲基氨基哌啶、3-氨基吡咯烷、4-氨基哌啶、4-甲基氨基哌啶或3-甲基氨基吡咯烷。
5.根据权利要求3所述氟喹诺酮类化合物，其特征在于：所述化合物中R2为(3S)-3-氨甲基吡咯烷、(3S，4S)-3-氨甲基-4-氟吡咯烷、(3S，4R)-3-氨甲基-4-氟吡咯烷、(3R，4S)-3-氨甲基-4-氟吡咯烷或(3R，4R)-3-氨甲基-4-氟吡咯烷。
6.根据权利要求3所述氟喹诺酮类化合物，其特征在于：所述化合物中R2为(3R，4S)-3-环丙基氨甲基-4-甲基吡咯烷、(3R，4R)-3-环丙基氨甲基-4-甲基吡咯烷；(3S，4S)-3-环丙基氨甲基-4-氟吡咯烷，(3S，4R)-3-环丙基氨甲基-4-氟吡咯烷。
7.一种氟喹诺酮类化合物的制备方法，9，10-二氟-2，3-二氢-2-二氟甲基或三氟甲基-7-氧化-7-氢吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸的合成方法，该方法包括以下步骤：苯甲酰已酸酯和三乙酯原甲酸在乙酸酐存在下生成α，β-不饱和脂中间物；该中间物直接和2-二氟甲基氨基乙醇或2-三氟甲基氨基乙醇反应无需进一步的分离纯化；得到的产物在氟化钾存在下加热环化成吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸乙酯；硼酸被用来水解羧酸乙酯并增强羰基对苯并噁嗪共轭体系的吸电子效应，从而达到活化第10位氟基团的效果；生成二乙酰氧基硼螯合物中间体再与哌嗪、哌啶、吡咯烷或其各自衍生物反应而得到目标化合物。
8.权利要求1-6中任意一项的化合物在制备用于治疗尿路、肠道、呼吸道以及皮肤软组织、腹腔的应用。
9.根据权利要求1-6所述氟喹诺酮类化合物，其特征在于，与药学上可接受的各类载体及添加剂配合，所述化合物可制成片剂、丸剂或胶囊剂。
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