JPS62155282A - ピリドベンゾオキサジンカルボン酸誘導体 - Google Patents
ピリドベンゾオキサジンカルボン酸誘導体Info
- Publication number
- JPS62155282A JPS62155282A JP60296644A JP29664485A JPS62155282A JP S62155282 A JPS62155282 A JP S62155282A JP 60296644 A JP60296644 A JP 60296644A JP 29664485 A JP29664485 A JP 29664485A JP S62155282 A JPS62155282 A JP S62155282A
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- compound
- lower alkyl
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、抗菌作用を示す医薬として有用な新規ピリド
ペンジオキサジンカルボン酸誘導体に関するものである
。
ペンジオキサジンカルボン酸誘導体に関するものである
。
発明の構成
本発明の目的化合物は
一般式
で表わされるピリドペンゾオキサジンカルボンよび馬は
同一または異なって水素原子または低級アルキル基を示
し、ｎは２または３を示し、ｍは１または２を示す。但
し、ｎが２を示す場Ｒ３，Ｒ４およびへは同一または異
なって水素原子または低級アルキル基を示し、ｎ′は０
または１を示す。）を示す。
同一または異なって水素原子または低級アルキル基を示
し、ｎは２または３を示し、ｍは１または２を示す。但
し、ｎが２を示す場Ｒ３，Ｒ４およびへは同一または異
なって水素原子または低級アルキル基を示し、ｎ′は０
または１を示す。）を示す。
前記一般式（Ｉ）において、好適にはＲ１および馬並び
にＲ３，Ｒ４およびＲ５は同一または異なって水素原子
または例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ
ピルのような炭素数１乃至３個を有するアルキル基を示
す。
にＲ３，Ｒ４およびＲ５は同一または異なって水素原子
または例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ
ピルのような炭素数１乃至３個を有するアルキル基を示
す。
前記一般式（１）を有する化合物は、必要に応じて薬理
上許容される塩にすることができる。
上許容される塩にすることができる。
そのような塩としては塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素
酸塩、硫酸塩、リン酸塩のような鉱酸の酸付加塩、メタ
ンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホ
ン酸塩、シュウ酸塩。
酸塩、硫酸塩、リン酸塩のような鉱酸の酸付加塩、メタ
ンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホ
ン酸塩、シュウ酸塩。
マレイン酸塩、７マル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩のよ
うな有機酸の酸付加塩またはナトリウム塩、カリウム塩
、カルシウム塩のようなカルゲン酸のアルカリ金属塩若
しくはアルカリ土類金属塩があげられる。なお、本発明
の化合物（Ｉ）は、水和物としても存在し、また例えば
プロドラッグのような生体内に吸収されて代謝的に目的
化合物を生成する化合物にすることができる。
うな有機酸の酸付加塩またはナトリウム塩、カリウム塩
、カルシウム塩のようなカルゲン酸のアルカリ金属塩若
しくはアルカリ土類金属塩があげられる。なお、本発明
の化合物（Ｉ）は、水和物としても存在し、また例えば
プロドラッグのような生体内に吸収されて代謝的に目的
化合物を生成する化合物にすることができる。
本発明の前記一般式（Ｉ）を有する化合物として、以下
に例示する化合物をあげることができ本発明の前記一般
式（１）を有する新規化合物は、例えば以下に示す反応
式に従って製造することができる。
に例示する化合物をあげることができ本発明の前記一般
式（１）を有する新規化合物は、例えば以下に示す反応
式に従って製造することができる。
（Ａ法）
（Ｉｔ） （１）（Ｂ法）
Ｒ６：Ｈ・・・（Ｉｔ） （
Ｖ）Ｅｔ・・・（ＩＶ） （１）←−痒二一をｍ−（■）・Ｂへ付加物上記式中、
Ｙは前述したものと同意義を示し、Ｒ６は水素原子また
はメチル、エチルのような低級アルキル基を示す。
Ｖ）Ｅｔ・・・（ＩＶ） （１）←−痒二一をｍ−（■）・Ｂへ付加物上記式中、
Ｙは前述したものと同意義を示し、Ｒ６は水素原子また
はメチル、エチルのような低級アルキル基を示す。
すなわち、本発明の新規化合物（１）は、化合物（Ｉｆ
）またはそのフッ化ホウ素キレート化合物（■）と１〜
数モル倍のジアミン化合物（ＩＩＩ）とを脱酸剤の存在
下または非存在下に溶媒の存在下または非存在下に反応
させることにより製造される。
）またはそのフッ化ホウ素キレート化合物（■）と１〜
数モル倍のジアミン化合物（ＩＩＩ）とを脱酸剤の存在
下または非存在下に溶媒の存在下または非存在下に反応
させることにより製造される。
本反応において用いられる溶媒としては、ジメチルスル
ホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸
トリアミド、ジメチルアセトアミド等の非プロトン性極
性溶媒が好適であるが、他にアセトン、メチルエチルケ
トン等のケトン類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン等のエーテル類、酢酸エチル等のエス
テル類、メタノール、エタノール、ｎ−７’ロバノール
、イソプロノやノール、ブタノール等のアルコール類、
アセトニトリル等のニトリル類を使用することもできる
。脱酸剤とじては、トリエチルアミン、トリブチルアミ
ン、ピＩＪ シン、ピコリン、ルチジン、コリジン等０
３級アミン類または炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのよ
うな無機塩基を例示することができる。
ホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸
トリアミド、ジメチルアセトアミド等の非プロトン性極
性溶媒が好適であるが、他にアセトン、メチルエチルケ
トン等のケトン類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン等のエーテル類、酢酸エチル等のエス
テル類、メタノール、エタノール、ｎ−７’ロバノール
、イソプロノやノール、ブタノール等のアルコール類、
アセトニトリル等のニトリル類を使用することもできる
。脱酸剤とじては、トリエチルアミン、トリブチルアミ
ン、ピＩＪ シン、ピコリン、ルチジン、コリジン等０
３級アミン類または炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのよ
うな無機塩基を例示することができる。
脱酸剤の使用量は化合物（ＩＩ）に対して等モル−５倍
モルが好ましいが、前記アミン類の場合には溶媒として
大過剰用いることもできる。また、過剰のジアミン化合
物（Ｉ［［）が脱酸剤として作用するため、他の脱酸剤
を添加しない場合でも反応は円滑に進行する。反応は室
温から２ｏｏ℃の範囲で行われる。
モルが好ましいが、前記アミン類の場合には溶媒として
大過剰用いることもできる。また、過剰のジアミン化合
物（Ｉ［［）が脱酸剤として作用するため、他の脱酸剤
を添加しない場合でも反応は円滑に進行する。反応は室
温から２ｏｏ℃の範囲で行われる。
反応終了後、本反応の目的化合物は常法に従って反応混
合物を処理することによって得られ、さらに必要に応じ
て再結晶法、カラムクロマトグラフィーなどの通常の精
製手段を用いて精製することができる。
合物を処理することによって得られ、さらに必要に応じ
て再結晶法、カラムクロマトグラフィーなどの通常の精
製手段を用いて精製することができる。
Ｂ法を適用する場合、まず目的物のキレート化合物（■
）が得られるが、このものは含水アルコールまたは塩基
性含水アルコールと処理することにより、それぞれ（１
）・ＢＦ３付加物または（Ｉ）に誘導することができる
。（１）・ＢＦ３付加物は塩基処理によって容易に（１
）に誘導される。
）が得られるが、このものは含水アルコールまたは塩基
性含水アルコールと処理することにより、それぞれ（１
）・ＢＦ３付加物または（Ｉ）に誘導することができる
。（１）・ＢＦ３付加物は塩基処理によって容易に（１
）に誘導される。
本処理操作において使用される塩基としては、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリま之
はトリエチルアミン、４−ツメチルアミノピリジンのよ
うな３級アミン類をあげることができる。
トリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリま之
はトリエチルアミン、４−ツメチルアミノピリジンのよ
うな３級アミン類をあげることができる。
このようにして得られる（Ｉ）または（Ｉ）・ＢＦ３付
加物は必要に応じて常法に従って所望の塩にされる。
加物は必要に応じて常法に従って所望の塩にされる。
なお、化合物（Ｉｔ）または（ＩＶ）からフッ化ホウ素
キレート化合物（Ｖ）への変換反応は、例えば特開昭５
９−６７２９０号公報記載の方法に従って、ホウフッ化
水素酸を反応させることによって行われる。
キレート化合物（Ｖ）への変換反応は、例えば特開昭５
９−６７２９０号公報記載の方法に従って、ホウフッ化
水素酸を反応させることによって行われる。
上記製法の出発原料である化合物（ＩＩ）または（ＩＶ
）は新規化合物であり、以下に示す反応経路によって製
造することができる。
）は新規化合物であり、以下に示す反応経路によって製
造することができる。
Ｏ釦
○ＣＨ２ＣＣＨ２Ｆ
（ＩＸ）
（Ｘ） （ＸＩ
）（■）
（■）各工程の反応条件および後処理法につい
ては。
）（■）
（■）各工程の反応条件および後処理法につい
ては。
参考例において詳述する。
発明の効果
前記一般式（１）を有する本発明の目的化合物およびそ
の薬理上許容される塩は、すぐれた抗菌作用を示す。そ
の抗菌活性を寒天平板希釈法により測定したところ、例
えば黄色ブドウ状球菌、腸球菌などのグラム陽性菌およ
び大腸菌、赤痢菌、肺炎桿菌、変形菌、セラチア、エン
テロバクタ−、サルモネラ、緑膿菌などのグラム陰性菌
を包含する広範囲な病原菌に対して強力な活性を示した
。
の薬理上許容される塩は、すぐれた抗菌作用を示す。そ
の抗菌活性を寒天平板希釈法により測定したところ、例
えば黄色ブドウ状球菌、腸球菌などのグラム陽性菌およ
び大腸菌、赤痢菌、肺炎桿菌、変形菌、セラチア、エン
テロバクタ−、サルモネラ、緑膿菌などのグラム陰性菌
を包含する広範囲な病原菌に対して強力な活性を示した
。
従って、本発明の化合物（１）は、これらの病原菌によ
る細菌感染症を治療する抗菌剤として有用である。その
目的のための投与形態としては、例えば錠剤、カプセル
剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤などによる経口投与ある
いは静脈内注射剤、筋肉内注射剤、坐剤などによる非経
口投与があげられる。その投与量は年令、体重、症状並
びに投与形態および投与回数などによつで異なるが、通
常は成人に対して１日約１００乃至１０００ｋｊを１回
または数回に分けて投与する。
る細菌感染症を治療する抗菌剤として有用である。その
目的のための投与形態としては、例えば錠剤、カプセル
剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤などによる経口投与ある
いは静脈内注射剤、筋肉内注射剤、坐剤などによる非経
口投与があげられる。その投与量は年令、体重、症状並
びに投与形態および投与回数などによつで異なるが、通
常は成人に対して１日約１００乃至１０００ｋｊを１回
または数回に分けて投与する。
次に参考例および実施例をあげて本発明をさらに具体的
に説明する。
に説明する。
（ＩＩ）
第１工程
２．３”ジフルオロ−６−二トロフエノール（公知化合
物＞ ５．０ ＩＩ（０，０２９モル）をジメチルスル
ホキシド１０ＷＬｌに溶解、カリウムシーフトキシド０
．３１１（０，００２７モル）およびエビフルオロヒド
リン５．０ｇ（０，０６６モル）を添加し、１００−１
１０℃で４時間攪拌した。反応混合物に水１００−を加
え、酢酸エチルで抽出、溶媒を留去し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶媒：トルエン）に付し
、目的の３．４−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−２
−ヒドロキシプロピルオキシ）ニトロベンゼン（■）４
．０９１を油状物として得た。
物＞ ５．０ ＩＩ（０，０２９モル）をジメチルスル
ホキシド１０ＷＬｌに溶解、カリウムシーフトキシド０
．３１１（０，００２７モル）およびエビフルオロヒド
リン５．０ｇ（０，０６６モル）を添加し、１００−１
１０℃で４時間攪拌した。反応混合物に水１００−を加
え、酢酸エチルで抽出、溶媒を留去し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶媒：トルエン）に付し
、目的の３．４−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−２
−ヒドロキシプロピルオキシ）ニトロベンゼン（■）４
．０９１を油状物として得た。
ＭＳスペクトに： ｒｌｅ ２５１ （Ｍ”） 、 ２
３３ （Ｍ”−Ｈ２Ｏ）。
３３ （Ｍ”−Ｈ２Ｏ）。
２１８ （Ｍ”−ＣＨ２Ｆ）
第２工程
上記化合物（■）４．０ＪＦ（０，０１６モル）をアセ
トン７０ｍに溶解、水冷下ジョーンズ試薬１４に／を滴
下し、水冷下に３０分間、更に室温で５時間攪拌した。
トン７０ｍに溶解、水冷下ジョーンズ試薬１４に／を滴
下し、水冷下に３０分間、更に室温で５時間攪拌した。
不溶物を戸去後、Ｐ液を減圧濃縮、水５０ｒｎｌを加え
酢酸エチルで抽出した。酢酸エチク層を水洗、乾燥後溶
媒を留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶媒：クロロホルム）ニ付シ、目的の１− （２，３
−ジフルオロ−６−ニトロフェノキシ）−３−フルオロ
−２−プロパノン（ＩＸ） ３．０５ 、！９を油状物
として得た。
酢酸エチルで抽出した。酢酸エチク層を水洗、乾燥後溶
媒を留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶媒：クロロホルム）ニ付シ、目的の１− （２，３
−ジフルオロ−６−ニトロフェノキシ）−３−フルオロ
−２−プロパノン（ＩＸ） ３．０５ 、！９を油状物
として得た。
ＭＳスペクトル：ｍ／ｅ ２４９（Ｍ”）、１８７（Ｍ
”−６１（ＣＯＣＨ２Ｆ） 第３工程 上記化合物（■） ２．０Ｉｉ（０，００８モル）をエ
タノール１００１１Ｌｌに溶解、ラネーニッケル２−を
添加し、激しく攪拌しつつ室温で１時間水素ガスを吹込
んだ。濾過後テ液に水素化ホウ素す） ＩＪウム０．６
ｇ（０，０１６モル）を添加、室温で１時間攪拌した
。ＩＮＨＣｔで酸性にしてから反応液を減圧濃縮、残液
にｌＮＮａＯＨを加えて−を８〜９としクロロホルムで
抽出、クロロホルムヲ留去し残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶媒：トルエンー酢酸エチル９：１
）に付し、目的の７，８−ジフルオロ−３−フルオロメ
チル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサ
ジン（Ｘ）０．４１．９を油状物として得た。
”−６１（ＣＯＣＨ２Ｆ） 第３工程 上記化合物（■） ２．０Ｉｉ（０，００８モル）をエ
タノール１００１１Ｌｌに溶解、ラネーニッケル２−を
添加し、激しく攪拌しつつ室温で１時間水素ガスを吹込
んだ。濾過後テ液に水素化ホウ素す） ＩＪウム０．６
ｇ（０，０１６モル）を添加、室温で１時間攪拌した
。ＩＮＨＣｔで酸性にしてから反応液を減圧濃縮、残液
にｌＮＮａＯＨを加えて−を８〜９としクロロホルムで
抽出、クロロホルムヲ留去し残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶媒：トルエンー酢酸エチル９：１
）に付し、目的の７，８−ジフルオロ−３−フルオロメ
チル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサ
ジン（Ｘ）０．４１．９を油状物として得た。
ＭＳスペクトル’ ｍ／ｅ ２０３ （Ｍ” ） −１
−７０（Ｍ”−ＣＨ２Ｆ ）第４および第５工程 上記化合物（Ｘ） ０．６ Ｎ （０，００３モル）と
エトキシメチレンマロン酸ジエチル０．８Ｉｉ（０，０
０３７モル）を混合、１３０−１４０℃で３時間加熱し
、化合物（ＸＩ）とした。次いでこれを単離することな
く、反応混合物にジフェニルエーテル１０プを加え、２
５０℃で３０分間攪拌した。室温に冷却後、ｎ−ヘキサ
ン５０ｒｎｌを加え析出する結晶をテ集し、目的の９．
１０−ジフルオロ−３−フルオロメチル−７−オキソ−
２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリドＣ１，２，３−ｄｅ〕
ｃ１，４］ベンゾオキサジン−６−カ／ｌ／デン酸エチ
ル（１’／）０．６８ｇを無色粉末として得た。
−７０（Ｍ”−ＣＨ２Ｆ ）第４および第５工程 上記化合物（Ｘ） ０．６ Ｎ （０，００３モル）と
エトキシメチレンマロン酸ジエチル０．８Ｉｉ（０，０
０３７モル）を混合、１３０−１４０℃で３時間加熱し
、化合物（ＸＩ）とした。次いでこれを単離することな
く、反応混合物にジフェニルエーテル１０プを加え、２
５０℃で３０分間攪拌した。室温に冷却後、ｎ−ヘキサ
ン５０ｒｎｌを加え析出する結晶をテ集し、目的の９．
１０−ジフルオロ−３−フルオロメチル−７−オキソ−
２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリドＣ１，２，３−ｄｅ〕
ｃ１，４］ベンゾオキサジン−６−カ／ｌ／デン酸エチ
ル（１’／）０．６８ｇを無色粉末として得た。
ＭＳスペクトル： ｒｒｖ’ｅ ３２７ （Ｍ” ）
、２８２ （Ｍ＋−ＱＣ２Ｈｓ ） Ｉ２５５ （Ｍ”
−ＣＯＯＣ２Ｈ５） 第６エ程 上記化合物（ＩＶ） ０．６Ｎ （０，００１８モル）
をメタ／−ル２０−に溶解、４ ％ （ｗ／ｖ）カセイ
ソーダ水溶液１０ｄを添加して室温で５時間数量、濃塩
酸で酸性とし析出する結晶をテ集し、目的の９．１０−
ジフルオロ−３−フルオロメチル−７−オキソ−２，３
−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ〕Ｃ１，
４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸（Ｉ［）０．４
３１ｉを無色粉末として得念。
、２８２ （Ｍ＋−ＱＣ２Ｈｓ ） Ｉ２５５ （Ｍ”
−ＣＯＯＣ２Ｈ５） 第６エ程 上記化合物（ＩＶ） ０．６Ｎ （０，００１８モル）
をメタ／−ル２０−に溶解、４ ％ （ｗ／ｖ）カセイ
ソーダ水溶液１０ｄを添加して室温で５時間数量、濃塩
酸で酸性とし析出する結晶をテ集し、目的の９．１０−
ジフルオロ−３−フルオロメチル−７−オキソ−２，３
−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ〕Ｃ１，
４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸（Ｉ［）０．４
３１ｉを無色粉末として得念。
ＭＳ’スペクトル： ｒｎ／ｅ ２９９（Ｍ”）、２５
５（Ｍ”−ＣＯ２）〔実施例１〕 前記参考例第６エ程で得られた化合物（ＩＩ）０．２３
ｍ０．０００７モル）と３−ジメチルアミノピロリジン
０．４０．！ｉ’（０，００３５モル）をジメチルスル
ホキシド４−に溶解し、７０℃で６時間攪拌した。反応
後回温度で溶媒および過剰の３−ジメチルアミノピロリ
ジンを減圧留去し、残渣を酢酸エチルで洗浄後シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶媒；メタノール）に付
し、目的物質を含むフラクションを集めて濃塩酸１ｒＩ
Ｌｔを加え、これを減圧留去して、目的の１Ｏ−（３−
ジメチルアミノ−１−ピロリジニル）−９−フルオロ−
３−フルオロメチル−７−オキソ−２，３−ジヒドｏ−
７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅＸｌ、４］ベンゾオキ
サジン−６−カルボン酸・塩酸塩の１水和物０．１４１
を黄色粉末として得た。
５（Ｍ”−ＣＯ２）〔実施例１〕 前記参考例第６エ程で得られた化合物（ＩＩ）０．２３
ｍ０．０００７モル）と３−ジメチルアミノピロリジン
０．４０．！ｉ’（０，００３５モル）をジメチルスル
ホキシド４−に溶解し、７０℃で６時間攪拌した。反応
後回温度で溶媒および過剰の３−ジメチルアミノピロリ
ジンを減圧留去し、残渣を酢酸エチルで洗浄後シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶媒；メタノール）に付
し、目的物質を含むフラクションを集めて濃塩酸１ｒＩ
Ｌｔを加え、これを減圧留去して、目的の１Ｏ−（３−
ジメチルアミノ−１−ピロリジニル）−９−フルオロ−
３−フルオロメチル−７−オキソ−２，３−ジヒドｏ−
７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅＸｌ、４］ベンゾオキ
サジン−６−カルボン酸・塩酸塩の１水和物０．１４１
を黄色粉末として得た。
ｍｐ、２６０−２６２℃（分解）
ＭＳスペクトル： ｆｅ ３９３ （Ｍ”） 、 ３４
８ （Ｍ”−Ｃｏ○Ｈ）ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−
ｄ、 −ＣＤＣｌ２．δ）：■ ２．８５ （６Ｈ、ｓ 、ＮＣＣＨ３）２ ）７．６０
（ＩＨ，ｄ、８位Ｈ） ８．８９（ＩＨ，ｓ、５位Ｈ） １０．９０（ＩＨ，ｓ、Ｃ００Ｈ） 元素分析’ ”１９Ｈ２２万２Ｎ３０４・馬Ｏとして
（ン・）理論値 Ｃ、５０，９５； Ｈ、５，４０５Ｎ
、 ９．３８測定値 Ｃ、５０，８８；Ｈ，５，１３
；Ｎ、 ９．３８〔実施例２〕 前記参考例第５工程で得られた化合物（ＩＶ）３９０ダ
（０，００１２モル）を４２チホウフツ化水素酸８ｔｎ
ｌニ懸濁、１００−１１０℃で３時間攪拌後水にクエン
チして析出する結晶（キレート化合物（Ｖ））を炉取、
水洗した。これを充分乾燥してからジメチルスルホキシ
ド３プに溶解、３−ジメチルアミノピロリジン０．４１
１（０，００３モル）を添加し、室温で一夜放置した。
８ （Ｍ”−Ｃｏ○Ｈ）ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−
ｄ、 −ＣＤＣｌ２．δ）：■ ２．８５ （６Ｈ、ｓ 、ＮＣＣＨ３）２ ）７．６０
（ＩＨ，ｄ、８位Ｈ） ８．８９（ＩＨ，ｓ、５位Ｈ） １０．９０（ＩＨ，ｓ、Ｃ００Ｈ） 元素分析’ ”１９Ｈ２２万２Ｎ３０４・馬Ｏとして
（ン・）理論値 Ｃ、５０，９５； Ｈ、５，４０５Ｎ
、 ９．３８測定値 Ｃ、５０，８８；Ｈ，５，１３
；Ｎ、 ９．３８〔実施例２〕 前記参考例第５工程で得られた化合物（ＩＶ）３９０ダ
（０，００１２モル）を４２チホウフツ化水素酸８ｔｎ
ｌニ懸濁、１００−１１０℃で３時間攪拌後水にクエン
チして析出する結晶（キレート化合物（Ｖ））を炉取、
水洗した。これを充分乾燥してからジメチルスルホキシ
ド３プに溶解、３−ジメチルアミノピロリジン０．４１
１（０，００３モル）を添加し、室温で一夜放置した。
反応混合物をジエチルエーテル１５０ｍにクエンチし、
析出する黄色結晶（キレート化合物（■））を戸数、こ
れをトリエチルアミン０．５−を含む８０チメタノ一ル
６０ｍに懸濁して攪拌下６時間加熱還流し光。反応液を
熱時テ過して不溶物を炉去、炉液を減圧濃縮して得られ
る結晶をエタノール洗浄し、目的とする１Ｏ−（３−ジ
メチルアミノ−１−ピロリジニル）−９−フルオロ−３
−フルオロメチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７
Ｈ−ピリドＣ１，２，３−ｄｅ〕（１，０ベンゾオキサ
ジン−６−カルボン酸・１７２Ｈ２０付加物３２０■を
黄色粉末として得た。
析出する黄色結晶（キレート化合物（■））を戸数、こ
れをトリエチルアミン０．５−を含む８０チメタノ一ル
６０ｍに懸濁して攪拌下６時間加熱還流し光。反応液を
熱時テ過して不溶物を炉去、炉液を減圧濃縮して得られ
る結晶をエタノール洗浄し、目的とする１Ｏ−（３−ジ
メチルアミノ−１−ピロリジニル）−９−フルオロ−３
−フルオロメチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７
Ｈ−ピリドＣ１，２，３−ｄｅ〕（１，０ベンゾオキサ
ジン−６−カルボン酸・１７２Ｈ２０付加物３２０■を
黄色粉末として得た。
ｍｐ、２５０−２５２℃（分解）
ＭＳスペクトル： ｍ／ｅ ３９３ （Ｍ”） 、 ３
４８ （Ｍ＋−ＣＯＯＨ）ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ
−ｄ、 −ＣＤＣ１３，δ）：２．２９ （６Ｈ、Ｓ
、 Ｎ（ＣＨ３）２）７．５８（１Ｂ、ｄ、８位Ｈ） ８．８０（ＩＨ，ｓ、シ憔Ｈ） 元素分析：Ｃ１，Ｈ２１Ｆ２Ｎ３０４・ｖ２Ｈ２０トシ
テ（γ、）理論値ご、５６．７１； ）ｌ 、 ５．５
１ ；Ｎ； １０．４４測定値ご、５６．７６；ｌ−ｆ
、５．４４；ＩＱ、１０．５４〔実施例３〕 実施例２で得られるキレート化合物（Ｖ）３５０■（０
，００１モル）を、ジメチルスルホキシド３ｍｌに溶解
、３−エチルアミノピロリジン０．４．９（０，００３
モル）を添加し、室温で一夜放置した。
４８ （Ｍ＋−ＣＯＯＨ）ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ
−ｄ、 −ＣＤＣ１３，δ）：２．２９ （６Ｈ、Ｓ
、 Ｎ（ＣＨ３）２）７．５８（１Ｂ、ｄ、８位Ｈ） ８．８０（ＩＨ，ｓ、シ憔Ｈ） 元素分析：Ｃ１，Ｈ２１Ｆ２Ｎ３０４・ｖ２Ｈ２０トシ
テ（γ、）理論値ご、５６．７１； ）ｌ 、 ５．５
１ ；Ｎ； １０．４４測定値ご、５６．７６；ｌ−ｆ
、５．４４；ＩＱ、１０．５４〔実施例３〕 実施例２で得られるキレート化合物（Ｖ）３５０■（０
，００１モル）を、ジメチルスルホキシド３ｍｌに溶解
、３−エチルアミノピロリジン０．４．９（０，００３
モル）を添加し、室温で一夜放置した。
反応混合物をジエチルエーテル１５０ｄにクエンチし、
析出する黄色結晶（キレート化合物（至））を戸数、こ
れを８０チメタノール６０−に懸濁して攪拌下４時間加
熱還流した。反応液を熱時テ過して不溶物を戸去、炉液
を減圧濃縮して得られる結晶をエタノール洗浄し、目的
とする１Ｏ−（３−エチルアミノ−１−ピロリジニル）
−９−フルオロ−３−フルオロメチル−７−オキソ−２
，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド（１，２，３−ｄｅ］（
１，４）ベンゾオキサジン−６−カル？ン酸・三フッ化
ホウ素付加物の３／２水和物２５０■を淡黄色粉末とし
て得た。
析出する黄色結晶（キレート化合物（至））を戸数、こ
れを８０チメタノール６０−に懸濁して攪拌下４時間加
熱還流した。反応液を熱時テ過して不溶物を戸去、炉液
を減圧濃縮して得られる結晶をエタノール洗浄し、目的
とする１Ｏ−（３−エチルアミノ−１−ピロリジニル）
−９−フルオロ−３−フルオロメチル−７−オキソ−２
，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド（１，２，３−ｄｅ］（
１，４）ベンゾオキサジン−６−カル？ン酸・三フッ化
ホウ素付加物の３／２水和物２５０■を淡黄色粉末とし
て得た。
ｍｐ、２８６−２８８℃（分解）
ＭＳスペクトル’ ｍ／Ｑ ３９３ （Ｍ” ） Ｉ３
４９ （Ｍ＋−Ｃｏ ２ ）ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ、−ＣＤＣｌ２．δ）：１．２５ （３Ｈ、ｔ
、 Ｎ−ＣＨ２Ｏ旦、）３．０５（２Ｈ，ｑ、Ｎ−Ｃ三
２Ｃ’Ｈ３）７．６０（ＩＨ，ｄ、８位Ｈ） ８．８９（ＩＨ，ｓ、５位Ｈ） 元素分析：０１．Ｈ２１Ｆ２Ｎ３０４・ＢＦ３・３／２
Ｈ２ｏとして、ＣＨＮ 理論値 ４６．７４ ４．９５・ ８．６１チ 測定値 ４６．５７ ４．６６ ８．３５〔実施例４
〕 前記実施例３と同様の方法で得られる１Ｏ−（３−ジメ
チルアミノ−１−ピロリジニル）−９−フルオロ−３−
フルオロメチル−７−オキソ−２，３−ジヒドＩ：＋−
７Ｈ−ピリド（１，２，３−ｄｅ〕［１，４］ベンゾオ
キサジン−６−カルデン酸の三フッ化ホウ素付加物４６
０１ｎ９（０，００１モル）を水５０ｍ１に溶解し、Ｉ
Ｎ ＮａＯＨ１，２ｒｒｔｌを添加後減圧濃縮し残渣を
エタノールで洗浄して得られた結晶を冷水で洗浄し、目
的の１Ｏ−（３−ジメチルアミノ−１−ピロリジニル）
−９−フルオロ−３−フルオロメチル−７−オキソ−２
，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ〕（
１，４’：ｌベンゾオキサジン−６−カルデン酸・１４
Ｈ２０付加物８０■を黄色粉末として得た。このもの
はｍｐ。
４９ （Ｍ＋−Ｃｏ ２ ）ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ、−ＣＤＣｌ２．δ）：１．２５ （３Ｈ、ｔ
、 Ｎ−ＣＨ２Ｏ旦、）３．０５（２Ｈ，ｑ、Ｎ−Ｃ三
２Ｃ’Ｈ３）７．６０（ＩＨ，ｄ、８位Ｈ） ８．８９（ＩＨ，ｓ、５位Ｈ） 元素分析：０１．Ｈ２１Ｆ２Ｎ３０４・ＢＦ３・３／２
Ｈ２ｏとして、ＣＨＮ 理論値 ４６．７４ ４．９５・ ８．６１チ 測定値 ４６．５７ ４．６６ ８．３５〔実施例４
〕 前記実施例３と同様の方法で得られる１Ｏ−（３−ジメ
チルアミノ−１−ピロリジニル）−９−フルオロ−３−
フルオロメチル−７−オキソ−２，３−ジヒドＩ：＋−
７Ｈ−ピリド（１，２，３−ｄｅ〕［１，４］ベンゾオ
キサジン−６−カルデン酸の三フッ化ホウ素付加物４６
０１ｎ９（０，００１モル）を水５０ｍ１に溶解し、Ｉ
Ｎ ＮａＯＨ１，２ｒｒｔｌを添加後減圧濃縮し残渣を
エタノールで洗浄して得られた結晶を冷水で洗浄し、目
的の１Ｏ−（３−ジメチルアミノ−１−ピロリジニル）
−９−フルオロ−３−フルオロメチル−７−オキソ−２
，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ〕（
１，４’：ｌベンゾオキサジン−６−カルデン酸・１４
Ｈ２０付加物８０■を黄色粉末として得た。このもの
はｍｐ。
ＭＳスペクトル、 ＮＭＲスペクトル、元素分析によっ
て実施例２で得られた化合物と同一であることが確認さ
れた。
て実施例２で得られた化合物と同一であることが確認さ
れた。
〔実施例５〜１４〕
実施例１，２．３ま念は４と同様の方法により下記化合
物を合成した。
物を合成した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｙは式▲数式、化学式、表等があります▼基（
式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は同一または異なつて水素原
子または低級アルキル基を示し、ｎは２または３を示し
、ｍは１または２を示す。但し、ｎが２を示す場合には
Ｒ＿２の少なくとも１つは低級アルキル基を示す。）ま
たは式▲数式、化学式、表等があります▼基（式中、 Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＲ＿５は同一または異なつて水素
原子または低級アルキル基を示し、ｎ′は０または１を
示す。）を示す。〕 を有するピリドベンゾオキサジンカルボン酸誘導体およ
びその薬理上許容される塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60296644A JPS62155282A (ja) | 1985-12-27 | 1985-12-27 | ピリドベンゾオキサジンカルボン酸誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60296644A JPS62155282A (ja) | 1985-12-27 | 1985-12-27 | ピリドベンゾオキサジンカルボン酸誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62155282A true JPS62155282A (ja) | 1987-07-10 |
Family
ID=17836204
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60296644A Pending JPS62155282A (ja) | 1985-12-27 | 1985-12-27 | ピリドベンゾオキサジンカルボン酸誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS62155282A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003078439A1 (fr) * | 2002-03-18 | 2003-09-25 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Derive d'acide 10-(3-cyclopropylaminomethyl-1-pyrrolidinyl)pyridobenzoxazinecarboxylique efficace contre les bacteries resistantes |
| CN102276628A (zh) * | 2011-06-21 | 2011-12-14 | 周崇科 | 氟喹诺酮类化合物及其合成方法 |
-
1985
- 1985-12-27 JP JP60296644A patent/JPS62155282A/ja active Pending
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003078439A1 (fr) * | 2002-03-18 | 2003-09-25 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Derive d'acide 10-(3-cyclopropylaminomethyl-1-pyrrolidinyl)pyridobenzoxazinecarboxylique efficace contre les bacteries resistantes |
| US7153851B2 (en) | 2002-03-18 | 2006-12-26 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | 10-(3-cyclopropylaminomethyl-1-pyrrolidinyl)pyridobenzoxazinecarboxylic acid derivative effective against resistant bacterium |
| AU2003213335B2 (en) * | 2002-03-18 | 2008-09-11 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | 10-(3-cyclopropylaminomethyl-1-pyrrolidinyl)pyridobenzoxazinecarboxylic acid derivative effective against resistant bacterium |
| AU2003213335B8 (en) * | 2002-03-18 | 2009-04-02 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | 10-(3-cyclopropylaminomethyl-1-pyrrolidinyl)pyridobenzoxazinecarboxylic acid derivative effective against resistant bacterium |
| CN102276628A (zh) * | 2011-06-21 | 2011-12-14 | 周崇科 | 氟喹诺酮类化合物及其合成方法 |
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