CN1333776A - 具有广谱抗菌作用的含有咪唑并[4,5-b]吡啶鎓甲基的头孢烯化合物 - Google Patents
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Abstract
通式(Ⅰ)代表的头孢烯化合物,其对各种致病菌具有广谱抗菌作用,并还对MRSA有效,其中X代表N或CY(其中Y代表H或卤素);R1代表任选保护的氨基;R2代表氢、任选取代的低级烷基等;R3代表氢等;R4代表氢、任选取代的低级烷基、任选取代的含N杂环基等;R5代表氢等;波浪线代表顺式-或反式-异构体或其混合物。
Description
技术领域
本发明涉及对各种致病菌具有广谱抗菌作用的头孢烯化合物,以及含有该类化合物的药用组合物。本发明化合物尤其对MRSA(耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(S.aureus))有效。
背景技术
近来,对各种革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具有有效抗菌活性的头孢烯化合物的研究一直集中于7-侧链被氨基噻唑或氨基噻二唑取代以及3-位被环型季铵甲基取代的头孢烯化合物。例如,已知的7-氨基噻唑型包括盐酸头孢吡肟(USP4,406,899)、硫酸头孢匹罗(USP4,609,653,JP(A)S57-192394)和硫酸cefoselis(JP(A)H07-196665,WO97/41128),7-氨基噻二唑型包括头孢克定(USP4,748,171)和盐酸头孢唑兰(USP4,864,022,JP(A)S62-149682,JP(A)H03-47189)。这些头孢烯化合物对一直引起临床关注的MRSA几乎没有或显示出极弱的活性。
其它公开相同类型头孢烯化合物的文献包括:如,JP(A)4789/1983、JP(A)155183/1985、JP(A)97982/1985、JP(A)97983/1985、JP(A)24389/1982、JP(A)57390/1983、JP(B)65350/1991、JP(B)14117/1992、JP(A)231684/1985、JP(A)30786/1987、WO92/22556、JP(A)222058/1993、JP(A)157542/1994、JP(A)101958/1995和JP(A)101960/1995。
其中,JP(A)4789/1983公开头孢烯化合物,其在3-位上具有任选取代的并含2个或2个以上N原子的杂环阳离子。JP(A)155183/1985公开头孢烯化合物,其在3-位上具有含2个或2个以上N原子且不饱和稠合的杂环阳离子。但是,这些文献未说明或提出3-位上具有咪唑并吡啶鎓甲基的头孢烯化合物的具体实例。
虽然JP(A)105685/1985,等同于J.Med.Chem.1990,33,第2114-2121页,公开了3-位上具有咪唑并吡啶鎓甲基的头孢烯化合物,该工作实施例化合物的任何3-取代基限定于咪唑并[4,5-c]吡啶鎓甲基。另一方面,在3-位上具有咪唑并[4,5-b]吡啶鎓甲基的化合物未给出化学名称,没有任何物理数据等。再者,该[4,5-b]型化合物仅具有作为7-侧链部分的氨基噻唑基。换句话说,该文献没有具体说明在3-位上被咪唑并[4,5-b]吡啶鎓甲基取代且在7-侧链上被氨基二噻唑取代的头孢烯化合物。
因此,一直需要开发具有能应用于临床的抗-MRSA活性的广谱抗菌的头孢烯化合物。
发明公开
本发明者进行的深入研究发现将咪唑并[4,5-b]吡啶鎓甲基引入到头孢烯化合物的3-位上而得到广谱抗菌作用并具有良好的抗-MRSA活性,所完成的发明显示如下。(1)式(I)化合物及其酯、药学上可接受的盐、前药或其溶剂化物(以下称之为化合物(I)):其中,X是N或CY,Y是H或卤素;R1是氨基或被保护的氨基;R2是氢、任选取代的低级烷基或任选取代的环烷基;R3是氢、羟基、卤素、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烷硫基或任选取代的氨基;R4是氢、羟基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级链烯基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基(低级)烷基或任选取代的含N杂环基;R5是氢、氨基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基或任选取代的低级烷硫基,或者R4和R5一起可形成其中任选插入杂原子的低级亚烷基;以及波浪线代表顺-或反式-异构体或其混合物。(2)以上(1)中说明的化合物,其中X是N。(3)以上(1)中说明的化合物,其中R1是氨基。(4)以上(1)中说明的化合物,其中R2是氢或任选取代的低级烷基。(5)以上(4)中说明的化合物,其中R2是任选被卤素取代的低级烷基。(6)以上(1)中说明的化合物,其中R3是氢。(7)以上(1)中说明的化合物,其中R4是氢、任选取代的低级烷基或任选取代的含N杂环基。(8)以上(7)中说明的化合物,其中R4是氢、任选被氨基、低级烷基氨基或羟基(低级)烷基氨基取代的低级烷基、或任选取代的4-至6-元含N饱和杂环基。(9)以上(1)中说明的化合物,其中R5是氢。(10)以上(1)中说明的化合物,其中波浪线代表顺式异构体。(11)以上(1)中说明的化合物,其中X是N;R1是氨基;R2是氢或任选取代的低级烷基;R3是氢;R4氢、任选取代的低级烷基或任选取代的含N杂环基;R5是氢;波浪线代表顺式异构体。(12)以上(11)中说明的化合物,其中X是N;R1是氨基;R2是氢或任选被卤素取代的低级烷基;R3是氢;R4是氢、任选被氨基、低级烷基氨基或羟基(低级)烷基氨基取代的低级烷基、或任选取代的4-至6-元含N饱和杂环基;R5是氢;波浪线代表顺式异构体。(13)以上(12)中说明的化合物,其中X是N;R1是氨基;R2是氢、-CH3、-CH2F、-CH2CH3或-CH2CH2F;R3是氢;R4是氢、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-(CH2)3NH2、-(CH2)3NHCH3、-(CH2)3NH(CH2)2OH、氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基;R5是氢;波浪线代表顺式异构体。(14)以上(13)中说明的化合物,其中X是N;R1是氨基;R2是氢、-CH2F或-CH2CH3;R3是氢;R4是氢、-(CH2)3NH2、-(CH2)3NHCH3或-(CH2)3NH(CH2)2OH;R5是氢;波浪线代表顺式异构体。(15)以上(14)中说明的化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中X是N;R1是氨基;R2是-CH2F;R3是氢;R4是-(CH2)3NHCH3;R5是氢;波浪线代表顺式异构体。(16)以上(15)中说明的化合物,它是其硫酸盐或水合物。(17)以上(1)-(16)中任一项说明的化合物,其显示抗革兰氏阳性菌(包括MRSA)和革兰氏阴性菌的抗菌活性。(18)以上(17)中说明的化合物,其中抗MRSA的MC50值为不大于50μg/ml。(19)制备以上(1)-(18)中任一项说明的化合物的方法,该方法包括使式(V)化合物、其酯或其盐:其中R6是离去基团,其它符号与以上定义相同,与式(IV)化合物反应:其中各个符号与以上定义相同,然后任选脱保护。(20)式(IV)的化合物:其中各个符号与以上定义相同。(21)以上(20)中说明的化合物,其中R3是氢;R4是-(CH2)3NRaCH3,其中Ra是H或氨基的保护基;R5是氢。(22)药用组合物,它包含以上(1)-(18)中任一项说明的化合物。(23)用作抗菌剂的组合物,它包含以上(1)-(18)中任一项说明的化合物。(24)预防或治疗细菌感染性疾病的方法,其包括给予以上(1)-(18)中任一项说明的化合物。(25)以上(1)-(18)中任一项说明的化合物在制备用作抗菌剂的组合物中的用途。
实施本发明的最佳模式
以下解释本发明所用术语。除另有说明外,各个术语本身或作为其它术语的一部分都具有通常的意义。(X的定义)
X优选为N或CH,更优选为N。Y表示的卤素实例包括F、Cl和Br,优选Cl。(R1的定义)
被保护的氨基的保护基在本领域是已知的,如C1-C6链烷酰基(如,甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、新戊酰基和琥珀酰基)、C3-C5链烯酰基(如,丙烯酰基、丁烯酰基和肉桂酰基)、C6-C10芳基羰基(如,苯甲酰基、萘甲酰基、对甲苯甲酰基和对羟基苯甲酰基)、杂环基羰基(杂环基的实例:如,2-吡咯基、3-吡唑基、4-咪唑基、1,2,3-三唑基、1H-四唑基、2-呋喃基、3-噻吩基、4-噁唑基、3-异噁唑基、2-吡咯烷基、3-吡啶基和4-哒嗪基)、C1-C6烷基磺酰基(如,甲磺酰基和乙磺酰基)、C6-C10芳基磺酰基(如,苯磺酰基、萘磺酰基和对甲苯磺酰基)、取代的氧基羰基(如,甲氧基甲氧羰基、乙酰基甲氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基、2-甲磺酰基乙氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、2-氰基乙氧基羰基、对甲基苯氧基羰基、对甲氧基苯氧基羰基、对氯苯氧基羰基、苄氧基羰基、对甲基苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、对氨苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、叔丁氧基羰基(Boc)和2-丙烯基氧基羰基)、取代的甲硅烷基(如,三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)以及任选取代的芳烷基(如,对甲氧基苄基(PMB)和二苯甲基(BH))。一或两个保护基(优选一个)可与氨基结合。根据抗菌活性,优选的R1是氨基。(R2的定义)
低级烷基包括直或支链C1-C6烷基,如甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正戊基和正己基,优选C1-C3烷基,更优选是甲基、乙基或正丙基。
环烷基包括C3-C7环烷基,如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
当以上低级烷基或环烷基被取代时,该取代基的实例包括卤素(如,F、Cl和Br)、羟基、羧基、氰基、氨基、氨甲酰基氧基、氨磺酰基、低级烷氧基羰基(如,甲氧基羰基和乙氧基羰基)、低级烷硫基(如,甲硫基和乙硫基),优选卤素,尤其是F。取代基的数目为1或1以上。
优选的R2包括氢和任选取代的低级烷基(如,CH3、CH2F、CH2CH3和CH2CH2F),更优选被卤素取代的低级烷基(如,CH2F)。“-OR2”的波浪线优选7-酰胺键部分的顺式异构体。(R3的定义)
卤素的实例包括F、Cl、Br和I。
低级烷基的实例包括以上R2定义的低级烷基,优选甲基。
低级烷氧基的实例包括与低级烷基结合的氧基,如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、正戊氧基和正己氧基。
低级烷硫基的实例包括与低级烷基结合的硫基,如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、叔丁硫基、正戊硫基和正已硫基。
当以上低级烷基、低级烷氧基或低级烷硫基被取代时,该取代基的实例包括卤素(如,F、Cl和Br)、羟基、羧基、氰基、氨基、氨甲酰基氧基、氨磺酰基、低级烷氧基羰基(如,甲氧基羰基和乙氧基羰基)和低级烷硫基(如,甲硫基和乙硫基)。
“任选取代的氨基”的取代基的实例包括以上说明的低级烷基(如,甲基和乙基)和以上说明的氨基保护基,可有1或2个取代基位于该氨基上。
R3可位于该吡啶鎓环的2-至4-位的任一位上。R3优选氢。(R4的定义)
低级烷基和环烷基分别与以上说明R2定义的低级烷基和环烷基相同。环烷基(低级)烷基是指与环烷基结合的低级烷基,如环丙基甲基、1-环丙基乙基、3-环丙基丙基、环丁基甲基、环戊基乙基和3-环己基丙基。
低级链烯基的实例包括直或支链的C2-C6链烯基,如乙烯基、芳基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基和2-己烯基,优选芳基。
低级烷氧基与以上说明的R3定义的低级烷氧基相同。
当以上低级烷基、低级链烯基、低级烷氧基、环烷基和环烷基(低级)烷基各自被取代时,该取代基的实例包括一或多个、相同或不同选自以下的基团:羟基、任选取代的氨甲酰基(其中该取代基是甲基、乙基、丙基或-(CH2)3CH(NH2)CONH2)、卤素(如,F和Cl)、CO(CH2)nCH(NH2)CONH2(n为1-3)、任选取代的氨基,其中该取代基是低级烷基(如,甲基、乙基和丙基)、低级链烯基(如,芳基)、环烷基(如,环丙基)、低级烷氧基羰基(如,叔丁氧基羰基)、羟基(低级)烷基(如,羟基甲基、1-羟基乙基和2-羟基乙基)、磺酸-氧基(低级)烷基(如,2-磺酸-氧基乙基)或氨基(低级)烷基(如,2-氨基乙基))、低级烷氧基(如,甲氧基、乙氧基和丙氧基)、低级烷氧基羰基(如,甲氧基羰基和乙氧基羰基)和以下提到的含N杂环基,其中优选氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吡啶基等。
该含N杂环基是指含有至少一或多个N原子及任选的O或S原子的芳族或非芳族杂环基团,如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌嗪基、噻唑烷基、噁唑烷基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑啉基、噁唑啉基、咪唑啉基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、咪唑基、三唑基和四唑基。优选非芳族基团,尤其是4-至6-元含N饱和杂环基,如氮杂环丁烷基(如,3-氮杂环丁烷基)、吡咯烷基(如,3-吡咯烷基)和哌啶基(如,4-哌啶基)。
当该杂环基被取代时,该取代基的实例包括一或多个、相同或不同的选自以下的基团:卤素(如,F和Cl)、羟基、羟基(低级)烷基(如,羟甲基、1-羟乙基和2-羟乙基)、任选取代的氨基(其中该取代基是低级烷基)如,甲基、乙基和丙基)等)、任选取代的氨甲酰基(其中该取代基是,如甲基和乙基)、低级烷基(如,甲基和乙基)、低级烷氧基(如,甲氧基、乙氧基和丙氧基)、亚氨基(低级)烷基(如,亚氨基甲基和1-亚氨基乙基)、卤代的(低级)烷基(如,三氟甲基)、任选酯化的羧基、氰基、硝基、低级烷硫基(如,甲硫基)、低级烷氧基烷氧基(如,甲氧基甲氧基和乙氧基乙氧基)、低级烷氧基羰基(如,甲氧基羰基和乙氧基羰基)、酰胺基(如,乙酰胺基)等。除此之外,该杂环N原子上的可能取代基包括以上说明的氨基保护基。
R4优选是1、2或多个相同或不同选自以下的基团:氢、任选取代的(低级)烷基(其中该取代基优选是任选取代的氨基(其中该取代基是低级烷基(如,甲基)、羟基(低级)烷基(如,2-羟乙基)、磺酸-氧基(低级)烷基(如,2-磺酸-氧乙基)等)、低级烷氧基羰基(如,叔丁氧基羰基)、氨甲酰基、低级烷基氨基甲酰基(如,甲基氨基甲酰基)、羟基、卤素、低级烷氧基(如,甲氧基)、以上说明的氨基保护基(如,Boc、PMB)等)、含N杂环基等,更优选氢、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-(CH2)3NH2、-(CH2)3NHCH3、-(CH2)3NH(CH2)2OH、氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基,最优选氢、-(CH2)3NH2、-(CH2)3NHCH3或-(CH2)3NH(CH2)2OH。(R5的定义)
低级烷基,本身或作为低级烷硫基的一部分,与R2定义相同。低级烷氧基与R3定义相同。
低级烷基、低级烷氧基或低级烷硫基上的取代基实例包括卤素(如,F、Cl和Br)、羟基、羧基、氰基、氨基、氨甲酰基氧基、氨磺酰基、低级烷氧基羰基(如,甲氧基羰基和乙氧基羰基)、低级烷硫基(如,甲硫基和乙硫基)等。
R5优选是氢、甲基、甲硫基等,更优选是氢。
R4和R5一起可形成其中任选插入杂原子的低级亚烷基。当该杂原子是N时,其可被低级烷基等取代,使得R4和R5一起形成例如-(CH2)3-N(Me)-。
式(I)化合物的酯包括在4-羧酸部分形成的酯,如用作中间体或代谢酯的酯。酯残基的实例包括,如,任选取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基(C1-C6)烷基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C7-C12芳基烷基、二(C6-C10)芳基甲基、三(C6-C10)芳基甲基以及取代的甲硅烷基。
任选取代的C1-6烷基的实例包括,如甲基、乙基、正丙基、正丁基、叔丁基、正戊基和正已基,其各自可被苄氧基、C1-4烷基磺酰基(如,甲磺酰基)、三甲基甲硅烷基、卤素(如,F、Cl和Br)、乙酰基、硝基苯甲酰基、甲磺酰基苯甲酰基、苯邻二甲酰亚胺、琥珀酰亚胺、苯磺酰基、苯硫基、二-C1-4烷基氨基(如,二甲氨基)、吡啶基、C1-4烷基亚磺酰基(如,甲亚磺酰基)、氰基等。该取代的C1-6烷基包括,如苄氧基甲基、2-甲磺酰基乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2,2,2-三氯乙基、2-磺乙基、乙酰基甲基、对硝基苯甲酰基甲基、对甲磺酰基苯甲酰基甲基、苯邻二甲酰亚胺甲基、琥珀酰亚胺甲基、苯磺酰基甲基、苯硫基甲基和1-二甲氨基乙基。以上C2-6链烯基包括,如乙烯基、芳基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1,1-二甲基芳基、3-甲基和3-丁烯基。以上C3-10环烷基包括,如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片基和金刚烷基。以上C3-10环烷基(C1-6)烷基包括,如,环丙基甲基、环戊基甲基和环己基甲基。以上C6-10芳基包括,如,苯基、α-萘基、β-萘基和联苯基,其各自可被硝基、卤素(如,F、Cl和Br)等取代,该取代芳基包括,如对硝基苯基和对氯苯基。以上任选取代的C7-12芳基烷基包括,如,苄基、1-苯乙基、2-苯乙基、苯丙基和萘甲基,其各自可被硝基、C1-4烷氧基(如,甲氧基)、C1-4烷基(如,甲基、乙基)、羟基等取代。该取代基的实例为对硝基苄基、对甲氧基苄基(PMB)或3,5-二叔丁基-4-羟基苄基。以上二(C6-10芳基)甲基包括二苯甲基,C6-10芳基甲基包括三苯甲基,取代的甲硅烷基包括如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基。
化合物(I)的药学上可接受的盐的实例包括与无机碱、氨、有机碱、无机酸、有机酸、碱性氨基酸、卤离子等形成的盐以及内盐。无机碱的实例包括碱金属(如,Na和K)和碱土金属(如,Mg)。有机碱的实例包括普鲁卡因、2-苯乙基苄胺、二苄基亚乙基二胺、乙醇胺、二乙醇胺、三(羟甲基)氨基甲烷、多羟基烷基胺以及N-甲基葡糖胺。无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸。有机酸的实例包括对甲苯磺酸、甲磺酸、甲酸、三氟乙酸和马来酸。碱性氨基酸的实例包括赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸和组氨酸。化合物(I)的3-侧链上的季铵阳离子可与作为相反离子的4-COO-基团形成内盐。当4-位上的基团是COOH或COOR(其中R是金属阳离子或酯残基)时,该季铵阳离子可与相反离子结合。考虑到结晶性、转化稳定性、制药过程中的处理等方面,化合物(I)优选是无机盐,更优选是硫酸盐,最优选是单硫酸盐。
前药是指化合物(I)的衍生物,其具有可化学上或代谢上分解的基团,并可通过溶剂解或在体内生理条件下,转化为药学活性化合物(I)。选择及制备适当前药衍生物的方法见如Design of Prodrugs,Elsevier,Amsterdam 1985中说明。
当化合物(I)具有羧基时,前药的实例包括通过酸性有机化合物与适当醇反应制备的酯衍生物或者通过酸性原始化合物与适当胺反应制备的酰胺衍生物。优选的前药酯包括甲酯、乙酯、正丙酯、异丙酯、正丁酯、异丁酯、叔丁酯和吗啉基乙酯。当化合物(I)具有羟基时,前药的实例包括通过含有羟基化合物与适当酰卤或酸酐反应制备的酰氧基衍生物。优选的酰氧基包括-OCOC2H5、-OCO(t-Bu)、-OCOC15H31、-OCO(m-COONa-Ph)、-OCOCH2CH2COONa、-OCOCH(NH2)CH3和-OCOCH2N(CH3)2。当化合物(I)具有氨基时,前药的实例包括通过含有氨基化合物与适当卤化酸或混酸酐反应制备的酰胺衍生物。优选的酰胺包括-NHCO(CH2)20CH3、-NHCOCH(NH2)CH3等。
化合物(I)的溶剂化物优选水合物,如0.5-至10-水合物,更优选4-、5-、6-、7-或8-水合物。特别优选是结晶单硫酸盐的4-至8-水合物。化合物(I)可以是与异丙醇、乙醇、三氟乙酸等形成的溶剂化物。
化合物(I)优选是以上(11)-(18)中任一项说明的化合物,更优选是化合物(I),其中X是N;R1是氨基;R2是-CH2F;R3是氢;R4是-(CH2)3NHCH3;R5是氢;波浪线代表顺式异构体或其盐,尤其是如,单硫酸盐。在该硫酸盐中,考虑到药物制剂的稳定性等方面,宁愿用晶体而不用非晶体,更优选晶体水合物,如单硫酸盐的4-至7-或8-水合物,尤其是4-或5-水合物。这些晶体可通过粉末X-射线衍射的特殊主峰鉴定。
化合物(I)的制备方法如下。(方法1)
化合物(I)可通过使式(II)的7-氨基化合物、其酯或盐(以下各自称之为化合物(II)):其中各个符号定义同上,与式(III)的羧酸或其活性衍生物(以下称之为化合物(III))反应合成:其中各个符号定义同上。
化合物(II)的酯或盐的实例包括与化合物(I)提及的相同的酯或盐。
化合物(III)的活性衍生物的实例包括无机碱盐、有机碱盐、酰卤、酰基叠氮、酸酐、混合酸酐、活性酰胺、活性酯、活性硫代酸酯。该无机碱包括碱金属(如,Na和K)和碱土金属(如,Ca和Mg);有机碱包括三甲胺、三乙胺、叔丁基二甲胺、二苄基甲胺和苄基二甲胺;酰卤包括酰氯和酰溴;混合酸酐包括混合单烷基羧酸酐、混合脂族羧酸酐、芳族羧酸酐、有机磺酸酐;活性酰胺包括例如与含有N原子的杂环化合物形成的酰胺。活性酯的实例包括有机磷酸酯(如,二乙氧基磷酸酯和二苯氧基磷酸酯)、对硝基苯基酯、2,4-二硝基苯基酯、氰基甲酯,活性硫代酸酯包括与芳族杂环硫代化合物形成的酯(如,2-吡啶硫代酯)。
如果必要,以上反应可采用适当的缩合剂进行。缩合剂的实例包括,如,N,N’-二环己基碳化二亚胺、N,N’-羰基二咪唑、N,N’-硫代羰基二咪唑、N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氢喹啉、三氯氧磷、乙氧基乙炔、2-氯吡啶鎓甲基碘和2-氟吡啶鎓甲基碘。
反应中所用的溶剂实例包括醚(如,二氧六环、THF、乙醚、叔丁基甲基醚和二异丙基醚)酯(如,甲酸乙酯、乙酸乙酯和乙酸正丁基酯)、卤代烃(如,二氯甲烷、氯仿和四氯化碳)、烃(如,正己烷、苯和甲苯)、酰胺(如,甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮)、酮(如,丙酮和甲乙酮)、nitryls(如,MeCN和propionitryl)、二甲亚砜和水。
化合物(III)的量一般约为每1mol化合物(II)用约1-5mol,优选约1-2mol。该反应通常在约-80至80℃下进行,优选约-40至50℃。
式(II)化合物,例如可通过使式(II’)化合物、其酯或盐(以下称之为化合物(II’)):其中R6是离去基团(如,羟基、卤素(如Cl、Br、I)、氨甲酰氧基、取代的氨甲酰氧基和酰氧基),与式(IV)的咪唑并[4,5-b]吡啶化合物或其盐(以下称之为化合物(IV))反应制备:其中各个符号与以上定义相同。
可根据文献方法(如,JP(A)60-231684和JP(A)62-149682)制备化合物(II’)。R6中的酰氧基实例包括乙酰氧基、氯乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、新戊酰氧基和3-氧代丁酰氧基。以上取代的氨甲酰氧基的实例包括甲氨基甲酰氧基和N,N-二甲氨基甲酰氧基。化合物(IV)的盐的实例包括无机酸加成盐(如,盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐和磷酸盐)和有机酸加成盐(如,甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、甲磺酸盐和对甲苯磺酸盐)。(方法2)
化合物(V)的盐或酯的实例与化合物(I)中的相同。
该反应中所用的溶剂实例与以上方法(1)中所用的溶剂相同。另外,化合物(IV)还可用作溶剂。
化合物(IV)的量一般约为每mol化合物(V)用1-5eq.mol,优选约1-3eq.mol。该反应通常在0-100℃下进行,优选约10-80℃,时间为数分钟至数小时。
在该过程中,可加入反应介导剂,如碘化物(如NaI和KI)和硫氰酸盐(如,硫氰酸钠和硫氰酸钾)。当R6是羟基时,根据JP(A)KokaiS58-43979,该反应可在各种磷化合物存在下进行。(方法3)
式(I)化合物(条件是R2不是氢)可通过使式(VI)化合物、其酯或盐(以下称之为化合物(VI)):其中各个符号与以上定义相同,与式R2OH化合物(其中R2定义同上)或其活性衍生物反应制备。R2OH的活性衍生物包括式R2Z化合物,其中Z是离去基团,如卤素、甲磺酰氧基和苯磺酰氧基。(3-1)采用R2OH的反应
在适当的脱水剂存在下,化合物(VI)与R2OH进行反应。脱水剂的实例包括三氯氧磷、亚硫酰氯、偶氮二甲酸二烷基酯/膦以及N,N’-二环己基碳化二亚胺。反应溶剂包括,如,以上说明的醚和烃。化合物R2OH的用量一般为每1mol化合物(VI)约1-1.5mol。反应温度通常在约0-50℃。(3-2)采用R2Z的反应
如果必要,在碱存在下,使R2Z与化合物(VI)反应。反应溶剂包括,如,以上说明的醚、酯、卤代烃、烃、酰胺、酮、nitriyls、醇和水。碱包括,如,碱金属盐(如,Na2CO3、NaHCO3、K2CO3)、碱金属氢氧化物(如,NaOH、KOH)。R2Z的用量一般为每1mol化合物(VI)约1-5mol。反应温度约-30至100℃,优选约0-80℃。以上说明的化合物(IV)是已知或新化合物。当化合物(IV)是新化合物时,其可通过本领域技术熟练人员熟悉的反应合成。如下所示为代表方法。(方法A)化合物(IV)可通过在碱(如,NaH和CsCO3)存在下,化合物(VII)与R4X’(R4定义同上,条件是R4不是H,X’是离去基团(如,碘和甲磺酰氧基))反应制备。该反应还可在Mitsunobu反应条件下进行:R4OH/偶氮二甲酸二烷基酯/phosine。反应溶剂包括,如,以上说明的醚和酰胺。反应温度约为-20至150℃,优选约0-50℃。
使化合物(V)与吡啶衍生物(VIII)反应得到化合物(IX)(步骤1),然后在3-侧链部分环合(步骤2),得到化合物(I)(见参考实施例31-33以及实施例29-32)。
可根据以上方法2进行步骤1反应。当3-侧链的N+与相反离子结合时,可将化合物(IX)的4-羧基保护起来。步骤2的环合优选在酸存在下进行。酸的实例包括无机酸(如,HCl、H2SO4、H3PO3、HNO3、甲苯磺酸盐和甲磺酸盐)以及有机酸(如HCO2H和CH3CO2H)。考虑到收率、处理等方面,优选H2SO4。该酸处理反应的温度约为-20至100℃,优选约0-30℃,反应时间为数分钟至数小时。反应溶剂包括乙酸、乙酸乙酯、乙腈、丙酮、二甲基甲酰胺(DMF)和四氢呋喃(THF)。在步骤2环合的优选实施方案中,可将化合物(IX)的氨基保护基(如,PMB和Boc)或4-羧基保护基(如,PMB)脱保护。
在以上各反应之前,可根据本领域技术人员熟悉的方法,将官能团(如氨基、亚氨基、羟基和羧基)保护,如果必要,可在反应之后脱保护。
化合物(I)显示出很宽的抗菌谱,所以可用于预防或治疗哺乳动物(包括人)的由病原微生物引起的各种疾病,如呼吸道感染和泌尿道感染。化合物(I)的特征包括以下几点:(1)对革兰氏阴性菌有良好的抗菌活性(2)对革兰氏阳性菌有良好的抗菌活性(3)对耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)有良好的抗菌活性(4)对假单胞菌属有良好的抗菌活性(5)具有良好的体内动力学性质:较高的血药浓度、较高的作用时间和较好的组织转移率;化合物(I)不易于代谢,因此非代谢物的尿回收率较高。(6)具有良好的水溶性和安全性
化合物(I)可以以注射剂、胶囊剂、颗粒剂等形式口服或非肠道给药,优选形式是注射剂。日剂量一般在约0.1-100mg/kg的范围内变化,优选约0.5-50mg/kg,如果必要,可分2-4次给药。注射剂所用的药学上可接受的载体包括,如蒸馏水、生理盐水和pH调节剂,如碱。制备胶囊剂、颗粒剂和片剂时,可使用其它药学上可接受的载体,如赋形剂(如,淀粉、乳糖、蔗糖、碳酸钙、磷酸钙)、粘合剂(如,淀粉、阿拉伯胶、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、结晶纤维素)和润滑剂(如,硬脂酸镁、滑石粉)。实施例如下。(缩写)HP-20=HP-20SS(Daiya离子交换树脂,Mitsubishikagaku);Me=甲基;Et=乙基;i-Pr=异丙基;t-Bu=叔丁基;MeOH=甲醇;EtOH=乙醇;i-PrOH=异丙醇;AcOH=乙酸;AcOEt=乙酸乙酯;Et2O=乙醚;MeCN=乙腈;MeNO2=硝基甲烷;DMF=二甲基甲酰胺;THF=四氢呋喃;Boc=叔丁氧基羰基;PMB=对甲氧基苄基;BH=二苯甲基;Ms=甲磺酰基
冰冷却下,向化合物1(Aldrich,1.775g,6.5mmol)的DMF8ml溶液中,加入二碳酸二叔丁酯(以下称之为“(Boc)2O”)(1.65ml,1.1eq),室温下,将混合液放置过夜。减压蒸发反应混合液,得到的油状残余物经硅胶层析纯化,得到化合物2(1.16g,81%)。1H-NMR(CDCl3)δ:1.71(9H,s),7.32(1H,dd,J=4.8,8.1Hz),8.28(1H,dd,J=1.8,8.1Hz),8.62(1H,dd,J=1.8,4.8Hz),8.66(1H,s)IR(液体石蜡)cm-1: 3136,2979,2853,1761,1744,1606,1577,1531,1506,1403,1370,1156,781。C11H13N3O2·0.1H2O元素分析计算值:C,59.77;H,6.02;N,19.01实测值:C,59.55;H,6.03;N,19.35(%)参考实施例2
冰冷却下,向化合物1(Aldrich,920mg,7.72mmol)的THF45ml溶液中,加入60%NaH(340mg,1.1eq),室温至45℃下,将该混合液搅拌1小时,再在冰冷却下,向其中加入MeI(0.53ml,1.1eq),室温下将得到的混合物放置过夜。减压蒸发反应混合液,加入水和AcOEt,然后将水层用HP-20色谱纯化,顺次得到化合物6(728mg,70.8%),化合物7(125mg,12%)。(化合物6)1H-NMR(CDCl3)δ:3.87(3H,s),7.23(1H,dd,J=5.1,8.1Hz),7.68(1H,dd,J=1.5,8.1Hz),8.11(1H,s),8.50(1H,dd,J=1.5,5.1Hz)C7H7N3·0.25H2O元素分析计算值:C,61.08;H,5.49;N,30.53实测值:C,61.25;H,5.38;N,30.53(%)(化合物7)1H-NMR(CDCl3)δ:3.94(3H,s),7.25(1H,dd,J=4.8,8.1Hz),8.04(1H,s),8.08(1H,dd,J=1.5,8.1Hz),8.43(1H,dd,J=1.5,4.8Hz)C7H7N3·0.15H2O元素分析计算值:C,61.89;H,5.42;N,30.93实测值:C,61.72;H,5.54;N,30.79(%)参考实施例3
冰冷却下,向化合物1(Aldrich,2.38g,20mmol)的THF100ml溶液中,加入60%NaH(880mg,1.1eq),室温下,将该混合液搅拌1.5小时,再在冰冷却下,向其中加入EtI(1.8ml,1.05eq),4℃下将混合液搅拌3日。将反应混合液过滤,减压浓缩,然后向其中加入水和AcOEt。将分离的水层用HP-20色谱纯化,得到化合物10(2.14g,72.7%)和化合物11。(化合物10)1H-NMR(CDCl3)δ:1.57(3H,t,.J=7.5Hz),4.27(2H,q,J=7.5Hz),7.25(1H,dd,J=5.1,8.1Hz),7.76(1H,dd,J=1.5,8.1Hz),8.16(1H,s),8.58(1H,dd,J=1.5,5.1Hz)IR(膜法)cm-1:3399,3084,3052,2981,1650,1610,1494,1415,1379,1293,1222,783。C8H9N3·1.9H2O元素分析计算值:C,52.97;H,7.11;N,23.16实测值:C,53.12;H,7.16;N,23.18(%)(化合物11)1H-NMR(CDCl3)δ:1.59(3H,t,J=7.5Hz),4.38(2H,q,J=7.5Hz),7.25(1H,dd,J=5.1,8.1Hz),8.06-8.09(2H,m),8.16(1H,s),8.42(1H,dd,J=1.5,5.1Hz)。参考实施例4
向化合物1(Aldrich,3.3g,27.7mmol)的DMF28ml溶液中,加入化合物15(9g,1eq)和碳酸铯(13.5g,1.5eq),在80℃下,将该混合液搅拌2小时。将反应混合液过滤,用盐水/AcOEt萃取,将有机层洗涤,经硫酸镁干燥,减压浓缩。残留物经硅胶层析纯化(CHCl3/MeOH=9∶1-4∶1),在非极性流出液中得到化合物17(2.47g,30%),极性流出液中得到化合物16(1.1g,13.7%)。(化合物16)1H-NMR(d6-DMSO)δ:1.39-1.43(9H,m),2.43-2.47(2H,m),3.52-3.60(2H,m),3.83-3.89(1H,m),5.20(1H,brs),7.30(1H,dd,J=4.8,8.1Hz),8.14(1H,dd,J=1.5,8.1Hz),8.44(1H,dd,J=1.5,4.8Hz),8.55(1H,brs)IR(液体石蜡)cm-1:3101,1696,1672,1604,1294,1249,1167,1132,788,775。C15H20N4O2元素分析计算值:C,62.48;H,6.99;N,19.43实测值:C,62.18;H,6.90;N,19.32(%)(化合物17)1H-NMR(d6-DMSO)δ:1.41-1.44(9H,m),2.5(2H,brs),3.31-3.88(4H,m),5.26(1H,brs),7.33(1H,dd,J=4.8,8.1Hz),8.12(1H,dd,J=1.5,8.1Hz),8.40(1H,dd,J=1.5,3.6Hz),8.52(1H,brs)。IR(液体石蜡)cm-1:3110,1670,1596,1577,1243,1168,1114,773参考实施例5
在冰冷却、N2下,向化合物1(5.11g,42.89mmol)的THF220ml溶液中,加入60%NaH(1.89g,1.1eq),室温下,将该混合液再搅拌15分钟。将反应混合液冷却至-20℃,加入碘代乙酰乙酸乙酯(5.33ml1.05eq),然后在冰冷却下,将混合液搅拌1小时。减压蒸发反应混合液中的THF,向其中加入AcOEt,将混合液用饱和盐水洗涤。分离有机层,经硫酸镁干燥,减压浓缩,经硅胶层析纯化。AcOEt洗脱出化合物22(2.31g,收率26%),然后7%MeOH/AcOEt洗脱出化合物21(4.67g,53%)。(化合物21)1H-NMR(CDCl3)δ:1.29(3H,t,J=7.2Hz),4.27(2H,q,J=7Hz),5.10(2H,s),7.28(1H,dd,J=8.0,4.8Hz),7.76(1H,dd,J=8.0,1.4Hz),8.49(1H,dd,J=4.8,1.4Hz),8.51(1H,s)IR(CHCl3)cm-1:1755,1499,1420,1365,1295(化合物22)1H-NMR(CDCl3)δ:1.29(3H,t,J=7.0Hz),4.27(2H,q,J=7.0Hz),5.08(2H,s),7.27(1H,dd,J=8.0,4.8Hz),8.1(1H,dd,J=8.0,1.4Hz),8.14(1H,s),8.40(1H,dd,J=4.8,1.4Hz)IR(CHCl3)cm-1:1749,1500,1415参考实施例6
室温下,向化合物21(1.03g,5mmol)的MeOH(5ml)溶液中,加入30%甲胺的MeOH(5ml)溶液,相同温度下,将该混合液搅拌10分钟。减压浓缩反应混合液,得到化合物23(0.95g,100%,黄色晶体)。1H-NMR(CDCl3)δ:2.79(3H,d,J=4.5Hz),4.88(2H,s),7.25(1H,dd,J=8.4,4.9Hz),7.75(1H,brs),7.82(1H,dd,J=8.4,1.4Hz)IR(液体石蜡)cm-1:1670,1585
在冰冷却、N2下,向化合物1(1.85g,15.5mmol)的DMF(15ml)溶液中,加入60%NaH(0.68g,1.1eq),室温下,将该混合液搅拌10分钟。向该反应混合液中加入甲磺酸酯(4.34g,1.1eq)的DMF(9ml)溶液,在35℃下,将该混合液搅拌20小时。减压浓缩反应混合液,残留物经硅胶层析纯化,分别从AcOEt洗脱液中得到化合物25(2.54g,59%),从7%MeOH/AcOEt洗脱液中得到化合物24(1.14g,27%)。(化合物24)1H-NMR(CDCl3)δ:1.45(9H,s),2.11(2H,m),3.20(2H,m),4.27(2H,t,J=10.5Hz),4.79(1H,brs),7.25(1H,dd,J=11.7,7.2Hz),7.75(1H,dd,J=11.7,1.5Hz),8.21(1H,s),8.59(1H,dd,J=7.2,1.5Hz)IR(CHCl3)cm-1:1700,1490,1160(化合物25)1H-NMR(CDCl3)δ:1.46(9H,s),2.10(2H,m),3.12(2H,m),4.40(2H,t,J=10.2Hz),5.30(1H,brs),7.27(1H,dd,J=9.9,7.2Hz),8.10(1H,dd,J=9.9Hz,1.8Hz),8.12(1H,s),8.42(1H,dd,J=7.2,1.8Hz)IR(CHCl3)cm-1:1700,1495,1160参者实施例8
在冰冷却、N2下,搅拌下,向化合物1(4.15g,34.84mmol)的DMF(35ml)溶液中,加入60%NaH(1.53g,1.1eq),室温下,将该混合液再搅拌15分钟。向该反应混合液中加入甲磺酸酯(10.26g,1.1eq)的DMF20ml溶液,在50℃下,将该混合液搅拌1.5小时。减压浓缩反应混合液,残留物经硅胶层析纯化,从AcOEt洗脱液中得到化合物27(5.94g,59%),从6%MeOH/AcOEt洗脱液中得到化合物26(2.90g,29%)。(化合物26)1H-NMR(CDCl3)δ:1.45(9H,s),2.12(2H,m),2.85(3H,s),3.32(2H,t,J=6.8Hz),4.22(2H,t,J=7.0Hz),7.25(1H,dd,J=8.2,4.8Hz),7.74(1H,dd,J=8.2,1.4Hz),8.20(1H,s),8.60(1H,dd,J=4.8,1.4Hz)IR(CHCl3)cm-1:1670,1480,1465,1400,1380,1350(化合物27)1H-NMR(CDCl3)δ:1.44(9H,s),2.18(2H,m),2.85(3H,s),3.30(2H,t,J=6.8Hz),4.32(2H,t,J=7.2Hz),7.25(1H,dd,J=8.1,4.8Hz),8.08(1H,dd,J=8.1,1.4Hz),8.15(1H,s),8.40(1H,dd,J=4.8,1.4Hz)IR(CHCl3)cm-1:1681,1500,1410,1395,1369参考实施例9
在-10℃、搅拌下,向化合物28(5.76g,42mmol)和化合物29(8.22g,1eq)的CH2Cl2(40ml)混悬液中,加入冰冷却的二氯甲烷(20ml)和AcOH(60ml)的混合溶液,向其中加入硼烷-吡啶复合物(4.44ml,1eq),室温下,将该混合液搅拌1小时。分离有机层,用饱和盐水洗涤,经MgSO4干燥,减压浓缩。得到的残留物经硅胶层析纯化,用10%MeOH/AcOEt洗脱得到化合物26(11.25g,92%)。物理数据与参考实施例8的相同。参考实施例10
冰冷却下,向化合物28(8.8g,64.16mmol)和化合物31(12.5g,1.1eq)的CH2Cl2(120ml)混悬液中,顺次加入AcOH91ml和硼烷-吡啶复合物,室温下,将该混合液搅拌1小时。搅拌下,将反应混合液加入到冰冷却的28%氨水和AcOEt溶液(91ml)中。分离有机层,用饱和盐水洗涤,经MgSO4干燥,减压浓缩。得到的残留物经硅胶层析纯化,用10%MeOH/AcOEt洗脱得到化合物24(14.28g,80.5%)。物理数据与参考实施例7的相同。参考实施例11
在N2下,向化合物24(1.14g,4.13mmol)的DMF(6ml)溶液中,加入60%NaH(0.25g,1.5eq),室温下,将该混合液搅拌10分钟。向该反应混合液中加入溴化合物(1.48g,1.5eq)的DMF(2ml)溶液,室温下将该混合液搅拌1小时,然后向其中加入60%NaH(0.17g,1eq)和相同的溴化合物(0.99g,1eq),室温下搅拌2小时。搅拌下,将反应混合液倒入冰水和AcOEt混合液中。分离有机层,顺次用水和饱和盐水洗涤,经MgSO4干燥,减压浓缩。残留物经硅胶层析纯化(5%MeOH/AcOEt)得到化合物32(1.26g,收率70%)。1H-NMR(CDCl3)δ:0.57(9H,q,J=7.8Hz),0.93(6H,t,J=7.8Hz),1.46(9H,s),2.15(2H,m),3.25(2H,brs),3.38(2H,brs),3.68(2H,m),4.21(2H,t,J=7.2Hz),7.25(1H,dd,J=7.8,4.5Hz),7.75(1H,dd,J=7.8,1.2Hz),8.30(1H,s),8.59(1H,dd,J=4.5,1.2Hz)参考实施例12
将化合物32(1.26g,2.9mmol)与THF6ml、AcOH3ml和水6ml混合,室温下,将混合液搅拌30分钟。搅拌下,将混合液倒入冰水/AcOEt中。分离水层,然后用Na2CO3调节到pH8盐析,用AcOEt提取。分离有机层,经MgSO4干燥,减压浓缩得到化合物33(0.93g,100%)。1H-NMR(CDCl3)δ:1.42(9H,s),2.18(2H,m),3.38(4H,m),3.78(2H,t,J=5.1Hz),4.23(2H,t,J=7.5Hz),7.21(1H,dd,J=8.1,3.9Hz),7.74(1H,dd,J=8.1,1.2Hz),8.17(1H,s),8.55(1H,dd,J=3.9Hz,1.2Hz)IR(液体石蜡)cm-1:3160,1690,1420,1050参考实施例13
室温、搅拌下,向参考实施例5的化合物21(3.47g,16.7mmol)的EtOH20ml溶液中,加入28%氨水20ml,再将该混合液搅拌30分钟。减压浓缩反应混合液,残留物经HP-20SS纯化得到化合物43(1.41g,收率48%)。1H-NMR(DMSO-d6)δ:4.96(2H,s),7.27(1H,dd,J=8.2Hz,4.8Hz),7.37(1H,s),7.76(1H,s),7.92(1H,dd,J=8.2Hz,1.6Hz),8.40(1H,dd,J=4.8Hz,1.6Hz),8.41(1H,s)IR(液体石蜡)cm-1:3340,1665,1420,1395,1299参考实施例14
室温下,向参考实施例13的化合物21(1.03g,5mmol)的MeOH5ml溶液中,加入50%二甲胺水溶液5m1,搅拌30分钟。减压浓缩反应混合液,将结晶的残留物用i-PrOH洗涤得到化合物44(0.75g,73%)。1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.87(3H,s),3.12(3H,s),5.32(2H,s),7.25(1H,dd,J=8.0Hz,4.8Hz),7.95(1H,dd,J=8.0Hz,1.0Hz),8.34(1H,s),8.40(1H,dd,J=4.8Hz,1.0Hz)IR(液体石蜡)cm-1:1639,1480,1403,1280参考实施例15
室温、搅拌下,向参考实施例13的化合物21(1.01g)的MeOH5ml溶液中,加入氨基化合物(1.14g,1eq)的MeOH5ml溶液,将该混合液搅拌4小时。减压浓缩反应混合液,残留物经HP-20纯化,得到化合物45(1.40g,收率73%)。1H-NMR(CD3CD)δ:1.44(9H,s),1.6-2.0(4H,m),3.3(2H,m),4.0(1H,m),5.06(2H,s),7.38(1H,dd,J=8.2Hz,5.0Hz),8.0(1H,dd,J=8.2Hz,1.4Hz),8.42(1H,s),8.46(1H,dd,J=5.0Hz,1.4Hz)IR(液体石蜡)cm-1:3300,1670,1460,1365参考实施例16
在冰冷却、N2下,向化合物1(2.38g,20mmol)的DMF15ml溶液中,加入NaH(60%矿油悬浮液,0.88g,1.1eq),室温下,将该混合液搅拌10分钟。冰冷却、N2下,向另外含有2-吡啶甲基氯盐酸盐(3.61g,1.1eq)的DMF15ml溶液中,加入NaH(60%矿油悬浮液,0.88g,1.1eq),在相同温度下,将该混合液搅拌15分钟。冰冷却下,将得到的两种反应混合液混合,室温下搅拌1小时。减压浓缩最后的反应混合液,残留物经硅胶层析纯化,从AcOEt洗脱液中得到化合物47(2.05g,收率49%),从7%MeOH/AcOEt洗脱液中得到化合物46(1.24g,收率30%)。(化合物46)1H-NMR(CDCl3)δ:5.50(2H,s),7.0(1H,d,J=8.1Hz),7.24(2H,m),7.66(2H,m),8.29(1H,s),8.59(2H,m)IR(CHCl3)cm-1:1610,1590,1490,1415,1290(化合物47)1H-NMR(CDCl3)δ:5.61(2H,s),7.24(2H,m),7.63(1H,m),8.09(1H,m),8.25(1H,s),8.42(1H,m),8.59(1H,m)IR(CHCl3)cm-1:1599,1500,1410,1281参考实施例17
冰冷却、N2下,搅拌下,向参考实施例16的化合物1(1.19g,10mmol)的DMF50ml溶液中,加入NaH(60%矿油悬浮液,0.44g,1.1eq),室温下,将该混合液搅拌15分钟。向反应混合液中加入甲磺酸酯(2.52g,1.1eq)的THF(10ml)溶液,室温下,将混合液搅拌3日。减压浓缩反应混合液,残留物经硅胶层析纯化,从5%MeOH/AcOEt洗脱液中得到化合物48(0.95g,收率36%),从8%MeOH/AcOEt洗脱液中得到化合物49(0.48g,收率18%)。(化合物48)1H-NMR(CDCl3)δ:1.45(9H,s),3.57(2H,q,J=6.0Hz),4.36(2H,t,J=6.0Hz),5.51(1H,s),7.17(1H,dd,J=8.2Hz,4.8Hz),7.75(1H,dd,J=8.2Hz,1.6Hz),8.01(1H,s),8.47(1H,dd,J=4.8Hz,1.6Hz)IR(CHCl3)cm-1:3450,1703,1499,1409,1370(化合物49)1H-NMR(CDCl3)δ:1.40(9H,s),3.60(2H,q,J=5.8Hz),4.46(2H,t,J=5.8Hz),5.00(1H,s),7.25(1H,dd,J=8.0Hz,4.8Hz),8.03(1H,s),8.07(1H,dd,J=8.0Hz,1.6Hz),8.39(1H,dd,J=4.8Hz,1.6Hz)IR(CHCl3)cm-1:3450,1705,1500,1410,1365参考实施例18
冰冷却、N2下,搅拌下,向参考实施例16的化合物1(1.87g,15.7mmol)的DMF15ml溶液中,加入NaH(60%矿油悬浮液,0.69g,1.1eq),室温下,将该混合液搅拌10分钟。向反应混合液中加入甲磺酸酯(4.62g,1.1eq)的DMF(8ml)溶液,室温下,将混合液搅拌16小时。减压浓缩反应混合液,残留物经硅胶层析纯化,从AcOEt洗脱液中得到化合物51(2.77g,收率61%),从7%MeOH/AcOEt洗脱液中得到化合物50(0.98g,收率22%)。(化合物50)1H-NMR(CDCl3)δ:1.44(9H,s),1.52(2H,m),1.93(2H,m),3.18(2H,m),4.25(2H,t,J=6.9Hz),4.65(1H,s),7.23(1H,dd,J=8.1Hz,4.8Hz),7.77(1H,dd,J=8.1Hz,1.2Hz),8.12(1H,s),8.58(1H,dd,J=4.8Hz,1.2Hz)IR(CHCl3)cm-1:3460,1705,1505,1495(化合物51)1H-NMR(CDCl3)δ:1.44(9H,s),1.55(2H,m),1.98(2H,m),3.18(2H,m),4.34(2H,t,J=7.2Hz),4.70(1H,s),7.25(1H,m),8.07(1H,s),8.07(1H,m),8.40(1H,d,J=4.8Hz)IR(CHCl3)cm-1:3460,1705,1500参考实施例19
在搅拌下,向化合物52(0.97g,7.1mmol)和醛(1.43g,1eq)的CH2Cl26ml混悬液中,顺次加入冰冷却的CH2Cl2 4ml-AcOH10ml溶液和硼烷-吡啶复合物(0.72ml,1eq),然后在室温下,将该混合液搅拌1小时。搅拌下,将反应混合液加入到冰冷却的28%氨水(10ml)和AcOEt溶液中。分离有机层,用饱和盐水洗涤,经MgSO4干燥,减压浓缩。残留物经硅胶层析纯化,用10%MeOH/AcOEt洗脱得到化合物53(1.75g,收率81%)。1H-NMR(CDCl3)δ:1.08(3H,t,J=6.9Hz),1.44(9H,s),2.12(2H,m),3.25(4H,m),4.22(2H,t,J=7.5Hz),7.20(1H,dd,J=8.4Hz,4.5Hz),7.74(1H,dd,J=8.4Hz,1.5Hz),8.20(1H,s),8.59(1H,dd,J=4.5Hz,1.5Hz)IR(CHCl3)cm-1:1680,1479,1415,1285参考实施例20
在室温、N2下,搅拌下,向参考实施例10的化合物24(0.63g,2.28mmo1)的DMF3ml溶液中,加入NaOH(0.11g,1.2eq),室温下,将该混合液搅拌10分钟。冰冷却下,向反应混合液中加入烯丙基溴(237μl,1.2eq),室温下,将混合液搅拌1小时。将反应混合液倒入冰水/AcOEt中,分离有机层,用饱和盐水洗涤,经MgSO4干燥,减压浓缩。残留物经硅胶层析纯化,用10%MeOH/AcOEt洗脱得到化合物54(0.41g,收率57%)。1H-NMR(CDCl3)δ:1.44(9H,s),2.11(2H,m),3.28(2H,m),3.78(2H,m),4.21(2H,t,J=7.2Hz),5.09(2H,m),5.74(1H,m),7.20(1H,dd,J=8.1Hz,4.5Hz),7.73(1H,dd,J=8.1Hz,1.5Hz),8.18(1H,s),8.59(1H,dd,J=4.5Hz,1.5Hz)IR(CHCl3)cm-1:1675,1480,1410,1350参考实施例21
冰冷却并搅拌15分钟下,向参考实施例12的化合物33(0.97g,3.02mmol)的THF15ml溶液中,加入三正丁基膦(phosine)(1.13ml,1.5eq)、亚氨二酸二叔丁基酯(0.995g,1.5eq)和1,1’-偶氮二羰基二哌啶(1.15g,1.5eq),然后再在室温下搅拌3小时。向该反应混合液中加入各0.5eq的以上3种试剂,室温下,向反应混合液中加入以上3种反应物(各0.5eq),并于室温下将该混合物搅拌2小时。过滤反应混合液除去不溶性物质,然后将滤液溶于AcOEt中,洗涤,经MgSO4干燥,减压浓缩。残留物经硅胶层析纯化,用2%MeOH/CHCl3洗脱得到化合物55(1.14g,收率72%)。1H-NMR(CDCl3)δ:1.48(27H,s),2.13(2H,m),3.37(4H,m),3.73(2H,d,J=6.2Hz),4.21(2H,d,J=7.4Hz),7.21(1H,dd,J=7.8Hz,4.8Hz),7.75(1H,dd,J=7.8Hz,1.2Hz),8.24(1H,s),8.58(1H,dd,J=4.8Hz,1.2Hz)IR(CHCl3)cm-1:1680,1478,1420,1290参考实施例22
将参考实施例16的化合物1(1.03g,8.61mmol)溶于DMF8ml中,根据参考实施例18方法,用1.1eq的NaH和甲磺酸酯处理,得到化合物56(0.89g,收率25%)和化合物57(1.43g,收率39%)。(化合物56)1H-NMR(CDCl3)δ:0.07(3H,s),0.08(3H,s),0.92(9H,s),1.45(9H,s),2.04(2H,m),3.21(2H,m),3.86(1H,m),4.31(2H,m),4.78(1H,m),7.23(1H,dd,J=8.4Hz,4.8Hz),7.78(1H,dd,J=8.4Hz,1.5Hz),8.14(1H,s),8.58(1H,dd,J=4.8Hz,1.5Hz)IR(CHCl3)cm-1:3460,1704,1500,1365(化合物57)1H-NMR(CDCl3)δ:0.05(3H,s),0.06(3H,s),0.91(9H,s),1.44(9H,s),2.12(2H,m),3.24(2H,m),3.89(1H,m),4.38(2H,t,J=7.2Hz),4.94(1H,m),7.20(1H,dd,J=8.1Hz,4.8Hz),8.07(1H,dd,J=8.1Hz,1.2Hz),8.08(1 H,s),8.40(1H,dd,J=4.8Hz,1.2Hz)IR(CHCl3)cm-1:3460,1702,1510,1360参考实施例23
向化合物56(0.89g,2.12mmol)的MeCN6ml溶液中,加入12NHCl(0.35ml,2eq),室温下,将该混合液搅拌30分钟。搅拌下,向该反应混合液中加入水和AcOEt,然后分离水层,用Na2CO3碱化。将得到的溶液减压浓缩至3ml,然后在50℃下,向其中加入(Boc)2O490μl的二氧六环4ml溶液,将该混合液搅拌1小时。减压浓缩反应混合液,残留物经硅胶层析纯化得到化合物58(0.36g,收率56%)。1H-NMR(CDCl3)δ:1.40(9H,s),2.00(2H,m),3.21(2H,m),3.50(1H,m),4.48(2H,m),6.0(1H,m),7.22(1H,dd,J=8.0Hz,5.0Hz),7.82(1H,dd,J=8.0Hz,1.6Hz),8.23(1H,s),8.53(1H,dd,J=5.0Hz,1.6Hz)IR(CHCl3)cm-1:3450,1695,1500,1495参考实施例24
将参考实施例16的化合物1(1.93g,16.2mmol)溶于DMF 15ml中,根据参考实施例18的方法,用1.1eq的NaH和甲磺酸酯处理,得到化合物59(0.57g,收率9%)和化合物60(3.85g,收率58%)。(化合物59)1H-NMR(CDCl3)δ:0.10(6H,s),0.96(9H,s),1.45(9H,s),3.53(2H,m),4.05(1H,m),4.37(2H,d,J=6.6Hz),4.88(1H,d,J=8.2Hz),7.24(1H,dd,J=8.2Hz,4.6Hz),7.96(1H,dd,J=8.2Hz,1.6Hz),8.08(1H,s),8.57(1H,dd,J=4.6Hz,1.6Hz)IR(CHCl3)cm-1:3440,1705,1498,1410,1365(化合物60)1H-NMR(CDCl3)δ:0.07(6H,s),0.93(9H,s),1.37(9H,s),3.51(1H,m),3.69(1H,m),4.14(1H,m),4.48(2H,d,J=5.4Hz),5.51(1H,m),7.24(1H,dd,J=8.4Hz,4.8Hz),8.06(1H,s),8.08(1H,dd,J=8.4Hz,1.5Hz),8.40(1H,dd,J=4.8Hz,1.5Hz)IR(CHCl3)cm-1:3450,1708,1495,1410,1363参考实施例25
将参考实施例24的化合物59(0.57g,1.4mmol)溶于MeCN4ml中,然后根据参考实施例23方法,用12N HCl0.23ml处理,得到化合物61(0.40g,97%)。1H-NMR(CDCl3)δ:1.43(9H,s),3.70(2H,m),4.06(1H,m),4.50(2H,m),6.07(1H,d,J=7.2Hz),7.25(1H,dd,J=8.4Hz,5.1Hz),8.07(1H,dd,J=8.4Hz,2.1Hz),8.20(1H,s),8.50(1H,dd,J=5.1Hz,2.1Hz)IR(CHCl3)cm-1:3430,1695,1490,1413,1361,1285参考实施例26
将参考实施例16的化合物1(1.06g,8.9mmol)溶于DMF8ml中,然后根据参考实施例18方法,用1.1eq的NaH和甲磺酸酯处理,得到化合物62(0.36g,收率19%)和化合物63(1.43g,收率52%)。(化合物62)1H-NMR(CDCl3)δ:1.45(9H,s),3.28(2H,m),3.37(3H,s),4.11(1H,m),4.37(2H,d,J=6.6Hz),5.10(1H,m),7.29(1H,dd,J=7.8Hz,4.2Hz),7.95(1H,dd,J=7.8Hz,1.6Hz),8.13(1H,s),8.60(1H,dd,J=4.2Hz,1.6Hz)IR(CHCl3)cm-1;3440,1705,1500,1410,1365(化合物63)1H-NMR(CDCl3)δ:1.36(9H,s),3.34(3H,s),3.3 8(2H,m),4.22(1H,m),4.49(2H,d,J=5.6Hz),5.55(1H,m),7.25(1H,dd,J=8.0Hz,5.0Hz),8.05(1H,s),8.08(1H,dd,J=8.0Hz,1.4Hz),8.40(1H,dd,J=5.0Hz,1.4Hz)IR(CHCl3)cm-1:3440,1708,1500,1408,1370参考实施例27
将参考实施例16的化合物1(2.14g,17.96mmol)溶于DMF15ml中,然后根据参考实施例18的方法,用1.1eq的NaH和甲磺酸酯处理,得到化合物64(1.11g,收率20%)和化合物65(1.86g,收率34%)。(化合物64)1H-NMR(CDCl3)δ:1.51(9H,s),2.14(4H,m),2.94(1H,m),4.37(4H,m),7.25(1H,dd,J=8.2Hz,4.6Hz),7.79(1H,dd,J=8.2Hz,1.4Hz),8.21(1H,s),8.60(1H,dd,J=4.6Hz,1.4Hz)IR(CHCl3)cm-1:1681,1480,1450,1415,1362(化合物65)1H-NMR(CDCl3)δ:1.50(9H,s),2.10(4H,m),2.94(1H,m),4.35(4H,m),7.26(1H,dd,J=8.0Hz,4.6Hz),8.09(1H,dd,.J=8.0Hz,1.2Hz),8.12(1H,s),8.40(1H,dd,J=4.6Hz,1.2Hz)IR(CHCl3)cm-1:1681,1488,1421,1405,1363参考实施例28
将参考实施例16的化合物1(0.78g,6.57mmol)溶于DMF6ml中,然后根据参考实施例18方法,用1.1eq的NaH和甲磺酸酯处理,得到化合物66(0.42g,收率22%)和化合物67(1.09g,收率57%)。(化合物66)1H-NMR(CDCl3)δ:1.44(9H,s),3.08(1H,m),3.70(2H,m),4.06(2H,m),4.43(2H,d,J=7.8Hz),7.27(1H,dd,J=7.8Hz,4.6Hz),7.76(1H,dd,J=7.8Hz,1.6Hz),8.14(1H,s),8.61(1H,dd,J=4.6Hz,1.6Hz)IR(CHCl3)cm-1:1685,1503,1415,1370(化合物67)1H-NMR(CDCl3)δ:1.44(9H,s),3.20(1H,m),3.77(2H,m),4.04(2H,m),4.52(2H,d,.J=7.8Hz),7.27(1H,dd,J=8.2Hz,4.8Hz),8.07(1H,s),8.09(1H,dd,J=8.2Hz,1.6Hz),8.41(1H,dd,J=4.8Hz,1.6Hz)IR(CHCl3)cm-1:1688,1500,1416,1370参考实施例29
将化合物68(161.5g,1.48mol)加入到CH2Cl21.6ml和AcOH1.6ml混合液中,室温下将得到的混合液搅拌,然后冷却至-15℃。向其中顺次加入硼烷/吡啶复合物(150ml,1eq)和醛(360.2g,1.3eq)的CH2Cl2300ml溶液,在-15℃下,将该混合液搅拌1小时。将反应混合液顺次用NaOH水溶液和饱和盐水洗涤,然后将有机层用Na2SO4干燥,减压蒸发,得到化合物69(289g,收率69.6%)。mp.101-4℃(AcOH/Et2O)1H-NMR(CDCl3)δ:1.44(9H,s),1.82(2H,m),2.84(3H,s),3.09(2H,t,J=6.6Hz),3.56(2H,t,J=6.6Hz),6.66(1H,m),6.75(1H,m),7.55(1H,d,J=4.3Hz)IR(CHCl3)cm-1:1680,1485,1460,1405参考实施例30
将参考实施例29的化合物69(200g,0.713mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺缩醛(142ml,1.5eq),在70℃下,将该混合液搅拌4小时。将反应混合液倒入AcOEt和水的混合液中提取。分离AcOEt层,用饱和盐水洗涤,经Na2SO4干燥,减压蒸发,得到化合物70(239g,收率100%)。1H-NMR(CDCl3)δ:1.45(9H,s),1.87(2H,m),2.87(3H,s),3.09(6H,s),3.13(2H,t,J=6.4Hz),3.34(2H,t,J=6.9Hz),6.74(2H,m),7.56(1H,dd,J=4.8Hz,1.6Hz),8.44(1H,s)IR(CHCl3)cm-1:1685,1635,1590,1580,1485,1395参考实施例31
搅拌下,向参考实施例30的化合物70(50.8g,0.151mol)的DMF250ml溶液中,加入NaHCO338.17g和对甲氧基苄基溴(PMB-Br,33.5g,1.1eq),在25℃下,将该混合液搅拌3.5小时。将反应混合液溶于AcOEt中,用饱和盐水洗涤,经Na2SO4干燥,减压蒸发,得到化合物71(59.46g,收率86%)。1H-NMR(CDCl3)δ:1.39(9H,s),1.65(2H,m),2.70(3H,s),3.03(3H,s),3.07(3H,s),3.10(4H,m),3.78(3H,s),4.37(2H,s),6.80(3H,m),7.03(1H,dd,J=7.9Hz,1.7Hz),7.23(2H,d,J=8.7Hz),7.87(1H,dd,J=4.7Hz,1.6Hz),8.33(1H,s)IR(CHCl3)cm-1:1685,1635,1580,1520,1405参考实施例32
将参考实施例30的化合物70(312g,0.9291mol)和二碳酸二叔丁基酯(243g,1.2eq)溶于THF624ml中,搅拌下,将该混合液回流3.5小时。减压蒸发反应混合液除去THF,然后向残留物中加入AcOEt,接着用10%草酸水溶液提取。分离水层,用4N NaOH水溶液碱化,然后用AcOEt提取,洗涤,经Na2SO4干燥,蒸发得到化合物72(356.9g,收率85%)。1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.21(9H,s),1.35(9H,s),1.59(2H,m),2.70(3H,s),2.96(3H,s),3.08(3H,s),3.15(2H,t,J=7.1Hz),6.89(1H,dd,J=7.6Hz,4.8Hz),7.42(1H,dd,J=7.6Hz,1.6Hz),8.08(1H,dd,J=4.8Hz,1.6Hz),8.44(1H,s)IR(CHCl3)cm-1:1690,1638,1585,1465,1405参考实施例33
搅拌下,向参考实施例30的化合物70(3.5g,10mmol)的DMF20ml溶液中,顺次加入NaHCO3(2.52g)和二苯基甲基溴(BH-Br,2.72g,1.1eq),在5℃下,将该混合液搅拌16小时,室温下搅拌8小时。将反应混合液溶于AcOEt中,用水和饱和盐水洗涤,经Na2SO4干燥,减压蒸发。硅胶层析得到化合物73(2.55g,收率51%)。1H-NMR(CDCl3)δ:1.35(9H,s),1.60(2H,m),2.67(3H,s),2.80(3H,s),2.88(2H,t,J=7.5Hz),3.04(3H,s),3.13(2H,m),6.15(1H,s),6.70(1H,dd,J=7.8Hz,4.8Hz),6.91(1H,dd,J=7.8Hz,1.8Hz),7.21(10H,m),7.88(1H,dd,J=4.8Hz,1.8Hz),8.33(1H,s)IR(CHCl3)cm-1:1685,1625,1572,1400实施例1(1)冰冷却下,向化合物2(776mg,3.53mmol)的干燥MeCN5ml溶液中,加入化合物3(3.21g,1.2eq),将该混合液放置过夜。室温下将得到的混合液搅拌3小时,减压蒸发得到泡沫状化合物4b。(2)冰冷却、通N2下,用1.5小时向化合物4b的CH2Cl2 35ml、MeNO215ml和苯甲醚10ml混合液中的溶液中,加入AlCl3-MeNO2溶液(1.5M,20ml)。向其中加入冰、1NHCl和Et2O,然后分离水层,减压浓缩。经HP-20纯化后,将收集的部分冷冻干燥得到化合物5b(无色粉末,583mg)。1H-NMR(D6-DMSO)δ:1.18(3H,t,J=7.2Hz),3.10和3.50(2H,ABq,J=18Hz),4.10(2H,q,J=7.2Hz),5.12(1H,d,J=5.1Hz),5.62(2H,ABq,J=14.4Hz),5.79(1H,dd,J=5.0,8.5Hz),7.54(1H,dd,J=6.4,8.0Hz),8.10(2H,brs),8.55(1H,d,J=5.1Hz),8.56(1H,s),8.72(1H,d,J=6Hz),9.53(1H,d,J=9Hz)。IR(KBr)cm-1:3340,2983,1773,1665,1609,1527,1388,1037C20H19N9O5S2·2.5H2O元素分析计算值:C,41.81;H,4.21;N,21.94(%)实测值:C,41.54;H,4.32;N,22.10(%)
实施例2-1至实施例2-4的反应方案如下。实施例2-1(1)冰冷却下,向化合物6(510mg,3.83mmol)的干燥MeCN 5ml溶液中,加入化合物3b(3.34g,1.15eq),将该混合液放置过夜,室温下搅拌1小时。减压蒸发混合液得到晶体化合物8b。IR(液体石蜡)cm-1:3431,3211,1773,1715,1681,1636,1613,1548,1246,1155,1035(2)冰冷却、通N2下,向化合物8b的CH2Cl2 40ml、MeNO2 30ml和苯甲醚10ml的混合物中的溶液中,加入AlCl3-MeNO2溶液(1.5mol,15ml),将该混合液搅拌1.5小时。向其中加入冰、1NHCl和Et2O,然后分离水层,减压浓缩,经HP-20纯化。将收集的洗脱液冷冻干燥得到化合物9b(无色粉末,1.35g)。1H-NMR(D6-DMSO)δ:1.18(3H,t,J=7.2Hz),2.95和3.52(2H,ABq,J=17.4Hz),4.06(3H,s),4.04-4.19(2H,m),5.02(1H,d,J=5.1Hz),5.64-5.69(3H,m),7.95(1H,dd,J=6.3,8.1Hz),8.13(2H,brs),8.88(1H,dd,J=0.9,8.1Hz),9.04(1H,s),9.44(1H,d,J=8.7Hz),9.71(1H,d,J=5.7Hz)。IR(KBr)cm-1:3386,2984,1773,1665,1636,1614,1528,1389,1357,1038。C21H21N9O5S2·3.6H2O元素分析计算值:C,41.46;H,4.67;N,20.72,S,10.54实测值:C,41.59;H,4.79;N,20.95;S,10.70(%)实施例2-2(1)冰冷却下,向化合物6(153mg,1.1mmol)的干燥MeCN2ml溶液中,加入化合物3c(947mg,1.3eq),将混合液放置过夜,然后室温下搅拌1小时,然后减压蒸发混合液得到晶体化合物8c。IR(液体石蜡)cm-1:3429,3211,1772,1734,1714,1688,1636,1549,1248,1156,1121(2)冰冷却、通N2下,向化合物8c的CH2Cl2 30ml、MeNO2 30ml和苯甲醚2ml混合液中的溶液中,加入TiCl4 0.73ml,将该混合液搅拌1.5J时。再按实施例1(2)类似方法,得到化合物9c(无色粉末,254mg)。1H-NMR(D6-DMSO)δ:2.95和3.54(2H,ABq,J=17.4Hz),4.06(3H,s),5.03(1H,d,J=5.1Hz),5.62-5.69(3H,m),5.71(1H,d,J=55.2Hz),7.95(1H,dd,J=6.3,8.1Hz),8.18(2H,brs),8.87(1H,d,J=8.4Hz),9.03(1H,s),9.66(1H,d,J=8.4Hz),9.72(1H,d,J=6.3Hz)。IR(KBr)cm-1:3398,2984,1774,1671,1614,1528,1394,1359,1064,991。C20H18N9O5S2F·3.8H2O元素分析计算值:C,39.00;H,4.19;N,20.46,S,10.43;F,3.09实测值:C,39.28;H,4.19;N,20.48;S,10.43;F,2.80(%)实施例2-3(1)冰冷却下,向化合物6(90mg,0.67mmol)的干燥MeCN3ml溶液中,加入化合物3e(716mg,1.4eq),将混合液放置过夜,然后室温下搅拌1小时。减压蒸发反应混合液,得到化合物8e。IR(液体石蜡)cm-1:3203,1784,1716,1680,1549,1244,1154,1030(2)根据8b方法,将化合物8e脱保护并纯化,得到化合物9e(无色粉末,220mg)。1H-NMR(D6-DMSO)δ:1.16(3H,t,J=6.9Hz),2.98和3.54(2H,ABq,J=18Hz),4.05(2H,q,J=7Hz),4.07(3H,s),5.03(1H,d,J=4.8Hz),5.64-5.68(3H,m),6.67(1H,s),7.19(2H,brs),7.96(1H,dd,J=6,8.4Hz),8.88(1H,dd,J=0.3,8.1Hz),9.04(1H,s),9.46(1H,d,J=8.1Hz),9.73(1H,dd,J=0.9,6.6Hz)。IR(KBr)cm-1:3398,2979,1774,1662,1636,1616,1535,1384,1357,1038C22H22N8O5S2·3.8H2O元素分析计算值:C,43.24;H,4.88;N,18.34;S,10.50实测值:C,43.23;H,4.94;N,18.50;S,10.43(%)实施例2-4(1)冰冷却下,向化合物6(146mg,1.1mmol)的干燥MeCN 7ml和DMF2.5ml溶液中,加入化合物3f(1.06g,1.25eq),将该混合液放置过夜,然后在室温下搅拌1小时。减压蒸发反应混合液,得到化合物8F。(2)根据8b方法,将化合物8f脱保护并纯化,得到化合物9f(无色粉末,350mg)。1H-NMR(D6-DMSO)δ:1.46-1.74(8H,m),3.49(1H,d,J=19.5Hz),4.08(3H,s),4.64(1H,m),4.86(1H,d,J=4.8Hz),5.70(2H,m),5.80(1H,dd,J=4.5,8.1Hz),6.77(1H,s),7.18(2H,brs),7.92(1H,dd,J=6.3,8.1Hz),8.45(1H,d,J=8.4Hz),8.89(1H,d,J=8.1Hz),9.02(1H,s),9.45(1H,d,J=6.3Hz)。IR(KBr)cm-1:3399,2957,2870,1786,1617,1534,1498,1348,1061,1033,989。C25H26N8O5S2·4.7H2O元素分析计算值:C,45.0;H,5.35;N,16.79,S,9.61实测值:C,45.01;H,5.10;N,16.95;S,9.76(%)
实施例3-1至实施例3-4的反应方案如下。实施例3-1(1)冰冷却下,向化合物10(368mg,2.5mmol)的干燥MeCN5ml溶液中,加入化合物3a(2.33g,1.25eq),室温下将该混合液搅拌3小时。减压蒸发反应混合液得到晶体化合物12a。IR(液体石蜡)cm-1:3448,3211,1733,1714,1683,1635,1613,1551,1248,1156,1038(2)冰冷却、通N2下,向化合物12a的CH2Cl235ml、MeNO235ml和苯甲醚3ml的混合溶液中的溶液中,加入AlCl3-MeNO2溶液(1.5M,10ml),将该混合液搅拌2.5小时。向其中加入冰、1N HCl和Et2O,然后分离水层,减压浓缩,经HP-20纯化。将收集的洗脱液冷冻干燥得到化合物13a(无色粉末,641mg)。1H-NMR(D6-DMSO)δ:1.52(3H,t,J=7.2Hz),3.00和3.53(2H,ABq,J=17.4Hz),3.83(3H,s),4.51(2H,q,J=7.5Hz),5.01(1H,d,J=4.5Hz),5.63-5.68(3H,m),7.95(1H,dd,J=6.0,8.4Hz),8.11(2H,brs),8.94(1H,dd,J=0.9,8.1Hz),9.13(1H,s),9.46(1H,d,J=8.4Hz),9.71(1H,d,J=6.0Hz)。IR(KBr)cm-1:3372,3286,2984,2939,1775,1668,1610,1528,1387,1293,1227,1040。C21H21N9O5S2·2.4H2O元素分析计算值:C,42.98;H,4.43;N,21.48,S,10.93实测值:C,42.99;H,4.63;N,21.58;S,10.65(%)实施例3-2(1)冰冷却下,向化合物10(240mg,1.63mmol)的干燥MeCN1ml溶液中,加入化合物3b(1.50g,1.2eq),室温下将该混合液搅拌2小时,然后减压蒸发得到晶体化合物12b。IR(液体石蜡)cm-1:3429,3203,1773,1714,1681,1634,1612,1548,1245,1154,1034(2)根据12a,使化合物12b反应,得到冷冻干燥的粉末化合物13b(630mg)。1H-NMR(D6-DMSO)δ:1.18(3H,t,J=7.0Hz),1.51(3H,t,J=7.2Hz),2.99和3.53(2H,ABq,J=17.4Hz),4.10(2H,q,J=6.9Hz),4.51(2H,q,J=7.2Hz),5.01(1H,d,J=4.5Hz),5.66-5.69(3H,m),7.94(1H,t,J=6.6Hz),8.12(2H,brs),8.94(1H,d,J=8.1Hz),9.12(1H,s),9.44(1H,d,J=8.7Hz),9.67(1H,d,J=6.3Hz)IR(KBr)cm-1;3399,2938,1775,1669,1634,1613,1526,1385,1293,1227,1038。C22H23N9O5S2·3.4H2O元素分析计算值:C,42.70;H,4.85;N,20.37,S,10.24实测值:C,42.91;H,5.03;N,20.57;S,9.88(%)实施例3-3(1)冰冷却下,向化合物10(368mg,2.5mmol)的干燥MeCN 7ml溶液中,加入化合物3c(1.9g,1.15eq),室温下将该混合液搅拌3小时,然后在4℃下放置过夜。减压蒸发反应混合液,得到化合物12c。IR(液体石蜡)cm-1:3430,3209,1771,1734,1713,1689,1635,1613,1550,1248,1156,1121(2)根据实施例2-2(2),采用TiCl4-苯甲醚方法,使化合物12c反应,得到冷冻干燥的粉末化合物13c(350mg)。1H-NMR(D6-DMSO)δ:1.52(3H,t,J=7.0Hz),2.99和3.54(2H,ABq,J=17.4Hz),4.51(2H,q,J=7.2Hz),5.04(1H,d,J=4.8Hz),5.66-5.7(3H,m),5.71(1H,d,J=55.5Hz),7.95(1H,dd,J=6.0,8.1Hz),8.19(2H,brs),8.94(1H,dd,J=0.9,8.1Hz),9.12(1H,s),9.65-9.71(2H,m)。IR(KBr)cm-1:3399,2983,1775,1671,1613,1528,1388,1080,991。C21H20N9O5S2F·3.6H2O元素分析计算值:C,40.27;H,4.38;N,20.12,S,10.24;F,3.03实测值:C,40.43;H,4.45;N,20.23;S,9.96;F,2.66(%)实施例3-4(1)冰冷却下,向化合物10(368mg,2.5mmol)的干燥MeCN6ml溶液中,加入化合物3d(2.5g,1.3eq),相同温度下将该混合液搅拌1小时,然后放置过夜。减压蒸发反应混合液,得到化合物12d。IR(液体石蜡)cm-1:3190,1783,1714,1634,1612,1546,1245,1153(2)根据实施例12c,使化合物12d反应,得到冷冻干燥的粉末化合物13d(550mg)。1H-NMR(D6-DMSO)δ:1.51(3H,t,J=7.0Hz),2.98和3.53(2H,ABq,J=17.4Hz),4.25(1H,m),4.35(1H,m),4.46-4.54(3H,m),4.66(1H,m),5.02(1H,d,J=5.1Hz),5.66-5.70(3H,m),7.94(1H,dd,J=6.0,8.1Hz),8.13(2H,brs),8.94(1H,d,8.4Hz),9.12(1H,s),9.52(1H,d,8.4Hz),9.67(1H,d,6.3Hz)。IR(KBr)cm-1:3399,2984,1775,1670,1612,1528,1386,1292,1228,1066。C22H22N9O5S2F·3H2O元素分析计算值:C,41.97;H,4.48;N,20.02,S,10.18;F,3.02实测值:C,42.22;H,4.58;N,20.15;S,9.99;F,2.73(%)
实施例4-1至实施例4-2的反应方案如下。实施例4-1(1)冰冷却下,向化合物16(590mg,2mmol)的干燥MeCN6ml溶液中,加入化合物3b(1.86g,1.2e1),室温下将该混合液搅拌1.5小时。将该反应混合液用Et2O/EtOH稀释得到结晶化合物18b(2g)。IR(液体石蜡)cm-1:3424,3204,1785,1714,1681,1634,1612,1545,1246,1155,1063(2)冰冷却、通N2下,向化合物18b的CH2Cl230ml、MeNO235ml和苯甲醚3ml的溶液中,加入AlCl3-MeNO2溶液(2mol,12ml),将该混合液搅拌2小时。向其中加入冰、1NHCl和Et2O,然后分离水层,减压浓缩,经HP-20纯化。用含有0.003N HCl的2%MeCN水溶液洗脱,将洗脱部分冷冻干燥得到化合物19b的盐酸盐(粉末,360mg)。1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.19(3H,t,J=7.2Hz),2.52-2.74(2H,m),3.12(1H,d,J=18Hz),3.67-3.8(2H,m),4.11(2H,q,J=7.2Hz),5.06(1H,d,J=4.8Hz),5.61-5.07(2H,m),5.75(1H,dd,J=4.8,8.7Hz),5.84(1H,d,J=14Hz),8.00(1H,brt,J=7.0Hz),8.14(2H,brs),9.09(1H,brd,J=8.1Hz),9.37(1H,s),9.42(1H,d,J=5.7Hz),9.49(1H,d,J=8.7Hz)。1H-NMR(D2O)δ:1.30(3H,t,J=7.2Hz),2.68-2.80(1H,m),2.85-2.97(1H,m),3.31和3.63(2H,ABq,J=18Hz),3.63-3.88(3H,m),4.08-4.19(1H,m),4.33(2H,q,J=6.9Hz),5.22(1H,d,J=4.5Hz),5.62和5.94(2H,ABq,J=14.4Hz),5.62-5.72(1H,m),5.85(1H,d,J=4.5Hz),7.92(1H,dd,J=6.3,8.4Hz),8.85(1H,d,J=8.4Hz),8.89(1H,d,J=5.7Hz),9.03(1H,s)。IR(KBr)cm-1:3398,2982,1771,1668,1611,1461,1391,1037。C24H26N10O5S2·1.25HCl·4.8H2O元素分析计算值:C,39.45;H,5.08;N,19.16,S,8.78;Cl,6.07实测值:C,39.45;H,4.95;N,19.16;S,8.52;Cl,6.08(%)实施例4-2(1)根据实施例4-1,使化合物16(355mg,1.2mmol)反应,制备化合物18c。IR(CHCl3)cm-1:3221,1773,1717,1692,1612,1153(2)根据实施例2-2,使化合物18c反应,制备化合物19c(无色粉末,31mg)。1H-NMR(D2O)δ:2.67-2.77(1H,m),2.82-2.94(1H,m),3.30和3.63(2H,ABq,J=18Hz),3.58-3.84(3H,m),4.03-4.10(1H,m),5.23(1H,d,J=4.8Hz),5.61和5.96(2H,ABq,J=14.4Hz),5.61-5.72(1H,m),5.82(1H,d,J=54Hz),5.87(1H,d,J=4.5Hz),7.90(1H,dd,J=6.3,8.4Hz),8.84(1H,d,J=8.4Hz),8.88(1H,d,J=6.3Hz),9.00(1H,s)。IR(KBr)cm-1:3427,1771,1671,1613,1525,1462,1396,1079,1064。C23H23N10O5S2F·1.15HCl·4.4H2O元素分析计算值:C,38.16;H,4.59;N,19.35,S,8.86;Cl,5.63;F,2.63实测值:C,38.13;H,4.62;N,19.66;S,8.83;Cl,5.84;F,2.56(%)
实施例5-1至实施例5-4的反应方案如下。实施例5-1(1)室温搅拌下,向化合物24(0.24g,0.87mmol)的MeCN10ml溶液中,加入化合物3a(0.71g,1.1eq),再将该混合液搅拌2小时。减压浓缩反应混合液,然后向残留物中加入Et2O 50ml,过滤得到粉末状化合物34a(0.69g,收率78%)。1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.38(9H,s),1.50(9H,s),2.00(2H,m),2.99(2H,m),3.40(2H,m),3.93(3H,s),4.50(2H,m),5.09(1H,d,J=4.8Hz),5.28(2H,s),6.09,5.58(2H,ABq,J=14.8Hz),5.93(1H,dd,J=8.6Hz,4.8Hz),6.93(2H,d,J=8.6Hz),7.38(2H,d,J=8.6Hz),7.96(1H,dd,J=7.8Hz,6.2Hz),8.85(1H,d,J=6.2Hz),9.01(1H,d,J=7.8Hz),9.07(1H,s),12.6(1H,s)IR(液体石蜡)cm-1:1770,1679,1550,1460(2)将化合物34a(0.68g,0.666mmol)溶于CH2Cl2 12ml和MeNO2 3ml中,将该混合液冷却至-20℃。向其中加入苯甲醚(0.87ml,10eq)和AlCl3-MeNO2溶液(1M,6.7ml,10eq),-5℃下将该混合液搅拌1小时。搅拌下,将反应混合液加入0.25N HCl 15ml和Et2O 30ml混合液中。分离水层,用Et2O 120ml洗涤,经HP-20纯化。将洗脱部分冷冻干燥得到化合物35a(0.16g,37%)。1H-NMR(D2O)δ:2.39(2H,m),3.13(2H,t,J=8.7Hz),3.30,3.64(2H,ABq,J=12.1Hz),4.05(3H,s),4.64(2H,t,J=7.2Hz),5.22(1H,d,J=4.8Hz),5.62,5.89(2H,ABq,J=9.9Hz),5.85(1H,d,J=4.8Hz),7.88(1H,dd,J=8.1Hz,6.3Hz),8.80(1H,d,J=8.1Hz),8.84(1H,d,J=6.3Hz),8.88(1H,s)IR(KBr)cm-1:1771,1609,1525,1392实施例5-2(1)搅拌并冰冷却下,向化合物24(0.41g,1.48mmol)的DMF7ml溶液中,加入化合物3b(1.35g,1.2eq),室温下将该混合液搅拌2小时。搅拌下,将反应混合液慢慢加入到Et2O 300ml中,然后过滤沉淀得到化合物34b(1.46g,95%)。1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.24(3H,t,J=7.2Hz),1.38(9H,s),1.50(9H,s),2.01(2H,m),3.30(2H,m),3.50(2H,m),3.77(3H,s),4.20(2H,q,J=7.2Hz),4.50(2H,t,J=7.8Hz),5.10(1H,d,J=4.8Hz),5.29(2H,s),6.10,5.58(2H,ABq,J=14.7Hz),5.94(1H,dd,J=8.6 Hz,5.0Hz),6.94(2H,d,J=9.0Hz),7.38(2H,d,J=8.6Hz),7.96(1H,dd,J=8.2Hz,5.8Hz),8.86(1H,d,J=5.8Hz),9.01(1H,d,J=8.2Hz),9.07(1H,s),9.67(1H,d,J=8.6Hz),12.59(1H,s)IR(液体石蜡)cm-1:1785,1550,1515,1510,1375(2)将化合物34b(1.45g,1.4mmol)溶于CH2Cl228ml和MeNO29ml中,将该混合液冷却至-20℃。-5℃下向其中加入苯甲醚(1.83ml,12eq)和AlCl3-MeNO2溶液(1M,14ml,10eq),将该混合液搅拌1小时。搅拌下,将反应混合液倒入0.25N HCl60ml和Et2O120ml混合液中。分离水层,用Et2O120ml洗涤,经HP-20纯化。将洗脱部分冷冻干燥得到化合物35b(0.32g,31%)。1H-NMR(D2O)δ:1.28(3H,t,J=7.0Hz),2.36(2H,m),3.11(2H,t,J=8.6Hz),3.28,3.61(2H,ABq,J=18.0Hz),4.615(2H,t,J=7.0Hz),4.30(2H,q,J=7.0Hz),5.21(1H,d,J=4.6Hz),5.60,5.87(2H,ABq,J=14.7Hz),7.86(1H,dd,J=8.2Hz,6.2Hz),8.78(1H,d,J=8.2Hz),8.81(1H,d,J=6.2Hz),8.85(1H,s)IR(KBr)cm-1:1772,1615,1524,1387C23H26N10O5S2·1.3HCl·4.1H2O元素分析计算值:C,39.02;H,5.05;N,19.79,S,9.06;Cl,6.51实测值:C,39.04;H,5.10;N,19.46;S,9.08;Cl,6.53实施例5-3(1)搅拌并冰冷却下,向化合物24(0.71g,2.57mmol)的DMF10ml溶液中,加入化合物3c(2.35g,1.2eq),室温下将该混合液搅拌1小时。搅拌下,将反应混合液慢慢加入到Et2O500ml中,然后过滤沉淀得到化合物34c(2.79g)。1H-NMR(d6-DMSO)δ:1.38(9H,s),1.51(9H,s),2.0(2H,m),2.98(2H,m),3.48(2H,m),3.77(3H,s),4.50(2H,t,J=7.8Hz),5.12(1H,d,J=5Hz),5.28(2H,s),6.09,5.59(2H,ABq,J=14.6Hz),5.82(2H,d,J=55.6Hz),5.95(1H,m),6.93(2H,d,J=9Hz),7.38(2H,d,J=9Hz),7.95(1H,dd,J=7.8Hz,5.8Hz),8.85(1H,d,J=5.8Hz),9.01(1H,d,J=7.8Hz),9.08(1H,s),12.7(1H,s)IR(液体石蜡)cm-1:1785,1545,1515,1459,1375(2)将化合物34c(2.78g,2.68mmol)溶于CH2Cl250ml和MeNO225ml中,将该混合液冰冷却。于5℃、搅拌下,用1小时向其中加入苯甲醚(3.49ml,12eq)和TiCl4(2.94ml,10eq)。将反应混合液倒入0.25N HCl150ml和EtO3O0ml混合液中。分离水层,用Et2O300ml洗涤,经HP-20纯化。将洗脱部分冷冻干燥得到化合物35c(0.62g,收率33%)。1H-NMR(D2O)δ:2.38(2H,m),3.13(2H,t,J=8.4Hz),3.28,3.64(2H,ABq,J=17.9Hz),4.63(2H,t,J=7.0Hz),5.23(1H,d,J=4.8Hz),5.60,5.87(2H,ABq,J=14.7Hz),5.82(1H,d,J=54.6Hz),7.86(1H,dd,J=8.2Hz,6.2Hz),8.78(1H,d,J=8.2Hz),8.82(1H,d,J=6.2Hz),8.87(1H,s)IR(KBr)cm-1:1773,1614,1525,1390C22H23N10O5S2F·1.2HCl·3.6H2O元素分析计算值:C,37.79;H,4.53;N,20.03,S,9.17;F,2.72;Cl,6.08实测值:C,37.76;H,4.61;N,20.22;S,8.89;F,2.56;Cl,6.00实施例5-4(1)室温搅拌下,用2小时向化合物24(0.28g,1.01mmol)的MeCN10ml溶液中,加入化合物3d(1.02g,1.3eq),将该混合液减压浓缩,向残留物中加入Et2O50ml,然后过滤得到粉末状化合物34d(1.19g)。1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.38(9H,s),1.51(9H,s),2.00(2H,m),2.97(2H,m),3.50(2H,m),3.77(3H,s),4.30(2H,m),4.50(4H,m),4.85(2H,m),5.12(1H,d,J=4.6Hz),6.11,5.58(2H,ABq,J=14.2Hz),5.94(1H,m),6.94(2H,d,J=8.6Hz),7.38(2H,d,J=8.6Hz),7.95(1H,dd,J=7.8Hz,6.2Hz),8.86(1H,d,J=6.2Hz),9.01(1H,d,J=7.8Hz),9.07(1H,s),9.74(1H,d,J=8.6Hz),12.6(1H,s)IR(液体石蜡)cm-1:1785,1610,1540,1510,1375(2)将化合物34d(1.1g,1.04mmol)溶于CH2Cl218ml和MeNO210ml中,将该混合液冰冷却。5℃下向其中加入苯甲醚(1.36ml,12eq)和TiCl4(1.15ml,10eq),将该混合液搅拌1小时。搅拌下,将反应混合液倒入0.25N HCl125ml和Et2O50ml混合液中。分离水层,用Et2O300ml洗涤,经HP-20纯化。将洗脱部分冷冻干燥得到化合物35d(0.17g,23%)。1H-NMR(D2O)δ:2.38(2H,m),3.13(2H,t,J=8.2Hz),3.30,3.63(2H,ABq,J=18.0Hz),4.70(6H,m),5.23(1H,d,J=5.0Hz),5.62,5.90(2H,ABq,J=14.3Hz),5.85(1H,d,J=5.0Hz),7.88(1H,dd,J=8.2Hz,6.6Hz),8.80(1H,d,J=8.2Hz),8.84(1H,d,J=6.6Hz),8.88(1H,s)C23H25N10O5S2F·1.1HCl·4.5H2O元素分析计算值:C,38.06;H,4.87;N,19.30,S,8.84;F,2.62;Cl,5.37实测值:C,38.02;H,4.86;N,19.16;S,8.65;F,2.41;Cl,5.46
实施例6-1至实施例6-4的反应方案如下。实施例6-1(1)室温搅拌下,向化合物26(0.59g,2.03mmol)的MeCN15ml溶液中,加入化合物3a(1.66g,1.1eq),再将该混合液搅拌1.5小时。向该反应混合液中加入Et2O80ml,然后过滤沉淀得到化合物36a(1.67g,收率79%)。1H-NMR(d6-DMSO)δ:1.36(9H,s),1.50(9H,s),2.10(2H,m),2.80(2H,s),3.23(2H,m),3.45(2H,m),3.77(3H,s),3.93(3H,s),4.45(2H,m),5.09(1H,d,J=5.2Hz),5.29(2H,s),5.59,6.09(2H,ABq,J=14.6Hz),5.93(1H,dd,J=8.6Hz,5.2Hz),6.93(2H,d,J=8.6Hz),7.38(2H,d,J=8.6Hz),7.95(1H,dd,J=7.8Hz,6.2Hz),8.86(1H,d,J=6.2Hz),9.04(1H,d,J=7.8Hz),9.10(1H,s),9.74(1H,d,J=8.6Hz),12.6(1H,s)IR(液体石蜡)cm-1:1770,1710,1680,1550,1460,1375(2)将化合物36a(1.65g,1.59mmol)溶于CH2Cl230ml和MeNO28ml中,将该混合液冷却至-20℃。向其中加入苯甲醚(2.08ml,12eq)和AlCl3-MeNO2溶液(1M,15.9ml,10eq),-5℃下将该混合液搅拌1小时。搅拌下,将反应混合液倒入0.25N HCl35ml和Et2O70ml混合液中。分离水层,用Et2O120ml洗涤,经HP-20纯化。将洗脱部分冷冻干燥得到化合物37a(0.43g,收率39%)。1H-NMR(D2O)δ:2.40(2H,m),2.73(3H,s),3.17(2H,t,J=8.2Hz),3.30,3.64(2H,ABq,J=17.9Hz),4.05(3H,s),4.64(2H,t,J=7.0Hz),5.22(1H,d,J=4.8Hz),5.62,5.89(2H,ABq,J=14.6Hz),5.85(1H,d,J=4.8Hz),7.88(1H,dd,J=8.6Hz,6.6Hz),8.80(1H,d,J=8.6Hz),8.84(1H,d,J=6.6Hz),8.88(1H,s)IR(KBr)cm-1:1773,1669,1611,1525,1389C23H26N10O5S2·1.1HCl·3.9H2O元素分析计算值:C,39.63;H,5.05;N,20.10,S,9.20;Cl,5.59实测值:C,39.68;H,5.07;N,20.31;S,9.27;Cl,5.40实施例6-2(1)搅拌并冰冷却下,向化合物26(0.54g,1.86mmol)的DMF8ml溶液中,加入化合物3b(1.69g,1.2eq),室温下将该混合液搅拌1小时。搅拌下,将反应混合液慢慢加入到Et2O300ml中,然后过滤沉淀得到化合物36b(1.90g,96%)。1H-NMR(d6-DMSO)δ:1.23(3H,t,J=7.0Hz),1.36(9H,s),1.51(9H,s),2.18(2H,m),2.80(3H,s),3.45(2H,m),3.77(3H,s),4.20(2H,q,J=7.0Hz),4.47(2H,m),5.10(1H,d,J=5.2Hz),5.29(2H,s),6.10,5.59(2H,ABq,J=14.3Hz),5.95(1H,dd,J=8.4Hz,5.2Hz),6.93(2H,d,J=8.8Hz),7.39(2H,d,J=8.8Hz),7.95(1H,dd,J=7.6Hz,6.4Hz),8.86(1H,d,J=6.4Hz),9.04(1H,d,J=7.6Hz),9.10(1H,s),9.67(1H,s),12.59(1H,s)IR(液体石蜡)cm-1:1790,1715,1545,1460,1380(2)将化合物36b(1.89g,1.8mmol)溶于CH2Cl236ml和MeNO212ml中,将该混合液冷却至-20℃。向其中加入苯甲醚(2.35ml,12eq.)和AlCl3-MeNO2溶液(1M,18ml,10eq.),-5℃下将该混合液搅拌1小时。将反应混合液倒入0.25N HCl80ml和Et2O160ml混合液中,然后分离水层,用Et2O120ml洗涤,经HP-20纯化。将洗脱部分冷冻干燥得到化合物37b(0.40g,收率31%)。1H-NMR(D2O)δ:1.31(3H,t,J=7.2Hz),2.41(2H,m),2.73(3H,s),3.17(2H,t,J=8.4Hz),3.31,3.64(2H,ABq,J=18.2Hz),4.32(2H,q,J=7.2Hz),4.64(2H,t,J=7.5Hz),5.24(1H,d,J=5.1Hz),5.64,5.90(2H,ABq,J=14.7Hz),5.85(1H,d,J=5.1Hz),7.89(1H,dd,J=8.4Hz,6.3Hz),8.80(1H,d,J=8.4Hz),8.85(1H,d,J=6.3Hz),8.88(1H,s)IR(KBr)cm-1:1774,1616,1525,1387C24H28N10O5S2·1.3HCl·4.1H2O元素分析计算值:C,39.93;H,5.24;N,19.40,S,8.88;Cl,6.38实测值:C,39.90;H,5.15;N,19.37;S,8.84;Cl,6.59实施例6-3(1)搅拌并冰冷却下,向化合物26(0.63g,2.17mmol)的DMF8ml溶液中,加入化合物3c(1.99g,1.2eq),室温下将该混合液搅拌1小时。搅拌下,将反应混合液慢慢加入到Et2O500ml中,然后过滤沉淀得到化合物36c(2.42g)。1H-NMR(d6-DMSO)δ:1.36(9H,s),1.51(9H,s),2.18(2H,m),2.80(3H,s),3.30(2H,m),3.50(2H,m),3.77(3H,s),4.48(2H,t,J=7.8Hz),5.13(1H,d,J=4.9Hz),5.29(2H,s),6.11,5.60(2H,ABq,J=14.3Hz),5.81(2H,d,J=55.3Hz),5.95(1H,m),6.93(2H,d,J=8.8Hz),7.38(2H,d,J=8.8Hz),7.96(1H,dd,J=8.0Hz,6.0Hz),8.87(1H,d,J=6.0Hz),9.05(1H,d,J=8.0Hz),9.11(1H,s),9.87(1H,s),12.7(1H,s)IR(液体石蜡)cm-1:1785,1710,1545,1460,1245(2)将化合物36c(2.37g,2.25mmol)溶于CH2Cl240ml和MeNO220ml中,将该混合液冰冷却。向其中加入苯甲醚(2.94ml,12eq)和TiCl4(2.47ml,10eq),5℃下将该混合液搅拌1小时。将反应混合液倒入0.25NHCl120ml和Et2O240ml中,然后分离水层,用Et2O300ml洗涤,经HP-20纯化。将洗脱部分冷冻干燥得到化合物37c的盐酸盐(0.50g,收率31%)。1H-NMR(D2O)δ:2.40(2H,m),2.73(3H,s),3.17(2H,t,J=8.2Hz),3.29,3.64(2H,ABq,J=18.0Hz),4.63(2H,t,J=7.2Hz),5.24(1H,d,J=4.6Hz),5.63,5.90(2H,ABq,J=14.2Hz),5.82(2H,d,J=54.2Hz),5.86(1H,d,J=4.6Hz),7.87(1H,dd,J=8.2Hz,6.2Hz),8.79(1H,d,J=8.2Hz),8.85(1H,d,J=6.2Hz),8.87(1H,s)IR(KBr)cm-1:1774,1671,1617,1525,1393C23H25N10O5S2F·1.4HCl·4.1H2O元素分析计算值:C,37.87;H,4.78;N,19.20,S,8.79;F,2.60;Cl,6.80实测值:C,37.82;H,4.76;N,19.35;S,8.60;F,2.80;Cl,6.66实施例6-4(1)室温、搅拌下,向化合物26(0.66g,2.27mmol)的MeCN5ml溶液中,加入化合物3d(2.29g,1.3eq)的MeCN10ml溶液,将该混合液搅拌1.5小时。减压浓缩反应混合液,向残留物中加入Et2O70ml,然后过滤得到粉末状化合物36d(2.65g)。1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.36(9H,s),1.50(9H,s),2.15(2H,m),2.80(3H,s),3.23(2H,m),3.45(2H,m),3.77(3H,s),4.35(2H,m),4.50(4H,m),5.09(1H,d,J=5.2Hz),5.29(2H,s),6.11,5.59(2H,ABq,J=13.9Hz),5.95(1H,dd,J=8.6Hz,5.2Hz),6.94(2H,d,J=8.6Hz),7.38(2H,d,J=8.6Hz),7.96(1H,dd,J=8.2Hz,5.8Hz),8.86(1H,d,J=5.8Hz),9.04(1H,d,J=8.2Hz),9.10(1H,s),9.74(1H,d,J=8.6Hz),12.62(1H,s)IR(液体石蜡)cm-1:1782,1710,1680,1545,1515,1460(2)将化合物36d(2.65g,2.48mmol)溶于CH2Cl245ml和MeNO220ml中,将该混合液冰冷却。向其中加入苯甲醚(3.24ml,12eq)和TiCl4(2.73ml,10eq),5℃下将该混合液搅拌1小时。搅拌下,将反应混合液倒入0.25NHCl60ml和Et2O120ml中。分离水层,用Et2O300ml洗涤,经HP-20纯化。将洗脱部分冷冻干燥得到化合物37d(0.48g,26%)。1H-NMR(D2O)δ:2.43(2H,m),2.75(3H,s),3.19(2H,t,J=8.4Hz),3.32,3.65(2H,ABq,J=18.0Hz),4.66(6H,m),5.26(1H,d,J=5.1Hz),5.65,5.92(2H,ABq,J=14.6Hz),5.87(1H,d,J=5.1Hz),7.90(1H,dd,J=8.4Hz,6.3Hz),8.81(1H,d,J=8.4Hz),8.87(1H,d,J=6.3Hz),8.89(1H,s)IR(KBr)cm-1:1774,1671,1615,1526,1387C24H27N10O5S2F·1.1HCl·4.0H2O元素分析计算值:C,39.44;H,4.99;N,19.17,S,8.77;F,2.60;Cl,5.34实测值:C,39.46;H,5.02;N,19.48;S,8.71;F,2.56;Cl,5.36实施例7(1)室温、搅拌下,向化合物32(0.78g,1.79mmol)的MeCN17ml溶液中,加入化合物3b(1.50g,1.1eq),将该混合液搅拌1.5小时。减压浓缩反应混合液,向该残留物中加入乙醚80ml,过滤得到粉末状化合物38b(1.77g,收率83%)。1H-NMR(d6-DMSO)δ:0.54(6H,q,J=8.1Hz),0.89(9H,t,J=8.1Hz),1.24(3H,t,J=6.9Hz),1.38(9H,s),1.51(9H,s),2.10(2H,m),3.25(8H,m),3.60(2H,m),3.76(3H,s),4.20(2H,q,J=6.9Hz),4.45(2H,m),5.10(1H,d,J=4.8Hz),5.29(2H,s),5.59,6.10(2H,ABq,J=14.4Hz),5.94(1H,dd,J=8.4Hz,4.8Hz),6.94(2H,d,J=8.7Hz),7.38(2H,J=8.7Hz),7.96(1H,dd,J=9.0Hz,5.4Hz),8.86(1H,d,J=5.4Hz),9.04(1H,d,J=9.0Hz),9.10(1H,s),9.67(1H,d,J=8.4Hz),12.59(1H,s)。IR(液体石蜡)cm-1:1770,1710,1680,1540,1455,1370(2)将化合物38b(1.75g,1.47mmol)溶于CH2Cl228ml和MeNO27ml中,将该混合液冷却至-20℃。向其中加入苯甲醚(1.91ml,12eq)和AlCl3/MeNO2溶液(1M,14.7ml,10eq),-5℃下将该混合液搅拌1小时。将反应混合液倒入0.25N HCl35ml和Et2O70ml混合液中,然后分离水层,用Et2O120ml洗涤,经HP-20纯化。将洗脱部分冷冻干燥得到化合物39b(0.13g,收率12%)。1H-NMR(D2O)δ:1.30(3H,t,J=6.9Hz),2.42(2H,m),3.22(4H,m),3.31,3.64(2H,ABq,J=18.2Hz),3.83(2H,t,J=5.4Hz),4.33(2H,q,J=6.9Hz),4.65(2H,t,J=6.6Hz),5.23(1H,d,J=4.8Hz),5.62,5.90(2H,ABq,J=14.6Hz),5.86(1H,d,J=4.8Hz),7.89(1H,dd,J=8.1Hz,6.6Hz),8.80(1H,d,J=8.1Hz),8.84(1H,d,J=6.6Hz),8.88(1H,s)。IR(KBr)cm-1:1773,1669,1611,1527,1388C25H30N10O6S2·1.1HCl·5.2H2O元素分析计算值:C,39.27;H,5.48;N,18.32,S,8.39;Cl,5.10实测值:C,39.24;H,5.59;N,18.13;S,8.39;Cl,5.32
实施例8-1至实施例8-2的反应方案如下。实施例8-1(1)室温下,向化合物33(1.9g,5.93mmol)的MeCN57ml溶液中,加入化合物3b(4.95g,1.1eq)的MeCN20ml溶液,将该混合液搅拌3小时。减压浓缩反应混合液,搅拌下,将残留物加入到(i-Pr)2O 500ml中,然后过滤沉淀得到化合物40b(6.07g,收率95%)。1H-NMR(d6-DMSO)δ:1.24(3H,t,J=6.8Hz),1.36(9H,s),1.51(9H,s),2.12(2H,m),3.35(8H,m),3.77(3H,s),4.20(2H,q,J=6.8Hz),4.45(2H,m),5.10(1H,d,J=4.9Hz),5.29(2H,s),5.59,6.11(2H,ABq,J=14.5Hz),5.94(1H,dd,J=8.4Hz,4.9Hz),6.94(2H,d,J=8.8Hz),7.38(2H,d,J=8.8Hz),7.95(1H,dd,J=7.7Hz,6.2Hz),8.86(1H,d,J=6.2Hz),9.03(1H,d,J=7.7Hz),9.10(1H,s),9.66(1H,d,J=8.4Hz),12.58(1H,s)。IR(液体石蜡)cm-1:1790,1715,1545,1460,1380(2)将化合物40b(6.05g,5.6mmol)溶于CH2Cl2 120ml和MeNO2 86ml中,将该混合液冷却至-20℃。向其中加入苯甲醚(7.30ml,12eq)和AlCl3-MeNO2溶液(1M,56ml,10eq),-5℃下将该混合液搅拌1小时。搅拌下,将反应混合液倒入0.25N HCl 120ml和Et2O 240ml中。分离水层,用Et2O 120ml洗涤,经HP-20纯化。将洗脱部分冷冻干燥得到化合物39b(1.81g,收率42%)。物理数据与实施例7中的相同。实施例8-2(1)室温搅拌下,向化合物33(0.70g,2.2mmol)的MeCN 30ml溶液中,加入化合物3c(1.85g,1.1eq)的MeCN 7ml溶液,将该混合液搅拌3小时。减压浓缩反应混合液,搅拌下,将残留物加入到i-Pr2O 200ml中,然后过滤沉淀得到化合物40c(2.01g,84%)。1H-NMR(d6-DMSO)δ:1.36(9H,s),1.51(9H,s),2.12(2H,m),3.35(8H,m),3.77(3H,s),4.47(2H,m),5.12(1H,d,J=4.9Hz),5.29(2H,s),5.60,6.11(2H,ABq,J=14.3Hz),5.81(2H,d,J=55.0Hz),5.96(1H,m),6.94(2H,d,J=8.6Hz),7.38(2H,d,J=8.6Hz),7.90(1H,dd,J=8.2Hz,6.3Hz),8.86(1H,d,J=6.3Hz),9.03(1H,d,J=8.2Hz),9.10(1H,s),9.87(1H,d,J=8.2Hz),12.65(1H,s)。IR(液体石蜡)cm-1:1785,1710,1545,1460,1245(2)将化合物40c(2.01g,1.86mmol)溶于CH2Cl2 34ml和MeNO2 17ml中,将该混合液冰冷却。向其中加入苯甲醚(2.4ml,12eq)和TiCl4(2.0ml,10eq),5℃下将该混合液搅拌1小时。将反应混合液倒入0.25N HCl40ml和Et2O 90ml中,然后分离水层,用Et2O 300ml洗涤,经HP-20纯化。将洗脱部分冷冻干燥得到化合物39c(0.49g,35%)。1H-NMR(D2O)δ:2.44(2H,m),3.22(4H,m),3.30,3.65(2H,ABq,J=16.0Hz),3.84(2H,t,J=7.1Hz),4.65(2H,t,J=5.7Hz),5.25(1H,d,J=4.7Hz),5.63,5.89(2H,ABq,J=15.3Hz),5.84(2H,d,J=54.2Hz),5.87(1H,d,J=4.7Hz),7.89(1H,dd,8.2Hz,6.4Hz),8.80(1H,d,J=8.2Hz),8.86(1H,d,J=6.4Hz),8.88(1H,s)IR(KBr)cm-1:1778,1675,1616,1525,1386C24H27N10O6S2F·1.1HCl·4.0H2O元素分析计算值:C,38.60;H,4.87;N,18.75,S,8.59;F,2.54;Cl,5.22实测值:C,38.67;H,4.84;N,18.57;S,8.24;F,2.37;Cl,5.13
实施例9-1至实施例9-2的反应方案如下。实施例9-1(1)搅拌并冰冷下,向化合物23(247mg,1.3mmol)的DMF7ml溶液中,加入化合物3b(1.28g,1.3eq),室温下,将该混合液搅拌1小时。搅拌下,将反应混合液慢慢加入到Et2O400ml中,然后过滤沉淀得到化合物41b(1.32g)。1H-NMR(d6-DMSO)δ:1.24(3H,t,J=7.0Hz),1.51(9H,s),2.68(3H,d,J=4.6Hz),3.54(2H,m),3.77(3H,s),4.20(2H,q,J=7.0Hz),5.15(1H,d,J=5.0Hz),5.27(2H,s),5.59,6.14(2H,ABq,J=14.8Hz),5.93(1H,dd,J=8.2Hz,5.0Hz),6.93(2H,d,J=8.6Hz),7.37(2H,d,J=8.6Hz),7.96(1H,dd,J=9.0Hz,5.6Hz),8.38(1H,d,J=9.0Hz),8.87(1H,d,J=5.6Hz),9.00(1H,s),9.68(1H,d,J=8.2Hz),12.59(1H,s)。IR(液体石蜡)cm-1:1785,1715,1680,1550,1460(2)将化合物41b(1.31g,1.38mmol)溶于CH2Cl2 28ml和MeNO2 9ml中,将该混合液冰冷至-20℃。向其中加入苯甲醚(1.8ml,12eq)和AlCl3-MeNO2溶液(1M,13.8ml,10eq),-5℃下将该混合液搅拌1小时。搅拌下,将反应混合液倒入0.25N HCl70ml和Et2O140ml中。分离水层,用Et2O120ml洗涤,经HP-20纯化。将洗脱部分冷冻干燥得到化合物42b(0.45g,49%)。1H-NMR(D2O)δ:1.29(3H,t,J=7.0Hz),2.81(3H,s),3.28,3.61(2H,ABq,J=18.1Hz),4.31(2H,q,J=7.0Hz),5.22(1H,d,J=5.0Hz),5.34(2H,s),5.67,5.91(2H,ABq,J=14.8Hz),5.86(1H,d,J=5.0 Hz),7.88(1H,dd,J=8.0Hz,6.2Hz),8.66(1H,d,J=8.0Hz),8.83(1H,s),8.90(1H,d,J=6.2Hz)。IR(KBr)cm-1:1773,1673,1613,1385C23H24N10O6S2·3.7H2O元素分析计算值:C,41.40;H,4.74;N,20.99,S,9.61实测值:C,41.37;H,4.69;N,21.34;S,9.56实施例9-2(1)搅拌并冰冷却下,向化合物23(476mg,2.5mmol)的DMF10ml溶液中,加入化合物3c(2.29g,1.2eq),室温下,将该混合液搅拌1小时。将反应混合液慢慢加入到Et2O500ml中,然后过滤沉淀得到化合物41c(2.81g)。1H-NMR(d6-DMSO)δ:1.51(9H,s),2.68(3H,d,J=4.2Hz),3.5(2H,m),3.77(3H,s),5.15(1H,d,J=4.8Hz),5.27(2H,s),5.59,6.14(2H,ABq,J=15.0Hz),5.82(2H,d,J=56.0Hz),5.96(1H,m),6.93(2H,d,J=8.4Hz),7.37(2H,d,J=8.4Hz),7.96(1H,dd,J=9.0Hz,5.6Hz),8.37(1H,d,J=5.6Hz),8.87(1H,d,J=9.0Hz),8.90(1H,d,J=8.2Hz),9.01(1H,s),12.67(1H,s)。IR(液体石蜡)cm-1:1780,1705,1660,1455,1370(2)将化合物41c(2.38g,2.5mmol)溶于CH2Cl250ml和MeNO225ml中,将该混合液冰冷却。向其中加入苯甲醚(3.26ml,12eq)和TiCl4(2.75ml,10eq),5℃下将该混合液搅拌1小时。搅拌下,将反应混合液倒入0.25N HCl200ml和Et2O300ml中。分离水层,用Et2O300ml洗涤,经HP-20SS层析纯化。将洗脱部分冷冻干燥得到化合物42c(0.60g,36%)。1H-NMR(D2O)δ:2.8l(3H,s),3.26,3.61(2H,ABq,J=18.1Hz),5.23(1H,d,J=4.8Hz),5.33(2H,s),5.67,5.91(2H,ABq,J=14.8Hz),5.82(2H,d,J=53.4Hz),5.85(1H,d,J=4.8Hz),7.87(1H,dd,J=8.2Hz,5.8Hz),8.65(1H,d,J=8.2Hz),8.82(1H,s),8.90(1H,d,J=5.8Hz)。IR(KBr)cm-1:1774,1675,1613,1527,1387C22H21N10O6S2F·3.2H2O元素分析计算值:C,39.90;H,4.17;N,21.15,S,9.68;F,2.87实测值:C,39.91;H,4.25;N,21.32;S,9.84;F,2.68
采用参考实施例13-33中得到的原料,合成下列实施例10-33的化合物。实施例10(1)搅拌并冰冷却下,向参考实施例13的化合物43(0.264g,1.5mmol)的DMF7ml溶液中,溶解化合物3b(1.48g,1.3eq)的MeCN4ml溶液,室温下,将该混合液搅拌1.5小时。从反应混合液中,减压蒸发MeCN,搅拌下,将残留物慢慢加入到Et2O400ml中。过滤沉淀得到化合物75b(1.41g,收率100%)。1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.24(3H,t,J=7.2Hz),1.51(9H,s),3.77(3H,s),4.20(2H,q,J=7.2Hz),5.13(1H,d,J=5Hz),5.28(2H,m),5.58,6.14(2H,ABq,J=14.6Hz),5.93(1H,dd,J=8.6Hz,5Hz),6.93(2H,d,J=8.8Hz),7.34(2H,d,J=8.8Hz),7.57(1H,s),7.88(1H,s),7.96(2H,m),8.88(1H,m),9.01(1H,s),9.68(1H,d,J=8.6Hz),12.59(1H,s)IR(CHCl3)cm-1:3250,1780,1710,1680,1550,1390(2)将化合物75b(1.40g,1.5mmol)溶于CH2Cl230ml和MeNO210ml中,搅拌下,将该混合液冷却至-20℃。向其中加入苯甲醚(1.95ml,12eq)和AlCl3-MeNO2溶液(1M,15ml,10eq),-5℃下将该混合液搅拌30分钟。搅拌下,将反应混合液倒入0.25N HCl70ml和Et2O140ml中。分离水层,用Et2O140ml洗涤,经HP-20纯化。将洗脱部分冷冻干燥得到化合物76b(0.42g,收率43%)。1H-NMR(D2O)δ:1.29(3H,t,J=7Hz),3.28,3.61(2H,ABq,J=18Hz),4.31(2H,q,J=7Hz),5.22(1H,d,J=4.6Hz),5.40(2H,s),5.66,5.91(2H,ABq,J=14.6Hz),5.86(1H,d,J=4.6Hz),7.89(1H,dd,J=6.2Hz,8.4Hz),8.69(1H,d,J=8.4Hz),8.83(1H,s),8.90(1H,d,J=6.2Hz)。IR(KBr)cm-1:1770,1684,1613,1525C22H22N10O6S2·3.5H2O元素分析计算值:C,40.67;H,4.50;N,21.56;S,9.87实测值:C,40.66;H,4.18;N,21.39;S,9.92实施例11(1)搅拌并冰冷却下,向参考实施例13的化合物43(0.529g,3mmol)的DMF 14ml溶液中,加入化合物3c(2.38g,1.2eq)的MeCN3ml溶液,室温下,将该混合液搅拌2小时。从反应混合液中,减压蒸发MeCN,将残留物慢慢加入到Et2O600ml中。过滤沉淀得到化合物75c(2.64g,收率100%)。1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.51(9H,s),3.77(3H,s),5.15(1H,d,J=5Hz),5.26(2H,m),5.59,6.12(2H,ABq,J=14.5Hz),5.82(2H,d,J=56.4Hz),6.93(2H,d,J=8.6Hz),7.57(1H,s),7.93(3H,m),7.37(2H,d,J=8.6Hz),8.88(1H,m),9.01(1H,s),9.89(1H,d,J=8.6Hz),12.66(H,s)。IR(CHCl3)cm-1:1775,1715,1670,1545,1385(2)将化合物75c(2.63g,3.14mmol)溶于CH2Cl260ml和MeNO230ml中,将该混合液搅拌下冷却。向其中加入苯甲醚(4.09ml,12eq)和TiCl4(3.45ml,10eq),5℃下将该混合液搅拌1.5小时。搅拌下,将反应混合液倒入0.25N HCl200ml和Et2O280ml混合液中。分离水层,用Et2O280ml洗涤,经HP-20纯化。将洗脱部分冷冻干燥得到化合物76c(0.50g,收率25%)。1H-NMR(D2O)δ:3.26,3.61(2H,ABq,J=18.0Hz),5.23(2H,d,J=5Hz),5.39(2H,s),5.65,5.90(2H,ABq,J=14.0Hz),5.81(2H,d,J=53.6Hz),5.86(1H,d,J=5Hz),7.87(1H,dd,J=8.4Hz,6.2Hz),8.68(1H,d,J=8.4Hz),8.82(1H,s),8.90(1H,d,J=6.2Hz)IR(KBr)cm-1:1770,1684,1614,1525,1487,1463C21H19N10O6S2F·3.6H2O元素分析计算值:C,38.48;H,4.03;N,21.37,S,9.78,F,2.90实测值:C,38.46;H,3.73;N,21.16;S,9.55;F,2.74实施例12(1)将参考实施例14的化合物44(0.245g,1.2mmol)和化合物3b(1.18g,1.3eq)溶于DMF8ml中,室温下,将混合液搅拌1.5小时。将反应混合液慢慢加入到Et2O300ml中,然后过滤沉淀得到化合物77b(1.26g,收率100%)。1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.24(3H,t,J=7Hz),1.51(9H,s),2.91(3H,s),3.14(3H,s),3.77(3H,s),4.20(2H,q,J=7Hz),5.14(1H,d,J=5Hz),5.25,5.31(2H,ABq,J=12.2Hz),5.59(4H,m),5.93(1H,dd,J=5Hz),5.93(2H,d,J=8.4Hz),7.37(2H,d,J=8.4Hz),7.95(2H,m),8.89(1H,m),8.93(1H,s),9.68(1H,d,J=8.2Hz),12.59(1H,s)IR(液体石蜡)cm-1:1785,1715,1660,1545,1460,1379(2)将化合物77b(1.24g,1.29mmol)溶于CH2Cl226ml和CH3NO28ml中,搅拌下将该混合液冷却至-20℃。向其中加入苯甲醚(1.68ml,12eq)和AlCl3/MeNO2溶液(1M,12.9ml,10eq),-5℃下将该混合液搅拌30分钟。搅拌下,将反应混合液倒入0.25N HCl70ml和Et2O140ml混合液中。分离水层,用Et2O140ml洗涤,经HP-20纯化。冷冻干燥得到化合物78b(0.37g,收率45%)。1H-NMR(D2O)δ:1.29(3H,t,J=7Hz),2.30(3H,s),3.21(3H,s),3.27,3.61(2H,ABq,J=19.6Hz),4.31(2H,q,J=7Hz),5.22(1H,d,J=5Hz),5.58(2H,s),5.66,5.90(2H,ABq,J=14.8Hz),5.86(1H,d,J=5Hz),7.87(1H,dd,J=8.2Hz,6Hz),8.61(1H,d,J=8.2Hz),8.76(1H,s),8.89(1H,d,J=6Hz)IR(KBr)cm-1:1774,1654,1524,1463,1384C24H26N10O6S2·4.2H2O元素分析计算值:C,41.76;H,5.02;N,20.29,S,9.29实测值:C,41.83;H,4.94;N,20.47;S,9.47实施例13(1)将参考实施例14的化合物44(0.408g,2mmol)和化合物3c(1.83g,1.2eq)溶于DMF(13ml)中,室温下,将该混合液搅拌1.5小时。将反应混合液慢慢加入到乙醚500ml中,然后过滤沉淀得到化合物77c(2.05g,收率100%)。1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.52(9H,s),2.91(3H,s),3.15(3H,s),3.77(3H,s),5.16(1H,d,J=4.8Hz),5.30(2H,m),6.00(2H,m),5.8(2H,d,J=55Hz),6.93(2H,d,J=8.6Hz),7.37(2H,d,J=8.6Hz),7.96(2H,m),8.87(1H,m),8.93(1H,s),12.67(1H,s)。IR(液体石蜡)cm-1:1785,1710,1660,1460,1379(2)将化合物77c(2.03g,2mmol)溶于CH2Cl240ml和MeNO220ml中,搅拌下冷却混合液。向其中加入苯甲醚(2.61ml,12eq)和TiCl4(2.20ml,10eq),5℃下将该混合液搅拌1.5小时。搅拌下,将反应混合液倒入0.25N HCl200ml和Et2O300ml混合液中。分离水层,用Et2O300ml洗涤,经HP-20纯化。冷冻干燥得到化合物78c(0.27g,收率20%)。1H-NMR(D2O)δ:3.0(3H,s),3.21(3H,s),3.26,3.61(2H,ABq,J=18.1Hz),5.23(1H,d,J=4.8Hz),5.58(2H,s),5.81(2H,d,J=54.2Hz),5.66,5.90(2H,ABq,J=14.8Hz),5.86(1H,d,J=4.8Hz),7.86(1H,dd,J=8.2Hz,6.2Hz),8.60(1H,d,J=8.2Hz),8.76(1H,s),8.89(1H,d,J=6.2Hz)IR(KBr)cm-1:1773,1651,1527,1491,1463,1394C23H23N10O6S2F·4.1H2O元素分析计算值:C,39.89;H,4.54;N,20.23,S,9.26;F,2.74实测值:C,39.93;H,4.58;N,20.40;S,9.34;F,2.68实施例14(1)将参考实施例15的化合物45(0.507g,1.3mmol)和化合物3b(1.28g,1.3eq)溶于DMF(8ml)中,3℃下,将该混合液搅拌16小时。搅拌下,将反应混合液加入到乙醚300ml中,然后过滤沉淀得到化合物79b(1.16g,收率78%)。1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.25(3H,t,J=7Hz),1.40(9H,s),1.51(9H,s),3.78(3H,s),4.22(2H,q,J=7Hz),.5.15(1H,q,J=5Hz),5.60,6.15(2H,ABq,J=14.2Hz),5.95(1H,dd,J=9Hz,5Hz),6.94(2H,d,J=8.6Hz),7.38(2H,d,J=8.6Hz),7.95(1H,m),8.88(1H,m),9.02(1H,s),9.68(1H,d,J=9Hz),12.6(1H,s)。IR(CHCl3)cm-1:1780,1715,1680,1545,1515(2)将化合物79b(1.16g,1.01mmol)溶于CH2Cl220ml和MeNO27ml中,冷却下搅拌混合液。向其中加入苯甲醚(1.32ml,12eq)和AlCl3/MeNO2溶液(1M,10.1ml,10eq),5℃下将该混合液搅拌1.5小时。搅拌下,将该反应混合液倒入0.25N HCl50ml和Et2O100ml混合液中。分离水层,用Et2O100ml洗涤,经HP-20纯化。冷冻干燥得到化合物80b(0.12g,收率15%)。1H-NMR(D2O)δ:1.27(3H,t,J=7Hz),4.30(2H,d,J=7Hz),5.20(1H,d,J=4.6Hz),5.33(2H,s),5.63,5.89(2H,ABq,J=14.6Hz),5.84(1H,d,J=4.6Hz),7.86(1H,dd,J=8.2Hz,6.6Hz),8.64(1H,d,J=8.2Hz),8.80(1H,s),8.88(1H,d,J=6.6Hz)IR(KBr)cm-1:1772,1671,1612,1526,1462,1385C27H32N12O7S2·4.6H2O元素分析计算值:C,41.92;H,4.07;N,21.73,S,8.29实测值:C,41.41;H,5.09;N,21.26;S,8.47实施例15(1)将参考实施例16的化合物46(0.318g,1.51mmol)和化合物3b(1.38g,1.2eq)溶于DMF(7ml)中,室温下,将该混合液搅拌45分钟。搅拌下,将反应混合液加入到乙醚300ml中,然后过滤沉淀得到化合物81b(1.48g,收率100%)。1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.24(3H,t,J=7.2Hz),1.51(9H,s),3.76(3H,s),4.20(2H,q,J=7.2Hz),5.11(1H,d,J=5Hz),5.29(2H,m),5.60,6.14(2H,ABq,J=18.6Hz),6.0(3H,m),6.93(2H,d,J=8.6Hz),7.38(2H,d,J=8.6Hz),7.60(1H,d,J=7.2Hz),7.89(4H,m),8.50(1H,m),8.9(2H,m),9.19(1H,s),9.67(1H,d,J=8.2Hz),12.59(1H,s)。IR(液体石蜡)cm-1:1790,1715,1675,1550,1461,1380(2)冷却并搅拌下,将化合物81b(1.46g,1.5mmol)溶于CH2Cl230ml和MeNO210ml中。向其中加入苯甲醚(1.97ml,12eq)和AlCl3/MeNO2溶液(1M,15ml,10eq),5℃下将该混合液搅拌1.5小时。搅拌下,将该反应混合液倒入0.25N HCl70ml和Et2O140ml中。分离水层,用Et2O140ml洗涤,经HP-20纯化。冷冻干燥得到化合物82b(0.40g,收率38%)。1H-NMR(D2O)δ:1.30(3H,t,J=7.4Hz),3.32,3.64(2H,ABq,J=18.2Hz),4.32(2H,q,J=7.4Hz),5.24(1H,d,J=5Hz),5.69,5.94(2H,ABq,J=14.6Hz),5.86(1H,d,J=5Hz),5.95(2H,s),7.59(2H,m),7.82(1H,dd,J=8.2Hz,6.2Hz),8.06(1H,m),8.52(1H,m),8.55(1H,d,J=8.2Hz),8.89(1H,d,J=6.2Hz),8.98(1H,s)。IR(KBr)cm-1:1776,1672,1617,1525,1483,1461,1438C26H24N10O5S2·0.3HCl·3.6H2O元素分析计算值:C,44.84;H,4.56;N,20.11,S,9.21;Cl,1.53实测值:C,44.80;H,4.58;N,20.13;S,9.05;Cl,1.69实施例16(1)将参考实施例16的化合物46(0.42g,2mmol)和化合物3c(1.83g,1.2eq)溶于DMF(8ml)中,室温下,将该混合液搅拌1小时。搅拌下,将反应混合液加入到乙醚300ml中,然后过滤沉淀得到化合物81c(2.12g,收率100%)。1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.51(9H,s),3.76(3H,s),5.13(1H,d,J=5.2Hz),5.28(2H,m),5.66(3H,m),5.92(3H,m),6.92(2H,d,J=8.4Hz),7.37(2H,d,J=8.4Hz),7.60(1H,d,J=7.8Hz),7.93(2H,m),8.49(1H,m),8.84(1H,d,J=6.8Hz),8.94(1H,d,J=8.2Hz),9.20(1H,s),12.7(1H,s)。IR(液体石蜡)cm-1:1785,1710,1655,1540,1459,1375(2)搅拌并冷却下,将化合物81c(2.11g,2.17mmol)溶于CH2Cl240ml和MeNO220ml中。向其中加入苯甲醚(2.83ml,12eq)和TiCl4(2.38ml,10eq),5℃下将该混合液搅拌1.5小时。搅拌下,将反应混合液倒入0.25N HCl120ml和Et2O250ml中。分离水层,用Et2O250ml洗涤,经HP-20纯化。冷冻干燥得到化合物82c(0.34g,收率22%)。1H-NMR(D2O)δ:3.31,3.64(2H,ABq,J=17.4Hz),5.24(1H,d,J=5Hz),5.69,5.94(2H,ABq,J=14.6Hz),5.88(1H,d,J=5Hz),5.83(2H,d,J=58Hz),5.97(1H,s),7.62(2H,m),7.80(1H,dd,J=8.2Hz,6.2Hz),8.11(1H,m),8.54(2H,m),8.88(1H,d,J=6.2Hz),8.97(1H,s)IR(KBr)cm-1:1775,1676,1616,1525,1484,1462,1438C25H21N10O5S2F·0.6HCl·3.6H2O元素分析计算值:C,42.21;H,4.08;N,19.69,S,9.01;F,2.67;Cl,2.99实测值:C,42.29;H,4.13;N,19.63;S,8.79;F,2.62;Cl,2.95实施例17(1)将参考实施例17的化合物48(0.45g,1.71mmol)和实施例10的化合物3b(1.69g,1.3eq)溶于DMF(7ml)中,室温下,将该混合液搅拌1小时。搅拌下,将反应混合液加入到乙醚300ml中,然后过滤沉淀得到化合物83b(2.03g,收率100%)。1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.22(9H,s),1.23(3H,t,J=7Hz),1.50(9H,s),3.77(3H,s),4.19(2H,q,J=7Hz),4.52(2H,m),5.09(1H,d,J=5.2Hz),5.29(2H,m),5.62,6.09(2H,ABq,J=14.6Hz),5.94(1H,dd,J=8.2Hz,5.2Hz),6.95(2H,d,J=9Hz),7.39(2H,d,J=9Hz),7.98(1H,m),8.88(1H,d,J=6.2Hz),8.96(1H,d,J=8.2Hz),9.01(1H,s),9.65(1H,d,J=8.2Hz),12.59(1H,s)。IR(CHCl3)cm-1:1780,1720,1695,1545,1518,1390(2)将化合物83b(1.83g,1.79mmol)溶于CH2Cl236ml和MeNO2 12ml中,冷却下搅拌混合液。于5℃、搅拌下,用1.5小时向其中加入苯甲醚(2.34ml,12eq)和1molAlCl3/MeNO2(17.9ml,10eq)。搅拌下,将混合液倒入0.25N HCl80ml和Et2O160ml混合液中。分离水层,用Et2O160ml洗涤,经HP-20纯化。冷冻干燥得到化合物84b(0.44g,收率35%)。1H-NMR(D2O)δ:1.31(3H,t,J=7.2Hz),3.32,3.63(2H,ABq,J=17.7Hz),3.67(3H,m),4.33(2H,q,J=7.2Hz),4.91(2H,t,J=6Hz),5.22(1H,d,J=5Hz),5.64,5.94(2H,ABq,J=14.8Hz),5.85(1H,d,J=5Hz),7.92(1H,dd,J=8.2Hz,6.4Hz),8.86(1H,d,J=8.2Hz),8.87(1H,d,J=6.4Hz),8.92(1H,s)IR(KBr)cm-1:1772,1669,1634,1524,1488,1464C22H24N10O5S2·1.4HCl·3.9H2O元素分析计算值:C,38.08;H,4.82;N,20.18,S,9.24;Cl,7.15实测值:C,38.04;H,4.96;N,19.80;S,9.09;Cl,7.11实施例18(1)冰冷却下,向参考实施例19的化合物53(0.59g,1.94mmol)的MeCN5ml溶液中,加入化合物3b(1.62g,1.1eq)的MeCN10ml溶液,室温下,将该混合液搅拌1.5小时。从反应混合液中蒸发MeCN,然后向残留物中加入乙醚70ml,然后过滤沉淀得到化合物85b(1.69g,收率82%)。1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.05(3H,m),1.23(3H,t,J=6.6Hz),1.35(9H,s),1.51(9H,s),2.1(2H,m),3.19(4H,m),3.76(3H,s),4.20(2H,q,J=7.2Hz),4.45(2H,m),5.1(1H,d,J=4.8Hz),5.27,5.31(2H,ABq,J=12.3Hz),5.96(1H,dd,J=8.7Hz,4.8Hz),5.59,6.11(2H,ABq,J=14.7Hz),6.93(2H,d,J=8.7Hz),7.38(2H,d,.J=8.7Hz),7.96(1H,m),8.86(1H,d,J=6.3Hz),9.03(1H,d,J=8.1Hz),9.11(1H,s),9.68(1H,d,J=8.7Hz),12.59(1H,s)。IR(液体石蜡)cm-1:1780,1715,1680,1545,1460,1380(2)将化合物85b(1.67g,1.57 mmol)溶于CH2Cl230ml和MeNO28ml中,冷却下搅拌混合液。向其中加入苯甲醚(2.05ml,12eq)和1molAlCl3/MeNO2(15.7ml,10eq),5℃下将该混合液搅拌1.5小时。搅拌下,将反应混合液倒入0.25N HCl40ml和Et2O80ml混合液中。分离水层,用Et2O80ml洗涤,经HP-20纯化。冷冻干燥得到化合物86b(0.40g,收率33%)。1H-NMR(D2O)δ:1.29(6H,m),2.40(2H,m),3.12(4H,m),3.34,3.65(2H,ABq,J=18.4Hz),4.33(2H,q,J=7.2Hz),4.64(2H,t,J=7Hz),5.25(1H,d,J=4.6Hz),5.70,5.94(2H,ABq,J=14.8Hz),5.88(1H,d,J=4.6Hz),7.89(1H,dd,J=8.2Hz,6.4Hz),8.81(1H,d,J=8.2Hz),8.85(1H,d,J=6.4Hz),8.89(1H,s)IR(KBr)cm-1:1779,1671,1633,1526,1488,1463C25H30N10O5S2·1.8HCl·4.7H2O元素分析计算值:C,39.24;H,5.44;N,18.31,S,8.38;Cl,8.34实测值:C,39.25;H,5.20;N,18.30;S,8.43;Cl,8.53实施例19(1)将参考实施例18的化合物50(0.44g,1.52mmol)和化合物3b(1.38g,1.2eq)溶于DMF(7ml)中,室温下,将该混合液搅拌1小时。搅拌下,将反应混合液加入到乙醚300ml中,然后过滤沉淀得到化合物87b(1.51g,收率95%)。1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.23(3H,t,J=7.5Hz),1.36(9H,s),1.51(9H,s),1.85(2H,m),2.95(2H,m),3.77(3H,s),4.20(2H,q,J=7.5Hz),4.50(2H,m),5.10(1H,d,J=4.5Hz),5.27,5.30(2H,ABq,J=12.0Hz),5.57,6.10(2H,ABq,J=14.6Hz),5.95(1H,dd,J=8.4Hz,4.5Hz),6.93(2H,d,J=8.7Hz),7.38(2H,d,J=8.7Hz),7.95(1H,m),8.85(1H,d,J=6Hz),9.03(1H,d,J=8.4Hz),9.07(1H,s),9.66(1H,d,J=8.4Hz),12.6(1H,s)。IR(液体石蜡)cm-1:1790,1710,1690,1545,1515,1460,1380(2)将化合物87b(1.49g,1.42mmol)溶于CH2Cl230ml和MeNO210ml中,冷却下搅拌混合液。向其中加入苯甲醚(1.85ml,10eq)和1molAlCl3/MeNO2(14.2ml,10eq),5℃下将该混合液搅拌1.5小时。搅拌下,将该反应混合液倒入0.25N HCl 60ml和Et2O120ml混合液中。然后分离水层,用Et2O120ml洗涤,经HP-20纯化。冷冻干燥得到化合物88b(0.28g,收率27%)。1H-NMR(D2O)δ:1.30(3H,t,J=7Hz),1.75(2H,m),2.05(2H,m),3.04(2H,t,J=6.8Hz),3.31,3.64(2H,ABq,J=18.1Hz),4.33(2H,q,J=7Hz),4.57(2H,t,J=7Hz),5.23(1H,d,J=5Hz),5.64,5.89(2H,ABq,J=14.8Hz),5.85(1H,d,J=5Hz),7.86(1H,dd,J=8.2Hz,6.6Hz),8.78(1H,d,J=8.2Hz),8.81(1H,d,J=6.6Hz),8.85(1H,s)IR(KBr)cm-1:1774,1671,1617,1523,1489,1462C24H28N10O5S2·1.6HCl·4.3H2O元素分析计算值:C,39.14;H,5.23;N,19.02,S,8.71;Cl,7.70实测值:C,39.23;H,5.17;N,19.13;S,8.57;Cl,7.68实施例20(1)搅拌并冰冷却下,向参考实施例20的化合物54(0.41g,1.3mmol)的MeCN4ml溶液中,加入化合物3b(1.08g,1.1eq)的MeCN8ml溶液,室温下,将该混合液搅拌1.5小时。从该反应混合液中减压蒸发MeCN,将残留物用乙醚60ml洗涤,得到化合物89b(1.33g,收率95%)。1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.23(3H,t,J=7.2Hz),.35(9H,s),1.51(9H,s),2.10(2H,m),3.20(2H,m),3.77(3H,s),4.19(2H,q,J=7.2Hz),4.45(2H,m),5.11(3H,m),5.29(1H,d,J=4.2Hz),5.59,6.10(2H,ABq,J=14.7Hz),5.79(2H,m),6.93(2H,d,J=8.7Hz),7.38(2H,d,J=8.7Hz),7.96(1H,m),8.86(1H,d,J=6.6Hz),9.02(1H,d,J=8.4Hz),9.10(1H,s),9.67(1H,d,J=8.7Hz),12.59(1H,s),5.94(1H,dd,J=4.8Hz,8.7Hz)。IR(液体石蜡)cm-1:1760,1700,1665,1530,1500(2)将化合物89b(1.31g,1.22mmol)溶于CH2Cl223ml和MeNO26ml中,冷却下搅拌混合液。向其中加入苯甲醚(1.59ml,12eq)和1molAlCl3/MeNO2(12.2ml,10eq),5℃下将该混合液搅拌1.5小时。搅拌下,将该反应混合液倒入0.25N HCl30ml和Et2O60ml混合液中。分离水层,用Et2O60ml洗涤,经HP-20纯化。冷冻干燥得到化合物90b(0.23g,收率25%)。1H-NMR(D2O)δ:1.30(3H,t,J=7.2Hz),2.40(2H,m),3.17(2H,m),3.31,3.64(2H,ABq,J=18.0Hz),3.667(2H,s),4.32(2H,q,J=7.2Hz),4.64(2H,t,J=7.5Hz),5.23(1H,d,J=5.1Hz),5.53(4H,m),5.88(3H,m),7.89(1H,dd,J=8.1Hz,6.3Hz),8.79(1H,d,J=8.1Hz),8.85(1H,d,J=6.3Hz),8.87(1H,s)IR(KBr)cm-1:1774,1670,1613,1526,1488,1462C26H80N10O5S2·1.0HCl·5.0H2O元素分析计算值:C,41.46;H,5.49;N,18.60,S,8.51;Cl,4.71实测值:C,41.47;H,5.31;N,18.76;S,8.29;Cl,4.48实施例21(1)将参考实施例21的化合物55(1.14g,2.19mmol)和化合物3b(2.0g,1.2eq)溶于MeCN(20ml)中,室温下,将该混合液搅拌3小时。从反应混合液中减压蒸发MeCN,将残留物用乙醚50ml洗涤得到化合物91b(2.64g,收率94%)。1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.24(3H,t,J=7.2Hz),1.38(9H,s),1.43(18H,s),1.51(9H,s),2.06(2H,m),3.77(3H,s),4.20(2H,q,J=7.2Hz),4.45(2H,m),5.10(1H,d,J=5Hz),5.29(2H,m),5.60,6.11(2H,ABq,J=14.4Hz),5.95(1H,dd,J=8.2Hz,5Hz),6.94(2H,d,J=8.6Hz),7.39(2H,d,J=8.6Hz),7.97(1H,m),8.87(1H,d,J=5.4Hz),9.05(1H,d,J=8.2Hz),9.10(1H,s),9.69(1H,d,J=8.2Hz),12.61(1H,s)。IR(液体石蜡)cm-1:1781,1715,1690,1545,1518(2)将化合物91b(2.62g,2.05mmol)溶于CH2Cl240ml和MeNO210ml中,冷却下搅拌混合液。向其中加入苯甲醚(2.67ml,12eq)和1molAlCl3/MeNO2(20.5ml,10eq),5℃下将该混合液搅拌1.5小时。搅拌下,将该反应混合液倒入0.25N HCl50ml和Et2O100ml混合液中。分离水层,用Et2O100ml洗涤,经HP-20纯化。冷冻干燥得到化合物92b(0.23g,收率14%)。1H-NMR(D2O)δ:1.31(3H,t,J=7Hz),2.45(2H,m),3.42(6H,m),4.33(2H,q,J=7Hz),4.66(2H,d,J=7.4Hz),5.23(1H,d,J=5Hz),5.61,5.91(2H,ABq,J=14.8Hz),5.85(1H,d,J=5Hz),7.89(1H,dd,J=8Hz,6.4Hz),8.80(1H,d,J=8Hz),8.84(1H,d,J=6.4Hz),8.88(1H,s)。IR(KBr)cm-1:1772,1668,1610,1524,1488,1462C25H81N11O5S2·2.2HCl·5.0H2O元素分析计算值:C,37.53;H,5.44;N,19.26,S,8.02;Cl,9.75实测值:C,37.53;H,5.41;N,19.47;S,7.96;Cl,9.77实施例22(1)将参考实施例23的化合物58(0.36g,1.17mmol)和化合物3b(1.07g,1.2eq)溶于DMF(6ml)中,室温下,将该混合液搅拌1.5小时。搅拌下,将反应混合液加入到乙醚300ml中,过滤沉淀得到化合物93b(1.14g,收率92%)。1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.24(3H,t,J=7.2Hz),1.36(9H,s),1.51(9H,s),2.95(2H,m),3.77(3H,s),4.20(2H,q,J=7.2Hz),4.55(2H,m),4.95(1H,d,J=5.4Hz),5.10(1H,d,J=5.2Hz),5.29(2H,s),5.58,6.11(2H,ABq,J=14.6Hz),5.95(1H,dd,J=8.6Hz,5.2Hz),6.94(2H,d,J=8.2Hz),7.38(2H,d,J=8.2Hz),7.95(1H,m),8.85(1H,d,J=6.6Hz),8.99(1H,d,J=8Hz),9.68(1H,d,J=8.6Hz),12.6(1H,s)。IR(液体石蜡)cm-1:1785,1710,1695,1680,1550,1515(2)将化合物93b(1.14g,1.07mmol)溶于CH2Cl220ml和MeNO27ml中,冷却下搅拌混合液。向其中加入苯甲醚(1.40ml,12eq)和1molAlCl3/MeNO2(10.7ml,10eq),5℃下将该混合液搅拌1.5小时。将该反应混合液倒入0.25N HCl40ml和Et2O80ml混合液中。分离水层,用Et2O80ml洗涤,经HP-20纯化。冷冻干燥得到化合物94b(0.35g,收率41%)。1H-NMR(D2O)δ:1.30(3H,t,J=7Hz),2.20(2H,m),3.20(2H,m),3.31,3.63(2H,AB q,J=18.3Hz),3.88(1H,m),4.33(2H,q,J=7Hz),4.69(2H,t,J=6.2Hz),5.23(1H,d,J=5Hz),5.64,5.90(2H,ABq,J=14.1Hz),5.86(1H,d,J=5Hz),7.87(1H,dd,J=8.2Hz,6.2Hz),8.79(1H,d,J=8.2Hz),8.82(1H,d,J=6.2Hz),8.87(1H,s)IR(KBr)cm-1:1772,1673,1632,1523,1489,1462C24H28N10O6S2·1.5HCl·4.5H2O元素分析计算值:C,38.30;H,5.17;N,18.61,S,8.52;Cl,7.07实测值:C,38.30;H,5.00;N,18.57;S,8.29;Cl,6.92实施例23(1)将参考实施例25的化合物61(0.392g,1.34mmol)和化合物3b(1.22g,1.2eq)溶于DMF(7ml)中,室温下,将该混合液搅拌1小时。搅拌下,将该反应混合液加入到乙醚300ml中,过滤沉淀得到化合物95b(1.33g,收率94%)。1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.23(3H,t,J=6.9Hz),1.51(18H,s),3.77(3H,s),4.19(2H,q,J=6.9Hz),5.61,6.09(2H,ABq,J=15.0Hz),5.95(1H,dd,J=8.1Hz,5.0Hz),6.95(2H,d,J=8.7Hz),7.39(2H,d,J=8.7Hz),8.01(1H,m),8.88(1H,d,J=6.6Hz),8.98(1H,d,J=10.8Hz),9.67(1H,d,J=8.1Hz),12.59(1H,s)。IR(液体石蜡)cm-1:1785,1708,1680,1540,1515(2)将化合物95b(1.31g,1.25mmol)溶于CH2Cl225ml和MeNO28ml中,冷却下搅拌混合液。向其中加入苯甲醚(1.63ml,12eq)和1molAlCl3/MeNO2(12.5ml,10eq),5℃下将该混合液搅拌1.5小时。将该反应混合液倒入0.25N HCl50ml和Et2O100ml混合液中。分离水层,用Et2O100ml洗涤,经HP-20纯化。冷冻干燥得到化合物96b(0.29g,收率31%)。1H-NMR(D2O)δ:1.31(3H,t,J=7Hz),3.33,3.64(2H,ABq,J=17.9Hz),3.80(5H,m),4.33(2H,q,J=7Hz),4.88(2H,m),5.23(1H,d,J=4.8Hz),5.86(1H,d,J=4.8Hz),5.65,5.96(2H,ABq,J=14.5Hz),7.92(1H,dd,J=8.2Hz,6.6Hz),8.86(1H,d,J=8.2Hz),8.89(1H,d,J=6.6Hz),8.92(1H,s)IR(KBr)cm-1:1772,1633,1523,1488,1463C23H26N10O6S2·1.5HCl·4.6H2O元素分析计算值:C,37.31;H,5.01;N,18.92,S,8.66;Cl,7.19实测值:C,37.33;H,4.93;N,18.93;S,8.58;Cl,7.32实施例24(1)将参考实施例26的化合物62(0.36g,1.18mmol)和化合物3b(1.07g,1.2eq)溶于DMF(8ml)中,室温下,将该混合液搅拌1.5小时。搅拌下,将反应混合液加入到乙醚300ml中,然后过滤沉淀得到化合物97b(1.26g,收率100%)。1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.23(3H,t,J=6.8Hz),1.51(18H,s),3.77(3H,s),4.20(2H,q,J=6.8Hz),6.94(2H,d,J=7Hz),7.39(2H,d,J=7Hz),8.0(1H,m),8.73(1H,m),8.90(1H,s),8.98(1H,d,J=8.6Hz),9.68(1H,d,J=8.4Hz),12.61(1H,s)。IR(液体石蜡)cm-1:1785,1710,1690,1550,1515(2)将化合物97b(1.65g,1.69mmol)溶于CH2Cl230ml和MeNO210ml中,冷却下搅拌混合液。向其中加入苯甲醚(2.20ml,12eq)和1molAlCl3/MeNO2(16.9ml,10eq),5℃下将该混合液搅拌1.5小时。将该反应混合液倒入0.25N HCl60ml和Et2O120ml混合液中,然后分离水层,用Et2O120ml洗涤,经HP-20纯化。冷冻干燥得到化合物98b(0.26g,收率21%)。1H-NMR(D2O)δ:1.30(3H,t,J=7Hz),3.33,3.64(H,ABq,J=18.8Hz),3.41(3H,s),3.65(2H,m),3.14(1H,m),4.33(2H,q,J=7Hz),4.89(2H,d,J=7Hz),5.23(1H,d,J=4.6Hz),5.67,5.96(2H,ABq,J=14.9Hz),5.86(1H,d,J=4.6Hz),7.93(1H,dd,J=8.2Hz,6.4Hz),8.83(1H,d,J=8.2Hz),8.89(1H,d,J=6.4Hz),8.91(1H,s)。IR(KBr)cm-1:1774,1671,1633,1524,1488,1463C24H28N10O6S2·1.6HCl·4.0H2O元素分析计算值:C,38.58;H,5.08;N,18.75,S,8.58;Cl,7.59实测值:C,38.61;H,5.00;N,18.57;S,8.34;Cl,7.56实施例25(1)将参考实施例27的化合物64(0.96g,3.17mmol)和化合物3b(2.89g,1.2eq)溶于DMF(13ml)中,室温下,将该混合液搅拌1小时。搅拌下,将反应混合液加入到乙醚500ml中,然后过滤沉淀得到化合物99b(3.36g,收率100%)。1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.24(3H,t,J=7Hz),1.45(9H,s),1.50(9H,s),3.76(3H,s),4.20(2H,q,J=7Hz),5.11(1H,d,J=4.2Hz),5.29(2H,s),5.56,6.11(2H,ABq,J=14.6Hz),5.94(1H,dd,J=8.2Hz,4.2Hz),6.94(2H,d,J=8.6Hz),7.39(2H,d,J=8.6Hz),7.95(1H,m),8.76(1H,d,J=6.4Hz),9.10(1H,d,J=8.2Hz),9.18(1H,s),9.67(1H,d,J=8.2Hz),12.59(1H,s)。IR(液体石蜡)cm-1:1785,1710,1665,1545(2)将化合物99b(3.36g,3.17mmol)溶于CH2Cl275ml和MeNO235ml中,冷却下搅拌混合液。向其中加入苯甲醚(4.13ml,12eq)和1molAlCl3/MeNO2(31.7ml,10eq),5℃下将该混合液搅拌1.5小时。将该反应混合液倒入0.25N HCl130ml和Et2O260ml混合液中,然后分离水层,用Et2O260ml洗涤,经HP-20纯化。冷冻干燥得到化合物100b(0.62g,收率25%)。1H-NMR(D2O)δ:1.30(3H,t,J=7.5Hz),2.50(4H,m),3.33(3H,m),3.70(3H,m),4.33(2H,q,J=7.5Hz),5.07(1H,m),5.23(1H,d,J=4.8Hz),5.64,5.91(2H,ABq,J=14.7Hz),5.85(1H,d,J=4.8Hz),7.89(1H,m),8.85(2H,m),8.98(1H,s)。IR(KBr)cm-1:1773,1670,1616,1524,1460C25H28N10O5S2·1.4HCl·4.3H2O元素分析计算值:C,40.51;H,5.17;N,18.90,S,8.65;Cl,6.70实测值:C,40.52;H,5.20;N,18.91;S,8.48;Cl,6.48实施例26(1)将参考实施例27的化合物64(0.454g,1.5mmo1)和化合物3c(1.37g,1.2eq)溶于DMF(6ml)中,室温下,将该混合液搅拌1小时。将反应混合液加入到乙醚300ml中,然后过滤沉淀得到化合物101c(1.64g,收率100%)。1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.44(9H,s),1.51(9H,s),2.10(4H,m),3.77(3H,s),4.19(1H,m),5.12(1H,d,J=4.6Hz),5.29(2H,s),5.57,6.10(2H,ABq,J=13.6Hz),6.93(2H,d,J=9Hz),7.38(2H,d,J=9Hz),7.95(1H,m),8.86(1H,d,J=5.8Hz),9.10(1H,d,J=7.8Hz),12.68(1H,s)。IR(液体石蜡)cm-1:1790,1715,1690,1665,1550(2)将化合物101c(1.62g,1.52mmol)溶于CH2Cl227ml和MeNO214ml中,冷却下搅拌混合液。向其中加入苯甲醚(1.98ml)和TiCl4(1.67ml,10eq),5℃下将该混合液搅拌1.5J时。将该反应混合液倒入0.25N HCl80ml和Et2O160ml混合液中,然后分离水层,用Et2O160ml洗涤,经Hp-20纯化。冷冻干燥得到化合物102c(0.35g,收率30%)。1H-NMR(D2O)δ:2.50(4H,m),3.34(3H,m),3.70(3H,m),5.05(1H,m),5.23(1H,d,J=5Hz),5.65,5.90(2H,ABq,J=16.6Hz),5.82(2H,d,J=54.4Hz),5.84(1H,d,J=5Hz),7.87(1H,dd,J=8.2Hz,6.2Hz),8.81(1H,d,J=8.2Hz),8.87(1H,d,J=6.2Hz),8.99(1H,s)。IR(KBr)cm-1;1774,1674,1616,1525,1460C24H25N10O5S2F·1.5HCl·2.6H2O元素分析计算值:C,40.13;H,4.46;N,19.50;S,8.93;F,2.65;Cl,7.41实测值:C,40.16;H,4.48;N,19.46;S,7.69;F,2.15;Cl,7.18实施例27(1)将参考实施例27的化合物64(0.454g,1.5mmol)和化合物3d(1.51g,1.3eq)溶于DMF(8ml)中,室温下,将该混合液搅拌1.5小时。搅拌下,将反应混合液加入到乙醚300ml中,然后过滤沉淀得到化合物103d(1.68g,收率100%)。1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.44(9H,s),1.50(9H,s),3.77(3H,s),5.10(1H,d,J=5Hz),5.29(2H,s),5.57,6.12(2H,ABq,J=14.6Hz),5.95(1H,dd,J=8.6Hz,5Hz),6.94(2H,d,J=8.6Hz),7.39(2H,d,J=8.6Hz),7.96(1H,m),8.87(1H,d,J=5.8Hz),9.10(1H,d,J=8.6Hz),9.18(1H,s),9.74(1H,d,J=8.6Hz),12.62(1H,s)。IR(液体石蜡)cm-1:1790,1719,1695,1680,1665,1555,1540,1519(2)将化合物103d(1.66g,1.54mmol)溶于CH2Cl227ml和MeNO214ml中,冷却下搅拌混合液。向其中加入苯甲醚(2.01ml,12eq)和TiCl4(1.69ml,10eq),5℃下将该混合液搅拌1.5小时。将该反应混合液倒入0.25NHCl80ml和Et2O160ml混合液中,然后分离水层,用Et2O160ml洗涤,经HP-20纯化。冷冻干燥得到化合物104d(0.35g,收率29%)。1H-NMR(D2O)δ:2.50(4H,m),3.35(3H,m),3.69(3H,m),5.25(1H,d,J=4.6Hz),5.71,5.94(2H,ABq,J=14.8Hz),5.87(1H,d,J=4.6Hz),7.89(1H,dd,J=8.2Hz,6.4Hz),8.84(1H,d,J=8.2Hz),8.88(1H,d,J=6.4Hz),9.00(1H,s)。IR(KBr)cm-1:1774,1671,1615,1524,1460C25H27N10O5S2F·1.6HCl·4.8H2O元素分析计算值:C,38.71;H,4.97;N,18.06,S,8.27;F,2.45;Cl,7.32实测值:C,38.73;H,4.93;N,17.82;S,8.10;F,2.29;Cl,7.23实施例28(1)将参考实施例28的化合物66(0.41g,1.42mmol)和化合物3b(1.29g,1.2eq)溶于DMF(10ml)中,室温下,将该混合液搅拌1.5小时。搅拌下,将反应混合液加入到乙醚300ml中,然后过滤沉淀得到化合物105b(1.38g,收率93%)。1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.23(3H,t,J=7Hz),1.38(9H,s),1.50(1H,s),3.77(3H,s),4.19(2H,q,J=7Hz),.5.09(1H,d,J=5.2Hz),5.57,6.10(2H,ABq,J=14.6Hz),5.94(1H,dd,J=8.2Hz,4.6Hz),6.94(2H,d,J=8.6Hz),7.39(2H,d,J=8.6Hz),7.95(1H,m),8.86(1H,d,J=6.2Hz),9.08(1H,d,J=8.2Hz),9.68(1H,d,J=8.2Hz),12.6(1H,s)。IR(液体石蜡)cm-1:1790,1715,1680,1550,1520(2)将化合物105b(1.36g,1.3mmol)溶于CH2Cl224ml和MeNO28ml中,冷却下搅拌混合液。向其中加入苯甲醚(1.69ml,12eq)和1molAlCl3/MeNO2(13ml,10eq),5℃下将该混合液搅拌1.5小时。将该反应混合液倒入0.25N HCl50ml和Et2O100ml混合液中,然后分离水层,用Et2O100ml洗涤,经HP-20纯化。冷冻干燥得到化合物106b(0.30g,收率31%)。1H-NMR(D2O)δ:1.30(3H,t,J=7Hz),3.31,3.64(2H,ABq,J=17.6Hz),5.23(1H,d,J=4.6Hz),5.64,5.91(2H,ABq,J=15.4Hz),5.86(1H,d,J=4.6Hz),7.90(1H,dd,J=7.8Hz,6.4Hz),8.80(1H,d,J=7.8 Hz),8.86(1H,d,J=6.4Hz),8.89(1H,s)。IR(KBr)cm-1:1773,1670,1616,1524,1487,1463,1450C24H26N10O5S2·1.6HCl·4.6H2O元素分析计算值:C,38.95;H,5.02;N,18.93,S,8.67;Cl,7.67实测值:C,38.92;H,5.08;N,18.65;S,8.33;Cl,7.55实施例29(1)将化合物3c(19.1g,25mmol)和参考实施例31的化合物71(14.4g,1.2eq)溶于DMF(40ml)中,室温下,将该混合液搅拌2.5小时。将反应混合液倒入5%盐水中,然后过滤沉淀,干燥,用AcOEt洗涤得到化合物107c(27.4g,收率96%)。1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.32(9H,s),1.51(9H,s),2.71(3H,s),2.89(3H,s),3.10(3H,s),3.72(3H,s),3.76(3H,s),4.02(2H,m),5.10(1H,d,J=4.8Hz),5.20(4H,m),5.82(2H,d,J=54.6Hz),5.96(1H,dd,J=8.1Hz,4.8Hz),6.87(2H,q,J=8.4Hz),6.95(2H,d,J=8.7Hz),7.00(2H,d,J=8.4Hz),7.38(2H,d,J=8.7Hz),7.22(1H,m),7.78(1H,m),8.16(1H,m),8.43(1H,m)。IR(CHCl3)cm-1:1775,1720,1695,1640,1555,1520(2)保持反应温度为5℃下,将化合物107c(9.99g,8.2mmol)的AcOH18ml溶液加入到62%H2SO442ml中。5℃下搅拌1小时后,将反应混合液倒入i-PrOH中,然后过滤沉淀,减压干燥。得到的沉淀经HP-20纯化,用稀硫酸结晶,得到化合物108c(1.90g,收率27%),为1硫酸盐·8-水合物结晶。1H-NMR(D2O)δ:2.42(2H,m),2.73(3H,s),3.17(2H,t,J=7.6Hz),3.30,3.64(2H,ABq,J=18.3Hz),4.62(2H,t,J=7.4Hz),5.25(1H,d,J=4.8Hz),5.70,5.91(2H,AB q,J=13.0Hz),5.82(2H,d,J=54.6Hz),5.86(4.8Hz),7.87(1H,dd,J=8.2Hz,6.4Hz),8.80(1H,d,J=8.2Hz),8.83(1H,d,J=6.4Hz),8.88(1H,s)。IR(液体石蜡)cm-1:1774,1720,1679,1631,1577,1529,1495,1463,1417C23H25N10O5S2F·1.0H2SO4·8.2H2O(计算水分含量17.02%)元素分析计算值:C,32.48;H,5.14;N,16.47,S,11.31;F,2.23实测值:C,32.57;H,5.00;N,16.49;S,11.31;F,2.22(3)将以上(2)中得到的该8-水合物结晶(31.7g)的水溶液(45ml)经HP-20色谱纯化,用0.001N HCl水溶液洗脱,将洗脱的溶液与聚(4-乙烯基吡啶)树脂混合,调节pH至4,然后过滤。减压浓缩滤液,得到100g,在冰冷却下搅拌,然后向其中加入2N H2SO4,调节pH至1.5,沉淀出结晶。放置过夜后,过滤结晶,用冷H2O和冷H2O-EtOH顺次洗涤,减压干燥得到化合物108c的1硫酸盐·7-水合物结晶14g。水分含量(KF:15.43%,计算值:15.21%)表A为该7-水合物结晶的衍射方式。
(表A)
2θ=衍射角(单位:度),I=强度(测定条件)管:Cu;电压:40KV;电流:40mA;扫描:3.0°/分;步幅:0.02°;样品角度:5°;终端角度:40°。
2θ | I | 2θ | I |
8.02 | 162 | 22.20 | 250 |
9.62 | 178 | 24.20 | 268 |
11.58 | 290 | 24.68 | 170 |
13.82 | 288 | 25.12 | 360 |
14.26 | 242 | 26.26 | 475 |
15.84 | 572 | 27.56 | 318 |
19.40 | 338 | 28.68 | 302 |
20.22 | 215 | 29.90 | 555 |
20.40 | 222 | 38.40 | 388 |
21.20 | 272 |
以上1硫酸盐·7-水合物结晶,即化合物108c-2,具有脱水变成稳定的4-至5-水合物(计算水分含量:9.30-11.36%)的倾向。认为该4-至7-水合物结晶显示与以上相同的衍射方式(2θ)的主峰,条件是该强度(I)可随水分含量变化。考察装有各结晶的管中样品的储存稳定性,稳定性顺序为:4-至5-水合物>7-水合物>8-水合物。实施例30(1)将参考实施例32的化合物3c(19.1g,25mmol)和化合物72(13.2g,1eq)溶于DMF(40ml)中,室温下,将该混合液搅拌17小时。将反应混合液倒入二异丙基醚中,然后分离沉淀的油状产物,减压干燥得到化合物109c(34.4g,收率100%)。1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.38(18H,s),1.51(9H,s),2.78(3H,s),2.95(3H,s),3.08(3H,s),3.76(3H,s),5.21(5H,m),5.82(2H,d,J=55.6Hz),5.95(1H,m),6.95(2H,d,J=8Hz),7.38(2H,d,J=8Hz),7.73(1H,m),8.24(1H,m),8.49(1H,m)。IR(CHCl3)cm-1:1775,1720,1770,1640,1550,1520,1400(2)按实施例29(2)相同的方法,采用化合物109c(9.7g,8.2mmol)、AcOH18ml和62%H2SO442ml进行,得到以上化合物108c(1.93g,收率28%)。实施例31(1)将化合物3c’(25.6g,38.7mmol)和参考实施例31的化合物71(22.3g,1.2eq)溶于二甲基乙酰胺(50ml)中,室温下,将该混合液搅拌3.5小时。将反应混合液倒入乙酸叔丁基酯中,过滤沉淀,得到化合物110c(51.1g,收率100%)。1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.32(9H,s),1.56(2H,m),2.70(3H,s),2.79(3H,s),3.10(3H,s),3.72(3H,s),3.76(3H,s),4.00(2H,m),5.08(1H,d,J=4.7Hz),5.21(5H,m),5.60(3H,m),5.91(3H,m),6.95(5H,m),7.20(1H,m),7.37(4H,d,J=8.7Hz),7.78(1H,m),8.18(2H,m),9.79(1H,d,J=8.3Hz)。IR(CHCl3)cm-1:1785,1720,1685,1640,1620,1520,1400(2)按以上相同的方法,采用化合物110c(4.58g,4.1mmol)、AcOH9ml和62%H2SO421ml进行,得到化合物108c(1.70g,收率49%)。实施例32(1)将化合物3c’(18.15g,27.4mmol)和参考实施例32的化合物72(13.1g,1.1eq)溶于二甲基乙酰胺(40ml)中,室温下,将该混合液搅拌17小时。将反应混合液倒入5%盐水中,过滤沉淀得到化合物111c(30.8g,收率100%)。1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.39(18H,s),1.69(2H,m),2.79(3H,s),9.25(3H,s),3.08(3H,s),3.76(3H,s),5.24(5H,m),5.77(2H,d,J=55.5Hz),5.91(2H,m),6.95(2H,d,J=8.6Hz),7.38(2H,d,J=8.6Hz),7.74(1H,s),8.22(2H,m),8.50(1H,m)。IR(CHCl3)cm-1;1790,1695,1645,1520,1400(2)按实施例29(2)相同的方法,采用化合物111c(9.00g,8.2mmol)、AcOH18ml和62%H2SO442ml进行,得到以上化合物108c(3.70g,收率53%)。实施例33(1)向参考实施例33的化合物73(502mg,1mmol)的二甲基乙酰胺(1.2ml)溶液中,加入化合物3c’(662mg,1eq)的二甲基乙酰胺(1.2ml)溶液,室温下,将该混合液搅拌8小时。将反应混合液倒入5%盐水中,然后过滤沉淀,干燥得到化合物112c(1.11g,收率95%)。1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.28(9H,s),2.70(3H,s),2.90(3H,s),3.05(3H,s),3.76(3H,s),5.15(1H,d,J=4.8Hz),5.20(3H,m),5.57(3H,m),5.78(2H,d,J=55.2Hz),5.92(1H,dd,J=8.4Hz,4.8Hz),6.94(2H,d,J=8.4Hz),7.2-7.39(13H,m),7.70(1H,m),8.23(2H,m),8.43(1H,s)。IR(CHCl3)cm-1:1780,1675,1635,1605,1510(2)按实施例29(2)相同的方法,采用化合物112c(2.63g,2.25mmol)、AcOH5.2ml和62%H2SO416g进行,得到以上化合物108c(0.96g,收率50%)。实施例34
根据以上通法(2),进一步合成各种化合物(I)。表1中说明化合物(I)的结构以及以上提到的3-侧链物质化合物(IV)的合成方法A-F,表2-4中说明其NMR、IR和元素分析数据。
(表1-1)
化合物(I)R1=氨基R3=H(条件是在化合物246b中,R3=Me)
No. | X | R2 | R4 | R5 | 3-侧链的方法 |
211b211c212c213b214b214c215d216d216b216g220b221b221c221d221a222b222c223c224b224c | NNNNNNNNCHNNNNNNNNNNN | EtCH2FCH2FEtEtCH2FCH2-CH2FCH2-CH2FEtHEtEtCH2FCH2-CH2FMeEtCH2FCH2FEtCH2F | (s)CH2CH*(NH2)Me(s)CH2CH*NH2)Me(CH2)3N(Me)CO2 tBuCH2C(Me)2NH2(CH2)2NHMe(CH2)2NHMe(CH2)3NH(CH2)2-OSO3H(CH2)3NH(CH2)2OH(CH2)3NH(CH2)2OH(CH2)3NH(CH2)2OHH(CH2)3NH2(CH2)3NH2(CH2)3NH2(CH2)3NH2(CH2)3NHMe(CH2)3NHMe(CH2)3NH-(CH2)2OH(CH2)2NHMe(CH2)2NHMe | HHHHHHHHHHMeMeMeMeMeMeMeMeMeMe | CCEBCCEEEEDCCCCCCCAC |
(表1-2)
No. | X R2 R4 R5 | 3-侧链的方法 |
225c226b226c227c231b232b233b234b234c240b240c241b241c241g242b242c243b244b | N CH2F (CH2)3NH2 EtN Et (CH2)3NHMe EtN CH2F (CH2)3NHMe EtN CH2F (CH2)3NHMe CF3N Et H OHN Et H NH2N Et H (CH2)3NH2N Et Me (CH2)3NH2N CH2F Me (CH2)3NH2N Et (CH2)2OH HN CH2F (CH2)2OH HN Et CHF2 HN CH2F CHF2 HN H CHF2 HN Et CH2CH=CH2 HN CH2F CH2CH=CH2 HN Et CH2OMe HN Et (CH2)3Cl H | CCCCDCDEEAAAAAAAAA |
(表2-1)
No. | 1H-NMR(D2O)δ: |
211b | 1.31(3H,d,J=7.2Hz),1.45(3H,d,J=6.6Hz),3.32and3.63(2H,ABq,J=18Hz),4.07(1H,q like,J=6.6Hz),4.36(2H,q,J=7.2Hz),4.8(2H,m),5.22(1H,d,J=4.5Hz),5.63and5.93(2H,ABq,J=14.7Hz),5.86(1H,d,J=4.5Hz),7.93(1H,dd,J=6.6,7.5Hz),8.84(1H,d,J=7.5Hz),8.88(1H,d,J=6.6Hz).8.92(1H,s). |
211c | 1.44(3H,d,J=6.6Hz),3.29and3.64(2H,ABq,J=18Hz),4.06(1H,q like,J=6.6Hz),4.36(2H,q,J=7.2Hz),4.8(2H,m),5.23(1H,d,J=4.8Hz),5.63and5.92(2H,ABq,J=14.7Hz),5.82(2H,J=54.3Hz),5.86(1H,d,J=4.8Hz),7.91(1H,dd,J=6.6,8.4Hz),8.83(1H,d,J=8.4Hz),8.89(1H,d,J=6.6Hz), |
212c | [D6-DMSO]:1.34(9H,brs),2.07-2.16(2H,t-like),2.79(3H,s),2.96and3.55(2H,ABq,J=18Hz),3.24(2H,t,J=6.9Hz),4.46(2H,t,J=6.6Hz),5.04(1H,d,J=5.1Hz),5.63-5.70(3H,m),5.71(2H,d,J=55.5Hz),7.96(1H,t-like),8.18(2H,s),8.94(1H,d,J=8.1Hz),9.13(1H,s),9.65-9.70(2H,m). |
213b | 1.31(3H,d,J=7.2Hz),1.51(6H,s),3.33and3.63(2H,ABq,J=17.7Hz),,4.33(2H,q,J=7.2Hz),4.87-4.91(>1H,m),5.22(1H,d,J=4.8Hz),5.63and5.95(2H,ABq,J=14.7Hz),5.86(1H,d,J=4.8Hz),7.94(1H,dd,J=6.6,8.4Hz),8.84(1H,d,J=8.4Hz),8.89(1H,d,J=6.6Hz),8.91(1H,s). |
214b | 1.30(3H,d,J=6.9Hz),2.79(3H,s),3.31and3.63(2H,ABq,J=18Hz),3.72(2H,t,J=6.3Hz),4.33(2H,q,J=6.9Hz),4.95(2H,t,J=6.3Hz),5.22(1H,d,J=4.8Hz),5.63and5.94(2H,ABq,J=14.7Hz),5.85(1H,d,J=4.8Hz),7.93(1H,dd,J=6.3,8.4Hz),8.85(1H,d,J=8.4Hz),8.90(1H,d,J=6.3Hz),8.94(1H,s). |
214c | 2.79(3H,s),3.29and3.63(2H,ABq,J=18Hz),3.71(2H,t,J=6.3Hz),4.94(2H,t,J=6.3Hz),5 23(1H,d,J=4.8Hz),5.63and5.92(2H,ABq,J=14.7Hz),5.82(2H,d,J=54.6Hz),5.85(1H,d,J=4.8Hz),7.9(1H,dd,J=6.3,8.4Hz),8.83(1H,d,J=8.4Hz),8.90(1H,d,J=6.3Hz),8.93(1H,s). |
215d | 2.38-2.48(2H,m),3.23(2H,t,J=8Hz),3.29and3.63(2H,ABq,J=18Hz),3.41(2H,t,J=5Hz),4.28(2H,t,J=4.8Hz),4.49-4.85(ca 6H,m),5.23(1H,d,J=4.8Hz),5.62and5.88(2H,ABq,J15Hz),,5.86(1H,d,J=4.8Hz),7.89(1H,dd,J=6.3,8.4Hz),8.80(1H,d,J=8.4Hz),8.86(1H,d,J=6Hz),8.87(1H,s). |
216d | 2.36-2.46(2H,m),3.18-3.24(4H,m),3.30and3.64(2H,ABq,J=18Hz),3.82(2H,t,J=5.1Hz),4.48-4.8(ca 6H,m),5.24(1H,d,J=4.8Hz),5.63and5.89(2H,ABq,J=14.7Hz),,5.86(1H,d,J=4.8Hz),7.89(1]dd,J=6.3,8.1Hz),8.81(1H,d,J=8.1Hz),8.84(1H,d,J=6.3Hz),8.87(1H,s)s). |
216b | 1.30(3H,t,J=7.2Hz),2.43-2.53(2H,m),3.24-3.29(4H,m),3.33and3.66(2H,ABq,J=18.3Hz),3.88(2H,t,J=5.1Hz),4.29(2H,q,J=7.2Hz),4.68(2H,t,J=7.2Hz),5.26(1H,d,J=5.1Hz),5.67and5.92(2H,ABq,J=14.7Hz),),5.84(1H,d,J=5.1Hz),7.00(1H,s).792(1H,dd,J=6.6,7.8Hz),8.86(1H,d,J=7.8Hz),8.89(1H,d,J=6.6Hz),8 93(1H,s). |
(表2-2)
No. | 1H-NMR(D2O)δ: |
216g | 2.38-2.49(2H,m),3.19-3.25(4H,m),3.31and3.64(2H,ABq,J=18Hz),3.84(2H,t,J=5.1Hz),4.65(2H,t,J=7.2Hz),5.25(1H,d,J=4.8Hz),5.69and5.93(2H,ABq,J=14.7Hz),),5.90(1H,d,J=4.8Hz),7.88(1H,dd,J=6.3,8.1Hz),8.81(1H,d,J=8.1Hz),8.85(1H,d,J=6.3Hz),8.89(1H,s). |
220b | [D6-DMSO]:1.18(3H,t,J=7.2Hz),2.62(3H,s),3.02and3.54(2H,ABq,J=18Hz),4.10(2H,q,J=7.2Hz),5.10(1H,d,J=4.8Hz),5.55(2H,brs),5.76(1H,dd,J=4.8,8.4Hz),7.52(1H,dd,J=6.6,7.8Hz),8.10 (2H.s).8.39 (1H.d,J=7.8Hz),8.78(1H,brd,J=5.1Hz),9.51(1H,d,J=8.4Hz),12-14(1H,br). |
221b | 1.30(3H,t,J=6.9Hz),2.23-2.33(2H,m),2.84(3H,s),3.15(2H,t,J=8.0Hz),3.24and3.61(2H,ABq,J=18Hz),4.33(2H,q,J=6.9Hz),4.47-4.60(2H,m),5.21(1H,d,J=5.1Hz),5.55and5.77(2H,ABq,J=14.4Hz),5.85(1H,d,J=5.1Hz),7.77(1H,dd,J=6.2,7.8Hz),8.62(1H,d,J=8.1Hz),8.68(1H,d,J=6.2Hz). |
221c | 2.22-2.33(2H,m),2.83(3H,s),3.15(2H,t,J=8.0Hz),3.26and3.63(2H,ABq,J=18Hz),4.54(2H,t,J=7.5Hz),5.25(1H,d,J=4.8Hz),5.60and5.75(2H,ABq,J=15Hz),5.82(2H,d,J=54.3Hz),5.88(1H,d,J=4.8Hz),7.77(1H,dd,J=6.6,8.4Hz),8.61(1H,d,J=8.4Hz),8.68(1H,d,J=6.6Hz). |
221d | 2.22-2.33(2H,m),2.84(3H,s),3.15(2H,t,J=8.0Hz),3.26and3.62(2H,ABq,J=18Hz),4.45-4.87(ca6H,m),5.24(1H,d,J=4.8Hz),5.59and5.79(2H,ABq,J=14.7Hz),5.87(1H,d,J=4.8Hz),7.77(1H,dd.J=6.3,8.4Hz),8.63(1H,d,J=8.4Hz),8.68(1H,d,J=6.3Hz). |
221a | 2.22-2.33(2H,m),2.83(3H,s),3.14(2H,t,J=8.0Hz),3.26and3.62(2H,ABq,J=17.7Hz),4.05(3H,s),4.54(2H,t,J=7.2Hz),5.23(1H,d,J=4.8Hz),5.55and5.77(2H,ABq,J=15Hz),5.85(1H,d,J=4.8 Hz),7.77(1H,dd,J=6.6,8.4Hz),8.62(1H,d,J=8.4Hz),8.68(1H,d,J=6.6Hz). |
222b | 1.30(3H,t,J=6.9Hz),2.25-2.34(2H,m),2.73(3H,s),2.84(3H,s),3.19(2H,t,J=8.1Hz),3.26and3.61(2H,ABq,J=18Hz),4.33(2H,q,J=6.9Hz),4.50-4.58(2H,m),5.23(1H,d,J=4.8Hz),5.55and5.78(2H,ABq,J=15.0Hz),5.85(1H,d,J=4.8Hz),7.78(1H,dd,J=6.6,8.1Hz),8.62(1H,d,J=8.1Hz),8.69(1H,d,J=6.6Hz). |
222c | 2.25-2.35(2H,m),2.73(3H,s),2.83(3H,s),3.18(2H,t,J=8.1Hz),3.24and3.61(2H,ABq,J=18Hz),4.54(2H,t,J=7.5Hz),5.24(1H,d,J=4.8Hz),5.55and5.77(2H,ABq,J=14.4Hz),5.86(1H,d,J=4.8Hz),5.82(2H,d,J=54.3Hz),7.77(1H,dd,J=6.3,7.8Hz),8.61(1H,d,J=7.8Hz),8.69(1H,d,J=6.3Hz). |
223c | 2.27-2.37(2H,m),2.84(3H,s),3.14-3.25(4H,m),3.26and3.63(2H,ABq,J=17.7Hz),3.82(2H,t,J5.1Hz),4.51-4.62(ca 2H,m),5.24(1H,d,J=4.8Hz),5.54and5.77(2H,ABq,J=14.7Hz),5.82(1H,d,=54.3Hz),5.87(1H,d,J=4.8Hz),7.77(1H,dd,J=6.3,8.1Hz),8.62(1H,d,J=8.1Hz),8.69(1H,d,J6.3 Hz). |
(表2-3)
No. | 1H-NMR(D2O)δ: |
224b | 1.30(3H,t,J=7.2Hz),2.79(3H,s),2.87(3H,s),3.27and3.61(2H,ABq,J=18Hz),3.61(2H,t,J=6.6Hz),4.33(2H,q,J=7.2Hz),4.64-4.87(2H,m),5.22(1H,d,J=4.8Hz),5.56and5.82(2H,ABq,J=15Hz),5.85(1H,d,J=4.8Hz),7.81(1H,dd,J=6.6,8.1Hz),8.66(1H,d,J=8.1Hz),8.73(1H,d,J=6.6Hz) |
224c | 2.79(3H,s),2.86(3H,s),3.24and3.62(2H,ABq,J=18Hz),3.61(2H,t,J=6.3Hz),4.71-4.85(2H,m),5.23(1H,d,J=4.8Hz),5.56and5.81(2H,ABq,J=14.4Hz),5.82(2H,d,J=54.6Hz),5.86(1H,d,]=4.8Hz),7.80(1H,dd,J=6.6,8.1Hz),8.65(1H,d,J=8.1Hz),8.74(1H,d,J=6.6 Hz) |
225c | 1.47(3H,t,J=7.2Hz),2.22-2.32(2H,m),3.10-3.18(4H,m),3.29and3.64(2H,ABq,J=18Hz),4.52-4.61(2H,m),5.24(1H,d,J=5.1Hz),5.58and5.82(2H,ABq,J=14.7Hz),5.82(2H,d,J=54.6Hz),5.88(1H,d,J=4.8Hz),7.76(1H,dd,J=6.6,8.1Hz),8.61(1H,d,J=8.1Hz),8.67(1H,d,J=6.6Hz). |
226b | 1.30(3H,t,J=7.2Hz),1.47(3H,t,J=7.5Hz),2.24-2.36(2H,m),2.73(3H,s),3.14(2H,q,J=7.5Hz),3.18(2H,m),3.35and3.64(2H,ABq,J=18Hz),4.33(2H,q,J=7.2Hz),4.55(2H,d,J=8.1Hz),5.24(1H,d,J=5.1Hz),5.62and5.90(2H,ABq,J=14.7Hz),5.88(1H,d,J=5.1Hz),7.77(1H,dd,J=6.6,8.4Hz).8.63(1H,d,J=8.4Hz),8.68(1H,d,J=6.6Hz). |
226c | 1.47(3H,t,J=7.5Hz),2.25-2.32(2H,m),2.73(3H,s),3.11-3.22(4H,m),3.30and3.63(2H,ABq,J=18.3Hz),4.54(2H,t,J=7.2Hz),5.24(1H,d,J=5.1Hz),5.58and5.86(2H,ABq,J=14.7Hz),5.86(1H,d,J=5.1Hz),5.82(2H,d,J=54.6Hz),7.76(1H,dd,J=6.6,8.1Hz),8.61(1H,d,J=8.1Hz),8.68(1H,d,J=6.6Hz). |
227c | [D6-DMSO]:2.36(中心,2H,m),2.57(3H,s),3.13(中心,2H,m),3.17and3.59(2H,ABq,J=18Hz),4.81(中心,2H,m),5.09(1H,d,J=4.8Hz),5.51-5.78(3H,m),5.71(2H,d,J=53.1Hz),8.05(1H,d,J=6.6Hz),8.26(2H,brs),9.33(1H,d,J=7.8Hz),9.65-9.68(2H,m). |
231b | 1.20(3H,t,J=7.2Hz),2.97and3.52(2H,ABq,J=18.3Hz),4.12(2H,q,J=7.2Hz),5.15(H,d,J=4.8Hz),5.18(2H,m),5.81(1H,dd,J=4.8,8.4Hz),6.95(1H,t,J=7.2Hz),7.26(1H,d,J=7.2Hz),7.85(1H,d,J=6.6Hz),8.10(2H,brs),9.57(1H,d,J=8.4Hz),11.10(1H,s). |
232b | 1.20(3H,t,J=7.2Hz),3.32and3.47(2H,ABq,J=18Hz),4.13(2H,q,J=7.2Hz),5.13(1H,d,J=5.1Hz),5.30and5.52(2H,ABq,J=15Hz),5.87(1H,dd,J=5.1,8.4Hz),7.23(1H,t,J=7.5Hz),7.80(1H,d,J=7.8Hz),8.09(1H,d,J=6.6Hz),8.14(2H,s),8.34(2H,s),9.56(1H,d,J=8.4Hz),12.37(1H,brs). |
233b | 1.22(3H,t,J=7.2Hz),2.19(中心,2H,m),2.86(中心,2H,m),3.16and3.30(2H,ABq,J=17Hz),3.00-3.15(3H,m),4.13(2H,q,J=7.2Hz),5.00(1H,d,J=4.8Hz),5.36(1H,J=13.2Hz),5.83(1H,dd,J=4.8,8.4Hz),6.17(1H,brm),7.65(1H,t,J=7.2Hz),8.15(2H,s),8.22(2H,brs),8.54(1H,d,J=8.4Hz),8.77(1H,d,J=5.7Hz),9.52(1H d,J=8.4Hz). |
(表2-4)
No. | 1H-NMR(D6-DMSO)δ: |
234b | 1.22(3H,t,J=7.2Hz),2.22(中心,2H,m),2.85(中心,2H,m),3.00and3.37(2H,ABq,J=17Hz),3.00-3.16(3H,m),3.92(3H,s),4.15(2H,q,J=7.2Hz),4.89(1H,d,J=5.1Hz),5.24and6.63(2H,ABq,J=14Hz),5.83(1H,dd,J=5.1,8.4Hz),7.83(1H,dd,J=6.3,8.3Hz),8.16(2H,s),8.50(2H,brs),8.32(1H,d,J=8.3Hz),8.98(1H,d,J=6.3Hz),9.48(1H d,J=8.4Hz). |
234c | 2.21(中心,2H,m),2.86(中心,1H,m),3.08and3.37(2H,ABq,J=17Hz),3.02-3.19(3H,m),3.93(3H,s),4.94(1H,d,J=4.8Hz),5.32and6.52(2H,ABq,J=14Hz),5.76(2H,d,J=54Hz),5.85(1H,m),7.85(1H,dd,J=6,8.1Hz),),8.25(2H,s),8.45(2H,brs),8.83(1H,d,J=8.1Hz),8.98(1H,d,J=6Hz),9.71(1H,d,J=8.1Hz). |
240b | 1.16(3H,t,J=7.2Hz),3.01and3.56(2H,ABq,J=17.7Hz),3.80(2H,t,J=4.5Hz),4.08(2H,q,J7.2Hz),4.55(2H,m),5.02(1H,d,5.1Hz),5.61and5.70(2H,ABq,J=13.5Hz),5.69(1H,dd,J=5.1,8.4Hz7.91(1H,dd,J=6.0,8.1Hz),8.15(2H,brs),8.91(1H,d,J=8.1Hz),9.05(1H,s),9.45(1H,d,J=8.4Hz9.51(1H,d,J=6.0Hz). |
240c | 2.99and3.56(2H,ABq,J=17.4Hz),3.82(2H,t,J=4.5Hz),4.55(2H,t,J=4.5Hz),5.04(1H,d,5.1Hz5.67(3H,m),5.71(1H,d,J=55.2Hz),7.94(1H,dd,J=6.0,8.1Hz),8.20(2H,brs),8.91(1H,d,J=8.1Hz9.05(1H,s),9.63(1H,d,J=6.0Hz),9.68(1H,d,J=8.1Hz). |
241b | [D2O Addition]:1.16(3H,t,J=7.2Hz),3.12and3.50(2H,ABq,J=17.1Hz),4.10(2H,q,J=7.2Hz),5.0(1H,d,4.8Hz),5.64and5.76(2H,ABq,J=14.4Hz),5.69(1H,d,J=4.8Hz),8.02(1H,m),8.10(1H,d,=59.1Hz),8.92(1H,d,J=7.8Hz),9.34(1H,s),9.50(1H,d,J=6.3Hz). |
241c | [D2O Addition]:3.11and3.51(2H,ABq,J=17.7Hz),5.02(1H,d,J=4.8Hz),5.63and5.75(2H,ABq,=15Hz),5.69(1H,d,J=4.8Hz),5.71(2H,d,J=55.5Hz),8.02(1H,dd,J=6.3,7.2Hz),8.09(1H,d,J=58.8Hz8.92(1H,d,J=7.2Hz),9.34(1H,s),9.50(1H,d,J=6.3Hz). |
241g | [D2O Addition]:3.13and3.52(2H,ABq,J=18.3Hz),5.03(1H,d,J=5.1Hz) 5.67and5.77(2H,ABq,J=13.5Hz),5.71(1H,d,J=5.1Hz),8.06(1H,dd,J=6.1,8.3ヘルッ),8.16(1H,d,J=58.5Hz),8.96(1H,d,J=8.3Hz),9.40(1H,s),9.60(1H,d,J=6.1Hz). |
(表2-5)
No. | 1H-NMR(D6-DMSO)δ: |
242b | 1.18(3H,t,J=7.2Hz),3.03and3.53(2H,ABq,J=17.7Hz),4.11(2H,q,J=7.2Hz),5.02(1H,d,4.5Hz),5.13and5.19(2H,ABq,J=14Hz),5.29-5.31(1H,m),5.35(1H,d,J=1.2Hz),5.66-5.70(3H,m),6.03-6.19(1H,m),7.95(1H,dd,J=6.0,8.4Hz),8.11(2H,brs),8.83(1H,d,J=7.8Hz),9.09(1H,s),9.44(1H,d,J=8.4Hz).9.68(1H,d,J=6.0Hz). |
242c | 3.02and3.54(2H,ABq,J=17.4Hz),5.04(1H,d,5.1Hz),5.14and5.19(2H,ABq,J=14Hz),5.30(1H,d,J=2.7Hz),5.35(1H,s),5.67(3H,m),5.71(2H,d,J=55.8Hz),6.00-6.20(1H,m),7.95(1H,dd-1ike),8.19(2H,brs),8.83(1H,d,J=7.8Hz),9.09(1H,s),9.67(1H,d,J=8.1Hz),9.68(1H,d,J=5.4Hz). |
243b | 1.18(3H,t,J=7.2Hz),3.07and3.53(2H,ABq,J=17.7Hz),3.32(3H,s),4.10(2H,q,J=7.2Hz),5.02(1H,d,5.1Hz),5.64-5.71(3H,m),5.85(2H,s),8.00(1H,dd,J=6,38.1Hz),8.11(2H,brs),8.92(1H,d,J=8.1Hz),9.25(1H,s),9.45(1H,d,J=8.7Hz),9.70(1H,d,J=6.3Hz). |
244b | 1.18(3H,t,J=7.2Hz),2.33-2.42(2H,m),3.00and3.52(2H,ABq,J=17.4Hz),3.69(2H,t,J=6.6Hz),4.07(2H,q,J=7.2Hz),4.62(2H,t,J=7.2Hz),5.02(1H,d,J=4.8Hz),5.67-5.70(3H,m),7.97(1H,dd,J=6.6,8.1Hz),8.12(2H,brs),8.94(1H,d,J=8.1Hz),9.12(1H,s),9.45(1H,d,J=9.0Hz),9.70(1H,d,J=6.6Hz). |
245b | 0.68(2H,d,J=6Hz),0.88(2H,brs),1.18(3H,t,J=7.2Hz),2.31(中心,2H,m),2.61(1H,m),3.03(2H,t,J=7.2Hz),3.08and3.47(2H,ABq,J=16Hz),4.10(2H,q,J=7.2Hz),4.64(2H,t,J=7.2Hz),5.04(1H,d,J=4.8Hz),5.56and5.74(2H,ABq,J=14.4Hz),),5.75(1H,d,J=4.8Hz),7.87(1H,dd,J=6.2,8.1Hz),8.12(2H,brs),9.00(1H,d,J=8.4Hz),9.16(1H,s),9.26(1H,d,J=6.2Hz),9.46(1H,d,J=8.1Hz). |
246b | 1.18(3H,t,J=7.2Hz),2.92and3.50(2H,ABq,J=18Hz),2.95(3H,s),4.10(2H,q,J=7.2Hz),4.21(3H,s),5.01(1H,d,J=4.8Hz),5.58(2H,brs),5.67(1H,dd,J=4.8,8.7Hz),7.71(1H,d,J=6.9Hz),8.13(2H,brs),8.91(1H,s),9.45(1H,d,J=6.9Hz),9.49(1H,d,J=8.7Hz). |
(表2-6)
No. | 1H-NMR(D2O)δ: |
250b | [D6-DMSO]:1.18(3H,t,J=7.2Hz),3.10and3.45(2H,ABq,J=17.7Hz),4.11(2H,q,J=7.2Hz),4.50-4.68(4H,m),5.07(1H,d,J=4.8Hz),5.63(1H,J=13.5Hz),5.75(1H,dd,J=4.8,8.4Hz),5.85-5.89(2H,m),8.01(1H,dd,J=6.3,8.1Hz),8.15(2H,s),9.19(1H,d,J=8.1Hz),9.41(1H,d,J=6.3Hz),9.49(1H,d,J=8.4Hz),9.56(1H,s). |
250c | 3.09and3.46(2H,ABq,J=18Hz),4.50-4.63(4H,m),5.04(1H,d,J=5.1Hz),5.66(2H,d,J=53Hz),5.62-5.87(4H,m),7.95(1H,t-1ike),8.18(2H,s),9.12(1H,d,J=8.1Hz),9.30(1H,d,J=9Hz),9.51(1H,s),9.68(1H,d,J=8.1Hz), |
251b | [D6-DMSO]:1.17(3H,t,J=6.6Hz),2.69(中心,2H,m),3.15and3.47(2H,ABq,J=18Hz),3.47-3.81(4H,m),4.10(2H,q,J=6.6Hz),5.04(1H,d,J=5.1Hz),5.31and5.88(2H,ABq,J=13.5Hz),5.60(1H,m),5.80(1H,dd,J=5.1,8.4Hz),7.94(1H,dd,J=7.2,7.5Hz),8.12(2H,s),9.03-9.05(2H,m),c9.50(1H,d,J=8.4Hz), |
252b | [65/35混合物]-1.30(3H,t,J=7.2Hz),2.67-2.98(2H,m),3.31and3.62(2H,ABq,J=18Hz),3.83-3.90(1H,m),4.00-4.17(1H,m),4.26-4.38(2H,m),4.33(2H,q,J=7.2Hz),5.22(1H,d,J=4.8Hz),5.61and5.93(2H,ABq,J=14.4Hz),5.85(1H,d,J=4.8Hz),7.91(1H,dd,J=6.3,8.1Hz),8.13and8.15(ca0.65Hand0.35H,各s),8.84(1H,d,J=8.1Hz),8.87(1H,d,J=6.3Hz),8.90and8.95(ca0.65H and 0.35H,各s). |
253b | [55/45混合物]1.30(3H,t,J=7.2Hz),2.36and2.40(1.65H and 1.35H,各s),2.67-2.98(2H,m),3.35and3.66(2H,ABq,J=18Hz),3.82-3.89(1H,m),3.99-4.08(1H,m),4.21-4.51(2H,m),4.32(2H,q,J=7.2Hz),5.25(1H,d,J=4.8Hz),5.62-5.74(1H,m),5.72and5.99(2H,ABq,J=14.7Hz),5.87(1H,d,J=4.8Hz),7.92(1H,dd,J=6.3,8.1Hz),8.86(1H,d,J=8.1Hz),8.92(1H,d,J=6.3Hz),8.93and8.95(ca0.55H and0.45H,各s). |
254b | 1.30(3H,t,J=7.2Hz),2.74-2.84(1H,m),3.01(中心,1H,m),3.11(3H,s),3.31and3.63(2H,ABq,J=17.7Hz),3.35-4.25(4H,m),4.33(2H,q,J=7.2Hz),5.22(1H,d,J=4.8Hz),5.61and5.94(2H,ABq,J=14.7Hz),5.76(中心,1H,m),5.85(1H,d,J=4.8Hz),7.92(1H,dd,J=6.3,8.1Hz),8.82(1H,d,J=8.1Hz),8 88(1H,d,J=6.3Hz),9.05(1H,s). |
255c | [D6-DMSO]:2.20(2H,brs),3.15and3.45(2H,ABq,J=17.7Hz),3.28(3H,s),3.56(2H,brs),4.10(2H,brs),5.05(1H,d,J=4.8Hz),5.32and5.33(2H,ABq,J=14.4Hz),5.74(2H,d,J=55.2Hz),5.73(1H,dd,J=4.8,8.1Hz),7.21(1H,t,J=6.9Hz),7.90(1H,d,J=7.5Hz),8.22(2H,brs),,8.61(1H,d,J=6Hz),9.71(1H,d,J=8.1Hz). |
(表3-1)
No. | IR(KBr)cm-1(“[]”中的数据是季铵盐的4-酯?) |
211b | 3406,2979,1772,1614,1527,1389,1117,1037,619.〔CHCl3:3260,3220,1773,br1704,1633,1611,1240,1151,1037.〕 |
211c | 3388,1772,1672,1612,1527,1396,1117,619.〔CHCl3:br3218,1771,br1713,1634,1611,1243,1154.〕 |
212c | 3405,2975,1780,1675,1616,1529,1487,1461,1394,1153,1062,991,862,760. |
213b | 3405,1774,1672,1631,1525,1385,1117,1037,611.〔石蜡:3213,1788,br1713,1633,1612,1248,1157,1038,.〕 |
214b | 3398,1772,1668,1610,1527,1389,1234,1117,1038,619.〔石蜡:3210,1788,1716,1686,1635,1612,1247,1174,1155,1038.〕 |
214c | 3425,1772,1672,1612,1525,1394,1120,1081,619.〔石蜡:3210,1788,1716,1686,1635,1612,1247,1174,1155,1038.〕 |
215d | 3409,1774,1671,1633,1527,1389,1230,1151,1063,1018,759,625,581. |
216d | 3394,1772,1672,1635,1612,1527,1390,1120,1065,619.〔CHCl3:3401,3223,br1774,1718,1684,1635,1612,1247,1174,1155,1062.〕 |
216b | 33174,1776,1664,br1635,1535,1464,1385,1115,1034,758,619.〔CHCl3:3406,1792,1722,1681,1635,1612,1228,1155,1037.〕 |
216g | 3384,1772,1670,br1612,1527,1464,1389,1066,1018,760. |
220b | 3423,1756,1666,1647,1603,1539,1458,1396,1038,762. |
221b | 3408,1770,1668,1616,1525,1463,1398,1119 1037 619〔石蜡:3267,3221,1772,1714,1686,1637,1612,1250,1159,1109,1037.〕 |
(表3-2)
No. | IR(KBr)cm-1 |
221c | 石蜡:3278,3116,3045,1772,1714,1685,1641,1277,1234,1090.〔石蜡:3267,3217,1770,1712,1691,1637,1614,1250,1174,1157,1120,1005.〕 |
221d | 3408,3174,3030,1778,1674,1635,1525,1463,1400,1113,1065,619. |
221a | 3409,3035,1772,1670,1616,1463,1398,1118,1039,619.〔CHC13:3406,3213,1770,1713,1637,1612,1247,1174,1155,1039.〕 |
222b | 3413,1774,1672,1635,1525,1464,1398,1117,1039,619. |
222c | 3406,1774,1674,116,1527,1463,1398,1119,1083,619. |
223c | 3406,1774,1673,1614,1527,1463,1400,1117,1082,619.[石蜡:3400,3214,1789,1714,1682,1614,1250,1155,860.] |
224b | 石蜡:3309,1763,br1680,1610,1039.[石蜡:3434,3219,1784,1716,1686,1637,1612,1585,1248,1157,1038.] |
224c | 石蜡:3310,176 8,1672,1603,1057.〔石蜡:3433,3201,1768,1732,1712,1689,1639,1614,1248,1155,1120,1001.〕 |
225c | 3400,1774,1676,1616,,1527,1466,1400,1113,1072,617. |
226b | 3406,3184,2983,1782,1674,1637,1525,1467,1221,1153,1110,1039,617,588.〔石蜡:3430,3271,3213,1770,1714,1684,1639,1614,1248,1157,1035,.〕 |
226c | 3409,3030,2810,1776,1676,1635,1616,,1527,1465,1402,1119,1080,619〔石蜡:3428,3265,3201,1767,1730,1711,1689,1639,1614,1248,1155,1120,1057.〕 |
(表3-3)
No. | IR(KBr)cm-1 |
227c | 3401,1770,1674,1523,1475,1265,1203,1132,721. |
231b | 3412,1771,1655,1625,1522,1399,1358,1298,1153,1038,758. |
232b | 3340,3190,1776,1661,1567,1524,1490,1402,1311,1217,1162,1035,760. |
233b | 3398,3171,3023,1772,1670,br1613,1526,1461,1401,1356,1037,760. |
234b | 3398,3034,1767,1670,1614,1525,1475,1394,1356,1319,1148,1037,758. |
234c | 3398,3023,1774,1676,1616,1523,1475,1396,1321,1139,1078,1060,991,758. |
240b | 3399,1774,1670,br1613,1527,1386,1292,1234,1038,759. |
240c | 3422,1773,1672,br1614,1525,1389,1292,1235,1069,991,760. |
241b | 3396,1774,1669,1611,1528,1458,1411,1320,1083,1038,823. |
241c | 3414,1774,1674,1613,1527,1459,1413,1321,1227,1081,823. |
241g | 3414,1773,1670,1612,1525,1459,1413,1394,1321,1242 1078,823. |
242b | 3400,1775,1670 br1613,1528,1383,1290,1234,1038,783. |
(表3-4
No. | IR(KBr)cm-1 |
242c | 3386,1776,1674,br 1612,1528,1382,1290,1234,1076,784,760, |
243b | 3400,1776 1671,br1614,1527,1389,1296,1231,1104,1038,757. |
244b | 3396,1774,1672,br 1614,1527,1462,1387,1234,1037,760. |
245b | 3398,1774,1670,1635,1612,1527,1387,1236,1065,756. |
246b | 3398,1764,1680,br1616,1533,1391,1358,1239,1152,1038,631. |
250b | 3399,1770,1669,br1611,1525,1484,1390,1353,1146,1037,759. |
250c | 3410,1772,1674,1612,1525,1462,1394,1352,1138,1063,987,760. |
251b | 3412,1777,1677,1636,1528,1463,1406,1202,1132,1039,800,722. |
252b | 3392,1772,1707,br1670,1606,1525,1462,1389,1348,1036,758. |
253b | 3383,1772,1672,br1630,1462,1389,1360,1038,758. |
254b | 3415,1770,1668,br 1610,1527,1462,1392,1354,1038,760. |
255c | 3400,1770,1654,1616,1595,1524,1417,1321,1144, 1084,758. |
(表4-1)
*FAB+-质谱215d 9221:[M+1]+729,216d 9197:[M+1]+649
NO | 元素分析 | 计算值(%)C H N S F cl | 实测值(%)C H N S F Cl |
211b | C23H26N10O5S205H2SO4·6H2O | 37.14 5.29 18.83 10.78 | 37.06 5.10 18.69 10.79 |
211c | C22H23N10O5S2F0.5H2SO4·5.5H2O | 35.77 4.78 18.96 10.85 2.57 | 35.63 4.66 18.97 11.088 2.45 |
212c | C28H33N10O79S2F0.5H2SO4·8H2O | 44.32 5.18 18.46 8.45 2.50 | 44.42 5.13 18.57 8.30 2.35 |
213b | C24H28N10O5S21.0H2SO4·4.5H2O | 36.97 5.04 17.96 12.34 | 36.84 4.85 18.10 12.51 |
214b | C23H26N10O5S2·0.5H2SO4·4H2O | 39.03 4.98 19.79 11.33 | 38.95 4.79 19.68 11.14 |
214c | C22H23N10O5S2F·0.5H2SO4·5H2O | 36.21 4.70 19.19 10.99 2.60 | 36.17 4.42 19.28 10.72 2.76 |
215d | C25H29N10O9S3F·0.3H2SO4·5H2O | 35.40 4.71 16.51 12.48 2.24 | 35.60 4.71 16.48 12.36 2.37 |
216d | C5H29N10O6S2F·0.7H2SO4·2H2O·0.33iPrOH | 40.41 4.83 18.12 11.20 2.46 | 40.36 4.70 18.05 11.47 2.50 |
216b | C26H31N9O6S2·0.85H2SO4·2.5H2O | 41.19 5.01 16.63 12.05 | 41.33 4.91 16.75 11.97 |
216g | C23H26N10O6S2·1.8HCl·4.2H2O | 37.13 4.90 18.83 8.62 8.58 | 37.00 4.93 19.11 8.59 8.52 |
220b | C21H21N9O5S2·4H2O | 40.97 4.75 20.48 10.42 | 41.09 4.77 20.62 10.62 |
221b | C24H28N10O5S2·0.5H2SO4·5.5H2O | 38.50 5.38 18.71 10.71 | 38.29 5.18 18.78 10.77 |
221c | C23H25N10O5S2F1.0H2SO4·8H2O | 32.62 5.12 16.54 11.36 2.24 | 32.72 4.93 16.58 11.51 2.22 |
221d | C24H27N10O5S2F0.8H2SO4·2H2O | 39.33 4.46 19.11 12.25 2.59 | 39.33 4.33 18.96 12.42 2.48 |
221a | C23H26N10O5S20.5H2SO4·4.2H2O·0.2iPrOH | 39.24 5.02 19.39 11.10 | 39.23 5.03 19.21 11.38 |
(表4-2)
*LSIMS 231b9991:[M+1]+546
No. | 元素分析 | 计算值(%)C H N S F Cl | 实测值(%)C H N S F Cl |
222b | C25H30N10O5S20.68H2SO4·5.5H2O | 38.47 5.47 17.95 11.01 | 38.25 5.08 18.21 11.01 |
222c | C24H27N10O5S2F·0.5H2SO4·0.8H2O | 38.22 6.03 18.57 10.63 2.52 | 38.27 4.80 18.73 10.54 2.56 |
223c | C25H29N10O6S2F·0.7H2SO4·7H2O | 35.60 5.31 16.61 10.27 2.25 | 35.59 5.17 16.79 10.22 2.54 |
224b | C24H28N10O5S2·0.5H2SO4·5.8H2O | 38.22 5.43 18.57 10.63 | 37.93 5.19 18.90 10.72 |
224c | C23H25N10O5S2F·0.65H2SO4·6.4H2O | 39.54 4.47 20.05 11.47 2.72 | 39.62 4.45 20.25 11.29 2.68 |
225c | C24H27N10O5S2F·0.65H2SO4·6.4H2O | 36.14 5.19 17.56 10.65 2.38 | 36.09 5.11 17.75 10.72 2.24 |
226b | C26H32N10O5S21.4H2SO4·6H2O | 35.73 5.40 16.02 12.47 | 35.43 5.11 16.11 12.55 |
226c | C25H29N10O5S2F0.8H2SO4·5.6H2O | 36.98 5.19 17.25 11.06 2.34 | 36.97 4.87 17.33 10.76 2.40 |
227c | C24H24N10O5S2F4·0.8CF3CO2H·0.8HCl·4.5H2O | 35.18 3.99 16.02 7.34 13.91 3.24 | 35.22 3.64 15.83 7.34 14.07 3.33 |
231b | C20H19N9O6S2··3.1H2O | 40.06 4.20 21.02 10.70 | 39.85 4.29 20.99 10.66 |
232b | C20H20N10O5S2·1.3HCl·3H2O | 37.18 4.26 21.68 9.93 7.13 | 37.46 4.37 21.30 9.62 6.85 |
233b | C23H26N10O5S2·1.3HCl·4.4H2O | 38.73 5.10 19.64 8.99 6.46 | 38.96 5.05 19.65 8.69 6.40 |
234b | C24H28N10O5S2·1.3HCl·5.5H2O | 38.58 5.44 18.75 8.58 6.17 | 38.84 5.51 18.97 8.35 6.28 |
234c | C23H25N10O5S2F·1.5 HCl·4.8H2O | 37.04 4.88 18.78 8.60 2.55 7.13 | 37.31 4.93 18.79 8.43 2.16 7.02 |
240b | C22H23N9O6S2·3H2O | 42.10 4.66 20.08 10.22 | 41.8 4.61 20.20 10.26 |
240c | C21H20N9O6S2F·3.3H2O | 39.60 4.21 19.79 10.07 2.98 | 39.59 4.20 20.14 10.17 2.82 |
241b | C21H19N9O5S2F2·26H2O | 40.21 3.89 20.12 10.24 6.07 | 40.34 4.05 20.18 10.12 5.89 |
241c | C20H16N9O5S2F3·2.2H2O | 38.55 3.30 20.22 10.29 9.15 | 38.51 3.53 20.50 9.98 9.34 |
(表4-3)
*LSIMS 252b9156:[M+l]+626,FAB+-质谱 255c204-9211:[M+1]+603,[M+Na]+625.实验
No. | 元素分析 | 计算值(%)C H N S F Cl | 实测值(%)C H N S F Cl |
241g | C19H15N9O5S2F2·3H2O | 37.69 3.50 20.82 10.59 6.27 | 37.89 3.73 20.00 10.79 6.29 |
242b | C23H23N9O5S2·3H2O | 44.29 4.69 20.21 10.28 | 44.23 4.74 20.34 10.01 |
242c | C22H20N9O5S2F·15H2O | 44.00 3.86 20.99 10.88 3.16 | 44.25 4.14 20.96 10.64 2.82 |
243b | C22H23N9O6S2·3.2H2O | 41.86 4.69 19.97 10.16 | 41.78 4.59 20.14 10.06 |
244b | C23H24N9O5S2Cl·4H2O | 40.74 4.76 18.76 9.46 5.23 | 40.90 4.85 18.34 9.33 5.06 |
245b | C26H30N10O5S2·1.2HCl·5H2O | 41.06 5.46 18.42 8.43 5.59 | 41.11 5.47 18.47 8.28 5.79 |
246b | C22H23N9O5S2·4.6H2O | 41.26 5.07 19.68 10.01 | 41.44 5.11 19.80 9.74 |
250b | C23H24N10O5S2·1.25HCl·4.5H2O | 38.84 4.85 19.69 9.02 6.23 | 39.08 4.77 19.84 8.67 6.15 |
250c | 22H21N10O5S2F·1.07HCl·5H2O | 36.82 4.50 19.52 8.94 2.65 5.29 | 36.82 4.36 19.52 8.66 2.60 5.00 |
251b | C24H26N10O5S2·1.55HCl·5.5H2O | 35.33 4.02 14.11 6.46 14.93 | 35.38 3.81 14.08 6.45 14.77 |
252b | C25H27N11O5S2·2.6CF3CO2H·5.5H2O | 39.54 5.07 20.29 8.44 5.60 | 39.70 5.05 20.17 8.05 5.67 |
253b | C26H29N11O5S2·1.23HCl·5.5H2O | 39.85 5.30 19.66 8.18 5.57 | 39.74 5.29 19.80 8.09 5.44 |
254b | C25H28N10O5S2·1.3HCl·5.5H2O | 39.55 5.35 18.45 8.45 6.07 | 39.61 5.25 18.43 8.22 6.10 |
255c | C23H23N10O5S2·1.3HCl·5.5H2O | 38.62 4.62 19.58 9.41 2.66 2.97 | 38.73 4.38 19.17 9.17 2.38 2.92 |
通过琼脂稀释方法测定式(I)化合物对各种细菌的最小抑制浓度(MIC)。结果见表5。作为对照化合物,采用JP(A)Kokai H03-47189中介绍的盐酸头孢唑兰(CZOP)、JP(A)Kokai H07-196665以及WO97/41128中介绍的硫酸cefoselis(CFSL)、3-侧链是咪唑并[4,5-c]吡啶鎓甲基型的化合物A和万古霉素。在该表中,“Ex5-3”,例如,代表实施例5-3中得到的本发明的最终化合物,其它类似表达。(表5)(参考)
该结果显示本发明化合物(I)具有抗各种细菌(包括MRSA,如S.aureus SR3626和S.aureus SR3637)的有效抗菌活性。制剂1
将实施例6-3(2)中得到的化合物37c冷冻干燥得到注射剂。制剂2
将实施例29(2)中得到的化合物108c的粉末填充得到注射剂。
工业应用
本发明化合物可用作抗菌剂。本发明还提供其中间体。
Claims (25)
1.一种式(I)的化合物及其酯、药学上可接受的盐、前药或其溶剂化物:其中,X是N或CY,Y是H或卤素;R1是氨基或被保护的氨基;R2是氢、任选取代的低级烷基或任选取代的环烷基;R3是氢、羟基、卤素、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烷硫基或任选取代的氨基;R4是氢、羟基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级链烯基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基(低级)烷基或任选取代的含N杂环基;R5是氢、氨基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基或任选取代的低级烷硫基,或者R4和R5一起可形成其中任选插入杂原子的低级亚烷基;以及波浪线代表顺式-或反式-异构体或其混合物。
2.权利要求1的化合物,其中X是N。
3.权利要求1的化合物,其中R1是氨基。
4.权利要求1的化合物,其中R2是氢或任选取代的低级烷基。
5.权利要求1的化合物,其中R2是任选被卤素取代的低级烷基。
6.权利要求1的化合物,其中R3是氢。
7.权利要求1的化合物,其中R4是氢、任选取代的低级烷基或任选取代的含N杂环基。
8.权利要求7的化合物,其中R4是氢、任选被氨基、低级烷基氨基或羟基(低级)烷基氨基取代的低级烷基、或任选取代的4-至6-元含N饱和杂环基。
9.权利要求1的化合物,其中R5是氢。
10.权利要求1的化合物,其中波浪线代表顺式异构体。
11.权利要求1的化合物,其中X是N;R1是氨基;R2是氢或任选取代的低级烷基;R3是氢;R4是氢、任选取代的低级烷基或任选取代的含N杂环基;R5是氢;波浪线代表顺式异构体。
12.权利要求11的化合物,其中X是N;R1是氨基;R2是氢或任选被卤素取代的低级烷基;R3是氢;R4是氢、任选被氨基、低级烷基氨基或羟基(低级)烷基氨基取代的低级烷基、或任选取代的4-至6-元含N饱和杂环基;R5是氢;波浪线代表顺式异构体。
13.权利要求12的化合物,其中X是N;R1是氨基;R2是氢、-CH3、-CH2F、-CH2CH3或-CH2CH2F;R3是氢;R4是氢、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-(CH2)3NH2、-(CH2)3NHCH3、-(CH2)3NH(CH2)2OH、氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基;R5是氢;波浪线代表顺式异构体。
14.权利要求13的化合物,其中X是N;R1是氨基;R2是氢、-CH2F或-CH2CH3;R3是氢;R4是氢、-(CH2)3NH2、-(CH2)3NHCH3或-(CH2)3NH(CH2)2OH;R5是氢;波浪线代表顺式异构体。
15.权利要求14的化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中X是N;R1是氨基;R2是-CH2F;R3是氢;R4是-(CH2)3NHCH3;R5是氢;波浪线代表顺式异构体。
16.权利要求15的化合物,它是其硫酸盐或水合物。
17.权利要求1-16中任一项的化合物,其显示抗革兰氏阳性菌包括MRSA和革兰氏阴性菌的抗菌活性。
18.权利要求17的化合物,其抗MRSA的MIC50值为不大于50μg/ml。
19.一种制备权利要求1-18中任一项的化合物的方法,该方法包括使式(V)的化合物、其酯或其盐:其中R6是离去基团,其它符号与以上定义相同,与式(IV)化合物反应:其中各个符号与以上定义相同,然后任选去保护。
20.一种式(IV)的化合物:其中各个符号与以上定义相同。
21.权利要求20的化合物,其中R3是氢;R4是-(CH2)3NRaCH3,其中Ra是H或氨基保护基;R5是氢。
22.一种药用组合物,它包含权利要求1-18中任一项的化合物。
23.一种用作抗菌剂的组合物,它包含权利要求1-18中任一项的化合物。
24.一种预防或治疗细菌感染疾病的方法,其包括给予 1-18中任一项的化合物。
25.权利要求1-18中任一项的化合物在制备用作抗菌剂的一种组合物中的用途。
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN100343260C (zh) * | 2002-10-30 | 2007-10-17 | 安斯泰来制药有限公司 | 头孢烯化合物 |
CN108463461A (zh) * | 2015-12-10 | 2018-08-28 | 奈加-Rgm制药有限公司 | 头孢烯化合物、其制备和用途 |
Families Citing this family (37)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW526202B (en) * | 1998-11-27 | 2003-04-01 | Shionogi & Amp Co | Broad spectrum cephem having benzo[4,5-b]pyridium methyl group of antibiotic activity |
JP4803935B2 (ja) * | 1999-10-08 | 2011-10-26 | アフィニアム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | Fabi阻害剤 |
JP2003012647A (ja) * | 2000-10-04 | 2003-01-15 | Shionogi & Co Ltd | 2,3−ジアミノピリジンの製造方法 |
DE60230934D1 (de) * | 2001-04-06 | 2009-03-05 | Affinium Pharm Inc | Fab-i-inhibitoren |
EP1382608B1 (en) * | 2001-04-23 | 2005-08-31 | Shionogi & Co., Ltd. | Sulfate of cephem compound |
WO2003068745A1 (fr) * | 2002-02-14 | 2003-08-21 | Shionogi & Co., Ltd. | Procédé de production de dérivés de 2,3-diaminopyridine |
ATE398105T1 (de) * | 2002-03-13 | 2008-07-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Carbonylamino- derivativate als neue inhibitoren von histone deacetylase |
WO2004000323A1 (ja) * | 2002-06-21 | 2003-12-31 | Shionogi & Co., Ltd. | セフェム化合物の注射用医薬組成物 |
WO2004026882A1 (ja) * | 2002-09-20 | 2004-04-01 | Shionogi & Co., Ltd. | セフェム剤の製法 |
WO2004039816A1 (ja) * | 2002-10-29 | 2004-05-13 | Shionogi & Co., Ltd. | セフェム化合物の無機酸塩の結晶 |
BRPI0315188B8 (pt) | 2002-10-30 | 2021-05-25 | Astellas Pharma Inc | composto e composição farmacêutica |
ES2518316T3 (es) | 2002-12-06 | 2014-11-05 | Debiopharm International Sa | Compuestos heterocíclicos, métodos de fabricación de los mismos y su uso en terapia |
WO2004082586A2 (en) * | 2003-03-17 | 2004-09-30 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Phamaceutical compositions comprising inhibitors of fab i and further antibiotics |
AU2003902380A0 (en) * | 2003-05-16 | 2003-06-05 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem compounds |
ATE463248T1 (de) | 2003-09-18 | 2010-04-15 | Astellas Pharma Inc | Cephem-verbindungen |
JP4535366B2 (ja) * | 2003-12-03 | 2010-09-01 | 塩野義製薬株式会社 | セフェム剤の製造方法 |
US20070219191A1 (en) * | 2004-03-05 | 2007-09-20 | Yasuhiro Nishitani | 3-Pyridinium Methyl Cephem Compound |
PT1828167E (pt) * | 2004-06-04 | 2014-10-08 | Debiopharm Int Sa | Derivados de acrilamida como agentes antibióticos |
JP2006206529A (ja) * | 2005-01-31 | 2006-08-10 | Shionogi & Co Ltd | N−(4−ピリジル)エチレンジアミン誘導体 |
KR20080075027A (ko) * | 2005-12-05 | 2008-08-13 | 아피늄 파마슈티컬스, 인크. | Fabi 억제제 및 항박테리아제로서의헤테로시클릴아크릴아미드 화합물 |
WO2008009122A1 (en) | 2006-07-20 | 2008-01-24 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Acrylamide derivatives as fab i inhibitors |
EP3255045A1 (en) | 2007-02-16 | 2017-12-13 | Debiopharm International SA | Salts, prodrugs and polymorphs of fab i inhibitors |
US8198434B2 (en) * | 2008-05-07 | 2012-06-12 | Idexx Laboratories, Inc. | Process for preparing cefsulodin sodium |
CN102443017B (zh) * | 2010-10-13 | 2014-10-29 | 石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司 | 一种盐酸头孢唑兰的制备方法 |
WO2013036783A2 (en) | 2011-09-09 | 2013-03-14 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating intrapulmonary infections |
LT2861608T (lt) | 2012-06-19 | 2019-07-10 | Debiopharm International Sa | (e)-n-metil-n-((3-metilbenzofuran-2-il)metil)-3-(7-okso-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-nafthidrin-3-il)akrilamido provaisto dariniai |
US8809314B1 (en) | 2012-09-07 | 2014-08-19 | Cubist Pharmacueticals, Inc. | Cephalosporin compound |
US8476425B1 (en) | 2012-09-27 | 2013-07-02 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Tazobactam arginine compositions |
RS58700B1 (sr) | 2012-10-12 | 2019-06-28 | Broad Inst Inc | Gsk3 inhibitori i postupci njihove primene |
US9872906B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-01-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Ceftolozane antibiotic compositions |
KR102329764B1 (ko) | 2013-03-15 | 2021-11-23 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | 세프톨로잔 항균성 조성물 |
US20140274991A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Ceftolozane pharmaceutical compositions |
WO2015035376A2 (en) | 2013-09-09 | 2015-03-12 | Calixa Therapeutics, Inc. | Treating infections with ceftolozane/tazobactam in subjects having impaired renal function |
US8906898B1 (en) | 2013-09-27 | 2014-12-09 | Calixa Therapeutics, Inc. | Solid forms of ceftolozane |
CN107787324B (zh) * | 2015-06-29 | 2020-05-19 | 桑多斯股份公司 | 氨甲酰基氨基吡唑衍生物的制备方法 |
HUE052140T2 (hu) | 2016-02-26 | 2021-04-28 | Debiopharm Int Sa | Diabéteszes lábfertõzések kezelésére szolgáló gyógyszer |
SG11201909115WA (en) | 2017-04-05 | 2019-10-30 | Broad Inst Inc | Tricyclic compounds as glycogen synthase kinase 3 (gsk3) inhibitors and uses thereof |
Family Cites Families (55)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3585199A (en) | 1967-05-25 | 1971-06-15 | Merck & Co Inc | (4-(3-(polyazaheterocyclic)alkanoyl)phenoxy)alkanoic acids |
US4002623A (en) | 1974-08-07 | 1977-01-11 | Pfizer Inc. | Anti-inflammatory 1-[3-(dialkylamino)propyl]-2-acylaminobenzimidazoles and 2-acylamino-3-[3-(dialkylamino)-propyl]imidazo[4,5-b]pyridines |
GR75644B (zh) | 1980-06-18 | 1984-08-02 | Fujisawa Pharmaceutical Co | |
ES8306160A1 (es) | 1981-04-03 | 1983-05-01 | Fujisawa Pharmaceutical Co | "procedimiento para preparar un nuevo compuesto de cefem". |
RO84456B (ro) | 1981-09-08 | 1984-08-30 | Eli Lilly And Co | Procedeu pentru prepararea unor derivati de cefalosporina tieno si furopiridiniu substituita |
US4406899A (en) | 1982-03-04 | 1983-09-27 | Bristol-Myers Company | Cephalosporins |
ZA838864B (en) * | 1982-12-17 | 1984-11-28 | Ici Pharma | Process for the manufacture of cephalosporin derivatives |
DE3248281A1 (de) | 1982-12-28 | 1984-06-28 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Kristalisierte cephem-saeureadditionssalze und verfahren zu ihrer herstellung |
US4525473A (en) | 1983-03-30 | 1985-06-25 | Bristol-Myers Company | Cephalosporins |
DE3336757A1 (de) | 1983-10-08 | 1985-04-25 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
DE3409431A1 (de) | 1983-10-08 | 1985-04-18 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
US4692443A (en) * | 1983-10-17 | 1987-09-08 | Eli Lilly And Company | 3-bicyclicpyridinium-methyl cephalosporins |
EP0138552A3 (en) * | 1983-10-17 | 1986-03-19 | Eli Lilly And Company | Improvements on or relating to 3-bicyclicpyridinium-methyl cephalosporins |
JPS60120889A (ja) | 1983-11-30 | 1985-06-28 | Meiji Seika Kaisha Ltd | 新規セファロスポリン化合物及びその製造法 |
US4547573A (en) | 1983-12-02 | 1985-10-15 | Ici Pharma | Process for preparing cephalosporin derivatives |
GB8401093D0 (en) | 1984-01-16 | 1984-02-15 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Cephem compounds |
NO165842C (no) | 1984-04-23 | 1991-04-17 | Takeda Chemical Industries Ltd | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive cefem-forbindelser. |
IL77458A (en) | 1985-01-14 | 1990-07-26 | Eisai Co Ltd | Cephem derivatives,their production and antibacterial compositions containing them and certain novel intermediates therefor |
ATE89826T1 (de) | 1985-03-01 | 1993-06-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Antibakterielle verbindungen, ihre herstellung und verwendung. |
EP0203271B1 (en) | 1985-03-01 | 1993-05-26 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Antibacterial compounds, their production and use |
US4804658A (en) | 1986-09-15 | 1989-02-14 | G. D. Searle & Co. | Imidazopyridine derivatives and pharmaceutical compositions |
GB8712747D0 (en) * | 1987-05-30 | 1987-07-01 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
JPH0248587A (ja) | 1988-08-10 | 1990-02-19 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 複素環置換ビスフォスフォン酸誘導体及びその医薬 |
JPH02286679A (ja) * | 1989-04-28 | 1990-11-26 | Grelan Pharmaceut Co Ltd | イミダゾピリジン誘導体 |
IL94390A (en) * | 1989-05-30 | 1996-03-31 | Merck & Co Inc | The 6-membered trans-nitrogen-containing heterocycles are compressed with imidazo and pharmaceutical preparations containing them |
US5332744A (en) | 1989-05-30 | 1994-07-26 | Merck & Co., Inc. | Substituted imidazo-fused 6-membered heterocycles as angiotensin II antagonists |
US5298518A (en) | 1989-09-29 | 1994-03-29 | Eisai Co., Ltd. | Biphenylmethane derivative and pharmacological use |
IE70593B1 (en) * | 1989-09-29 | 1996-12-11 | Eisai Co Ltd | Biphenylmethane derivative the use of it and pharmacological compositions containing same |
EP0434038A1 (en) * | 1989-12-22 | 1991-06-26 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Fused imidazole derivatives, their production and use |
FR2672052B1 (fr) | 1991-01-28 | 1995-05-24 | Esteve Labor Dr | Derives d'aryl (ou heteroaryl)-piperazinyl-alkyl-azoles, leur preparation et leur application en tant que medicaments. |
DE4005970A1 (de) * | 1990-02-26 | 1991-08-29 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue trisubstituierte maleinimide, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten |
AU653524B2 (en) * | 1990-06-08 | 1994-10-06 | Roussel-Uclaf | New imidazole derivatives, their preparation process, the new intermediates obtained, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them |
WO1992006086A1 (en) | 1990-10-01 | 1992-04-16 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel 4-piperidinylcarbonyl derivatives |
US5281589A (en) | 1991-06-15 | 1994-01-25 | Cheil Foods & Chemicals, Inc. | 3-fused pyridiniummethyl cephalosporins |
JPH05201991A (ja) | 1991-07-10 | 1993-08-10 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | アミノ酸誘導体 |
JPH05222058A (ja) | 1992-02-17 | 1993-08-31 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 新規セフェム化合物およびその塩 |
JPH0641149A (ja) | 1992-05-28 | 1994-02-15 | Toyama Chem Co Ltd | 新規なセファロスポリン誘導体およびその塩 |
JP3269658B2 (ja) | 1992-06-02 | 2002-03-25 | エーザイ株式会社 | フェノール誘導体 |
GB9216287D0 (en) | 1992-07-31 | 1992-09-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New cephem compounds |
JPH07101958A (ja) | 1992-10-16 | 1995-04-18 | Takeda Chem Ind Ltd | セフェム化合物、その製造法および抗菌組成物 |
US5334598A (en) * | 1993-03-19 | 1994-08-02 | Merck & Co., Inc. | Six-membered ring fused imidazoles substituted with phenoxyphenylacetic acid derivatives |
DE4309969A1 (de) | 1993-03-26 | 1994-09-29 | Bayer Ag | Substituierte heteroanellierte Imidazole |
JPH07101960A (ja) | 1993-10-05 | 1995-04-18 | Takeda Chem Ind Ltd | セフェム化合物、その製造法および抗菌組成物 |
US5486525A (en) | 1993-12-16 | 1996-01-23 | Abbott Laboratories | Platelet activating factor antagonists: imidazopyridine indoles |
FR2719587B1 (fr) * | 1994-05-03 | 1996-07-12 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
DE4416433A1 (de) | 1994-05-10 | 1995-11-16 | Hoechst Ag | Cyclohexan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und die Verwendung der Verbindungen zur Behandlung von Krankheiten |
US5585492A (en) * | 1994-10-11 | 1996-12-17 | G. D. Searle & Co. | LTA4 Hydrolase inhibitors |
US5635514A (en) | 1994-10-25 | 1997-06-03 | G. D. Searle & Company | Heteroaralkyl and heteroarylthioalkyl thiophenolic compounds as 5-lipoxgenase inhibitors |
US5846990A (en) | 1995-07-24 | 1998-12-08 | Bristol-Myers Squibb Co. | Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides |
JPH09165371A (ja) | 1995-10-09 | 1997-06-24 | Sankyo Co Ltd | 複素環化合物を含有する医薬 |
JPH09110877A (ja) * | 1995-10-17 | 1997-04-28 | Katayama Seiyakushiyo:Kk | セフェム化合物、その製造法及びそれを含有する抗菌剤 |
FR2742052B1 (fr) * | 1995-12-12 | 1998-04-10 | Esteve Labor Dr | Utilisation des derives 1-(4-(4-aryl (ou heteroaryl)-1-piper azinyl)-buty)-1h-azole pour le traitement de la depression, des troubles obsessifs compulsifs, l'apnee du sommeil, les dysfonctions sexuelles, l'emese et le mal des transports |
AUPN955596A0 (en) | 1996-04-30 | 1996-05-23 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | New compound |
CA2262569A1 (en) * | 1996-08-09 | 1998-02-19 | Norihito Ohi | Benzopiperidine derivatives |
TW526202B (en) * | 1998-11-27 | 2003-04-01 | Shionogi & Amp Co | Broad spectrum cephem having benzo[4,5-b]pyridium methyl group of antibiotic activity |
-
1999
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2002
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Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN100343260C (zh) * | 2002-10-30 | 2007-10-17 | 安斯泰来制药有限公司 | 头孢烯化合物 |
CN108463461A (zh) * | 2015-12-10 | 2018-08-28 | 奈加-Rgm制药有限公司 | 头孢烯化合物、其制备和用途 |
CN108463461B (zh) * | 2015-12-10 | 2021-11-19 | 奈加-Rgm制药有限公司 | 头孢烯化合物、其制备和用途 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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