CN1101912A - 新头孢烯化合物 - Google Patents

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高谷隆男
坂根和夫
宫井健二
川端浩二
奥田真也
大木秀德
山中秀昭
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Abstract

本发明涉及新头孢烯化合物和其药学上可接受 的盐。更具体地，涉及具有杀菌活性的新头孢烯化合 物和其药学上可接受的盐，其制备方法，含有它们的 药物组合物，预防和/或治疗人类和动物传染病的方 法。

Description

本发明涉及新头孢烯化合物和其药学上可接受的盐。更具体地，涉及具有杀菌活性的新头孢烯化合物和其药学上可接受的盐，其制备方法，含有它们的药物组合物，预防和/或治疗人类和动物传染病的方法。
因而，本发明的一个目的是提供头孢烯化合物和其药学上可接受的盐，它具有高的抗多种致病性微生物的活性。
本发明的另一个目的是提供制备头孢烯化合物和其盐的方法。
本发明的另一个目的是提供含有作为活性成分的所述头孢烯化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
本发明的还有一个目的是提供预防和/或治疗由致病性微生物引起的传染病的方法，包括对感染的人类或动物施入所说头孢烯化合物。
头孢烯化合物（对多种致病性微生物包括革兰氏阳性和革兰氏阴性菌具有高的抗菌活性）在例如EP-A-306863中是已知的，但它们作为对抗甲氧基苯基青霉素有抗药性的金黄葡萄球菌（MRSA）和绿脓杆菌的抗菌剂仍不够。
本发明的目标头孢烯化合物是新颖的并可由下面通式[Ⅰ]表示：
Figure 931199948_IMG6
其中R1为氨基或保护的氨基，
R2乙基，丙基，环（低级）烷基，1-甲基丙烯基或2-甲基丙烯基，
R3为羟基（低级）烷基或保护的羟基（低级）烷基，
R4为氨基或保护的氨基。
对目标化合物[Ⅰ]，下面几点应被注意。
即，下式的部分结构：
Figure 931199948_IMG7
（其中R1和R2各自如前定义）显示目标化合物[Ⅰ]和下面提到的起始化合物[Ⅲ]是顺式异构体。
另一点要说明的是，化合物[Ⅰ]的吡唑正离子（Pyrazolio）部分也可以互变异构体形式存在，这类互变异构平衡可用下图表示。
（其中R3和R4各自如前定义）。
上面两种互变异构体都包括在本发明的范围内，在本说明书和权利要求书中，为方便起见，目标化合物[Ⅰ]由式（A）的吡唑正离子基表示。
本发明的头孢烯化合物[Ⅰ]可用如下举例说明的方法制备。
方法1
Figure 931199948_IMG9
其中R1、R2、R3和R4各自如前定义
在本说明书前面和后面的叙述中，各种定义的适当例子详细阐述如下：
述语“低级”意指1至6个碳原子。除非另有说明。
在“保护的氨基”中适当的“氨基保护基”可为下述酰基，取代或未取代的芳（低级）亚烷基[例如亚苄基，羟基亚苄基，等]，芳（低级）烷基如一或二或三苯基（低级）烷基[例如苄基，苯乙基，二苯甲基，三苯甲基，等]，等等。
合适的“酰基”有低级烷酰基[例如甲酰基，乙酰基，丙酰基，己酰基，新戊酰基，等]，一（或二或三）卤代（低级）烷酰基[例如氯乙酰基，三氟乙酰基，等]，低级烷氧羰基[例如甲氧羰基，乙氧羰基，叔丁氧羰基，叔戊氧羰基，己氧羰基，等]，氨基甲酰基，羧基，芳酰基[例如苯甲酰基，甲苯甲酰基，萘甲酰基，等]，芳（低级）烷酰基[例如苯乙酰基，苯丙酰基，等]，芳氧羰基[例如苯氧羰基，萘氧羰基，等]，芳氧基（低级）烷酰基[例如苯氧乙酰基，苯氧丙酰基，等]，芳基乙醛酰基[例如苯基乙醛酰基，萘基乙醛酰基等]，具有合适取代基的芳（低级）烷氧羰基[例如苄氧羰基，苯乙氧羰基，对硝基苄氧羰基，等]，等等。
在“羟基（低级）烷基”和“保护的羟基（低级）烷基”中的适当低级烷基部分为直链或支链的，如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，己基等等。
合适的“羟基（低级）烷基”为一或二羟基（低级）烷基如羟甲基，羟乙基，羟丙基，二羟乙基，二羟丙基，羟丁基，羟戊基，羟己基等，优选地一或二羟基（C1-C4）烷基，更优选地为羟基（C1-C2）烷基而最优选地为羟乙基。
合适的“环（低级）烷基”为具有3至6个碳原子的，如环丙基，环丁基，环戊基或环己基。
在“保护的羟基（低级）烷基”中的合适“保护的羟基”为酰氧基等。在“酰氧基”中合适的“酰基部分”为低级烷酰基[例如甲酰基，乙酰基，丙酰基，己酰基，新戊酰基，等]，一（或二或三）卤代（低级）烷酰基[例如氯代乙酰基·三氟乙酰基，等]，低级烷氧羰基[例如甲氧羰基，乙氧羰基，叔丁氧羰基，叔戊氧羰基，己氧羰基，等]，氨甲酰基等。
目标化合物[Ⅰ]的合适的药学上可接受的盐为普通的无毒盐并包括金属盐如碱金属盐[例如钠盐，钾盐，等]和碱土金属盐[例如钙盐，镁盐，等]，铵盐或有机碱盐[例如三甲胺盐，三乙胺盐，吡啶盐，甲基吡啶盐，二环己基胺盐，N，N′-二苄基亚乙基二胺盐，等]，酸加成盐如有机酸加成盐[例如甲酸盐，乙酸盐，三氟乙酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，甲磺酸盐，苯磺酸盐，甲苯磺酸盐，等]，无机酸加成盐[例如盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，磷酸盐，等]，与氨基酸的盐[例如精氨酸盐，天冬氨酸盐，谷氨酸盐，等]，等等。
目标化合物[Ⅰ]的优选的方案如下。
优选的情况为
R1为氨基，
R2为乙基，丙基，环（低级）烷基[更优选地环（C4-C6）烷基]，1-甲基丙烯基或2-甲基丙烯基（更优选地1-甲基-2-丙烯基或2-甲基-2-丙烯基），其中最优选的为乙基，
R3为羟基（低级）烷基[更优选地一或二羟基（C1-C4）烷基，最优选地羟乙基]，
R4为氨基。
制备本发明目标化合物的方法详述如下。
方法1
化合物[Ⅰ]或其盐可通过化合物[Ⅱ]或其在氨基上的反应活性衍生物或其盐与化合物[Ⅲ]或其在羧基上的反应活性衍生物或其盐反应而制备。
化合物[Ⅱ]在氨基上的合适反应活性衍生物包括由化合物[Ⅱ]与羰基化合物如醛，酮等反应而形成的Schiff′s碱型亚氨基或其互变异构烯胺型异构体;由化合物[Ⅱ]与甲硅烷基化合物如二（三甲基甲硅烷基）乙酰胺，一（三甲基甲硅烷基）乙酰胺[例如N-（三甲基甲硅烷基）乙酰胺]，二（三甲基甲硅烷基）脲等反应形成的甲硅烷基衍生物;由化合物[Ⅱ]与三氯化磷或光气等反应形成的衍生物。
化合物[Ⅱ]的合适盐和其反应活性衍生物可归入对化合物[Ⅰ]举例的那些。
化合物[Ⅲ]在氨基上的合适反应活性衍生物包括酰卤，酸酐，活化的酰胺，活化的酯等。反应活性衍生物的合适例子有酰氯;酰基叠氮化物;与酸如取代的磷酸[例如二烷基磷酸，苯基磷酸，二苯基磷酸，二苄基磷酸，卤代磷酸，等]，二烷基亚磷酸，亚硫酸，硫代硫酸，硫酸磺酸[例如甲磺酸，等]，脂肪羧酸[例如乙酸，丙酸，丁酸，异丁酸，新戊酸，戊酸，异戊酸，2-乙基丁酸，三氯乙酸，等]，或芳族羧酸[例如苯甲酸等]的混合酸酐;对称酸酐;与咪唑，4-取代的咪唑，二甲基吡唑，三唑或四唑的活化的酰胺;活化的酯[例如氰甲基酯，甲氧甲基酯，二甲基亚氨基甲基[（CH3）2N＝CH-]酯，乙烯基酯，炔丙基酯，对硝基苯基酯，2，4-二硝基苯基酯，三氯苯基酯，五氯苯基酯，甲磺酰基苯基酯，苯基偶氮苯基酯，苯基硫代酯，对硝基苯基硫代酯，对羟甲苯基硫代酯，羧甲基硫代酯，吡喃基酯，吡啶基酯，哌啶基酯，8-喹啉基硫代酯，等]，或与N-羟基化合物[例如N，N-二甲基羟胺，1-羟基-2-（1H）-吡啶酮，N-羟基琥珀酰亚胺，N-羟基苯邻二甲酰亚胺，1-羟基-1H-苯并三唑，等]的酯，等等。这些反应活性衍生物可根据所用化合物[Ⅲ]的种类任意选择。
化合物[Ⅲ]的合适盐和其反应活性衍生物可归入对化合物[Ⅰ]举例的那些。
反应通常在普通溶剂如水，醇[例如甲醇，乙醇，等]，丙酮，二噁烷，乙腈，氯仿，二氯甲烷，二氯乙烷，四氢呋喃，乙酸乙酯，N，N-二甲基甲酰胺，吡啶或任何其它对反应无不利影响的有机溶剂中进行。这些普通溶剂也可以应用与水的混合物。
在此反应中，当化合物[Ⅲ]以游离酸形式或其盐形式应用时，反应优选地在常用缩合剂存在下进行;如N，N′-二环己基碳二亚胺;N-环己基-N′-吗啉代乙基碳二亚胺;N-环己基-N′-（4-二乙氨基环己基）碳二亚胺;N，N′-二乙基碳二亚胺，N，N′-二异丙基碳二亚胺;N-乙基-N′-（3-二甲氨基丙基）碳二亚胺;N，N′-羰基二（二甲基咪唑）;1，5-亚戊基烯酮-N-环己基亚胺;二苯基烯酮-N-环己基亚胺;乙氧基乙炔;1-烷氧基-1-氯乙烯;亚磷酸三烷基酯;多聚磷酸乙酯;多聚磷酸异丙酯;三氯氧化磷（磷酰氯）;五氯化磷;三氯化磷;亚硫酰（二）氯;草酰氯;卤代甲酸低级烷基酯[例如氯甲酸乙酯，氯甲酸异丙酯，等];三苯基膦;2-乙基-7-羟基苯并异噁唑鎓盐;2-乙基-5-（间磺基苯基）异噁唑鎓氢氧化物分子内盐;1-（对氯苯磺酰氧基）-6-氯-1H-苯并三唑;由N，N-二甲基甲酰胺与亚硫酰（二）氯，光气，氯甲酸三氯甲基酯，三氯氧化磷等反应制备的所谓Vilsmeier试剂;等等。
反应也可在无机或有机碱如碱金属碳酸氢盐，三（低级）烷基胺，吡啶，N-（低级）烷基吗啉，N，N-二（低级）烷基苄胺等存在下进行。
反应温度不是关键的，反应通常在冷却至温热下进行。
目标化合物[Ⅰ]和其药学上可接受的盐是新颖的并显示高的抗菌活性，抑制多种致病性微生物包括革兰氏阳性和革兰氏阴性菌，尤其是MRSA和绿脓杆菌的生长，被用作抗菌剂。
为了表示目标化合物[Ⅰ]的效用，本发明代表性化合物的MIC（最小抑制浓度）试验数据说明在下面。
试验方法：
体外抗菌活性由下述二倍琼脂板稀释法测定。
一个铂环量的各种试验菌株在Trypticase-大豆肉汤（每ml106存活的细胞）中的隔夜培养物在含有梯度浓度的代表性试验化合物的中心输注琼脂（heart infusion agar）（HI-琼脂）上划线，在37℃培养20小时后，最小抑制浓度（MIC）以μg/ml表示。
试验化合物：
7β-[2-（5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-2-乙氧亚氨基乙酰胺基]-3-[3-氨基-2-（2-羟乙基）-1-吡唑基]甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐盐酸盐（顺式异构体）
试验结果：
试验菌株 MIC(μg/ml)
S.aureus  2538 3.13
E.coli  31 ≤0.025
P.aeruginosa  2 0.39
治疗给药时，本发明的目标化合物[Ⅰ]和其药学上可接受的盐以常规药物制剂形式应用，制剂含有所说的化合物作活性成分，与药学上可接受的载体如有机或无机固体或液体赋形剂混合，适于口服，非肠胃如静脉内，肌内，皮下或关节内，和外面（局部）给药。药物制剂可为固体形式如片剂，粒剂，粉剂，胶囊，栓剂，或液体形式如液剂，悬浮剂，糖浆剂，乳剂，柠檬水等。
如果需要，在上面制剂中可包括辅助物质稳定剂，温润剂和其它常用添加剂如乳糖，柠檬酸，酒石酸，硬脂酸，硬脂酸镁，白土，蔗糖，谷物淀粉，滑石，明胶，琼脂，果胶，花生油，橄榄油，可可脂，乙二醇，精氨酸，碳酸氢钠，碳酸钠，等等。
同时化合物[Ⅰ]的剂量可以变化，并取决于患者的年龄，状况，疾病种类，所用化合物[Ⅰ]的种类等。一般在每天1mg至约4000mg或更多的量可对患者给药。平均单剂量约50mg，100mg，250mg，500mg，1000mg，2000mg本发明目标化合物[Ⅰ]可用于预防和/或治疗由致病的微生物感染的疾病。
下面的制备和实施例更详细地举例说明本发明。
制备1
往2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯（5.7g）于乙醇（100ml）和水（10ml）的悬浮液中加入2，3-O-亚苄基-2，3-二羟基丙基肼（10g），反应混合物回流2小时。减压除去乙醇后，将剩留物进行硅胶（150g）柱层析，用二氯甲烷和乙酸乙酯（1∶2，V/V）混合物洗脱。将含有目标化合物的部分合并并真空蒸发给出4-乙氧羰基-1-（2，3-二羟基丙基）-5-氨基吡唑（830mg）。
NMR （DMSO-d6，δ）：1.24（3H，t，J＝7Hz），3.25-3.40（2H，m），3.70-4.10（3H，m），4.16（2H，q，J＝7Hz），4.78（1H，t，J＝6Hz），5.09（1H，d，J＝4Hz），6.05（2H，br s），7.46（1H，s）
制备2
4-乙氧羰基-1-（2，3-二羟基丙基）-5-氨基吡唑（4.2g）在1N氢氧化钠溶液（37ml）中的悬浮液在70℃搅拌30分钟。反应混合物倒入乙酸乙酯（80ml）和水（40ml）中，然后用6N盐酸将混合物调至pH3.0。分出的有机相用盐水（40ml）洗，硫酸镁干燥并真空蒸发给出4-羧基-1-（2，3-二羟基丙基）-5-氨基吡唑（2.95g）。
NMR（DMSO-d6，δ）：3.34（2H，d，J＝4Hz），3.40-4.10（3H，m），4.77（1H，br s），5.08（1H，br s），6.00（2H，br s），7.43（1H，s），11.08（1H，br s）
制备3
4-羧基-1-（2，3-二羟丙基）-5-氨基吡唑（400mg）的环己醇（4ml）溶液在135℃搅拌30分钟。将反应混合物进行硅胶（20g）柱层析，用乙酸乙酯和甲醇（10∶1，V/V）混合物洗脱。将含有目标化合物的部分合并并真空蒸发给出1-（2，3-二羟丙基）-5-氨基吡唑（140mg）。
NMR（DMSO-d6，δ）：3.29（2H，t，J＝4Hz），3.40-3.80（2H，m），3.80-4.00（1H，m），4.74（1H，t，J＝4Hz），5.03（2H，br s），5.07（1H，d，J＝4Hz），5.28（1H，d，J＝3Hz），7.04（1H，d，J＝3Hz）
制备4
乙酐（5ml）和甲酸（2.8ml）的混合物在30℃搅拌20分钟。在冰冷，搅拌下往其中加入1-（2，3-二羟丙基）-5-氨基吡唑（1.67mg），再将混合物在10至20℃搅拌30分钟。将反应混合物倒入乙酸乙酯（30ml）和水（30ml）中，然后用5%碳酸氢钠水溶液将混合物调至pH6.0。分出的有机相用盐水（30ml）洗涤，硫酸镁干燥并真空蒸发给1-[2，3-二（甲酰氧基）丙基]-5-甲酰氨基吡唑（2g）。
NMR（DMSO-d6，δ）：4.10-4.45（2H+2H，m），5.35-5.55（1H，m），6.20（0.2H，d，J＝3Hz），6.32（0.8H，d，J＝3Hz），7.40（1H，d，J＝3Hz），8.13（1H，s），8.26（1.8H，s），8.34（0.2H，s），10.43（1H，br s）
制备5
7β-叔丁氧羰基氨基-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯（2.1g），1-[2，3-二（甲酰氧基）丙基]-5-甲酰氨基吡唑（2.0mg）和碘化钠（620mg）于N，N-二甲基甲酰胺（4ml）中的悬浮液在室温搅拌36小时。产生的混合物倒入乙酸乙酯（50ml）和水（50ml）的混合物中，分出的有机层用水（50ml）洗两次，硫酸镁干燥并浓缩至约10ml。搅拌下，将浓缩的溶液滴加到二异丙醚（200ml）中。过滤收集产生的沉淀，真空干燥给出7β-叔丁氧羰基氨基-3-[2-[2，3-二（甲酰氧基）丙基]-3-甲酰氨基-1-吡唑基]甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯碘化物（3g）。
NMR（DMSO-d6，δ）：1.46（9H，s），3.20-3.65（2H，m），4.10-4.50（4H，m），4.70-4.85（1H，m），5.07（1H，d，J＝5Hz），5.13-5.65（2H，m），5.66（1H，dd，J＝5Hz，8Hz），6.90（1H，d，J＝3Hz），7.07（1H，s），7.20-7.60（10H，m），8.10（1H，d，J＝8Hz），8.27（1H，d，J＝3Hz）
制备6
在冰冷却，搅拌下，往7β-叔丁氧羰基氨基-3-[2-[2，3-二（甲酰氧基）丙基]-3-甲酰氨基-1-吡唑基]甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯碘化合物（3g）和茴香醚（3ml）的二氯甲烷（9ml）溶液中加入三氟乙酸（6ml），混合物在相同温度搅拌2小时。产生的溶液加到二异丙醚（250ml）中。过滤收集沉淀，减压干燥给出7β-氨基-3-[2-[2，3-二（甲酰氧基）丙基]-3-甲酰氨基-1-吡唑基]甲基-3-头孢烯-4-羧酸二三氟乙酸盐（1.21g）。
NMR（DMSO-d6，δ）：3.30-3.80（2H+2H，m），4.20-4.60（1H+2H，m），5.10-5.60（1H+2H+1H，m），7.11（1H，d，J＝3Hz），8.29（1H，d，J＝3Hz）
制备7
在25℃搅拌下，往7β-氨基-3-[2-[2，3-二（甲酰氧基）丙基]-3-甲酰氨基-1-吡唑基]甲基-3-头孢烯-4-羧酸二三氟乙酸盐（1g）于甲醇（7ml）中的悬浮液中加入盐酸（1.2ml），在30℃继续搅拌3小时。反应混合物倒入乙酸乙酯（100ml）中。过滤收集沉淀，减压干燥给出7β-氨基-3-[2-[2，3-二羟基）丙基]-3-氨基-1-吡唑基]甲基-3-头孢烯-4-羧酸三氟三盐酸盐（482mg）。
NMR（DMSO-d6，δ）：3.20-3.60（2H，m），3.70-4.30（2H+2H，m），4.30-4.50（1H，m），5.10-5.50（1H+1H+2H，m），5.91（1H，d，J＝3Hz），7.50（2H，br s），8.12（1H，d，J＝3Hz）
实施例1
在-15℃，往五氯化磷（0.89g）于二氯甲烷（18ml）的悬浮液中加入（Z）-2-（5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-2-环戊氧亚氨基乙酸（1g）。于-10℃～-15℃搅拌30分钟后，将混合物真空蒸发以除去二氯甲烷。将剩留物悬浮于四氢呋喃（16ml）中，然后于-10℃加到7β-氨基-3-[3-氨基-2-（2-羟乙基）-1-吡唑基]甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐二水合物（1.6g）和N-（三甲基甲硅烷基）乙酰胺（5.1g）于N，N-二甲基甲酰胺（16ml）和四氢呋喃（16ml）混合物中的溶液中。冰冷却下搅拌1小时后，将混合物滴加到乙酸乙酯中。过滤收集产生的沉淀，溶于水并用碳酸氢钠水溶液调至pH4。将此水溶液进行Diaion HP-20（商标：Mitsubishi Kasei公司）柱层析，用10%异丙醇洗脱。收集含有目标化合物的部分，真空蒸发除去异丙醇。将水溶液冻干给出7β-[2-（5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-2-环戊氧亚氨基乙酰氨基]-3-[3-氨基-2-（2-羟丙基）-1-吡唑基]甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐（顺式异构体）（0.16g）。
IR（石腊糊）3300，1765，1660 cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）：1.27-2.02（8H，m），2.94 and 3.23（2H，ABq，J＝18Hz），3.67-3.82（2H，m），4.20-4.52（2H，m），4.57-4.83（1H，m），5.01（1H，d，J＝5Hz），5.02 and 5.28（2H，ABq，J＝15Hz），5.61（1H，dd，J＝5Hz，8Hz），5.81（1H，d，J＝3Hz），7.31（2H，br s），8.06（1H，d，J＝3Hz），8.07（2H，br s），9.38（1H，d，J＝8Hz）
实施例2
根据类似于实施例1的方法得到7β-[2-（5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-2-环丁氧亚氨基乙酰氨基]-3-[3-氨基-2-（2-羟乙基）-1-吡唑基]甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐（顺式异构体）。
IR（石腊糊）：3250，1765，1660 cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）：1.45-1.70（2H，m），2.10-2.30（4H，m），2.99 and 3.20（2H，ABq，J＝18Hz），4.20-4.60（4H，m），4.71（1H，m），4.90-5.40（2H，m），5.04（1H，d，J＝5Hz），5.65（1H，dd，J＝8Hz，5Hz），5.82（1H，d，J＝3Hz），7.38（2H，br s），8.10（1H，d，J＝3Hz），8.19（2H，br s），9.53（1H，d，J＝8Hz）
实施例3
7β-氨基-3-[3-氨基-2-（2-羟乙基）-1-吡唑基]甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐（50g）于乙腈（500ml）和水（500ml）的混合物中的溶液用碳酸氮钠溶液调至pH6.0。在5℃搅拌下往产生的溶液中加入（Z）-2-（5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-2-乙氧亚氨基乙酰氯盐酸盐（40g），混合物在相同温度下搅拌1.5小时，用碳酸氢钠水溶液保持pH5.0-6.5。将反应混合物蒸发除去所含有机溶剂。将水溶液进行Sepabeads sp-205（商标：Mitsubishi Kasei公司）（1.3l）柱层析。用水（5l）冲洗柱子，目标化合物用15%异丙醇洗脱，将洗脱液冻干给出7β-[2-（5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-2-乙氧亚氨基乙酰胺基]-3-[3-氨基-2-（2-羟乙基）-1-吡唑基]甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐（顺式异构体）（51.2g）。
IR（石腊糊）：3300，1750，1660，1660 cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）：1.23（3H，t，J＝7Hz），2.93 and 3.18（2H，ABq，J＝18Hz），3.58（2H，br s），4.15（2H，q，J＝7Hz），4.13-4.25（2H，m），5.01（1H，d，J＝5Hz），5.03 and 5.23（2H，ABq，J＝16Hz），5.63（1H，dd，J＝5Hz，8Hz），5.81（1H，d，J＝3Hz），7.27（2H，br s），8.10（1H，d，J＝3Hz），8.15（2H，br s），9.50（1H，d，J＝8Hz）
实施例4
根据类似于实施例3的方法得到下列化合物。
（1）7β-[2-（5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-2-（正丙氧亚氨基）乙酰胺基]-3-[3-氨基-2-（2-羟乙基）-1-吡唑基]甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐（顺式异构体）
IR（石腊糊）：3350，3130，1765，1610 cm-1
NMR （DMSO-d6，δ）：0.84-0.93（3H，m），1.53-1.73（2H，m），3.00 and 3.22（2H，ABq，J＝18Hz），3.60（2H，br s），4.00-4.10（2H，m），4.15-4.30（2H，m），5.05（1H，d，J＝5Hz），5.06 and 5.25（2H，ABq，J＝16Hz），5.69（1H，dd，J＝5Hz，8Hz），5.84（1H，d，J＝3Hz），7.40（2H，br s），8.08（1H，d，J＝3Hz），8.17（2H，br s），9.52（1H，d，J＝8Hz）
（2）7β-[2-（5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-2-（1-甲基-2-丙烯氧亚氨基）乙酰胺基]-3-[3-氨基-2-（2-羟乙基）-1-吡唑基]甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐（顺式异构体）
IR（石蜡糊）：1755cm-1
（3）7β-[2-（5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-2-（2-甲基-2-丙烯氧亚氨基）乙酰胺基]-3-[3-氨基-2-（2-羟乙基）-1-吡唑基]甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐（顺式异构体）
IR（石蜡糊）：1760cm-1
（4）7β-[2-（5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-2-乙氧亚氨基乙酰胺基]-3-[2-（2，3-二羟丙基）-3-氨基-1-吡唑基]甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐（顺式异构体）
IR（石腊糊）：1755，1640，1610，1520 cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）：1.23（3H，t，J＝7Hz），2.95 and 3.18（2H，ABq，J＝18Hz），3.20，4.00（2H+2H，m），4.15（2H，q，J＝7Hz），4.10-4.30（1H，m），5.02（1H，d，J＝5Hz），4.90-5.35（2H，m），5.66（1H，dd，J＝5Hz，8Hz），5.83（1H，d，J＝3Hz），7.19（2H，br s），8.11（1H，d，J＝3Hz），8.15（2H，br s），9.52（1H，d，J＝8Hz）
实施例5
在20℃搅拌下，往7β-[2-（5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-2-乙氧亚氨乙酰胺基]-3-[3-氨基-2-（2-羟乙基）-1-吡唑基]甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐（顺式异构体）（30g）于4N盐酸（22.4ml）中的溶液中加入丙酮（120ml）。在相同温度继续搅拌10小时给出晶体，过滤收集并干燥给出7β-[2-（5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-2-乙氧亚氨乙酰胺基]-3-[3-氨基-2-（2-羟乙基）-1-吡唑基]甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐（顺式异构体）（13.46g）。
IR（石腊糊）：3250，3150，3120，1785，1705，1650，1620，1575，1530 cm-1
NMR （DMSO-d6，δ）：1.23（3H，t，J＝7Hz），3.24 and 3.30（2H，ABq，J＝18Hz），3.60（2H，br s），4.03-4.25（2H，m），4.13（2H，q，J＝7Hz），5.14 and 5.32（2H，d，J＝16Hz），5.18（1H，d，J＝5Hz），5.86（1H，dd，J＝5Hz，8Hz），5.89（1H，d，J＝3Hz），7.50（2H，br s），8.03（1H，d，J＝3Hz），8.21（2H，br s），8.58（1H，d，J＝8Hz）
实施例6
往7β-[2-（5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-2-乙氧亚氨乙酰胺基]-3-[3-氨基-2-（2-羟乙基）-1-吡唑基]甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐（顺式异构体）（5g）的水（50ml）溶液中加入1M硫酸（8ml）。将溶液冻干给出7β-[2-（5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-2-乙氧亚氨乙酰胺基]-3-[3-氨基-2-（2-羟乙基）-1-吡唑基]甲基-3-头孢烯-4-羧酸硫酸盐（顺式异构体）（5.2g）。
IR（石腊糊）：3150，1760，1640，1610 cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）：1.23（3H，t，J＝7Hz），3.21 and 3.32（2H，ABq，J＝18Hz），3.62（2H，br s），4.03-4.26（2H，m），4.13（2H，q，J＝7Hz），5.88（1H，dd，J＝5Hz，8Hz），5.90（1H，d，J＝3Hz），7.50（2H，br s），8.04（1H，d，J＝3Hz），8.21（2H，br s），8.59（1H，d，J＝8Hz）
实施例7
根据类似于实施例5的方法由7β-[2-（5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-2-乙氧亚氨乙酰胺基]-3-[3-氨基-2-（2-羟乙基）-1-吡唑基]甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐（顺式异构体）和2M硫酸得到7β-[2-（5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-2-乙氧亚氨乙酰胺基]-3-[3-氨基-2-（2-羟乙基）-1-吡唑基]甲基-3-头孢烯-4-羧酸硫酸盐（顺式异构体）。
IR（KBr）：3257，3060，1799，1697，1670，1639，1579，1546 cm-1
NMR（D2O，δ）：1.31（3H，t，J＝7Hz），3.18 and 3.48 （2H，ABq，J＝18Hz），3.85（2H，t，J＝5Hz），4.22-4.45（4H，m），5.20（2H，s），5.26（1H，d，J＝5Hz），5.88（1H，d，J＝5Hz），5.97（1H，d，J＝3Hz），7.89（1H，d，J＝3Hz）

Claims (9)

1、下式化合物和其药学上可接受的盐：
Figure 931199948_IMG1
其中R1为氨基或保护的氨基，
R2乙基，丙基，环(低级)烷基，1-甲基丙烯基或2-甲基丙烯基，
R3为羟基(低级)烷基或保护的羟基(低级)烷基，而
R4为氨基或保护的氨基。
2、权利要求1的化合物，其中R2为乙基。
3、权利要求2的化合物，其中
R1为氨基，
R3为羟基（低级）烷基，而
R4为氨基。
4、权利要求3的化合物，其为7β-[2-（5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-2-乙氧亚氨乙酰胺基]-3-[3-氨基-2-（2-羟乙基）-1-吡唑基]甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐（顺式异构体）或其酸加成盐。
5、制备下式化合物或其盐的方法：
Figure 931199948_IMG2
其中R1为氨基或保护的氨基，
R2乙基，丙基，环（低级）烷基，1-甲基丙烯基或2-甲基丙烯基，
R3为羟基（低级）烷基或保护的羟基（低级）烷基，
R4为氨基或保护的氨基，
包括下式化合物
Figure 931199948_IMG3
其中R3和R4各自如前定义，或其在氨基上的反应活性衍生物或其盐与下式化合物：
Figure 931199948_IMG4
其中R1和R2各自如前定义，或其羧基上的反应活性衍生物或其盐反应给出下式化合物或其盐：
Figure 931199948_IMG5
其中R1，R2，R3和R4各自如前定义。
6、药物组合物，包含作为活性成份的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体混合。
7、预防和/或治疗传染病的方法，包括向人类或动物施入权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
8、权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐用作医药。
9、权利要求1的化合物用于制造预防和/或治疗传染病的医药。
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