TW526202B - Broad spectrum cephem having benzo[4,5-b]pyridium methyl group of antibiotic activity - Google Patents

Broad spectrum cephem having benzo[4,5-b]pyridium methyl group of antibiotic activity Download PDF

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Yasuhiro Nishitani
Hikaru Itani
Tadashi Irie
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Shionogi & Amp Co
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Description

526202 1 ' A7 B7 五、發明說明（f ) 技術領域 本發明為關於對種種病原性細菌具有廣域抗«譜哂盼 化合物和含有其之醫藥組成物，且對MRSA(甲基青黴素 耐性黃色《萄球議）有效。 背景技術 對革蘭陽性和陰性_具有強抗顏力之底域哂盼化合物 ，近年有哂盼骨架7位為胺I®唑或胺喧二唑且3位為環 狀四级銨甲基之化合物頗受注目。例如7位為胺瞎唑者 已知鹽酸 cepeime(USP 4,406,899)、硫酸 cefpirom(USP 4，6 0 9，6 5 3、特開昭 5 7 - 1 9 2 3 9 4 )、硫酸 c e f 〇 s e 1 i s，特開 平7-196665，1?097/41128)等，7位為胺瞎二唑者已知 (cefclidin， USP 4,748，171、鹽酸（cefozopran， USP 4，864, 022，特開平 62-149682，待開平 3-47189)等。 但這些哂吩化合物對最近成臨床上問題之MRS A殆無抗 菌活性或極弱。 掲示同型哂盼化合物之文獻除了上述之外，有如特開 昭5 8 - 4 7 8 9、特開昭6 0 - 1 5 5 1 8 3、特開昭6 0 - 9 7 9 8 2、特開 昭6 0 - 9 7 9 8 3、特開昭5 7 - 2 4 3 8 9、待開昭5 8 - 5 7 3 9 0、特公 平3 - 6 5 3 6 0、特公平4 - 1 4 1 1 7、特開昭6 0 - 2 3 1 6 8 4、待開 昭 6 2 - 3 0 7 8 6、W 0 9 2 / 2 2 5 5 6、特開平 5 - 2 2 2 0 5 8、待開平 6 - 1 5 7 5 4 2、特開平 7 - 1 0 1 9 5 8、特開平 7 - 1 0 1 9 6 0 等。 其中特開昭58-7 9 8 9掲示3位有「可有取代之含2個以 上N之雜環陽離子基」之哂吩化合物，特開昭6 0 - 1 5 5 1 8 3 掲示3位有「含2個以上N之不飽和稠合雜環陽離子基」 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ! _ (請先*閱讀背好之注意事項再填 裝--------訂----1 寫本頁) # 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 526202 ‘ ' A7 B7 五、發明說明（2 ) 之哂吩化合物。但這些文獻中無具體記載或暗示3位有 咪脞并吡錠甲基之哂吩化合物。 特開昭6 0 - 1 0 5 6 8 5和其對應學術文獻（J · M e d · C h e ιπ-ΐ 9 9 0 ， 3 3 ， p 2 1 1 4 - 2 1 2 1 ) 掲示 3 位有 咪唑并 吡錠甲 基之哂 盼化合物，但其具體實施例化合物3位皆為咪唑并[4，5 - c ] 吡錠甲基之化合物。至於3位為眯唑并[4，5 - b ]吡錠甲 基之化合物只記載化合物之名稱，其物性數據等皆無記 載。且[4，5 - b ]型化合物之7位側鏈皆為胺喀唑。即於 該文獻中無具體記載3位為眯唑并[4，5 - b ]毗錠甲基， 尤其7位為胺_二唑之哂吩化合物。 故臨床上殷望開發對MRS A也有充分抗菌活性之廣域哂 吩化合物。 發明之掲示 本發明人致力檢討之結果，發現於哂盼化合物之3位 導入眯唑并[4，5 - b ]吡錠甲基，則得具有廣域抗菌譜， 且對M R S A有強抗菌性之化合物，而完成如下列本發明。 (1 ) 一種如下式（I )化合物
(式中 X為N或CY(Y為Η或鹵素）； -4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------^9-----------
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 526202 ' A7 _^_B7_ 五、發明說明（3 ) R 1為胺基或被保護胺基； R 2為氫，可有取代之低烷基，或可有取代之璟烷基； R3為氫，羥基，鹵素，可有取代之低烷基，可有取 代之低烷氧基，可有取代之低烷硫基，或可有取代之胺 基； R4為氫，羥基，可有取代之低烷基，可有取代之低 烯基，可有取代之低烷氧基，可有取代之環烷基，可有 取代之璟烷基低烷基，或可有取代之含N雜環基； R 5 : Η，胺基，可有取代之低烷基，可有取代之低烷 氧基或可有取代之低烷硫基，或R 4和β 5共形成可仲介 雜原子之低伸烷基； 〜表示同或逆或其混合） 或其酯，其醫藥容許鹽，或彼等之前藥或媒合物（以 下也總稱化合物（I ))。 (2) X為Ν之上逑（1)之化合物。 (3 ) R 1為胺基之上逑（1 )之化合物。 (4) R2為氫或可有取代之低烷基之上述（1)之化合物。 (5) R2為可有鹵素取代之低烷基之上述（4)之化合物。 (6 ) R 3為氫之上述（1 )之化合物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (7 ) R 4為氫，可有取代之低烷基或可有取代之含N雜 璟基之上述（1)之化合物。 (8 ) R 4為氫，可有取代之低烷基（取代基：胺基、低 烷胺基或羥低烷胺基），或可有取代之4〜6員含N飽和 雜環基之上逑（7 )之化合物。 -5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 526202 A7 B7 五、發明說明（） (9) R5為氫之上述（1)之化合物。 (10) 〜表示同之上述（1)之化合物。 (1 1 ) X為N ; R 1為胺基；R 2為氫或可有取代之低烷 基；R3為氫；R4為氫，可有取代之低烷基或可有取代 之含N雜環基；R 5為氫；〜表示同之上述（1 )之化合物。
(12) X為N，· R1為胺基，· R2為氫或可有鹵素取代之 低烷基；R3為氫；R4為氫，可有取代之低烷基（取代 基：胺基、低烷胺基或羥低烷胺基），或可有取代之4〜6 員含N飽和雜璟基；R5為氫；〜表示同之上逑（11)之 化合物。 吕丁 (13) X 為 N; R1 為胺基；R2 為氫，-CH3， -CH2F， -CH 2 CH 3，或- CH2CH2F; R3 為氫；R4 為氫，-CH3 ，-C Η 2 C Η 3，"* ( C Η 2 )2 C Η 3，~ ( C Η 2 )3 N H 2， ，（CH2 )3 NHCH3 ，-(CH2 )3 NH(CH2 )2 0H，吖 丁啶基 ，吡咯啶基或哌啶基；R5為氫；〜表示同之上述（12) 之化合物。 (14) X 為 N; R1 為胺基，· R2 為氫，-CH2 F 或-CH2 CH3 ;R 3 為氫；R 4 為氫，-(C Η 2 ) 3 Ν Η 2， ( C Η 2 ) s N H C Η 3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ，或-((^2)31^((^2)2011，1?5為氫；〜表示同之上 述（1 3 )之化合物。 (15) Χ為N; R1為胺基；R2為- CH2F;R3為氫； R4為-（CH2 )3 NHCH3，R5為氫；〜表示同之上述（14) 之化合物。 (1 6 )偽硫酸鹽或水合物之上述（1 5 )之化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 526202 , 1 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（） (17) 對包括MRSA之革蘭陽性和陰性a具有抗菌作用之 上述（1)〜（16)之化合物。 (18) 對MRSA之MIC5◦為5()>u g/ml以下之上述（17)之化 合物。 (1 9 )上逑（1 )〜（1 8 )之化合物之製法，包括令如下式 (\n化合物，其酯或彼等之鹽
(式中R 6為離基，其他符號同前），和如下式（I V )化合 物反應後，必要時脱保護。 (20)—種如下式（IV)化合物
(式中各符號同前） (21)R3 為氫·，R4 為 -（CH2 )3 NRaCH3 (Ra 為氫或 胺基保護基）；R5為氫之上述（20)之化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背V0之注意事項再填寫本頁) 裝---- 訂--------------------- 526202 丨 ' A7 B7 五、發明說明（） (22) —種醫藥組成物，含有上述（1)〜（18)任一項之 化合物。 (2 3 ) —種抗菌劑，含有上述（1 )〜（1 8 )任一項之化合物。 (24) —種細菌感染症之防治方法，投與上逑（1)〜（18) 任一項之化合物。 (25) —種用途，使用上述（1)〜（18)任一項之化合物 製造抗菌劑。 實施發明之最佳形態 本文中各用語除了另有規定外，單獨或併用其他用語 皆同意義。 (X之定義） X宜N或CH，尤宜N。Y為鹵素時有如F，Cl，Br等，宜 C 1 〇 (R 1之定義） 休護胺基中保護基可用周知之胺基保護基，例如Ci-6 烷醯基（甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、戊醯基、恃 戊醯基、丁二醯基等）、C3_5烯醯基（丙烯醯基、丁烯 醯基、馬來醯基、桂皮醯基等）、C6-10芳羰基（苄醯基、 萘甲醯基、對甲苄醯基、對羥苄醯基等）、雜璟羰基（其 中雜環有如2-吡咯基、3-吡唑基、卜眯唑基、1，2, 3-三 唑基、1 Η -四唑基、2 -呋喃基、3 -瞎盼基、5 -吗唑基、3 -異枵唑基、2-吡咯啶基、3-吡啶基、4_塔阱基等）、6 烷磺醯基（甲磺_基、乙磺醯基等）、〇6-10芳磺醯基（苯 磺醯基、萘磺醯基、對甲苯磺醯基等）、取代氧羰基（甲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意· ΙΦ -事項再1* 裝--------訂----------. 填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 526202 1 | A7 B7 五、發明說明（ 氧甲氧羰基、乙醯甲氧羰基、2 -三甲基矽烷乙氧羰基、 2-甲磺醯乙氣羰基、2,2,2-三氯乙氧羰基、2-氡乙氧羰 基、對甲苯氧羰基、對甲氧苯氧羰基、對氯苯氧羰基、 苄氧羰基、對甲芣氣羰基、對甲氣苄氧羰基、對氯苄氧 羰基、對硝苄氧羰基、第三丁氧羰基（Boc)、2-丙烯氧 羰基等）、取代矽烷基（三甲基矽烷基、第三丁基二甲矽 烷基等）、可有取代之芳烷基（對甲氧苄基（PMB)、二苯 甲基（B Η )等）等。該保護基對胺基可有1或2個，宜1 個。從抗菌性而言，R 1宜為胺基。 (R 2之定義） 低烷基包括直或分枝鏈C ^ 6烷基，例如甲基、乙基、 正丙基、異丙基、第三丁基、正戊基、正己基等，宜 Chs烷基，尤宜甲基、乙基、正丙基。 璟烷基為C3-7環烷基，例如璟丙基、環丁基、環戊 基、環己基，環庚基等。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 上述低烷基或環烷基有取代時之取代基有如鹵素（F， Cl，Br等）、羥基、羧基、氰基、胺基、胺甲醯氧基、胺 磺醯基、低烷氧羰基（甲氧羰基、乙氧羰基等）、低烷硫 基（甲硫基、乙硫基等）等，宜鹵素，宜 F。這些取代基 之數為一以上。 R2宜為氫或可有取代之低烷基（_CH3，CH2 F，-CH2 CH3 ，-CH2CH2F等）尤宜鹵素取代低烷基（-ch2f)。-or2 部分之〜宜為對7位醯胺基部分呈同組態。 (R 3之定義） _ 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 526202 ' ' A7 B7 五、發明說明β ) 鹵素有如F，Cl，Br，1等。 低烷基可瑪如R2所逑低烷基，宜甲基。 低烷氧基包括該低烷基結合氧，例如甲氣基、乙氧基 、正丙氧基、異丙氣基、第三丁氧基、正戊氣基、正己 氧基等。 低院硫基包括該低烷基結合硫，例如甲硫基、乙硫基 、正丙硫基、異丙硫基、第三丁硫基、正戊硫基、正已 硫基等❶ 上述低烷基、低烷氧基或低烷硫基有取代時之取代基 有如鹵素（F，Cl，Br等）、羥基、羧基、氡基、胺基、胺 甲醯氧基、胺磺醯基、低烷氧羰基（甲氧羰基、乙氧羰 基等）、低烷硫基（甲硫基、乙硫基等）等。 可有取代之胺基之取代基可為前述低烷基（甲基、乙 基等）、前述胺基保護基等，這些可1或2取代於胺基。 R 3可鍵結吡錠環2〜4之任意位置。R 3宜為氫。 (R 4之定義） 低烷基和環烷基可為如R 2所述低烷基和環烷基。環 烷低烷基為結合該環烷基之低烷基，例如環丙基甲基、 1-環丙基乙基、3 -璟丙基丙基、璟丁基甲基、環戊基乙 基、3 -環己基丙基等。 低烯基包括直或分枝鏈C2-6烯基，如乙烯基、烯丙 基、1-丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2 -丁烯基、3 -丁 烯基、2 -甲基-1-丙烯基、2 -甲基-2 -丙烯基、1-戊烯基 、2 -己烯基等，尤宜烯丙基。 -1 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝--------訂---------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 526202 A7 B7_ 五、發明說明（9 ) 低烷氧基可為如R3所述低烷氧基。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 上述低烷基、低烯基、低烷氧基、環烷基或璟烷低烷 基有取代時之取代基選自羥基、可有取代之胺甲醯基（取 代基：甲基、乙基、丙基、-（C Η 2 ) 3 C H ( N Η 2 ) C 0 N Η 2 等）、_ 素（F，C 1 等）、-C 0 ( C Η 2 ) n C Η ( Ν Η 2 ) C 0 Ν Η 2 ( η = 1〜3 )、可有取代之胺基（取代基：低烷基（甲基、乙基、 丙基等）、低烯基（例如烯丙基等）、環烷基（例如璟丙基 等）、低烷氧羰基（例如第三丁氧羰基等）、羥低烷基（例 如羥甲基、1-羥乙基、2-羥乙基等）、磺酸氧低烷基（例 如2 -磺酸氧乙基等）、胺低烷基（例如2 -胺乙基等）、低 烷氧基（甲氧基、乙氧基、丙氧基等）、低烷氧羰基（甲 氧羰基、乙氧羰基等）、後述含Ν飽和雜環基（宜吖丁啶 基，吡咯啶基、哌啶基、吡啶基等）等之相同或相異之1 個以上之基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 含Ν飽和雜環基為至少有1個以上Ν，可再有0或S 之芳族或非芳族雜璟基，如吖丁啶基，吡咯啶基、哌啶 基、眯唑啶基、吡唑啶基、哌阱基、噹唑啶基、枵唑啶 基、嗎啉基、硫嗎啉基、瞎唑啉基、卩i唑啉基、眯唑咐 基、吡咯基、吡唑基、眯唑基、愕唑基、異鸣唑基、瞎 唑基、吡啶基、_阱基、嘧啶基、吡阱基、三阱基、咪 唑基、三唑基、四唑基等，宜非芳族雜環基，尤宜吖丁 啶基（例如3-吖丁啶基等），吡咯啶基（例如3 -吡咯啶基 等）、哌啶基（例如4 -脈啶基等）等4〜6員含N飽和雜環 基。 -1 1 -本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 526202 ' A7 _B7___ 五、發明說明（Μ ) 上述雜環基有取代時之取代基可選自鹵素（F，C1，等） 、羥基、羥低烷基（羥甲基、1-羥乙基、2-羥乙基等）、 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 可有取代之胺基（取代基：低烷基（甲基、乙基、丙基等） 等）、可有取代之胺甲醯基（取代基：甲基、乙基等）、 低烷基（甲基、乙基等）、低氧烷基（甲氧基、乙氧基、 丙氧基等）、亞胺低烷基（亞胺甲基、1-亞胺乙基等）、 鹵化低烷基（三氟甲基等）、可酯化之羧基、氰基、硝基 、低烷硫基（甲硫基等）、低烷氧烷氧基（甲氧甲氧基、 乙氧乙氧基等）、低烷氧羰基（甲氧羰基、乙氧羧基等） 、醯胺基（乙醯胺基等）等之相同或相異之1個以上之基 。該雜環基之N上之取代基除了上述基之外，更可包括 前逑胺基保護基。 R4宜為氫、可等有取代之低烷基（取代基宜為胺基（取 代基··低烷基（甲基等）、羥低烷基（例如2-羥乙基等）、 磺酸氧低烷基（例如2-磺酸氧乙基等）、低烷氧羰基（例 如第三丁氧羰基等）、胺甲醯基、低烷胺甲醯基（例如甲 胺甲醯基等）、羥基、鹵素、低烷氧基（甲氧基等）、前 述胺基保護基（B 〇 c、Ρ Μ B等）等，或選自含N飽和雜環基 之相同或相異之1或2個以上之基，宜氫，-CH3， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -CH 2 CH 3 ,- (CH 2 ) 2 CH 3 , - (C Η 2 )3 ΝΗ 2 ， -(CH 2 )3 NHCH 3 ，- (CH2 )3 CH(CH 2 ) 〇H ,吖丁 啶基， 吡咯啶基或哌啶基，尤宜為氫，_(CH2 )3 NH2， -(CH 2 )3 NHCH ,或 _(CH2 ) a NH ( CH 2 )2 〇H〇 (R 5之定義） -1 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 526202 1 A7 _B7 _ 五、發明說明（U ) 低烷基和低烷硫基之低烷基為如R 2所述低烷基。低 烷氧基可為如R3所述低烷氧基。 上述低烷基、低烷氧基或低烷硫基之取代基有如鹵素 (F，Cl，Br等）、羥基、羧基、氡基、胺基、胺甲醯氧基、 胺磺醯基、低烷氧羰基（甲氣羰基、乙氧羰基等）、低烷 硫基（甲硫基、乙硫基等）等。 R5宜為氫、甲基、甲硫基等，尤宜氫。 R 4和R 5也可共形成仲介雜原子（〇，S，1〇之低伸烷基。 若該雜原子為N時，該N也可有低烷基取代，例如R 4 和 R5 共形成一（CH2)2-(Me) -等。 化合物（I )之酯包括4位羧基之酯，具體包括可當作 合成中間體之酯或代謝性酯。該酯殘基有如可有取代之 Cl-6院基、C2-6低稀基、C3-IO璟院基、C3-IO環院基 Ci-6烷基、可有取代之C6-10芳基、可有取代之C7-12 芳烷基、二C 6 -10芳甲基、三C 6 -10芳甲基、取代矽烷基。 可有取代之Ci-6烷基有如甲基、乙基、正丙基、正 丁基、第三丁基、正戊基、正己基等而可有如芣氣基、 C卜4烷磺醯基（例如甲磺醯基等）、三甲基矽烷基、鹵 素（F，C1，Br等）、乙醯基、硝苄醯基、三甲苄醯基、酞 醯亞胺、丁二醯亞胺、苯磺醯基、苯硫基、二Ci-4烷 胺（例如二甲胺基等）、吡啶基、Ci-4烷胺磺醯基（例如 :甲胺磺醯基等），氡基等，這種基有如苄氧甲基、2 -甲磺醯乙基、2-三甲基矽烷乙基、2，2, 2-三氯乙基、2-碘乙基、乙醯甲基、對硝T醯甲基、對三甲苄醯甲基、 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1!·裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
I I I I SI. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 526202 • · A7 _^_B7_ i 2五、發明說明（） 酞醯亞胺甲基、丁二醯亞胺甲基、苯磺醯甲基、苯硫甲 基、卜二甲胺乙基等。上述C2-6烯基，如乙烯基、烯 丙基、1-丙烯基、異丙烯基、卜丁烯基、2 -丁烯基、1， 1-二甲基烯丙基、3 -甲基-3-丁烯基等。C3-10璟烷基有 如環丙基、環丁基、璟戊基、環己基、環庚基、降伯基 、金剛烷基等。C 3 -10環烷基C t - 6烷基有如環丙基甲基 、環戊基甲基、環己基甲基。C 6-10芳基有如苯、α -萘 基、冷-萘基、聯苯基等而可有硝基、鹵素（F，C 1，B r等） 等取代、例如對硝苯基、對氯苯基等。可有取代之C 7-12 芳烷基有如苄基、1-苯乙基、2-苯乙基、苯丙基、萘甲 基等而可有硝基、Cb4烷氧基（甲氧基等）、Ci-4烷基 (甲基、乙基等）、羥基等，例如對硝苄基、對甲氣苄基 (PMB)、3,5-二第三丁基-4-羥苄基等。二（：6_10芳基甲 基有如二苯甲基等，三C 6-10芳基甲基有如三苯甲基等， 取代矽烷甲基、三甲基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 等 之 酸 機 (1有 物 、 合酸 化機 無 鹼 機 無 由 有 鹽 許 容 藥 酸 基 胺 性 鹼 氨 機 有 分 或 鹽 之 成 形 等 子 離 鹵 „-----------------^—------ *·♦ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 鹽 内). 子等 屬 金 鹼 如 有 鹼 機 無 該 因 下 普 如 有 鹼 機 有 2 甲 、羥 等胺 Κ ,ΚΤ a i N 乙 /|\ 苯 屬 金 土 鹼 胺 二 乙 ί下 有 酸 參機 、無 胺 Ο 醇等 乙胺 二糖 、萄 胺葡 醇基 乙甲 Ν 皆 % / 胺酸 烷硫 羥 、 聚酸 、溴 烷氫 甲 、 胺酸W 1皿 乙胺 氟鳥 三 、 、酸 酸胺 甲精 f X 酸酸 磺胺 甲 離 、如 酸有 磺酸 苯基 甲胺 對性 如鹼 有 〇 酸等 機酸 有來 〇 馬 等 、 酸酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 526202 Α7 Β7 五、發明說明（） (諦先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 酸、組胺酸等。化合物（I )之3位側鏈之四級銨陽離子 與4位之羧基形成分子内鹽，若4位為CCOH或COOR(R為 金屬陽離子或酯殘基）時，有逆離子。化合物U )從結晶 性、保存安定性、製劑性等而言，宜無機酸鹽，尤宜硫 酸鹽，尤宜一硫酸鹽等。 前藥為具有化學或代謝上能分解之基之化合物（I)之 衍生物，可由溶劑分解或生理條件下生體内變換為藥學 上活性之化合物（I )。適當前藥之選擇方法和製法見於 如 Design of Prodrugs， Elsevier, Amsterdam 1985等。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物（I)有羧基時，前藥可為該酸性化合物與適當 醇反應來製造之酯衍生物，或該酸性化合物與適當胺反 應來製造之醯胺衍生物。酯型前藥宜甲酯、乙酯、正丙 酯、異丙酯、正丁酯、異丁酯、第三丁酯、嗎咐乙酯等 。化合物（I)有胺基時，前藥可為該有胺基化合物與適 當之醯基鹵或酸酐反應來製造之磁氧基衍生物。前藥尤 宜之醯氧基有如- OCOC2 Hs、-OCO(t-Bu)、-OCOC15H31 、-0C0 (m-CONa-Ph)、-0C0CH 2 CH 2 C00Nas -0C0CH (NH2 )CH3、-0C0CH2 N(CH3 )2 等化合物（I)有胺基時 ，前藥可為該有胺基化合物與適當之醯基鹵或混合酸酐 反應來製造之酿胺基衍生物。前藥尤宜之醯胺基有如 -NHCO (CH 2 ) 2〇 C Η 3，-NHCOCH ( ΝΗ 2 ) CH 3 等〇 化合物（I)之媒合物宜水合物（如0.5〜10水合物，尤 宜4，5，6，7或8水合物），尤宜結晶性之一硫酸鹽4〜8水 合物。也可為異丙醇、乙醇、三氟乙酸等之媒合物。 - 1 5 -本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 526202 1 · A7 B7 1 4 五、發明說明（） 化合物（I)之適例為前述（11)〜（18)之化合物等，尤 宜X為I R1為胺基；R2為- CH2F; R3為氫；R4為 -（CH2 )3 NHCH4 ; R5為氫；〜表示同之化合物（I)或 其鹽，尤宜一硫酸鹽。其中從製劑化之安定性等而言， 非結晶不如結晶，宜水合物結晶、尤宜1硫酸鹽之4〜 7或8水合物、尤宜4或5水合物。這些結晶可由粉末 X光繞射之特定主峰特徵之。 化合物（I )之製法説明如下。 製法1 令如下式（11)7-胺基化合物，或其酯或鹽（以下總稱 為化合物（I I ))
(式中各符號同前）和如下式（I I )羧酸或其反應性衍生 物（以下總稱為化合物（I I I))反應 S-X 0 c") Ν OR2 (式中各符號同前），得化合物（I )。 化合物（I I )中酯或鹽同化合物（1 )例示者。 - 1 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --一---------裝--------訂---------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 526202 . A7 _^_B7_ 五、發明說明θ5 ) 化合物（I I I )之反應性衍生物有如無機鹼鹽、有機鹼 鹽、醯基鹵、醯基疊氮、酸酐、混合酸酐、活性醯胺、 活性酯、活性硫酯等。該無機鹼有如鹼金屬（N a，K等）、 鹼土金屬（Ca，Mg等），有機鹼有如三甲胺、三乙胺、第 三丁基二甲胺、二苄基甲胺、苄基二甲胺等，醯基鹵有 如醯氯、醯溴等，混合酸酐有如單烷基碳酸混合酐、脂 族羧酸混合酐、芳族羧酸混合酐、有機磺酸混合酐等。 活性醯胺有如和含N雜環化合物之醯胺。活性酯有如有 機磷酸酯（二乙氧磷酸酯、二苯氧磷酸酯等）、對硝苯酯 、2，4 -二硝苯酯、氡甲酯等。活性硫酯芳族雜璟之酯（例 如2 -咐啶硫醇酯）等。 上述反應中必要時可用適當之縮合劑，例如Ν，Ν’-二 環己基碳化二亞胺、Ν，fT -羰基二眯唑、Ν，Ν ’ -硫羰基二 咪唑、Ν -乙氧羰基-2-乙氧基-1,2 -二氫Κ啉、磷醯氯、 乙氧乙炔、2-氯吡錠甲基碘、2 -氟吡錠甲基碘等。 所用溶劑有如醚類（二卩I烷、四氫呋喃（T H F )、乙醚、 第三丁基甲醚、異丙醚等）、酯類（甲酸乙酯、乙酸乙酯 、乙酸正丁酯）、鹵化烴（二氯甲烷、氯仿、四氯化碳）、 烴類（正己烷、苯、甲苯）、醯胺（甲醯胺、Ν，Ν_二甲基 甲醯胺（DMF)， Ν，Ν -二甲基乙醯胺、Ν -甲基吡咯啶酮）、 酮類（丙酮、丁酮）、腈類（甲腈、丙腈）、二甲亞硕、水 等。 化合物（III)之用量通常對每莫耳化合物（II)用約1〜 5，宜約1〜2莫耳。反應溫度為約-8G〜80 °C，宜約-40 -1 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^--------^--------------------- 526202 A7 B7
五、發明說明θ 〜5 0oC 〇 製造化合物（I I )時，令如下式（I I 1化合物，或其酯 或鹽（以下總稱為化合物（I I ’））
Re (ΙΓ) (式中R 6為離基（例如羥基、鹵素（如c 1，B r，I等）、胺 甲醯氧基、取代胺甲醯氣基、醯氧基等），和如下式（IV) 眯唑并[4，5 - b ] 1¾啶化合物或其酯或鹽（以下總稱為化合 物（I V ))反應來合成 R3 (IV) •R4 (式中各符號同前）。 化合物（I I ’）可仿文獻（特開昭6 G - 2 3 1 6 8 4、6 2 - 1 4 9 6 8 2 等）合成。R6為醯氧基有如乙醯氧基、氯乙醯氧基、丙 11---------裝--------訂---------- - r (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 取氧酸 、 C 醯硫酸 等甲 、乙 基胺酸氟 氧基溴^二 II甲氯 、 丁二 、酸 氧N-酸乙 I > 3 N^s Ο 、、如酸鹽 基基酸甲成 氧氧機如加 醯醯無酸之 戊甲有機酸 特胺鹽有等 、甲之或酸 基如V)，磺 氧有(I等苯 醯基物酸甲 丁氧合磷對 、醯化、、 基甲 C 酸酸 2 氧胺等硝磺法 醯代基 、甲製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 526202 * A7 _ B7_五、發明說明θ7 ) 令如下式（V )化合物，或其酯或鹽（以下總稱為化合物 (V))
Ft6 (V) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (式中各符號同前）和前述化合物（IV)反應，得化合物 (1)〇 化合物（v)之酯或鹽同化合物（I)例示者。 所用溶劑同前逑製法1者，化合物（IV)也可當作溶劑 化合物（IV)之用量通常對每莫耳化合物（V)用約1〜5, 宜約1〜3莫耳。反應溫度為約0〜1 0 0 °C，宜約1 0〜8 0 °C 。反應時間為數十分〜數十小時。必要時可添加反應促 進劑例如碘化物（Nal, ΚΙ)或硫氡酸鹽（硫氱酸鈉、硫氰 酸鉀）。 R 6為羥基時可仿特開昭5 8 - 4 3 9 7 9等有各種有機磷化 合物之存在下施行。 製法3 令如下式（V I )化合物，或其酯或鹽（以下總稱為化合 物（V I )) Η
-19- (VI) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂-------------------- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 526202 1 · A7 ___B7___五、發明說明（18 ) (式中各符號同前）和R 2 〇 H ( R 2同前，但不為氫）化合 物或其反應性衍生物反應，得化合物（I )(但R 2不為氫）。 R2〇H之反應性衍生物可用R2Z(Z為鹵素、甲磺醯氣 基、苯礎醯氣基等離基）化合物等。 (3- 1 )用 R 2 0H時 用脫水劑令化合物（V I )和R 2 0 Η反應。脱水劑有如之 磷醯氯、亞磺醯氯、偶氮羧酸二烷酯/膦、Ν，Ν 二環己 基碳化二亞胺等。所用溶劑同前述醚類、烴類。化合物 R2 0Η之用量通常對每莫耳化合物（VI)用約1〜1.5莫耳 。反應溫度通常為約〇〜5 0 °C。 (3-2)用 R 2 Z 時 令化合物（VI)和R2Z必要時有鹼之存在下反應。所 用溶劑同前述醚類、酯類、鹵化烴類、烴類、醯胺類、 酮類、腈類、醇類、水等。鹼有如鹼金屬鹽（磺酸鈉、 碳酸氫鈉、碳酸鉀）、鹼金屬氫氧化物（NaOH，K0H)等。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 耳 莫 5 合 化 穎 新 為 約 ^若 Μ 8 Γ)“ 者 (V約穎 物宜新 合’或 化°c知 耳00公 莫1為 每 ο I . 3 V β _ ( 常約物 通為合 量常化 用通料 之度原 Ζ 溫述 應前 2 R 反 °c 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 \-/ A 法 製 /V 法 製 性 表 代 〇 成 合 可 即 應 反 之 知 3 周 R 者 業 用 可 〇 也下 物如 ? 鹼 \—/ ix
(VI Η 4Χ· R4 ? R3 R4 裂--------訂------—------------ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 526202 * A7 _B7 _
1 Q 五、發明說明（） 令化合物（V I I )和鹼（N a Η、磺酸鉋等）之存在下R 4 X f (R4同前，但不為氫。X’為離基（I、甲磺醯氧基等））反 應。也可於R4〇H/偶氮羧酸二烷酯/膦等之條件反應（光 延反應）。 所用溶劑同前述醚類、醯胺類。反應溫度通常為約 -2 0 〜1 5 0 °C，宜約 0 〜5 0 °C。 所得化合物（I V )可化學修飾而合成別種化合物（I V )。 其他製法B〜如下。 -----------^--------^--------- (請先閱讀背&之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 -21- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I '526202 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（w R3
B c
D
E
F ίχ · Άηοιο nh2 r4cho R3尽4
N N，N (R5=H)
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N R4 />-R5
一 22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1 I ϋ· ϋ ^^1 ϋ· ^^1 · 1·— ^^1 ^^1 i^i ΙΒϋ 1···· 1 、 ·1_— iHa_i RMI MmtB 兮口 秦* (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Φ 526202 A7 B7 2 1
五、發明說明（ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 (式中，各記號同前意義） 令化合物（V )和吡啶衍生物（V I I I )反應而得化合物（I X ) 後（第1工程），令3位側鐽部分閉璟（第2工程），得化 合物（I )(參照參考例3 1〜3 3、而2 9〜3 2等）。 第1工程可仿前述製法2。化合物（IX)之4位羧基也 可被保護，此時3位之N +有逆離子。酸有如無機酸（鹽 酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、甲苯磺酸等），有機 酸（甲酸、乙酸等），從産率、操作性等而言，宜為硫酸 。酸處理時之反應溫度為約-2 0〜1 0 Q °C，宜約G〜3 0 °C 。反應時間為約數分〜數小時。反應溶劑有如乙酸、乙 酸乙酯、乙腈、丙酮、D M F、四氫呋喃等。化合物（I X ) 中胺基保護基（Ρ Μ Β，Β 〇 c )或4位羧基保護基（例如Ρ Μ Β ) 等宜於第2工程之閉璟反應中脱保護。 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 訂---- i. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 526202 k A7 _B7___ 9 9 五、發明說明（） 以上各製法之反應時，對胺基、亞胺基、羥基、羧基 等官能基可依業者周知之方法保護而反應後脱保護。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 化合物（I)具有廣域抗菌活性，可用於防治人和各種 哺乳動物由病原性細菌引起之種種疾病，例如氣道感染 、尿路感染。化合物（I )之特徵如下。 (1)對多種革蘭陰性®呈極高活性。 (2 )對革蘭陽性菌呈高活性。 (3) 對甲基青黴素耐性黃色葡萄球顏（MRSA)呈極高活 性。 (4) 對綠膿桿鐘有顯著之效果。 (5) 體内動態而g，血中濃度局、效果之持續時間長、 組織移行性顯著。且難代謝而保持未變化體呈高尿中回 收率。 (6) 水溶性、安全性也優。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物（I )可以注射劑、膠囊、錠劑、顆粒而非經口 或口服，尤宜以注射劑投與。投與量通常患者或動物每 kg體重投與約0.1〜10G，尤宜約0.5〜50 mg/日，依所望 分2〜4次投與。若為注射劑時之載體有如蒸餾水、生理 食鹽水等，又可為調節pH而用鹼等。若為謬囊、錠劑、 顆粒時之載體有如公知之賦形劑（澱粉、乳糖、白糖、 碳酸鈣、磷酸鈣等）、結合劑（澱粉、阿拉伯膠、羧甲基 纖維素、羥丙基纖維素、結晶纖維素等）、滑劑（十八酸 鎂、滑石等）等。 以下實施例等中，Η P - 2 0 = Η P - 2 0 S S ( D a i y a i ο η交換樹脂 _ 2 4 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 526202 A7 B7 2 3 五、發明說明（ ，三薆化學）；Me=甲基；Et =乙基；iPr=異丙基； tBu =第三丁基；MeOH=甲醇；EtOH =乙醇；iPrOH =異 丙醇；AcOH =乙酸；AcOEt =乙酸乙酯；Et2 0 =乙醚； MeCN =乙腈；MeN〇2=硝甲烷；DMF =二甲基甲醯胺； THF =四氫呋喃；Boc =第三丁氧羰基；PMB =對甲氧苄 基；BH=二苯甲基；Ms=甲磺醯基。 参考例1 Η Bo。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 化合物 l(Aldrich， 1775mg, 6.5mraol)溶於 DMF 8ml， 冰冷下加二磺酸二第三丁酯（1 · 6 5 in 1， 1 · 1 e q )，於室溫 放置一夜，減壓蒸餾，油狀殘渣於矽膠柱層析，得化合 物 2 ( 1 · 1 6 m g，8 1 % ) 〇 ^-NMR (CDC13) δ : 1.71 (9Η, s), 7.32 (1H, dd, J = 4.8 , 8.1 Hz), 8.28 (1H, dd, J = 1.8 , 8.1 Hz), 8.62 (1H, dd, J = 1.8 , 4.8 Hz), 8.66 (1H, s). IR (Nujole) 0^:3136, 2979, 2853, 1761，1744, 16Q6, 1577, 1531，1506, 1403, 1370， 1156， 781 · 元素分析ChH13N办·0·1 Η,0· 計算値：C，59.77 ; Η,6·02 ; Ν，19.01 実験値：C，59.55 ; Η，6·03 ; Ν，19·35 (¾) 参考例2
ΗΝ
+
Ν Η ΝMe --j---------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 526202 '1 ( A7 一 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物 1 ( A 1 d r i c h，9 2 0 m g , 7 · 7 2 in m ο 1 )溶於 T H F 4 5 m 1， 冰冷下加6 0 % N a H ( 3 4 Q m g s 1 · 1 e q )，於室溫〜4 5 °C攪拌1 小時，冰冷下添加M e 1 ( 0 · 5 3 m 1， 1 · 1 e q )，於室溫放置一 夜，減壓蒸除溶劑，添加水-乙酸乙酯，分取水層，於 Η P - 2 0層析，先得化合物6 ( 7 2 8 m g，7 0 · 8 % ) 5次得化合 物 7 (125 mg， 12 %), (化合物6) !H-NMR (CDC13) δ : 3.87 (3Η, s), 7.23 (1H, dd, J = 5.1 , 8.1 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 1.5,8.1 Hz),8.11 (1H, s), 8.50 (1H, dd, J = 1.5, 5.1 Hz). 元素分析 C7H7N3 · 0·25 H!0 · 計算値：C，61.08 ; Η,5·49 ; Ν，30·53 実験値：C，61.25 ; Η，5·38 ; Ν,30·53 (%) (化合物7) 'H-NMR (CDC13) δ : 3.94 (3Η, s), 7.25 (1H, dd, J = 4.8, 8.1 Hz), 8.04 (1H, s), 8.08 (1H, dd, J = 1.5, 8.1 Hz), 8.43 (1H, dd, J = 1.5, 4.8 Hz). 元素分析 C7H7N3 · 0.15 H:0 · 計算値：C，61.89 ; H，5.42 ; N，30.93 実験値：C，61.72 ; Η，5·54 ; Ν，30·79 (%) 参考例3
冰冷下加6 (U N a Η ( 8 8 G m g， 1 · 1 e q )，於室溫攪拌1 . 5小時， 冰冷下添加E t I ( 1 · 8 m 1， 1 · ϋ 5 e q )，於4 °C攪拌三夜，濾 除不溶物後減壓蒸除溶劑，添加水-乙酸乙酯，分取水 層，於Η P - 2 Q層析，先得化合物1 G ( 2 . 1 4 g，7 2 . 7 % )，次 得化合物1 1。 (化合物1 0) ^-NMR (CDC13) (5 : 1.57 (3H, t5 J = 7.5 Hz), 4.27 (2H, q, J = 7.5 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 5.1, 8.1 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 1.5, 8.1 Hz), 8.16 (1H, s), 8.58 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 2y/公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本I-,y 裝 訂--- 秦丨 526202 A7 ____B7_五、發明說明（>0 (1Η, dd, J = 1.5, 5.1 Hz). IR (film) cm1: 3399, 3084, 3052, 2981， 1650， 1610， 1494， 1415， 1379， 1293, 1222, 783 . 元素分析 C|H,N3 · 1.9 H:0 計算値：C,52.97 ; H,7.11 ; N,23.16 実験値：C，53」2 ; Η，7·16 ; Ν，23·18 (%) (化合物1 1) !H-NMR (CDC13) δ : 1.59 (3H, t, J = 7.5 Hz), 4.38 (2H, q, J = 7.5 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 5.1, 8.1 Hz), 8.06 - 8.09 (2H, m), 8.16 (1H, s), 8.42 (1H, dd, J = 1.5, 5.1 Hz). 参考例4 MsO"〜 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Boc 15
Cs2C03/DMF
Boc 17 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物 lUldrich, 3.3g，27.7mmol)溶於 DWF 28ml， 加化合物 1 5 ( 9 g，1 e q )和磺酸鉋（1 3 · 5 9 g，1 · 5 e q )，於 8 0 °C 攪拌2小時，濾除不溶物後，用食鹽水/乙酸乙酯萃取 而水洗，用硫酸W乾燥，減壓蒸除溶劑，矽膠層析（氯 仿：甲醇=9 : 1〜4 : 1 )，從非極性溶出物得化合物1 7 (2. 4 7g，30%),從極性溶出物得化合物16(1· lg， 13.7%)。 (化合物1 6) ]H-NMR (d6-DMS0) δ : 1.39-1.43 (9Η, m), 2.43 - 2.47 (2H, m), 3.52 - 3.60(2H, m), 3.83 - 3.89( 1H, m), 5.20(1H, brs), 7.30 (1H, dd, J = 4.8, 8.1 Hz) , 8.14 (1H, dd, J = 1.5, 8.1 Hz), 8.44(1H, dd, J = 1.5, 4.8 Hz) , 8.55 (1H, brs). IR (Nujol) cr1: 3101, 1696, 1672, 1604, 1294, 1249, 1167, 1132, 788, 775. 元素分析C15H2A〇r 計算値：C，62.48 ; Η，6·99 ; Ν，19·43 -27-_ 裝--------訂--------------------- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ Z97公釐） 526202 A7 ___-_B7_五、發明說明（“） 実験値：C，62.18 ; Η，6·90 ; Ν，19·32 (%) (化合物1 7) ^-NMR (d6-DMS0) (5: 1.41-1.44(9H, m), 2.5 (2H, brs), 3.31 - 3.88(4H, m), 5.26(1», brs), 7.33 (1H, dd, J = 4.8, 8.1 Hz) , 8AZ (111, dd, J = l.b, 8.1 Hz), 8.40(1H, dd, J = 1.5, 3.6 Hz), 8.52(1H, brs). IR (Nujole) cm-,;3U0, 1670, 1596, 1577, 1243, 1168, 1114, 773 参考例5
l)NaH
N^NH 2) l\^COOEt
IN
Et〇〇CT 、Ν’％Ν 22 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物 1 ( 5 · 1 1 g，4 2 · 8 9 m m ο 1 )溶於 T H F 2 2 0 m 1，氮中冰 冷攪拌下加60% NaH(1.89mg， l.leq)，於室溫攪拌15 分，冷卻為-2 0 °C而加碘乙酸乙酯（5 · 3 3 ro 1，1 · 0 5 e q )， 於冰冷下攪拌1小時，減壓蒸除THF ,如乙酸乙酯，用 飽和食鹽水洗淨，分取有機層，用硫酸鎂乾燥，減壓蒸 除溶劑，矽膠層析，從乙酸乙酯溶出物得化合物2 2 ( 2 · 3 1 g ，2 6 % )，從7 %甲醇/乙酸乙酯溶出物得化合物2 1 ( 4 · 6 7 g ，5 3 % ) 〇 (化合物2 1) 1H-NMR(CDC13)(5 ：1.29(3H, t, J=7.2 Hz), 4.27(2H, q, J=7. Hz), 5.10(2H, s), 7.28(1H, dd, J=8.0, 4.8 Hz),7.76(lH, dd, J=8.0, 1.4 Hz),8.49(lH, dd, J=4.8, 1.4 Hz),8.51(lH s) ^(^013)0111^:1755, 1499, 1420,1365,1295 (化合物2 2) 1H-NMR(CDC13)(5 :1.29(3H, t, J=7.0 Hz), 4.27(2H ,q, J=7.0 Hz), 5.08(2H, s), 7.27(1H, dd, J=8.0, 4.8 Hz), 8.1(1H, dd, J=8.0, 1.4Hz), 8.14(1H, s), 8.40(1H, dd, J=4.8, 1.4 Hz) ^(^013)^^:1749, 1500, 1415 参考例6 ____ --.---、-----裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x M公釐） 526202 A7 B7 五、發明說明（
MeNH2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 化合物21(1.03g，5mmol)溶於甲醇5ml，於室溫加30% 甲胺-甲醇5 in 1，於同溫攪拌1 0分，減壓濃縮，得化合物 2 3 ( 〇 . 9 5， 1 0 0%，黃色結晶）。 ^-NMRiCDClsicJ : 2.79(3H, d, J=4.5Hz), 4.88(2H, s), 7.25(1H, dd, J=8.4,4.9 Hz), 7.75(1H, brs), 7.82(1H, dd, J=8.4, 1.4 Hz) 参考例7 Q 1) NaH Q + Q / \ NVNH --- 2) N〜N〜 ^^NHBoc BocHN*^ 产N%N 1 MsO^^NHBoc 24 25 化合物l(1.85g，15·5ιηιηο1)溶於DMF 15ml,氛中冰冷 攪拌下加6 0 % N a Η ( G . 6 8 m 1，1 · 1 e q )，於室溫攪拌1 0分， 加三甲苯氧體（4.34g，l.lleq)之DMF 9ml溶液，於35°C 攪拌2 0小時，減壓濃縮，矽膠層析，從乙酸乙酯溶出物 得化合物2 5 ( 2 . 5 4 g， 5 9 °/〇 ),從7 %甲醇/乙酸乙酯溶出 物得化合物2 4 ( 1 · 1 4 g，2 7 % )。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (化合物2 4) iH-NMRiCDCla)^ ：1.45(9H, s), 2.1K2H, m), 3.20(2H, m), 4.27(2H, t, J=10.5 Hz), 4.79(1H, brs), 7.25(1H, dd, J=11.7,7.2 Hz), 7.75(1H, dd, J=11.7,1.5 Hz), 8.2K1H, s),8.59(lH, dd, J=7.2,1.5 Hz) IRlCHClsJcm^ilTOO, 1490,Π60 (化合物2 5) lH-NMR(CDCl3)(5 : 1.46(9H, s), 2.10(2H, m), 3.12(2H, m), 4.40(2H, t, J=10.2 Hz), 5.30(1H, brs),7.27(lH, dd, J=9.9, 7.2 Hz), 8.10(1H, dd, J=9.9 Hz, 1.8 —29— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 公釐） 526202 A7 _B7五、發明說明（>0 Ηζ)， 8·12(1Η， s)，8.42(lH， dd， J=7.2， 1·8 Hz) 参考例8
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物 l(4.15g，34.84mniol)溶於 DWF 35ml，氮中冰 冷攪拌下加6 0 % N a H ( 1 . 5 3 m g，1 . 1 e q )，於室溫攪拌1 5 分，加三甲苯氣體（1 0 · 2 6 g，1 · 1 e g )之D M F 2 0 m 1溶液， 於5 0 °C攪拌1.5小時，減壓濃縮，矽膠層析，從乙酸乙 酯溶出物得化合物2 7 ( 5 . 9 4 g，5 9 % )，從6 %甲醇/乙酸 乙酯溶出物得化合物2 6 ( 2 . 9 0 g，2 9 % )。 (化合物2 6) ln-mmcm3)0 : 1.45〇H, s), 2.12(2H, m), 2.85(3H, s), 3.32(2H, t, J=6.8 Hz), 4.22(2H, t, J=7.0 Hz),7.25(lH, dd, J=8.2, 4.8 Hz), 7.74(1H, dd, J=8.2, 1.4 Hz),8.20(lH, s),8.60(lH, dd, J=4.8, 1.4 Hz) IR(CHC 13)0111-1:1670,1480, 1465,1400,1380,1350 (化合物2 7) iH-NMRiCDCls)^ :1.44(9H, s), 2.18(2H, m), 2.85(3H, s), 3.30(2H, t, J-6.8 Hz), 4.32(2H, t, J=7.2 Ηζ),7.25(1Η, dd, J=8.1, 4.8 Hz),8.08(lH, dd, J=8.1, 1.4 Hz),8.15(lH, s),8.40(lH, dd, J=4.8, 1.4 Hz) IRlCHCls)^-1:1681,1500, 1410, 1395,1369 参考例9 〇HC - NH NH2 〇HC〆 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂---------
Bog
Me BH3.Py -►
N
NIB e Μ c ο 28 26 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 公釐） -30- 526202 A7 ___B7_五、發明說明（W ) 化合物 28(5.76g，42Pminol)和化合物 29(8.22g， leq) 懸浮於二氯甲烷4 0 m 1，於-1 0 °C攪拌下加冰冷二氯甲烷 2 0 m卜乙酸6 0 m 1 ,隨後添加硼烷-吡啶錯合物（4 . 4 4 m 1， 1 e q )，於室溫攪拌1小時。分取有機層，用食鹽水洗淨 ，用硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑，矽膠層析1 0 %甲醇-乙酸乙酯），得化合物2 6 ( 1 1 · 2 5 g，9 2 % )。物性數據和參 考例8 —致。、 参考例1 0 + OHC-NH ΝΗ2 28
OHC
巳oc .NH 31 BH3Py N〉N’W 24 NH 巳oc 化合物 2 8 ( 8 · 8 g，6 4 . 1 6 m m ο 1 )和化合物 3 1 ( 1 2 . 5 g， 1 . 1 e q )懸浮於二氯甲烷1 2 G m 1，於冰冷攪拌下加乙酸9 1 in 1 ，隨後加硼烷-吡啶錯合物（6.6ml， leq),於室溫攪拌1 小時。攪拌注入冰冷之28%氨水91ml/乙酸乙酯。分取 有機層，用飽和食鹽水洗淨，用硫酸鎂乾燥，減壓濃縮 ，矽膠層析（1 〇 %甲醇-乙酸乙酯），得化合物2 4 ( 1 4 · 2 8 g ，8 0 . 5 % )。物性數據和參考例7 —致。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂----1 Φ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 参考例1 1
N〉N’W 32 x^/OSiEta 'N Boc 化合物2 4 ( 1 · 1 4，4 · 1 3 m in ο 1 )溶於D M F 6 m 1 ,氮中冰冷 攪拌下加60% NaH(G.25g，1.5eq)，於室溫攪拌IQ分， 如溴體（1 · 4 8 g， 1 · 5 e q )之D M F 2 m 1溶液，於室溫攪拌1 小時，再加 60% NaH(0.179， leq)，如同溴體（〇.99g， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 526202 A7 _ B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明) ‘ 1 e q )，於室溫攪拌2小時後，注入冰水/乙酸乙酯中。 分取有機層，前後用水和飽和食鹽水洗淨，用硫酸錄乾 燥，減壓濃縮，矽膠層析（5%甲醇-乙酸乙酯），得化合 物 32 (1.26g， 70%) 〇 ^H-NMRiCDCls)^ · 〇.57(9H, q, J=7.8Hz), 0.93(6H, t, J=7.8 Hz), 1.46(9H, s), 2.15(2H, m), 3.25(2H, brs), 3.38(2H, brs), 3.68 (2H, m), 4.21(2H, t, J=7.2 Hz), 7.25(1H, dd, J=7.8, 4.5 Hz), 7.75(1H, dd, J=7.8, 1.2 Hz), 8.30(1H, s), 8.59(1H, dd, J=4.5, 1.2 Hz) 参考例1 2
N
，\^〇SEt3 h9o
N
N^N
33 於化合物 32(1.26g，2.9mmol)加 THF 6ml,乙酸 3ml和 水6ml，於室溫攪拌30分後，注入冰水/乙酸乙酯中。分 取水層，用磺酸鈉調為PH 8後，鹽析而用乙酸乙酯萃取。 分取有機層，用硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，得化合物3 3 (0 · 93g，100%) 0 ^-NMRiCDCls)^ ： 1.42(9H, s), 2.18(2H, m), 3.38(4H, m), 3·78(2Η, t, J=5.1 Hz), 4.23(2H, t, J=7.5 Hz),7.21(lH, dd, J=8.1, 3.9 Hz),7.74(lH, dd, J=8.1, 1.2 Hz),8.17(lH, s),8.55(lH, dd, J=3.9 Hz, 1.2 Hz) I R( Nu jol )cm"·^ :3160, 1690, 1420,1050 .32· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 526202 ( ' A7 B7 五、發明說明 参考例1 3
N 21 、COOEt if
N 43 、conh2 參考例5之化合物21(3.47g， 16·7ιπηιο1)溶於乙醇2〇jj|i ，於室溫攪拌添加2 8 %氨水2 0 m 1而攪拌3 Q分，減壓濃縮 ，用HP-20SS精製，得化合物43(1.41g，産率48%)。 5H-NMR(DMS〇-d6) δ :4.96(2H,S), 7.27(lH,dd,J=8.2Hz,4.8Hz), 7.37(1H,S), 7.76(1H,S)， 7.92(lH,dd,J=8.2Hz,1.6Hz), 8.40(lH，dd，J=4.8Hz，1·6Ηζ)， 8.41(1H，S) IR(Nujol )^^:3340,1665,1420,1395,1299 参考例1 4 21
Me2NH
44 丨^---------裝--------訂---------^一^ 餐*- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 參考例13之化合物21(1.03g， 5mmol)溶於甲醇5ml， 於室溫攪拌添加50%二甲胺水5ml而攪拌30分，減壓濃 縮，用異丙醇洗淨，得化合物44(0· 75g，73%)。 5.32(2H,S), 8.34(1H,S), iH-MUDMSG-de) 5 ：2.87(3H,S), 3.12(3H，S)， 7.25(lH,dd,J=8.0Hz,4.8Hz), 7.95(lH,dd,J=8.0Hz, 1.0Hz), 8.40(lH,dd,J=4-8Hz,l.〇Hz) IR(NujolJem-1:1639, 1480,1403, 1280 参考例1 5 .33· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 295公釐） 526202 (' A7 B7 五、發明說明) H2N^^C〇NH2 /~Λ NH—Boc \-/ 21 —--^ / \ 八 f N N ONH C 〇NH 2 NH — Boc 45 參考例1 3之化合物2 1 ( 1 . 01 g )溶於甲醇5 in 1，於室溫攪 拌添加胺體（1 . 1 4 g， 1 e q )之甲醇5 m 1溶液，攪拌4小時， 減壓濃縮，用HP-20SS精製，得化合物4 5 ( 1.4 0 g，産率 73%) 〇 !H-NMR(CD30D) δ :1.44(9H,S), 1·6 〜2.0(4H，m)， 3.3(2H，m)， 4.0(lH，m)， 5.06(2H，S)， 7.38(lH,dd,J=8.2Hz,5.0Hz), 8.0(lH,dd,J=8.2Hz,1.4Hz), 8.42(1H，S), 8.46(lH,dd，J=5.0Hz，1.4Hz) IR(Nujol )001^ :3300, 1670, H60, 1365 参考例1 6 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物1 ( 2 . 3 8 g，2 0 ία in ο 1 )溶於D M F 1 5 ία 1，氮中冰冷攪 拌下加6 G % N a Η ( 0 · 8 8 g， 1 · 1 e q ),於室溫攪拌1 0分。將 氯化2 -皮可醇鹽酸鹽（3 · 6 1 g，1 · 1 e q )溶於D M F 1 5 m 1，氮 中冰冷攪拌下加6 0 % N a Η ( 0 · 8 8 g，1 . 1 e q ),於室溫攪拌 1 5分。將上述劑反應液於冰冷下混合，於室溫攪拌1小 時，減壓濃縮，矽膠層析，從乙酸乙酯溶出物得化合物 4 7 ( 2 · 0 5 g，産率4 9 % )，從7 %甲醇/乙酸乙酯溶出物得 化合物46(1. 24g，産率30%)。 (化合物4 6) ]H-NMR(CDC13) 5 :5.50(2H,S), 7.0(lH,d,J=8.1Hz), 7.24(2H,m), 7.66(2H,m), 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 M97公釐） 526202 A7 B7 五、發明說明（W ) 8-29(lH,S), 8.59(2H,m) ^(^013)^^:1610,1590,1490,1415, 1290 (化合物4 7) ^-NHRiCDCla) δ :5.61(2H,S), 7.24(2H,m), 8.25(1H,S), 8·42(1Η,ιη), 8.59(lH,m) ^(^013)^^:1599, 1500, 1410,1281 参考例1 7 7.63(IH,m), 8.0Π(1Η,ιη),
NH-Boc Boc-HN. 48
IF
N 49 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 參考例1 6之化合物1 ( 1 · 1 6 g，1 0 m m ο 1 )溶於T H F 5 0 m 1， 氮宁冰冷攪拌下加6 0 % N a H ( 0 · 4 4 m g，1 · 1 e q )，於室溫 攪拌15分，如三甲苯氧體（2.52g， l.leq)之THF 10ml溶 液，於室溫攪機3日，減壓濃縮，矽膠層析，從5 %甲 醇/ S酸乙酯溶出物得化合物4 8 ( 0 . 9 5 g，産率3 6 % )， 從8 %甲醇/乙酸乙酯溶出物得化合物4 9 ( 0 · 4 8 g，産率 18% ) 〇 (化合物4 8) !H-NMR(CDC13) δ :1.45(9H,S), 3.57(2H,q,J=6.0Hz), 4.36(2H,t,J=6.0Hz), 5.51(1H,S), 7.17(lH,dd,J=8.2Hz,4.8Hz), 7.75(lH,dd,J=8.2Iiz,1.6Hz), 8.01(1H,S), 8.47(lH,dd,J=4.8Hz,1.6Hz) IIUCHCUcnf1:3450,1703, 1499, 1409, 1370 (化合物4 9) iH-NMRiCDClj) δ :1.40(9H,S), 3.60(2H,q,J=5.8Hz)； 4.46(2H，t,J=5.8Hz)， 5,00(1H，S), 7.25(lH,dd,J=8.0Hz,4.8Hz), 8.03(1H,S), 8.07(lH，dd，J=8.0Hz，1·6Hz)， 8.39(lH，dd，J=4.8Hz,1.6Hz) IR(CHCl3)cnr丨：3450, 1705, 1500, H10,1365 参考例1 8 -35- IT!----♦裝--------訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 526202 A7 B7 五、發明說明（Μ ί
1) NaH -►
N
2> Ns0^s^v^NH-B〇C
51 50 參考例16之化合物（1.87g，15.7ininol)溶於DMF 15ml ，氮中冰冷攪拌下加60% NaH(0.69mg， l.leq)，於室 溫攪拌10分，如三甲苯氧體（4.62g， l.leq)之DMF 8ml 溶液，於室溫攪拌1 6小時，減壓濃縮，矽膠層析，從乙 酸乙酯溶出物得化合物5 1 ( 2 · 7 7 g，産率6 1 % },從7 %甲 醇/乙酸乙酯溶出物得化合物5 0 ( 0 · 9 8 g，産率2 2 % )。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (化合物5 0) ]H-NMR(CDC13) δ :1.44(9H，S)， 1.52(2H,m), 1.93(2H,m), 3.18(2H,m), 4.25(2H,t,J=6.9Hz), 4.65(1H,S), 7.23(lH,dd,J=8.lHz,4.8Hz), 7.77(lH,dd,J=8.1Hz,1.2Hz), 8.12(1H,S), 8.58(lH,dd,J=4.8Hz,1.2Hz) IR(CHCl3)cnfi :3460, 1705, 1505, 1495 (化合物5 1) !H_NMR(CDC13) c5 :1.44(9H,S), 1.55(2H，m)， 1.98(2H，m)， 3.18(2H,m), 4.34(2H,t,J=7.2Hz), 4.70(1H,S), 7.25(lH,m), 8.07(1H,S), 8.07(lH,m), 8.40(lH,d,J=4.8Hz) IR(CHCl3)cr!:3460，1705,1500 参考例1 9
Boc 52 53 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 233J公釐） 526202 I t A7 B7 五、發明說明（处） 化合物 52(〇.97g，7.1minol)和醛體（l.43g，leq)懸浮 於二氯甲烷6 m 1於冰冷攪拌下加冰冷二氯甲烷4 is 1-乙酸 10ml，隨後加硼院-吼陡錯合物（〇·72ιη1，leq)，於室溫 攪拌1小時。攪拌注入冰冷之2 8 %氨水1 0 ia 1 /乙酸乙酯。 分取有機層，用飽和食鹽水洗淨，用硫酸鎂乾燥，減壓 濃縮，矽膠層析（1 0 %甲醇-乙酸乙酯），得化合物5 3 (1 · 75g，産率 81% )。 !H-NMR(CDCl3)cy :1.08(3H,t,J-6.9Hz), 1.44(9H,S), 2.12(2H,m), 3.25(4H,m), 4.22(2H,t,J=7.5Hz), 7.20(lH,dd,J=8.4Hz,4.5Hz), 7.74(lH,dd,J=8.4Hz,1.5Hz), 8.20(1H,S), 8.59(lH,dd,J=4.5Hz,1.5Hz) ^(^13)001^:1680, 1479, 1415,1285 参考例2 0
^~^ 1) NaH ^ Γ~^ N%/N〜^NH一B〇c 2) ^ γΝ^ Boc /
N 24 54 #例10之化合物 24(0.638，2.28111111〇1)溶於01^31111， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 氮中冰冷攪拌下加N a 0 H ( 0 · 11 in g，1 · 2 e q )，於室溫攪拌 1 0分，冰冷攪拌下加烯丙基溴（2 3 7 A 1，1 · 2 e q )，於室 溫攪拌1小時後，注入冰冷乙酸乙酯中。分取有機層， 用飽和食鹽水洗淨，用硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，矽膠層 折（1 0 %甲醇-乙酸乙酯），得化合物5 4 ( 0 · 4 1 g，産率5 7 % )。 ^H-NMRiCDClj) ci) :1.44(9H,S), 2.11(2H,m), 3.28(2H,m), 3.78(2H,m), 4.21(2H,t,J=7.2Hz), 5.09(2H,m), 5.74(lH,m), 7.20(lH,dd,J=8.lHz,4.5Hz), 7.73(lH,dd,J=8.1Hz,1.5Hz), 8.18(1H,S), 8.59(lH,dd,J=4.5Hz,1.5Hz) IR(CHCl3)cmH :1675, 1480, 1410, 1350 参考例2 1 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7
526202 五、發明說明（4 )
Boc 55 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 參考例12之化合物33(0.97，3.G2mm〇l)溶於THF 15ffil ，冰冷攪拌下加三正丁膦（1·13ιη1，1.5eq)，二駿酸二 第二丁基亞胺酯（〇.995g，1.5eq)，1，1’-偶氮二鑛基聯 哌旋（1.15g，1.5eq)，於室溫攪拌15分，於室溫擾拌3 小時後，追加3種試藥各〇 · 5 e q，於室溫攪伴2小時。 濾除不溶物之溶液溶於乙酸乙酯，水洗而用硫酸鎭乾燥 ，減壓濃縮，矽膠層折（2 %甲醇-氯仿），得化合物5 5 (1.14g，産率 72%)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 !H-NMR(CDC13)(5:1.48(27H，S), 2.13(2H，m)， 3.37(4H，m)， 3.73(2H，d，J=6.2Hz)， 4.21(2H，d，J=7.4Hz), 7.21(lH，dd，J=7.8Hz,4.8Hz)，7.75(lH,dd，J=7.8Hz，L2Hz)， 8.24(1H，S)， 8.58(lH，dd，J=4.8Hz，1.2Hz) iMCHClOcnf1:1680,1478,1420,1290 参考例2 2 -38_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 526202 A7 ........故‘，.《_-··‘ “ · ，k 一““-. J. X i ___ B7 五、發明說明（M )
1) NaH
56 57 參考例1 6之化合物1 ( 1 · 0 3 g，8 · 6 1 m in ο 1 )溶於D M F 8 m 1 ，用1 . 1 eq NaH和三甲苯氧體仿參考例18處理物，得化 合物56(0.899g,産率25%)，化合物57(1.43g,産率 39 % ) 〇 (化合物5 6) :H-NMR(CDCU) δ :0.07(3H，S)， 0.08(3H，S), 0.92(9H,S), 1.45(9H,S), 2.04(2H,m), 3.21(2H,m), 3.86( lH,m), 4.31(2H,m), 4.78(lH,m), 7.23(lH,dd,J=8.4Hz,4.8Hz), 7.78(lH,dd,J=8.4Hz, 1.5Hz), 8.14(1H,S), 8.58(lH,dd,J=4.8Hz,1.5Hz) IR(CHC13 Jem·1:3460,1704,1500,1365 (化合物5 7) 'H-NMRICDCI,) d :0.05(3H,S), 0.06(3H,S), 0.91(9H,S), 1.4，1(9H，S)， 2.12(2H，m)， 3.24(2H,m)， 3.89(iH，m)， 4.38(2H，t，J:7.2Hz)， 4.94(lH，m)， 7.20(lH，dd，J:8.1Ηζ，4·8Ηζ)， 8.07(lH,dd,J=8.1Hz, 1.2Hz), 8.08(1H,S), 8.40(lH，dd，J=4.8Hz，1.2Hz) ^(^1.)0111^:3460,1702,1510,1360 参考例2 3 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） —；----^------裝--------訂---------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) >26202 A7 B7 五 、發明說明
12N HC1 <^N^y^NH-Boc 〇SiMe2But
NH-Boc
56 化合物56(〇.89g，2.12mrool)溶於甲腈6ml，加12N鹽 酸（0 · 3 5 m 1，2 e q )，於室溫攪拌3 0分，如水/乙酸乙酯 而懷拌後，分取水層，用磺酸鈉鹺化，減壓濃縮至3 m 1 而加（B 〇 c ) 2 0 4 9 0 A m 1之二噚烷4 in 1而於5 0 °C攪拌1小時 後，減壓濃縮，矽膠層析，得化合物58(0.36g，産率 56% )〇 :H-NMR(CDC13) ό :1.40(9H,S), 2.00(2H,m), 3.21(2H,m), 3.50(lH,m), 4-48(2H,m), 6.0(lH,m), 7.22(lH,dd,J=8.0Hz,5.0Hz), 7·82(lH，dd，J二8.0Hz,1.6Hz), 8.23(1H,S)、8.53(lH,dd，J=5.0Hz,1.6Hz) JIUCHClOcnf1:3450, 1695, 1500,1495 参考例2 4 1) NaH 2) MScTY^〇SiMe2But NH-Boc (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) n 1> ϋ 一»»J* ··> MM am am 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
tBuMe2S i〇"^Y^NX^N NH-Boc 60 參考例1 6之化合物1 ( 1 · 9 3 g , 1 6 · 2 m m ο 1 )溶於D M F 1 5 m 1 ，用1 · leq NaH和三甲苯氧體，仿參考例i8處理物，得 化合物5 6 ( 0 · 5 7 g ,産率9 % )，化合物6 0 ( 3 . 8 5 g，産率 58% )0 (化合物5 9) :H-NMR(CDC13) ά :〇.l〇(6H,S), 0.96(9H,S), 1.45(9H,S), 3.53(2H,ni), 4.05( ΙΗ,πι), 4.37(2H,d, J=6.6Hz), 4.88( 1H,d, J-8.2Hz), 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 公釐） -40^
N 526202 , A7 ------- B7 ____ 五、發明說明（巧） 7.24(lH，dd，J=8.2Hz，4.6Hz), 7·96(1H,dd,J二8.2Hz,1·6Hz)， 8.08(1H,S), 3.57(lH,dd,J=4.6Hz,L6Hz)
IiUCHCl3)cnfi:3440，1705，1498,1410, 1365 (化合物6 0) ;H-NMR(CDC1.3) 0 :0.07(6H,S), 0.93(911,S), 1.37(911,S), 3^1(111,01), 3.69(1Η,πι), 4.14(lH,in), 4.48(2H,d, J=5.4Hz), 5.51( III,m), 7.24(lH,dd,J=8.4Hz,4.8Hz), 8.06(1H,S), 8.08( 1H,dd,J=8.4Hz,1.5Hz), 8.40(lH,dd,J=4.8Hz,1.5Hz) ^(¢^1^)001^:3450,1708,1495,1410,1363 参考例2 5 / (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 59 12N HC1 NH-Boc 61 參考例24之化合物59(1.57g， 1.4mmol)溶於甲腈4ml ，加1 2 N鹽酸0 · 2 3 m 1，仿參考例2 3處理，得化合物6 1 (〇.40g， 97% )0 'H-NMRCCDCl,) (5 :1.43(9H,S), 3.70(2H,m), 4·06(lH，m)， 4·5〇(2H,m)， 6.07(lH，d，J=7.2Hz)，7.25(lH，dd，J=8.4Hz，5.1Hz)，8.07(lH，dd,J=8.4Hz，2.1Hz)， 8.20(1H,S), 8.50(lH,dd,J=5.1Hz,2.1Hz) IR(CHCl3)crl :3430,1695, 1490,1413,1361,1285 参考例2 6 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
1) NaH 2〉MsO〆 OMe NH-Boc
N
MeO'
參考例1 6之化合物1 ( 1 · 0 6 g，8 · 9 m m ο 1 )溶於D M F 8 m 1 ，用1 · leq NaH和三甲苯氧體仿參考例18處理物，得化 合物62(0.36g，産率25%)，化合物63(1.43g，産率 52 % ) 〇 __ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -41- 526202 k A7 ______ B7__ 五、發明說明（Ο ) 2 ( 0 · 3 6 g，収率 1 9 %)、化合物6 3 ( 1 · 4 3 g，5 2 %)左得t。 (化合物6 2) :H-NMR(CDC13) (5 :1.45(9H,S), 3.28(2H,m), 3.37(3H,S), 4.11(lH5m), 4.37(2H,d,J=6.6Hz), 5. 10(lH,m), 7.29( lH，dr], ,J=7.8Hz，4.2Hz), 7.95(lH,dd,J=7.8Hz,1.6Hz), 8.13(1H,S), 8.6ϋ(1H,dd,J=4.2Hz,1.6Hz) IR(CHCl,)cm·1:3440,1705,1500,1410,1365 (化合物6 3) :H-NMR(CDC13) (5 :1.36(9H,S), 3.34(3H,S), 3.38(2H,m), 4.22(lH，m)， 4.49(2H,d,J=5.6Hz), 5.55(lH,m), 7.25(lH,dd,J=8.0Hz,5.0Hz), 8.05(1H,S), 8.08(lH,dd,J=8.0Hz,1.4Hz), 8.40(lH,dd,J=5.0Hz,1.4Hz) IR(CHC13 Jem'1:3440,1708, 1500,1408,1370 参考例2 7 1) NaH 2) MSO- 參考例 16 之化合物 l(2.14g, 17·96ββιο1)溶於 DMF 15b1 ，用1 · leq HaH和三甲苯氣體，仿參考例18處理物，得 化合物64(l'llg,産率20%),化合物65(1.86g,産率 34 % ) 〇 (化合物6 4) H-NMRiCDCl,) δ :1.51(9H,S), 2.14(4H,m), 2.94(ΙΗ,ιη), 7.25(lH,dd,J=8.2Hz,4.6Hz), 7.79(lH,dd,J=8.2Hz,1.4Hz), 8.60(lH,dd,J=4.6Hz,1.4Hz) IRiCHCljJcm-1:1681,1480, 1450,1415,1362 (化合物6 5) ;H-NMR(CDC13) (5 :1.50(9H,S), 2.10(4H,m), 2.94(lH,m), 4.35(4H，m)’ 7.26(lH,dd,J=8.0Hz,4.6Hz), 8.09(lH,dd,J=8.0Hz,1.2Hz), 8.12(1H,S), 8.40(lH,dd,J^4.6Hz,1.2Hz) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂--------- N-Boc
N-BOC
64 4.37(4Η,ιη), 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 526202 A7 B7 五、發明說明（θ ) IR(CHCl3)cm-1:1681,1488,1421,1405,1363 参考例2 8
1) NaH 2) Ms〇-CH2-<^^N-Boc Η Ν、、 /Ν-
/F 66
Boc-N^^>—CH2_N\^N 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6 7 參考例16之化合物l(〇.78g, 6.57mmol)溶於DMF 6ml ，用l.leq NaH和三甲苯氧體，仿參考例is處理物，得 化合物6 6 ( 0 · 4 2 g，産率2 2 % ),化合物5 7 ( 1 · 0 9 g，産率 57% )。 (化合物6 6) H-NMR(CDClj) (5 :1.44(9H,S), 3.08(lH,m), 3.70(2H,m), 4.06(2H,m), 4.43(2H,d,J=7.8Hz), 7.27(lH3dd,J=7.8Hz,4.6Hz), 7.76(1H, dd,J=7.8Hz, 1.6Hz), 8.14(1H,S), 8.61(lH,dd,J=4.6Hz,1.6Hz) IR(CHC13)cdi·1 :1685,1503,1415,1370 (化合物6 7) !H-NMR(CDC13) (5 :1.44(9H,S), 3.20(lH,m), 3.77(2H,m), 4.52(2H，d，J=7.8Hz), 7.27(1H,dd,J二8.2Hz,4·8Hz)， 8.09(lH,dd,J=8.2Hz,1.6Hz), 8.41(1H,dd,J=4.8Hz,1.6Hz) IRiCHClOcm·1:1688,1500,1416,1370 参考例2 9
OHC"
Boc I • N
Me BH3——Py
Boc I N\ Me 4.04(2H,m), 8.07(1H,S), 化合物68(161.5g, 1.48mol)投入二氯甲烷1.6ml-乙 酸1 . 6 in 1之混液，於室溫攪拌溶解而冷卻為-1 5 °C後，加 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —：—；------装--------訂—------^9. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 526202 A7 B7 五、發明說明（〇) 硼烷-吡啶錯合物（15Gml，leq)，次加醛體（36G.2g， 1.3eq)之二氯甲烷3 0 0 ml,於-15X1攪拌1小時後，前後 用N a 0 Η水溶液，飽和食鹽水冼淨，用硫酸鈉乾燥，減壓 濃縮，得化合物69(289g，産率69.6%)。mp· 101〜4°C (乙酸/乙醚）。 ]H-NMR(CDC13)^ :1.44(9H,S), 1.82(2H,m), 2.84(3H,S), 3.09(2H, t, J=6.6Hz), 3.56(2H,t,J=6.6Hz), 6.66(lH,m), 6.75(1H,m), 7.55(1H,d,J=4.3Hz) IR(CHC13)cnfi :1680, 1485, 1460,1405 参考例3 0
Boc
Η I
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Me N=CH^-NMe2 70 參考例29之化合物69(200g，〇·713ιηο1)加N,N-二甲基 甲醯胺二甲醛（1 4 2姐1 ，1 · 5 e q )，於7 〇 °C攪拌4小時後， 注入乙酸乙酯/水中。分取乙酸乙酯層，前後用水和飽 和食鹽水洗淨而用硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得化合物70 (2 3、9g ,産率 1 〇 〇 % )。 'H-NMRiCDCl,) (5 :1.45(9H，S), 1.87(2H,m), 2.87(3H,S), 3.09(6H,S), 3.13(2H, t, J=6.4Hz), 3.34(211,1^=6.9112), 6.74(2H,m) 、 7.56(lH,dd,J=4.8Hz,1.6Hz)n8.44(1H,S) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 IR(CHC1 Ocm-1:1685, 1635, 1590,1580,1485,1395 参考例3 1
MeO
CH2Br(PMB~Br)
Boc I N、 Me NMe2 71 70 -44— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 526202 A7 B7 五、發明說明（^ ) 參考例30之化合物70(50.8g 〇·151ιπο1)溶於DMF 250姐1 ，攛拌下前後加磺酸氫鈉38.17g和PMB-Br(33.5g，l.leq) ，於2 5 °C攪拌3 · 5小時後，溶於乙酸乙酯，前後用水和 飽和食鹽水洗淨而用硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得化合物 ?l(59.46g，産率 86% )。 」H-NMR(CDC13) 6 ：1.39(9H,S), 1.65(2H,m), 2.70(3H,S), 3.03(3H,S), 3.〇7(3H,S), 3.10(4H,m), 3.78(3H,S), 4.37(2H，S), 6.80(3H,m), 7.03(lH,dd,J=7.9Hz,1.7Hz), 7.23(2H,d,J=8.7Hz), 7.87(lH,dd,J=4.7Hz,1.6Hz), 3.33(1H,S)
72 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) IRiCHCl^cm*1:1685, 1635, 1580,1520, 1405 参考例3 2 o o II II t t—BuO—C—O—C—OBu (Boc^O) 70 ____ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 參考例30之化合物70(312g，〇_9291mol)和二碳酸二 第三丁酯（243g，1.2eq)溶於THF 624ml，攪拌回流3.5 小時後，減壓蒸除溶劑，加乙酸乙酯，用1 〇 %草酸水溶 液萃取，用4 N H a 0 Η水溶液鹼化後，用乙酸乙酯萃取， 水洗而用硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得化合物7 2 ( 3 5 6 · 9 g ，産率85% ) 〇 JH-NMR(DMS0-d6) i :1.21(9H,S), 1.35(9H，S)， 1.59(2H,m), 2.70(3H,S), 2.96(3H,S), 3.08(3H,S), 3.15(2H,t,J=7.1Hz), 6.89(lH,dd,J=7.6Hz,4.8Hz), 7.42(lH,dd,J=7.6Hz,L6Hz), 8.08( lH,dd,J=4.8Hz, 1.6Hz), 8.44( 1H,S) IR(CHCh)cnTi :1690,1638, 1585,1465,1405 参考例3 3 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 5262〇2
五、發明說明（^ )
參考例30之化合物70(3.50g， lOmmol)溶於DMF 20ral ，攪拌下前後加碳酸、氫鈉2.52g和ΡΜΒ-Βγ(2·72，l.leq) ，於5 T 1 6小時相室溫8小時攪拌後，溶於乙酸乙酯， 前後用水和飽和食鹽水洗淨而用硫酸鈉乾燥，減壓濃縮 ，於矽膠柱層析，得化合物73(2.55g，産率51%)。 ^NMRiCDClj) (5 :1.35(9H,S), 1.60(2H,m), 2.67(3H，S)， 2.80(3H，S)， 2.88(2H,t,J=7.5Hz), 3.04(3H,S), 3.13(2H,m), 6.15(1H,S), 6.70(lH，dd，J=7.8Hz，4.8Hz), 6.91 (1H,dd,J=7.8Hz,1.8Hz), 7.21(10,m), 7.88(lH,dd,J=4.8Hz,1.8Hz), 8.33(1H,S) ^(^013)^^:1685,1625,1572,1400 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
I · ϋ I I ·ϋ I 一》0、I n ·ϋ ϋ ϋ I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 —46— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 526202 1 1 Α7 Β7 五、發明說明（π 實施例1
2 巳oc I/> 、Ν
C02PMB 4b N-Boc
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (1 )化合物2 ( 7 7 6 m g，3 · 5 3 in in ο 1 )溶於甲腈5 m 1，於冰冷下 加化合物3 b ( 3 · 2 1 g，1 · 2 e q )而放置一夜，於室溫攪拌3 小時後，減壓蒸除溶劑，得泡狀化合物4 b。 (2 )化合物4 b溶於二氯甲烷3 5 m 1，硝酸甲酯1 5 m 1和甲氧 苯10ml之混液，於氮氣流冰冷下加氯化鋁-硝酸甲酯溶 液（1 · 5 Μ，2 0 in 1 )而攪拌1 . 5小時後，如冰，1 N鹽酸和乙醚 。分取水層，減壓濃縮，於HP-20層析而凍乾，得化合 物5b(無色粉末，583mg)。 INM (D「DMS0) d : 1·18 (3H, t, J = 7.2 Ηζ)，3·1〇 and 3·50 (2H, ABq, J = 18 Hz)，4·10 (2H, q，J 二 7·2 Hz)，5.12 (1H, d，J 二 5.1 Hz), 5·62 (2H，Abq, •J = 14·4 Hz), 5.79( 1H, dd, J = 5.0 , 8.5 Hz), 7,54 (1H，dd, J = 6.4， 8.0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Hz)，8.10 (2H，brs)，8·55 (1H，d，J = 5.1 Hz)，8.56 (1H，s), 8.72 (1H, d， J 二 6 Hz)， 9·53 (1H， d， J 二 9 Hz)· IR (KBr) cm-1: 3340, 2983, 1773,1665,1609,1527, 1388, 1037 . 元素分析CnHnN,OsS〆 2·5Η20 計算値：C,41.81; Η,4·21; N，21.94 (°/。） 実験値：C，41.54; Η，4·32; Ν，22·10 (¾) 實施例2 - 1〜實施例2 - 4之反應流程如下。 -47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 526202 A7 B7 五、發明說明
Me I、N〜 6
巳 ocHN
N-Me C〇2PMB Ν，Ν’ N, N，HCH II |二| 11=011 XXXXXX ........ ·. abcdelf 3 3 3 3 3 3 R = Me R 二 Et R =CH2F R =CH2CH2F R =Et R 二
8b : X = N，R 二 Et 8c : X 二 N, R =CH2F 8e : X =CH, R =Et 8f : X =CH, R
9b : X = N, R = Et (Ex2-1) 9c ·· X 二 N，R 二CH2F (Ex2-2) 9e : X =CH, R 二(Ex2-3) 9f : X 二CH，R (Ex2-4) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂--- %丨 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例卜1 (1) 化合物6(510mg，3.83mmol)溶於乾燥甲腈5ml，於冰 冷下加化合物3b(3.34g，1.15eq)而放置一夜，於室溫攪 拌1小時後，減壓蒸除溶劑，得結晶化合物8 b。 (2) 化合物8b溶於二氯甲烷40ml，硝酸甲酯3m 1和甲氧苯 1 〇 m 1，於氮氣流冰冷下加氯化鋁-硝酸甲酯溶液（1 . 5 Μ， 1 5 πι 1 )而攪拌1 . 5小時後，加冰，1 Ν鹽酸和乙醚。分取水 屑，減壓濃縮，於HP-20H層析而凍乾，得化合物9b(無 色粉末，1 . 3 5 g )。 -48- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 526202 A7 B7 五、發明說明（4r ) (D「DMS〇) cJ : 1·18 (’3H，t，J = 7·2 Hz), 2.95 and 3.52 (2H，ABq，J 二 17.4 Hz), 4·06 (3H, s), 4.04 - 4.19 (2H，m), 5.02 (1H，d, J 二 5·1 Hz)，5.64 -5.69 (3H, πι), 7.95(1H, dd, J = 6.3, 8.1 Hz), 8.13 (2H, brs), 8.88 (1H, dd, •J 二（J.9, 8·1 Hz), 9·(Μ (IH, s)，ί).44 (m, (j, j 二《.7 Hz), y/n(ill,〔I, J 二 5.7 Hz). IR (KBr) cm-': 3386, 2984, 1773, 1665, 1636, 1614, 1528, 1389, 1357, 1038. 元素分析 CnHnNs0sS2 · 3·6 H20 計算値：C,41.46 ; H,4.67 ; Ν，20·72 ; S，l〇.54 実験値：C，41.59 ; Η,4·79 ; Ν，20·95 ; S，10.70 (%) 實施例2 - 2 (1) 化合物6 ( 1 5 3 m g， 1 · 1 m in 〇 1 )溶於乾燥甲腈，於冰冷 下加化合物3c( 9 4 7 mg，1.3eq)而放置一夜，於室溫攪拌 1小時後，減壓蒸除溶劑，得結晶化合物8 c。 IR (Nujol) cm'1: 3429, 3211, 1772, 1734, 1714, 1688, 1636, 1549, 1248, 1156, 1121 (2) 化合物8c溶於二氯甲烷3ml，硝酸甲酯30ml和甲氧苯 2 m 1，於氮氣流冰冷下加氯化鈦〇 . 7 3 m 1而攪拌1 . 5小時後 ，仿實施例1 ( 2 )處理，得化合物9 c (無色粉末，2 5 4 m g )。 lH-NMR (DrDMS0) δ : 2.95 and 3.54 (2H, ABq, J = 17.4 Hz), 4.06 (3H, s), 5.03 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.62 - 5.69 (3H, m), 5.71 (1H, d, J = 55.2 Hz),7.95(lH, dd， J 二 6.3 , 8·1Ηζ), 8·18 (2H， brs), 8·87(1Η， d, J = 8.4 Hz)， 9.03 (1H， s), 9.66 (1H, d, J = 8.4 Hz), 9.72(1H, d, J =： 6.3 Hz). IR (KBr) cut1: 3398， 2984， 1774， 1671， 1614， 1528， 1394， 1359， 1064， 991 · 元素分析： · 3.8 H20 計算値：C，39.00，· Η，4·19 ; N,20.46 ; S,10.43 ; F，3.09 実験値：C,39.28 ; Η，4·19 ; N,20.48 ; S，10.43 ; F，2.80 (¾) 賓施例2 - 3 (1 )化合物6 ( 9 0 m g，0 · 6 7 m m ο 1 )溶於乾燥甲腈3 m 1，於冰 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ鄉7公釐） -49參 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 526202 ,A7... B7 五、發明說明（“） 冷下加化合物3 e ( 7 1 6 m g，1 · 4 e q )而放置一夜，於室溫攪 拌1小時後，減壓蒸除溶劑，得結晶化合物8 e。 IR (Nujol) cm·1： 3203, 1784, 1716, 1680, 1549, 1244, 1154, 1030 (2 )從化合物8 e，仿化合物8 b脫保護而精製，得化合物9 e (無色粉末，22Qmg)。 :H-NMR (Df-DMS〇) : 1·16 (3H, t，J 二 6.9 Hz), 2.98 and 3·54 (2H, ABq，J = 18 Hz), 4.05 (2H, q, J = 7 Hz), 4.07(3H, s), 5.03 (1H, d, J ^ 4.8 Hz), 5.64 -5.68 (3H, m), 6.67(1H, s), 7.19 (2H, brs), 7.96(1H, dd, J = 6, 8.4 Hz), 8.88(1H, dd, J = 0.3 , 8.1 Hz), 9.04 (tH, s), 9.46 (1H, d, J = 8.1 Hz), 9.73(1H. dd, J = 0.9, 6.6 Hz). IR (KBr) cm-1: 3398, 2979, 1774, 1662, 1636, 1616, 1535, 1384, 1357, 1038 元素分析 CuHnl^OsS! · 3.8 Η;0 計算値：C,43.24 ; H,4.88 ; N，18.34 ; S, 10.50 実験値：C，43.23 ; H,4,94 ; Ν，18·50 ; S,10.43 (¾) 實施例2 - 4
(1) 化合物6(146mg，l.lHimol)溶於乾燥甲腈和DMF Z . 5 m 1 ,於冰冷下加化合物3 f ( 1 · 0 6 g，1 · 2 5 e q )而放置一 夜，於室溫攪拌1小時後，減壓蒸除溶劑，得結晶化合 物8f 0 (2) 化合物8f,仿化合物8b脱保護而精製，得化合物9f (無色粉末，350fflg)。 !H-NMR (Df-DMS0) δ: 1.46 - 1.74 (8Η, m), 3.49 (1Η, d, J = 19.5 Hz), 4.08 (3H, s), 4.64(1H, m), 4.86 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.70 (2H, m ), 5.80(1H, dd, J = 4.5, 8.1 Hz), 6.77(1H, s), 7.18(2H, brs), 7.92(1H, dd, J = 6.3, 8.1 Hz), 8.45 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.89(1H, d, J = 8.1 Hz), 9.02(1H, s), 9.45 (1H, d, J = 6.3 Hz). IR (KBr) cm·1: 3399, 2957, 2870, 1786, 1617, 1534, 1498, 1348, 1061, 1033, 989 . 元素分析 計算値：C，45.0 ; Η，5·35 ; N，16.79 ; S,9.61 実験値：C，45.0i ,· Η，5·10 ; N,16.95 ; S，9.76(%) JT* Λ -DU- _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) « n «1 ϋ n I— n —i 一 一口、 ·_ϋ ϋ ϋ ϋ. ϋ \ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 526202 A7 B7 五、發明說明（4 ) 實施例3_1〜實施例3-4之反應流程如下(4
BocHN 、II 〇 Η S〜/~Nt^丨 R co2pmb
N~Et -Νγ^Ν co2pmb CJb c d 0 3 3 3
2 F c 3 2 2 EtCHCH III -III CR R R ΙΝ,Ν,Ν, 二二二 一 A X X X
12a : X = N. R = Me 1 2b ·· X 二 N, R 二 Et 12c : X 二 N, R 二⑶2F 12d : X = N, R =CH2CH2F 9
•..EtNH2F /=^1==/32F2C c=Et=CH=CH (Ex3-1) (Ex3-2) (Ex3-3) (Ex3-4) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例3 - 1 (1 )化合物1 0 ( 3 6 8 m g，2 . 5 m m ο 1 )溶於乾燥甲腈5 in 1 ,於冰 冷下加化合物3 a ( 2 · 3 3 g，1 . 2 5 e q )而室溫懸浮攪拌3小時 後，減壓蒸除溶劑，得結晶化合物12a。 IR (Nujol) car1: 3448, 3211，1733，1714，1683，1635，1613，1551，1248, 1 156, 1038 (2)化合物12a溶於二氯甲烷35ml，硝酸甲酯35 ml和甲氧 苯3ml,於氮氣流冰冷下加氯化鋁-硝酸甲酯溶液（1·5Μ， 1 〇 η» 1 )而攪拌2 . 5小時後，加冰，1 Ν鹽酸和乙醚。分取水 層，減壓濃縮，於Η Ρ - 2 0層析而凍乾，得化合物1 3 a (無 色粉末，6 4 1 in g )。 H-NMR (DrDMS〇) (5: 1·52 (3H, t，J 二 7.2 Hz),3.00 and 3.53 (2H, ABq，J 二 17.4 Hz), 3.83 (3H, s), 4.5K2H, q, J = 7.5 Hz), 5.0i (1H, d, J = 4.5 Hz), 5.63 - 5.68 (3H, m), 7.95(1H, dd, J = 6.0, 8.4 Hz), 8.11 (2H, brs), 8.94 (1H, —51 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 526202 A7 B7 五、發明說明（θ) dd，J 二 0.9，8.1 Ηζ)，9.ί3 (1Η, s), 9·46 (1Η, d，J 二 8·4 Hz)，9.7U1H, d， J = 6.0 Hz). IR (KBr) cr!: 3372, 3286, 2984, 2939, 1775, 1668, 1610, 1528, 1387, 1293, 1227, 1040. 元素分析 CnHnN,〇sS: · 2.4 H20 計算値：C,42.98 ; H,4.43 ; Ν,2[·48 ; S，10.93 実験値：C，42.99 ; Η，4·63 ; N，21.58 ; S，10.65 (%) 實施例3 - 2 (1) 化合物10(240mg, 1·63ιπηιο1)溶於乾燥甲腈lml,於 冰冷下加化合物3 b ( 2 . 3 3 g，1 · 2 e q )而室溫懸浮攪拌2小 時後，減壓蒸除溶劑，得結晶化合物1 2 b。 IR (Nujol) cm··1: 3429, 3203, 1773, 1714, 1681, 1634, 1612, 1548, 1245, 1154, 1034 * (2) 化合物12b仿前述化合物12a反應，得化合物13b之凍 乾粉末6 3 0 m g。 ]H-NMR (DrDMS0) δ : 1.18(3H, t, J = 7.0 Hz), 1.51 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.99 and 3.53 (2H, ABq, J = 17.4 Hz), 4.10 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4·51(2Η, q, J 二 7·2 Hz), 5.01 (1H, d, J = 4.5 Hz), 5·66 - 5·69 (3H,瓜），7·94(1Η, t, J 二 6.6 Hz), 8.12 (2H, brs), 8.94 (1H, d, J = 8.1 Hz), 9.12(1H, s), 9.44 (IH, d, J 二 8·7 Hz), 9·67(1Η, d, J =6·3Ηζ)· IR (KBr) cm'1: 3399, 2938, 1775, 1669, 1634, 1613, 1526, 1385, 1293, 1227, 1038 . 元素分析 CnHuN,05S2 · 3·4 H20 計算値：C,42.70 ; Η,4·85 ; N,20.37 ; S, 10.24 実験値：C,42.91 ; H,5.03 ; N,20.57 ; S,9.88 (%) 實施例3 - 3 (1 )化合物1 0 ( 3 6 8 in g，2 · 5 m m ο 1 )溶於乾燥甲腈7 m 1 ,於冰 冷下加化合物3 c ( 1 · 9 g , 1 · 1 5 e q )而於室溫懸浮攪拌3小 時，於4 °C放置一夜後，減壓蒸除溶劑，得結晶化合物i 2 c。 IR (Nujol) cr!: 3430, 3209, 1771, 1734, 1713, 1689, 1635, 1613, 1550, 1248, -52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂·---11--- *5^ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 526202 ' ‘ A7 B7 五、發明說明（θ) 1156， 1121 (2)化合物12c仿實施例2-2 (2)反應（氯化鈦-甲氧苯法） ，得化合物1 3 c之凍乾粉末3 5 Q m g。 H-NMR (DrDMSO) c? : L52 (3H, h, J ^ 7.0 ttz), 2.ΠΠ anrl .Ί.5-Ι (?M, AR(|, J - 17.4 Hz), 4.5K2H, q, J = 7.2 Hz), 5.04 (LH, d, J = 4.8 Hz), 5.65 - 5.7 (311, m), 5.71 (1H, d, J = 55.5 Hz), 7.95(1H, dd, J = 6.0 , 8.1Hz), 8.19 (2H, brs), 8.94 (1H, dd, J = 0.9, 8.1 Hz), 9.12(1H, s), 9.65 - 9.71 (2H, m). IR (KBr) cm*1: 3399, 2983, 1775, 1671, 1613, 1528, 1388, 1080, 99i. 元素分析 CnHnN,OsS2F · 3.6 H20 計算値·· C,40.27 ; Η,4·38 N,20.12 ; S, 10.24 ; F,3.03 実験値：C，40.43 ; Η,4·45 ; Ν,20·23 ; S，9.96 ; F，2.66 (¾) 實施例3 - 4 (1) 化合物10(368mg，2·5ιηιηο1)溶於乾燥甲腈6ml,於冰 冷下加化合物3 d ( 2 · 5 g，1 · 3 e q )而室溫攪拌1小時，放 置一夜後，減壓蒸除溶劑，得結晶化合物1 2 d。 IR (Nujol) cm*1: 3190, 1783, 1714, 1634, 1612, 1546, 1245, 1153 (2) 化合物12d仿前述化合物12c反應，得化合物13d之凍 乾粉末550mg。 !H-NMR (D,-DMS0) (5 : 1·51 (3H，t，J = 7·0 Hz), 2.98 and 3·53 (2H, ABq，J = 17.4 Hz), 4.25 (1H, m), 4.35 (1H, m), 4.46 - 4.54 (3H, a), 4.66 (1H, m), 5.02 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.66 - 5.70 (3H, m), 7.94(1H, dd, J = 6.0, 8.1 Hz), 8.13 (2H, brs), 8.94 (1H, d, 8.4 Hz), 9.12(1H, s), 9.52(1H, d, 8.4 Hz), 9.67(1H, d, 6.3 Hz). IR (KBr) cm*1: 3399, 2984, 1775, 1670, 1612, 1528, 1386, 1292, 1228, 1066. 元素分析 CnM,〇iS!F · 3 H20 計算値：C，41.97 ; H，4.48 ; N,20.02 ; S, 10.18 ; F,3.02 実験値：C，42.22 ; Η,4·58 ; N,20_15 ; S, 9.99 ; F，2.73 (¾) 實施例4 - 1〜實施例4 - 2之反應流程如下。 -53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 2^5/公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
526202 · · ! A7 B7 五、發明說明（
BocHI^ J^〇_H % σ
C02PMB 3b : X = Ν. R = Et 3c : X = N, R =CH2F Ν〆 16 一 N—巳 oc
V
NH〇〇 18b : X = N, R = Et 18c : X = N, R =CH2F
C02 19b : R = Et (Ex4-1) 19c : , R =CH2F (Ex4-2) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 實施例4 - 1 (1)化合物16(598mg, 2 mmol)溶於乾燥甲腈6ml，於冰 冷下加化合物3b (1.86g，1.2 eq)而室溫懸浮攪拌1.5小 時後，用乙醚/乙醇稀釋，得結晶化合物1 8 b ( 2 g )。 IR (Nujol) crl: 3424, 3204, 1785, 1714, 1681, 1634, 1612, 1545, 1246, 1 155, 1063 (2 )化合物1 8 b溶於二氯甲烷3 0 in 1，硝酸甲酯3 5 m 1和甲氧 苯3 ία 1，於氮氣流冰冷下加氯化鋁-硝酸甲酯溶液（2 Μ , 1 2 in 1 )而攪拌2小時後，加冰，1 Ν鹽酸和乙醚。分取水 層，減壓濃縮，於Η Ρ - 2 0層析（含0 · 0 0 3 Ν鹽酸之2 %甲腈 水）而凍乾，得化合物1 9 b (粉末，3 6 0 ία 1 )。 lH-NMR (DrDMS0) δ \ 1.19 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 2.52 - 2.74 (2H, m), 3.12 (iH, d，18 Hz), 3·67 - 3·8 (2H, m), 4.11 (2H, q，J = 7.2 Hz), 5.06 (iH, d, J = 4.8 Hz)，5.61 - 5.07 (2H，m)，5·75 (1H，dd, J 二 4.8，8.7 Hz)，5.84 (1H，d， 着54· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 526202 , · …——一一— A7 B7 五、發明說明（ο ) •J 二 14 Hz)，8.00(1H, brt, J 二 7.0 Hz), 8·14(2Η, brs)，9.09 (1Η, brd, J = 8.1 Hz), 9.37 (1H, s), 9.42 (iH, d, J 二 5.7 Hz), 9.49(1H, d, J 二 8,7 Hz). 'H-NMR (D20) (5 : 1.30 (3H, t, J - 7.2 Hz), 2.68 - 2.80 ( 1H, m), 2.85 - 2.97 (1H，id), 3·31 and 3·63(2Η, ABq, J 二 18 Hz), - 188 (3U, !u), 4.⑽-4. 19 (1H, m), 4.33 (2H, q，J = 6.9 Hz), 5.22 (1H, d, J 二 4·5 Hz), 5.62 and 5.94 (2H, ABq, J = 14.4 Hz), 5.62 - 5.72 ( 1H, m), 5.85 (1H, d, J = 4.5 Hz), 7.92(1H, dd，J = 6.3, 8·4 Hz), 8.85(iH, d, J 二 8.4 Hz), 8·89 (1H, d, J = 5.7 Hz), 9.03 (1H, s). IR (KBr) cm-1: 3398, 2982, 1771, 1668, 1611, 1461, 1391, 1037,. 元素分析（：ηΗπΝη〇Α· 1.25 HC1 · 4.8 H20 計算値：C,39.45 ; H,5.08 ; N, 19.16 ; S,8.78 ; Cl,6.07 実験値：C,39.45 ; Η,4·95 ; N,19.16 ; S,8.52 ; Cl，6.08 (%) 實施例4 - 2 (1)化合物16(355mg, 1.2mmol)仿實施例4-1反應，得化 合物1 8 c。 IR (CHClj) cm*1: 3221, 1773, 1717, 1692, 1612, 1153 (2 )化合物1 8 c仿實施例2 - 2反應，得化合物1 9 c (無色粉 末 3 1 m g ) 〇 ^-NMR (D20) δ : 2.67 - 2.77 (IH, m), 2.82 - 2.94( 1H, m), 3.30 and 3.63 (2H, ABq， J 二 18 Hz), 3·58 - 3·84 (3H， m), 4.03 - 4·10 (1H, m), 5.23 (1H, d, J =4.8 Hz), 5.61 and 5.96 (2H, ABq, J = 14.4 Hz), 5.61 - 5.72 (1H, m), 5.82 (IH, d, J = 54 Hz),5.87 (1H, d3 J = 4.5 Hz), 7.90(1H, dd, J = 6.3, 8.4 Hz), 8.84(1H, d, J = 8.4 Hz), 8.88 (1H, d, J = 6.3 Hz), 9.00 (1H, s). IR (KBr) cr1: 3427, 1771, 1671, 1613, 1525, 1462, 1396, 1079, 1064 . 元素分析 · 1·15 ΗΠ · 4.4 H20 計算値：C,38.16 ; Η,4·59 ; Ν，19·35 ; S，8.86 ; Cl，5.63; F，2.63 実験値：C,38.13 ; Η，4·62 ; N, 19.66 ; S，8.83 ; Cl,5·84; F,2.56 {%) 實施例5 - 1〜實施例5 - 4之反應流程如下。 -55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 2^¾公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂---------% 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 526202 A7 B7 五、發明說明（β ν3 Boc s-
24 巳 ocHN{
"NH Boc 34b : R = Et 34c : R 二 CH2F 34d : R 二 CH2CH2F
35a : R = Me (Ex5_1) 35b : R = Et (Ex5-2) 35c : R = CH2F (Ex5-3) 35d : R = CH2CH2F (EX5-4) 、nh2 HC1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例5 - 1 (1)化合物 24(0.24mg, 0·87ιππιο1)溶於甲腈 10ml，於室 溫攪拌下加化合物3 a ( 0 · 7 1 g，1 · 1 e q )而攪拌2小時後， 減壓濃縮，加乙醚5 Q ία 1，濾集不溶物粉末，得化合物3 4 a (0 ·69g，78 % ) 〇 iH-NMR (DMS0-d6)d: 1.38(9H, s), 1.50(9H, s), 2.00(2H, m), 2.99(2H, m), 3.40(2H, m), 3.93(3H, s), 4.50(2H, m), 5.09(1H, d, J=4.8 Hz), 5.28(2H, s), 6.09,5.58(2H, ABq, J=14.8 Hz), 5.93(1H, dd, J=8.6 Hz, 4.8 Hz), 6.93(2H, d, J二8·6 Hz), 7·38(2Η, d，J=8.6 Hz), 7.96(1H，dd, J=7.8 Hz, 6.2 Hz)，8.85(1H, d, J=6.2 Hz), 9.0K1H, d, J=7.8 Hz), 9.07(1H, s), 12.6(1H, s) IRCNu.jol )cni"*·: 1770,1679,1550,1460 (2 )化合物 3 4 a ( 0 · 6 8 g，0 · 6 6 6 in m ο 1 )溶於二氯甲烷 1 2 m 1 和 硝酸甲酯3 m 1，冷卻-2 0 °C。添加甲氧苯（0 . 8 7 m 1， 1 0 e q ) 和氯化鋁-硝酸甲酯溶液（1 Μ，6 · 7 m 1 , 1 0 e q )而於-5 °C攪 拌1小時後，攪拌注入（K 2 5 N鹽酸1 5 in 1和乙醚之混液。 分取水層，用乙醚1 2 0 m 1洗淨後，於Η P - 2 0層析而凍乾， -56- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 526202 一一— , . A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（疗） IR(KBr)cm^: 1772,1615,1524,1387 元素分析（：23Η26Ν100532·1·3Η(：1·4·1Η20 計算値 C,39.02; Η,5·05; Ν，19·79; S,9.06; Cl，6.51 灾験iift C,39.04; Η,5·10; N,丨S,9.()8; Γ:Μ.Μ 寳施例5-3 (1 )化合物 2 4 ( G · 7 1 Hi g，2 · 5 7 m m ο 1 )溶於 D M F 1 0 ® 1，於冰冷 摄拌下加化合物3c(2.35g，1.2eq)而室溫懸浮攪拌1小 時後，攪拌下徐徐加乙醚5 0 0 η» 1，濾集沈澱，得化合物 34c(2 . 79g) 〇 ^-miR(drMS0)6 : 1.38(9H, s), L51(9H, s), 2.0(2H, mh 2.98(2H, m), 3.48(2¾ m), 3.77C3H, s), 4.50(2H, t, J=7.8 Hz), 5.12(1H, d, J=5 Hz), 5.28(2H, s), 6.09,5.59(2H, ABq, J=14.6 Hz), 5.82(2H, d, J=55.6 Hz), 5.95(1H, m), 6.93(2H, d, J=9 Hz), 7.38(2H, d, J=9 Hz), 7.95(1H, dd, J=7.8 Hz, 5.8 Hz), 8.85(1H, d, J=5.8 Hz), 9.0K1H, d, J=7.8 Hz), 9.08(1H, s),12.7(lH, s) IRiNu.joDcm^1: 1785, 1545,1515,1459,1375 (2)化合物 34c(2.78g, 2·68ιηιηο1)溶於二氯甲烷 50ral 和 硝酸甲酯2 5 in 1而冰冷加甲氣苯（3 · 4 9 in 1 , 1 2 e q )和氯化鈦 (2 · 9 4 m 1 , 1 0 e q )而於-5 °C攪拌1小時後，攪拌注入〇 . 2 5 ti 鹽酸150ml和乙醚3G0ffll之混液。分取水層，用乙醚300ml 洗淨後，於Η P - 2 0層析而凍乾，得化合物35(：(0.628，33%)。 ^ΜΗϋζ〇)δ: 2.38(2H, m), 3.13(2H, t, J=8.4Hz), 3.28,3,64(2H, ABq, J=17.9 Hz), 4.63(2H, t, J=7,0Hz)>5.23(lH，d, J=4.8Hz),5.60,5.87(2H, ABq, J=i4.7 Hz),5.82(2H, d, J=54.6 Hz),7.86(lH, dd, J=8.2 Hz, 6.2 Hz),8.78(lH, d, J=8.2 Hz),8.82(lH, d, J=6.2 Hz), 8.87(1H, s) IR(KBr)cni·1:1773, 1614, 1525, 1390 元素分析 C22H23Ni〇〇5S2F.L2 HC1.3.6H20 計算値 C,37.79; H,4.53; N,20.03; S，9.17; F,2.72; Cl,6.08 実験値 C,37·76; H,4.61; N,20.22; S,8.89; F,2.56; Cl,6.00 _57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 公釐） ~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 ·
526202 ' · A7 ___ B7 五、發明說明（4) 得化合物 3 5 a (0 · 1 &g, 3 7 % ) 〇 1H-NMR(D2〇)(5 ： 2.39(2H, m), 3.13(2H, t, J=8.7Hz), 3.30,3.64(2H, ABq, J=12.1 Fiz), 4.05(3H, s), 4.64(2H, t, J^7.2 Hz), 5.22(111, H, J=4.8 Hz)» S. 62,5.89(2(1, ABq, J=9.9 Hz), 5.85( 1H, d, J=4.8Hz), 7.88( 1H, dd, J=8.lHz, 6.3 Hz), 8.80( IH, d, J^8.1 Hz), 8.84(1H, d, J=6.3 Hz), 8.88(1H, s)
IfUKBrknT1: 1771,1609,1525,1392 實施例5-2 (1 )化合物 2 4 ( 0 · 4 1 m g , 1 · 4 8 m m ο 1 )溶於 D M F 7 in 1，於冰冷 攪拌下加化合物3 b ( 1 . 3 5 g，1 . 2 e q )而室溫懸浮攪拌2小 時後，攪拌下徐徐加乙醚3 G Q m 1，濾集沈澱，得化合物 34b(1 . 46g, 95% ) 〇 1H-NMR(drDMS0)(5 : 1.24(3H, t, J=7.2 Hz), 1.38(9H, s), 1.50(9H, s), 2.0K2H, m), 3.30(2H, m), 3.50(2H, ni), 3.77(3H, s), 4.20(2H, q, J-7.2Hz), 4.50(2H, t, J-7.8 Hz), 5.10(1H, d, J=4.8 Hz), 5.29(2H, s), 6.10,5.58(2H, ABq, J=14.7 Hz), 5.94(1H, dd, J=8.6 Hz, 5.0 Hz), 6.94(2H, d, J=9.0 Hz), 7,38(2H, d, J=8.6
Hz), 7.96(1H, dd, J=8.2 Hz, 5·8 Hz), 8.86(1H, d, J=5.8 Hz), 9·01(1Η, d，J二8·2
Hz), 9,07(1H, s), 9.67(1H, d, J=8.6 Hz), 12.59(tH, s) IR(Nujol)cni-1: 1785,1550, 1515,1510,1375 (2)化合物34b(1.45g，0.4minol)溶於二氯甲烷28rol和硝 酸甲酯9 m 1 ,冷卻-2 0 °C。添加甲氧苯（1 · 8 3 m 1，1 2 e q )和 氯化鋁-硝酸甲酯溶液（1 Μ , 1 4 m 1，1 0 e q )而於-5 °C攪拌 1小時後，攪拌注人〇 · 2 5 N鹽酸6 Q in 1和乙醚1 2 0 m 1之混液。 分取水層，用乙醚120ml冼淨後，於HP-20層析而凍乾， 得化合物 3 5 b ( 0 · 3 2 g , 3 1 % )。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝 訂---------線一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制4 1 H-NMR(D9〇)(5 : 1.28(3H, t, J=7.0 Hz), 2.36(2H, m), 3.11(2H, t, J=8.6Hz), 3.28,3.61(2H, ABq, J=l8.0Hz), 4.615(2H, t, J~7.0Hz), 4.30(2H, q, J=：7.〇Hz), 5·21(1Η, d, J二4.6 Hz), 5·60, 5.87(2H, ABq, J:14.7 Hz), 7.86(1H，dd, J -8.2
Hz, 6.2 Hz), 8·78(1Η, d, J二8.2 Hz), 8·81(1Η， d， J=6.2 Ηζ),8·85(1Η, s) 轉 58- _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 公釐） 526202 A7
五、發明說明（π ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农 實施例5 - 4 (1 )化合物 2 4 ( 0 · 2 8 m g , 1 · 0 1 m m ο 1 )溶於甲腈 1 0 1111，於室 溫攪拌下加化合物3 d ( 1 · Q 2 g , 1 · 3 e q )而慑拌2小時後’ 減壓濃縮，加乙醚5 Q in 1 ,濾集不溶物粉末，得化合物1 34d( 1 · 19g)。 ^-NMRidrDMSO) cJ : 1.38(9H, s), 1.5K9H, s), 2.00(2H, m), 2.97(2H, m), 3.50(2H, m), 3.77(3H, s), 4.30(2H, m), 4.50(4H, m), 4.85(2H, m), 5.12(1H, d, J=4.6 Hz), 6.11,5.58(2H, ABq, J=i4.2 Hz), 5.94(1H, m), 6.94(2H, d, J^8.6 Hz), 7.38(2H, d, J=8.6 Hz), 7.95(1H, dd, J=7.8 Hz, 6.2 Hz), 8.86( 1H, d, J=6.2 Hz), 9.0K1H, d, J=7.8 Hz), 9.07(1H, s), 9.74(1H, d, J=8.6 Hz), 12.6(1H, s) IRiNujoDcni^1: 1785,1610, 1540,1510,1375 (2)化合物34d(l.lg, 1.04minol)溶於二氣甲焼18ml和硝 酸甲酯1 0 in 1而冰冷添加甲氧苯（1 . 3 6 m 1，1 2 e q )和氯化鈦 (1 · 1 5 m 1，1 0 e q )而於5 °C攪拌1小時後，攪拌注入0 · 2 5 N 鹽酸25ml和乙醚50ml之混液。分取水層，用乙醚300ml 洗淨後，於HP-20層析而凍乾，得化合物35d((].16g, 23% ) 〇 1H-NMR(D20)(5 : 2.38(2H, m), 3.13(2H, t, J=8.2 Hz), 3.30,3.63(2H, ABq, J=18.0 Hz), 4.70(6H, 01),5.23(^, d, J=5.0 Hz),5.62,5.90(2H, ABq, J=14.3 Hz),5.85( 1H, d, J=5.0 Hz),T.88(lH, dd, J=8.2 Hz, 6.6 Hz),8.80(lH, d, J=8.2 Hz),8.84(lH, d, J=6.6 Hz),8.88(lH, s) 元素分析 C23H25N1()05S2F*Li HC1*4.5H20 計算値 C,38.06; Η，4·87; N,19.30; S,8.84; F,2.62; Cl,5.37 実験値 C,38·02; Η,4·86; N,19.16; S,8.65; F,2.41; Cl,5.46 實施例6 - 1〜實施例6 - 4之反應流程如下。 -59- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 526202 , , A7 B7 五、發明說明（Μ)
37a : R = Me (Ex6-1) 37b : R = Et (Ex6-2) 37c : R = CH2F (Ex6-3) 37d : R = CH2CH2F (EX6-4) ---j----------裝--- t 摩 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·. 實施例6 - 1 (1 )化合物 2 6 ( 0 · 5 9 m g，2 _ 0 3 ffl ία ο 1 )溶於甲腈 1 5 in 1 ,於室 溫攪拌下加化合物3 a ( 1 . 6 6 g，1 · 1 e q )而攪拌1 . 5小時後 ,加乙醚5 0 m 1 ,濾集不溶物沈澱，得化合物3 6 a (1 · 6 7 g ，産率78 % )。 ln-mR(dQ-dKSO) δ : 1.36(9H, s), 1.50(9H, s), 2.10(2H, m), 2.80(2H, s), 3.23(2H, in),3.45(2H, m),3.77(3H, s),3.93(3H, s),4.45(2H, m),5.09(lH, d, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制π ,J二5.2 Ηζ)，5·29(2Η, s)，5.59,6.09(2H，ABq, J=14.6 Ηζ),5·93(1Η, dd, J=8.6 Hz， 5.2 Hz),6.93(2H, d, J=8.6 Hz),7.38(2H, d, J=8.6 Hz),7.95(lH, dd, J=7.8 Hz, 6.2 Hz),8.86(1H, d, J=6.2 Hz),9.04( 1H, d, J=7.8 Hz),9.10(1H, s),9.74(lH, d, J=8.6 Hz),12.6(1H, s) IR(Nujol)cm-1: 1770,1710,1680,1550,1460,1375 (2 )化合物3 6 a ( 1 _ 6 5 g， 1 · 5 9 m m ο 1 )溶於二氯甲烷3 0 m 1和 硝酸甲酯8 m 1，而冷卻-2 0 °C。添加甲氧苯（2 β Ο 8 m 1 , 1 2 e q )和氯化鋁（1 Μ，1 5 · 9 in 1，1 〇 e q )而於-5 °C攪拌1小 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 a 297公釐） -60- 526202 ' ^ A7 B7 五、發明說明（η ) 時後，攪拌注入〇 · 2 5 Ν鹽酸3 5 ffl 1和乙醚7 〇 m 1之混液。分 取水層，用乙醚1 2 0 m 1洗淨後，於Η P - 2 Q層析而凍乾，得 化合物 3 7 a ( 0 · 4 3 g，3 9 % )。 lH-NMR(D2〇)c? ： 2.40(2H, m), 2.73(3H, s), 317(2H, t, J^8.2 Hz), 3.30, 3.64(2H, ABq, J=17.9 Hz), 4.05(3H, s), 4.64(2H, t, J=7.0 Hz), 5.22(111, d, J=4.8 Hz), 5.62,5.89(2H, ABq, J=14.6 Hz),5.85(lH, d, J=4.8 Hz),7.88(lH, dd, J=8.6 Hz, 6.6 Hz),8.80(lH, d, J=8.6 Hz),8.84(lH, d, J=6.6 Hz),8.88(lH, s) IRCKBrJcm'1:1773,1669,161l,1525,1389 元素分析 C23H26Ni〇〇5S2·!·· 1Η(Π ·3.9Η2〇 計算値 C,39.63; H，5.05; Ν，20·10; S,9.20; Cl, 5.59 実験値 C,39.68; Η,5·07; N,20.31; S, 9.27; Cl,5.40 *‘施例6-2 (1 )化合物 2 6 ( Q . 5 4 m g，1 · 8 6 m ία ο 1 )溶於 D M F 8 m 1，於冰冷 攪拌下加化合物3 b ( 1 . 6 9 g， 1 . 2 e q )而室溫攪拌1小時後 ，攪拌下徐徐加乙醚3 Q Q m 1 ,濾集沈澱，得化合物3 6 b (1 . 90g, 96 % ) 〇 iH-NMRCde-DMSO)^ : 1.23(3H, t, J=7.0Hz), 1.36(9H, s),1.51(9H, s), 2.18(2H, m), 2.80(3H, s),3.45(2H, m),3.77(3H, s),4.20(2H, q, J-7.0 Hz),4.47(2H, m),5.10(lH, d, J=5.2 Hz),5.29(2H, s),6.10,5.59(2H, ABq, J=14.3 Hz),5.95( 1H, dd, J=8.4 Hz, 5.2 Hz),6.93(2H, d, J=8.8 Hz),7.39(2H, d, J=8.8 Hz),7.95(lH, dd, J=7.6 Hz, 6.4 Hz),8.86(lH, d, J=6.4 Hz),9.04(lH, d, J=7.6 Hz),9.10(lH, s),9.67(lH, s),12.59(lH, s) IR(Nu.jol )cm-[: 1790,1715,1545,1460,1380 (2)化合物36b(1.89g, 1.8ramol)溶於二氯甲烷36ffli和硝 酸甲酯1 2 m 1，冷卻-2 0 °C。添加甲氧苯（2 . 3 5 m 1， 1 2 e q )和 氯化錯-硝酸甲酯溶液（1 Μ， 1 8 in 1 , 1 〇 e q )而於-5。〇攪拌 1小時後，攪拌注人ϋ · 2 5 N鹽酸8 0 in 1和乙醚1 6 0 in 1之混液。 分取水層，用乙醚1 2 0 m 1洗淨後，於η P - 2 G層析而凍乾， 得化合物 3 7 b ( 0 · 4 0 g，3 1 % )。 ^-NMRiDgOJO : 1.3K3H, t, J=7.2Hz), 2.41(2H, m), 2.73(3H, s), 3,17(2H, t, 61細 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝——I — 訂-------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 526202 1 A7 B7 五、發明說明（） J=8.4 Hz),3.31,3.64(2H, ABq, J=18.2 Hz),4.32(2H, q, J=7.2 Hz),4.64(2H, t, J-7.5 Hz),5.24(lH, d, J=5.1 Hz),5.64,5.90(2H, ABq, J=i4.7 Hz),5.85(lH, d, J=5.l Hz),7.89(lH, dd, J=8.4 Hz, 6.3 Hz),8.80(lH, d, J=8.4 Hz),8.85(lH, d, •J二6.3 Hz),8.88(lH, s) IRiKBrJcm'1:1774,1616,1525,1387 元素分析 C24H28Nl〇〇5s2·1 ·3Η(^·4· 1H2〇 計算値 C,39.93; Η，5·24; Ν,19·40; S,8.88; Ci，6.38 実験値 C，39.90; H,5.15; Ν,19·37; S,8.84; Cl，6.59 實施例6 - 3 (1 )化合物 2 6 ( 0 · 6 3 m g，2 · 1 7 m m ο 1 )溶於 D M F 8 m 1，於冰冷 攪拌下加化合物3 c ( 1 · 9 9 g，1 · 2 e q )而室溫懸浮攪拌1小 時後，攪拌下徐徐加乙醚5 Q 0 in 1 ,濾集沈澱，得化合物 3 6 c ( 2 · 4 2 g ) 〇 3.30(2H, m), 3.50(2H, m), 3.77(3H, s), 4.48(2H, t, J=7.8 Hz), 5.13(tH, d, J=4.9 Hz), 5·29(2Η, s), 6·11, 5.60(2H, ABq, J二14.3 Hz), 5.81(2H, d, J-55.3 Hz), 5.95(1H, m), 6.93(2H, d, J=8.8 Hz), 7.38(2H, d, J=8.8 Hz), 7.96(1H, dd, J=8.0 Hz, 6.0 Hz), 8.87(1H, d, J=6.0 Hz), 9.05(1H, d, J=8.0 Hz), 9.11(1H, s), 9.87(1H, s), 12.7(1H, s) IR(Nujol 1785,1710,1545,1460,1245 (2 )化合物3 6 c ( 2 · 3 7 g , 2 · 2 5 m m ο 1 )溶於二氯甲烷4 0 m 1和 硝酸甲酯2 0 ία 1而冰冷加甲氧苯（2 . 4 9 m 1 , 1 2 e q )和氯化钛 (2 · 4 7 m 1，1 0 e q )而於-5 °C攪拌1小時後，攪拌注入Q · 2 5 N 鹽酸120ml和乙醚240ml之混液。分取水層，用乙醚300ml 洗淨後，於Η Ρ - 2 0層析而凍乾，得化合物3 7 c ( Q . 5 Q g，産 率 3 1 % ) 〇 1H-NMR(D20)c5 : 2.40(2H, m), 2.73(3H, s), 317(2H, t, J=8.2Hz), 3.29, 3.64(2H, ABq, J=18.0 Hz), 4.63(2H, t, J=7.2 Hz), 5.24(1H, d, J=4.6 Hz), 5.63, 5.90(2H, ABq, J二14·2 Hz), 5.82(2H, d, J二54.2 Hz), 5.86(1H, d, J二4.6 Hz), 7.87(1H, dd, J二8.2 Hz, 6.2 Hz), 8·79(1Η，d, J二8.2 Hz), 8.85UH, d, J二6.2 Hz), 8·87(1Η， _62_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
· I---- I I 訂--------I
526202 ^ < A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（w) S) IRUBrOcoT1: 1774,1671,1617,1525,1393 元素分析 C23H25N10O5S2F· 1·4ΗΠ·4· 1Η2〇 計算値 C,37.87; Η,4·78; JU9.20; S,8.79; F,2.60; Cl，6.80 実験値 C,37·82; H,4.76; N, 19.35; S,8.60; P,2.8〇; cl,6.66 實施例6 - 4 (1 )化合物 2 6 ( 0 · 6 6 in g，2 . 2 7 m in ο 1 )溶於甲腈 5 m i，於室 溫攪拌下加化合物3d(2.29g， 1.3eq)之甲腈1()ml溶液而 攪拌1 · 5小時後，減壓濃縮，加乙醚7 Q in 1 ,濾集不溶物 粉末，得化合物3 6 d ( 2 . 6 5 g )。 lH-NMR(DMS0-d6)d : 1.36(9H, s), 1.50(9H, s), 2.15(2H, m), 2.80(3H, s), 3.23(2H, m), 3.45(2H, m), 3.77(3H, s), 4.35(2H, m), 4.50(4H, m), 5.09(1H, d, J=5.2Hz), 5.29(2H, s), 6.11, 5.59(2H, ABq, J=13.9Hz), 5.95(1H, dd, J=8.6 Hz, 5.2 Hz), 6.94(2H, d, J=8.6 Hz), 7.38(2H, d, J=8.6 Hz), 7.96(1H, dd, J=8.2 Hz, 5.8 Hz), 8.86( 1H, d, J=5.8Hz), 9.04(1H, d, J=8.2Hz), 9.10(1H, s), 9.74(1H, d, J二8.6 Hz), 12·62(1Η, s) IR(Nujoi)cm·1: 1782,1710,1680,1545,1515,1460 (2 )化合物3 6 d ( 2 · 6 5 g，2 · 4 8 m ra 0 1 )溶於二氯甲烷4 5 m 1和 硝酸甲酯2 0 ηι 1而冰冷加甲氧苯（3 · 2 4 m 1， 1 2 e q )和氯化鈦 (2 · 7 3 ία 1 , 1 〇 e q )而於5 °C攪拌1小時後，攪拌注入0 . 2 5 N 鹽酸60ml和乙醚120ml之混液。分取水層，用乙醚300ml 洗淨後，於Η P - 2 0層析而凍乾，得化合物3 7 d ( 0 · 4 8 g , 26% ) 0 1H-NMR(D20)c5 : 2.43(2H, m), 2.75(3H, s), 319(2H, t, J=8.4Hz), 3.32, 3.65(2H, ABq, J=18.0 Hz), 4.66(6H, m), 5.26(1H, d, J=5.l Hz), 5.65, 5.92(2H, ABq, J=14.6 Hz), 5.87(1H, d, J=5. L Hz), 7.90(1H, dd, J=8.4 Hz, 6.3 Hz), 8.8K1H, d, J=8.4 Hz), 8.87(1H, d, J=6.3 Hz), 8.89(LH, s) IR(KBr )c^[: 1774, 1671,1615,1526,1387 元素分析 C24H27N10O5S2F· 1· 1HC1 ·4·ΟΗ2〇 計算値 C,39.44; Η,4·99; Μ9·17; S，8.77; F,2.60; Cl，5.34 -63- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝
ϋ .1 n >1 I ϋ ϋ I I I
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 526202 A7 B7 五、發明說明（^ ) 実験値 C,39·46; Η,5·02; N,19.43; S，8.71; F，2.56; Cl，5.36 實施例7
β—I
Boc AJGj/anisole
丨〜〇H HC1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (1)化合物 32(0.78mg， 1·79ιηιπο1)溶於甲腈 17ml,於室 溫攪拌下加化合物3 b ( 1 · 5 0 g，1 · 1 e q )而攪拌1 · 5小時後， 減壓濃縮而加乙醚8 0 in 1，濾集不溶物粉末，得化合物3 8 b (1 . 7 7g , 83 % ) 〇 iH-NMRide-DMSOjd : 0.54(6H, q, J=8.1 Hz), 0.89(9H, t, J=8.1 Hz), 1.24(3H, t, J=6.9Hz), 1.38(9H, s), 1.51(9H, s), 2.10(2H, m), 3.25(8H, m), 3.60(2H, m), 3.76(3H, s), 4.20(2H, q, J=6.9Hz), 4.45(2H, m), 5.10(1H, d, J=4.8 Hz), 5.29(2H, s), 5.59, 6.10(2H, ABq, J^14.4Hz), 5.94(tH, dd, J=8.4 Hz, 4.8 Hz), 6·94(2Η, d, J=8.7 Hz), 7·38(2Η, J=8.7 Hz), 7.96(1H, dd, J=9.0 Hz, 5.4 Hz), 8.86(1H, d, J=5.4Hz), 9.04(1H, d, J=9.0 Hz), 9.10(1H, s), 9.67(1H, d, J=8.4 Hz), 12.59(1H, s) IR(Nujol)cin^1: 1770,1710,1680,1540,1455,1370 (2 )化合物 3 8 b ( 1 . 7 5 g , 1 · 4 7 in ία ο 1 )溶於二氯甲烷 2 8 m 1 和 硝酸甲酯7 m 1而冷卻-2 0 °C。添加甲氧苯（1 · 9 1 in 1 , 1 2 e q ) 和氯化鋁-硝酸甲酯溶液（1M, 14.7ml, 10eq)而於- 5°C攪 拌1小時後，攪拌注入0 · 2 5 N鹽酸3 5 m 1和乙醚7 0 m 1之混 液。分取水層，用乙醚1 2 0 m 1洗淨後，於Η P - 2 0層析而凍 乾，得化合物 3 9 b ( 0 · 1 3 g , 1 2 % )。 1H-NMR(D2〇)c5 ： 1.30(3H, t, J=6.9Hz), 2.42(2H, m), 3.22(4H, m), 3.31, 3.64(2H, .---I I---訂--------. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x烈7公釐） 526202 ——_—·一一' A7 t * B7 五、發明說明（w) ABq, J=18.2 Hz), 3.83(2H, t, J=5.4 Hz), 4.33(2H, q, J=6.9 Hz), 4.65(2H, t, ,J二6.6 Hz), 5.23(1H, d, J=4.8 Hz), 5·62, 5.90(2H，ABq, J:M.6 Hz)，5.86UH， d，J二4.8Hz)，7.89(1H, dd, J=8.1 Hz, 6.6 Hz), 8.80(1H，d，J二8.1 Hz), 8.84(1H， d, J=6.6 Hz), 8,88(1H, s) IR(KBr)cm-1: 1773,1669,1611,1527,1388 元素分析 C25H3〇N〖(3〇6S2，l· 1HC 卜5·2Η2〇 計算値 C,39.27; Η,5·48; Ν，18·32; S，8.39; Cl,5.10 実験値 C,39.24; Η,5·59; Ν，18·13; S，8.39; Cl，5.32 實施例8 - 1〜實施例8 - 2之反應流程如下
、n〜〇h
Boc
40c R = CH2F
N Η 39c R = CH2F (Ex8-2)
.OH HC1 實施例8 - 1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (1 )化合物3 3 ( 1 · 9 m g，5 · 9 3 m in ο 1 )溶於甲腈5 7 m 1，於室溫 攪拌下加化合物3 b ( 4 · 9 5 g，1 · 1 e q )之甲腈2 0 in 1溶液而攪 拌3小時後，減壓濃縮而攪拌投入異丙醚5 Q 0 m 1，濾集 沈澱，得化合物4 Q b ( 6 · 0 7 g , 9 5 % )。 ^-NMRidrDMSO)^ : 1.24(3H, t, J=6.8 Hz), 1.36(9H, s), 1.51(9H, s), 2.i2(2H, m), 3.35(8H, m), 3.77(3H, s), 4.20(2H, q, J=6.8Hz), 4.45(2H, m), 5.10(1H, d, J=4.9Hz), 5.29(2H, s), 5.59, 6.ii(2H, ABq, J=i4.5Hz), 5.94(1H, dd, J=8.4 Hz, 4.9 Hz), 6.94(2H, d, J=8.8 Hz), 7.38(2H, d, J=8.8 Hz), 7.95(1H, dd, J=7.7
Hz, 6.2Hz), 8.86(1H, d, J^6.2Hz), 9.03(1H, d, J=7.7Hz), 9.10(1H, s), 9.66(1H, -65- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 526202 1 * Α7 Β7 五、發明說明（k) d, J=8.4 Hz), 12.58(1H, s) IR(Nu.jol )cmH： 1790, 1715, 1545,1460,1380 (2 )化合物 4 0 b ( 6 · ϋ 5 g , 5 · 6 m m ο 1 )溶於二氯甲烷 1 2 0 in 1 和 硝酸甲酯8 6 m 1而冷卻-2 0 °C。添加甲氧苯（7 · 3 0 in 1， 1 2 e q ) 和氯化鋁-硝酸甲酯溶液（1 Μ， 5 6 m 1 , 1 0 e q )而於-5 °C攪 拌1小時後，攪拌注入〇 . 2 5 N鹽酸1 2 0 m 1和乙醚2 4 0 m 1之 混液。分取水層，用乙醚1 2 0 m 1洗淨後，於Η P - 2 Q層析而 凍乾，得化合物3 9 b ( 1 . 8 1 g , 4 2 % )。物性數據和實施例 7 —致。 實施例8 - 2 (1)化合物 33(0.70mg, 2·2ιηιπο1)溶於二氯甲烷 30ml，於 室溫攪拌加化合物3 c ( 1 . 8 5 g， 1 · 1 e q )之甲腈7 m 1溶液而 攪拌3小時後，減壓濃縮而攪拌投入異丙醚2 Q 0 Hi 1 ,濾 集沈澱，得化合物4 Q c ( 2 · 01 g，8 4 % )。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝---- 訂-------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 526202 . . A7 B7 五、發明說明（α) 8.88(1H, s) IR(KBr)cni·*1: 1778, 1675,1616,1525,1386 元素分折 C24H27N〖0〇6s2F· 1· 1Η(^·4·ΟΗ2〇 C,38.60; H,4.87; N,18.75; S.8.59; F^.54; Cl, 実験値 C,38.67; Η,4·84; N,18.57; S,8.24; F,2.37; Cl,5.13 實施例9-1〜實施例9-4之反應流程如下。 N^N^COl· S〜 B〇cHN气人丫§-11、少s、
co2pmb 3b R = Et 3c R = CH2F 23 )NHMe
ONHMe 41c R = CH2F
42b R = Et (Ex9-1) 42c R = CH2F (Ex9-2) 、C〇NHMe (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂：
實施例9 - 1 (1 )化合物 2 3 ( 2 4 7 m g， 5 · 9 3 in m ο 1 )溶於甲腈 D M F 7 III 1 ,於 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 冰冷攪拌1小時後，攪拌下徐徐加乙醚4 0 Q ffl 1，濾集沈 澱，得化合物4 1 b ( 1 · 3 2 g )。 lH-NMR(drDHS0)(5 : 1.24(3H, t, J=7.0 Hz), 1.51(9H, s), 2.68(3H, d, J=4.6 Hz), 3.54(2H, m), 3.77(3H, s), 4.20(2H, q, J=7.0 Hz), 5.15(1H, d, J=5.0 Hz), 5.27(2H, s), 5.59, 6.14(2H, ABq, J=14.8 Hz), 5.93(IH, dd, J=8.2 Hz, 5.0 Hz), 6.93(2H, d, J=8.6 Hz), 7.37(2H, d, J=8.6 Hz), 7.96(1H, dd, J=9.0 Hz, 5.6 Hz), 8.38(1H, d, J=9.0 Hz), 8.87(iH, d, J=5.6 Hz), 9.00(1H, s), 9.68(1H, d, J^8.2 Hz), 12.59(1H, s) -67- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X W7公釐） 526202 • ' A7 B7 五、發明說明（α) IRiNujoDcm'1: 1785, 1715, 1680,1550,1460 (2)化合物41b(1.31g, 1.38mmol)溶於二氯甲烷28ml和 硝酸甲酯9 m 1 ,冷卻-2 0 °C而加甲氧苯（1 · 8 in 1， 1 2 e q )和 氯化鋁-硝酸甲酯溶液（1 Μ , 1 3 · 8 in 1 , 1 0 e q )。於-5 °C攪 拌1小時後，攪拌注人G · 2 5 N鹽酸7〇1111和乙醚14〇1111之混 液。分取水層，用乙醚1 2 Q m 1洗淨後，於Η P - 2 0層析而凍 乾，得化合物 4 2 b ( 0 · 4 5 g , 4 9 % )。 iH-NMRiDgOJd : 1.29(3H, t, J=7.0Hz), 2.81(3H, s), 3.28, 3.61(2H, ABq, J=i8.1 Hz), 4.3K2H, q, J=7.0Hz), 5.22(1H, d, J=5.0Hz), 5.34(2H, s), 5.67, 5.91(2H, ABq, J=14.8Hz), 5.86(1H, d, J=5.0Hz), 7.88(1H, dd, J=8.0Hz, 6.2Hz), 8.66(1H, d, J=8.0 Hz), 8.83(1H, s),8.90(lH, d, J=6.2 Hz) IR(KBr)cm-[: 1773,1673,1613,1385 元素分析 C23H24N1006S2.3.7H2〇 計算値 C,41.40; Η,4·74; N，2〇.99; S,9.61 実験値 C,41.37; H,4.69; N,21.34; S,9.56 實施例9 - 2 (1 )化合物 2 3 ( 4 7 6 m g，2 · 5 m m ο 1 )溶於 D M F 1 0 m 1 ,於冰冷攪 拌下加化合物3 c ( 2 · 2 9 g，1 · 2 e q )而室溫攪拌1小時後， 攪拌下徐徐加乙醚5 Q 0 in 1 ,濾集沈澱，得化合物4 1 c (2.81g)〇 iH-NMRidrDMSO)^ :1.51(9H, s), 2.68(3H, d, J=4.2 Hz), 3.5(2H, m), 3.77(3H, s), 5.15(1H, d, J=4.8 Hz), 5.27(2H, s), 5.59, 6.14(2H, ABq, J=15.0 Hz), 5.82(2H, d, J=56.0Hz), 5.96(1H, m), 6.93(2H, d, J=8.4Hz), 7.37(2H, d, J=8.4 Hz),7.96(lH, dd, J=9.0 Hz, 5.6 Hz), 8.37(1H, d, J=5.6 Hz), 8.87(1H, d, J=9.0 Hz), 8.90(1H, d, J=8.2 Hz),9.01(lH, s), 12.67(1H, s) IR(Nujol)cm-1: 1780,1705,1660,1455,1370 —68 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X心/公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝
---——訂---------線J 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 526202 • ' A7 B7 五、發明說明（衫） (2 )化合物4 1 c ( 2 · 3 8 g，2 · 5 m m ο 1 )溶於二氯甲烷5 0 m 1和硝 酸甲酯2 5 m 1而冰冷加甲氧苯（3 . 2 6 m 1 , 1 2 e q )和氯化鈦
(2 · 7 5 m 1 , 1 0 e q )。於5 °C攪拌1小時後，攪拌注入0 . 2 5 N 鹽酸2G Oml和乙醚300ml之混液。分取水層，用乙醚30Qml 洗淨後，於Η P - 2 0 S S層析而凍乾，得化合物4 2 c ( 0 . 6 0 g , 3 6 % ) 〇 [H-NMIUDsOM : 2·81(3Η, s), 3,26, 3·61(2Η, ABq, J:18· 1 Hz), 5·23(1Η, d，J:4.8 Hz), 5.33(2H, s), 5.67, 5.91(2H, ABq, J=l4.8Hz), 5.82(2H, d, J=53.4Hz), 5.85(1H, d, J=4.8Hz), 7.87(1H, dd, J=8.2Hz, 5.8Hz), 8.65(1H, d, J=8.2Hz), 8.82(1H, s), 8.90(1H, d, J=5.8 Hz) IR(KBr)cm·1: 1774,1675,1613,1527,1387 元素分析 C22H2iNi〇〇6S2F.3· 2H2〇 計算値 C,39.90; H,4.17; N,21.15; S, 9.68; F，2.87 実験値 C，39.91; Η,4·25; Ν，21·32; S，9.84; F，2.68 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 -69- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 526202 A7 B7 五、發明說明（W ) 用參考例1 3〜3 3所得原料合成實施例1 〇〜3 3之化合物 實施例1 〇
43
75b
AlCl3/anisole
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (1)參考例 13之化合物 43(0 . 264g, 1·5ιηιηο1)溶於 DMF 7ΐβ1 ，於冰冷攪拌下加化合物3 b ( 1 · 4 8 g， 1 · 3 e q )之甲腈4 m 1 溶液而室溫攪拌1 . 5小時後，減壓蒸除甲腈，攪拌下徐徐 加乙醚4 0 0 m 1 ,濾集沈澱，得化合物7 5 b ( 1 · 4 1 g，産率 100% )〇 ίΗ-麵⑽S(M6) d :1.24(3H,t，J=7.2Hz), 1.51(9H,S), 3.77(3H,S), 4.20(2H,q,J=7.2Hz), 5.13(lH,d,J=5Hz), 5.28(2H,m), 5.58,6.14(2H,ABq,J=14.6Hz), 5.93(lH,dd,J=8.6Hz,5Hz), 6.93(2H,d,J=8.8Hz), 7.34(2H,d,J=8.8Hz), 7.57( 1H,S), 7.88(IH,S), 7.96(2H,ni), 8.88( lH,m), 9.01(1H,S), 9.68(lH,d,J=8.6Hz), 12.59(1H,S) ^(^013)0111^:3250, 1780, 1710, 1680, 1550, 1390 (2)化合物75b(1.40g， l.Sfflinol)溶於二氯甲烷3〇ffll和硝 酸甲酯l〇ml而冷卻_20°C。添加甲氧苯（ι·95ηι1， 12eq) 和氯化鋁-硝酸甲酯（1 5 m 1 , 1 0 e q )而於-5 °C攪拌3 0分後 ，攪拌注入〇 · 25N鹽酸7Gml和乙醚140ml之混液。分取水 層，用乙醚140ml洗淨後，於ΗΡ~2ϋ層析而凍乾，得化合 物 76b(0.42g，43%”0 •70— 尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 一裝---------訂---------線- 526202 ' 1 A7 - B7 五、發明說明U9 ) ：H-NMR(D2〇) δ :L29(3H，t,J=7Hz), 3.28,3.61(2H,ABq, J=18Hz), 4*3K2H,q,Jr7Hz), 5.22(iH,d,J-4.6Hz), 5.4Q(2H，S), 5』6,5.91(2H,ABq,J=14.6Hz),5.8fi(lH,d,J:4.6Hz),7.89(lH，dd，J4.2Hz，8.4Hz)， 8.69(LH,d,J=8.4Hz), 8.83(1H,S), 8.90(lH,d,J=6.2Hz) IR(KBr)cm-1:1770,1684,1613,1525 元素分析： 計算値 C,40.67; H，4.50; N,21.56; S,9.87 実験値 C,40.66; Η,4·18; N,21.39; S,9.92 實施例1 1
(1)參考例 13 之化合物 4 3 ( 0.5 2 9 g，3 mmol)溶於 DMF 14ml ，於冰冷攪拌下加化合物3 c ( 2 . 3 8 g , 1 . 2 e q )之甲腈3 m 1 溶液而室溫攪拌2小時後，減壓蒸除甲腈，攬拌下徐徐 加乙醚6 0 0 m 1，據集沈澱，得化合物7 5 c ( 2 . 6 4 g，産率 10 0% ) 〇 !H-NMR(DHS0-d6)d:1.51(9H，S)，3.77(3H，S)，5.15(lH，d，J=5Hz)，5·26(2Η，πι)， 5.59,6.12(2H,ABq,J=14.5Hz), 5.82(2H,d,J-56.4Hz), 6.93(2H,d,J-8.6Hz), 7.57(1H,S), 7.93(3H,m), 7.37(2H,d,J=8.6Hz), 8.88(lH,m), 9.01(1H，S)， 9.89(lH，d,J=8.6Hz), 12.66(iH,S) -71 - 度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I I I-----訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 526202 A7 _B7_五、發明說明（”） IR(CHCl】）cm·1:1775, 1715,1670,1545,1385 (2 )化合物7 5 c ( 2 · 6 3 g , 3 · 1 4 m m ο 1 )溶於二氯甲烷6 0 m 1和 硝酸甲酯3 0 m 1，冷卻攪拌後，加甲氣苯（4 . 0 9 m 1 , 1 2 e q ) 和氯化鈦（3 · 4 5 in 1 , 1 0 e q )。於-5 °C攪拌1 . 5小時後，攪 拌注入0 · 2 5 N鹽酸2 0 0 m 1和乙醚2 8 0 ra 1之混液。分取水層 ，用乙醚2 8 0 m 1洗淨後，於Η P - 2 ϋ層析而凍乾，得化合物 76b(0.50g，産率 25%))。 !H-NMR(D20) 5 :3.26,3.61(2H,ABq,J^18.0Hz), 5.23(2H,d,J=5Hz), 5.39(2H,S), 5.65,5.90(2H,ABq,J=14.0Hz), 5.81(2H,d,J二53.6Hz), 5.86(lH,d,J=5Hz), 7.87(lH,dd,J=8.4Hz,6.2Hz), 8.68(lH,d,J=8.4Hz), 8.82(1H,S), 8.90(lH,d,J=6.2Hz) IR(KBr1770,1684,1614,1525,1487,1463 元素分析： 計算値 C,38.48; Η,4·03; Ν,21·37; S,9.78; F，2.9〇 実験値 C，38.46; H,3.73; Ν,21·16; S,9.55; F,2.74 實施例1 2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3b 44 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A1C13/甲氧苯
N CONMe- 7 8b (1 )參考例1 4之化合物4 4 ( G · 2 4 5 g，1 · 2 m m 0 1 )和化合物3 b (1 · 1 8 g， 1 · 3 e q )溶於D M F 8 m 1，於室溫攪拌l · 5小時後， 攪拌下徐徐加乙醚3 0 0 m 1，濾集沈澱，得化合物7 7 b (1 . 2 6 g，産率 1 (] 0 % )。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------訂·-------- 526202 A7 B7五、發明說胡（7/ ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 !H-NMR(DMS0-d6)c5 :1.24(3H,t,J=7Hz), 1.51(9H,S), 2.91(3H,S), 3.14(3H,S), 3.77(3H,S), 4.^0(211,q,J=7IIz), 5.14( Lll,d,J-51Iz), •5-25,5.31(2H，ABq，J=12.2Hz), 5.59(4H，m), 5.93( lH,dd,J^5Hz), 5.93(2H,d,J=8.4Hz), 7.37(2H,d,J-8.4Hz), 7.95(2H,m), 8.89(1H,m), 8.93(1H,S), 9.68(lH,d,J=8.2Hz), 12.59(1H,S) IR(Nujol )0111-1:1785, 1715,1660,1545,1460,1379 (2 )化合物7 7 b ( 1 · 2 4 g， 1 · 2 9 m m ο 1 )溶於二氯甲烷2 6 m 1和 硝酸甲酯8 ία 1 , - 2 0 °C冷卻攪拌後，加甲氧苯（1 . 6 8 m 1 , 1 2 e q )和氯化鋁-硝酸甲酯（1 2 . 9 m 1 , 1 0 e q )。而於-5 °C攪 拌30分後，攪拌注入0 . 25N鹽酸70ml和乙醚140ml之混液 。分取水層，用乙酸1 4 Q ra 1洗淨後，於Η Ρ - 2 0層析而凍乾 ，得化合物 7 8 b ( 0 . 3 7 g，4 5 % ))。 !H-NMR(D20) δ :1.29(3H,t,J=7Hz), 2.30(3H,S), 3.21(3H,S), 3.27,3.61(2H,ABq,J=l9.6Hz), 4.31(2H,q,J=7Hz), 5.22(lH,d,J=5Hz), 5.58(2H,S), 5.66,5.90(2H,ABq,J=14.8Hz), 5.86(lH,d,J-5Hz), 7.87(lH，dd，J=8.2Hz,6Hz)， 8.61(lH,d,J二8·2Ηζ), 8.76(1H,S), 8.89(lH，d,J=6Hz) IR(KBr)cr1:1774,1654,1524,1463,1384 元素分析：（：ηΗπΝμ〇Α·4·2Η20 計算値 C，41.7&; Η，5·02; N,20.29; S,9.29 実験値 C，41.83; H，4.94; N,20.47; S，9.47 實施例1 3 —7 3— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） • J— i-i Ji ϋ ϋ i I I 0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · 526202 A7 _B7 五、發明說明（P )
(1)參考例14之化合物44(0.408g, 2minol)和化合物3c (1 · 8 3 g，1 . 2 e q )溶於D M F 1 3 m 1，於室溫攪拌1 · 5小時後 ，攪拌下徐徐加乙醚5 0 Q m 1，濾集沈澱，得化合物7 7 c (2 · 0 5 g ,産率 1 0 0 % )。 !H-NMR(DMS0-d6) δ :1.52(9H,S), 2.91(3H,S), 3.15(3H,S), 3.77(3H,S), 5.16(lH,d,J=4.8Hz), 5.30(2H,m), 6.00(2H,m), 5.8(2H，d,J二55Hz), 6.93(2H,d,J=8.6Hz), 7.37(2H,d,J=8.6Hz), 7.96(2H,m), 8.87(lH,m), 8.93(1H,S), 12.67(1H,S) IRiNujoDcm-1:1785, 1710,1660,1460,1379 (2 )化合物7 7 c ( 2 . 0 3 g , 2 in m ο 1 )溶於二氯甲烷4 0 m 1和硝 酸甲酯2 0 m 1，冷卻攪拌後，加甲氧苯（2 . 6 1 in 1 , 1 2 e q )和 氯化鈦（2 . 2 0 in 1 , 1 0 e q )，於-5 °C攪拌1 . 5小時後，攪拌 注入0 . 2 5 N鹽酸2 0 0 m 1和乙醚3 0 0 in 1之混液。分取水層， 用乙醚3 0 0 m 1洗淨後，於Η P - 2 Q層析而凍乾，得化合物 78c(0.27g,産率 20%))。 !H-NMR(DjO) δ :3.0(3H,S), 3.21(3H,S), 3.26,3.61(2H,ABq,J=18.1Hz), 5.23(lH,d,J=4.8Hz), 5.58(2H,S), 5.81(2H,d,J二54.2Hz), 5.66,5.90(2H,ABq,J=14.8Hz), 5.86(lH,d,J=4.8Hz), 7.86(1H,dd,J=8.2Hz,6.2Hz), 8.60(lH,d,J=8.2Hz), 8.76(1H,S), 8.89(lH,d,J=6.2Hz) IR(KBr)cr':1773,1651,1527,1491,1463,1394 _74— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 .- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 526202 ΚΙ Β7 五、發明說明（〜） 3b + 45 元素分析：Cr]HnN丨丨F*4.1H2〇 計算値 C,39.89; H,4.54; N，20.23; S,9.26; F，2.74 実験値 C，39.93; Η,4·58; Ν，20·40; S,9.34; F，2.68 實施例1 4
79b
y,com2 NH-BOC A1C13/甲氧苯
.CONH 2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (1 )參考例1 5之化合物4 5 ( 0 · 5 G 7 g , 1 · 3 in «1 0 1 )和化合物3 b (1.28g, 1.3eq)溶於DMF 8ml,於3°C攪拌16小時後，攪 拌下徐徐加乙醚3 Q 0 in 1 ,濾集沈澱，得化合物7 9 b ( 1 · 2 6 g ，産率78% ) β :H-NMR(DMS0-d6)cJ :1.25(3H,t,J=7Hz), 1.40(9H,S), 1.5l(9H,S), 3.78(3H,S), 4.22(2H,q,t=7Hz), 5.15(iH,q,J=5Hz), 5.60,6.15(2H,ABq,J二14·2Ηζ), 5.95(lH,dd,J=9Hz,5Hz), 6.94(2H,d,J=8.6Hz), 7.38(2H,d,J=8.6Hz), 7.95(lH,m), 8.88(lH,m), 9.02(1H,S), 9.68(lH,d,J=9Hz), 12.6(1H,S) ^(^013)^^:1780, 1715, 1680,1545,1515 (2)化合物79b(1.16g， l.Olmmol)溶於二氯甲烷20ml和 硝酸甲酯7 π» 1，冷卻攪拌後，加甲氣苯（1 · 3 2 m 1 , 1 2 e q ) 和氯化鋁-硝酸甲酯（1 〇 · 1 m 1，1 0 e q )。於5 °C攪拌1 · 5小 時後，擾拌注入〇 · 2 5 N鹽酸5 0 m 1和乙醚1 0 0 m 1之混液。分 取水層，用乙醚1 Q Q πι 1洗淨後，於Η P - 2 0層析而凍乾，得 化合物 80b((K12g，15%))。 ^75- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） · I I I I I I —訂--------- %· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 526202 k A7 _ B7_ 五、發明說明（Μ) ;H-NMR(D20) (5 :1.27(3H,t,J=7Hz), 4.30(2H,d, J-7Hz), 5.20( 1H, d, J=：4.6Hz), 5.33(2H,S), 5.63,5.89(2H,ABq,J=14.6Hz), 5·84( 1H,d，J=4.6Hz)， 7.86(lH,dd,J=8.2Hz，6.6Hz)， 8.64(lH,d,J=8.2Hz), 8.80(1H,S), 8.88(lH,d,J=6.6Hz) IRiKBrJcr1:1772,1671,1612,1526,1462,1385 元素分析：（^Hnt^07Sr4.6H20 計算値 C,41.92; Η，4·07; N,21.73; S，8.29 実験値 C，41.41; Η,5·〇9; N，21.26; S,8.47 實施例1 5 c
(1 )參考例1 6之化合物4 6 ( Q · 3 1 8 g , 1 · 5 1 in m ο 1 )和化合物3 b (1 _ 3 8 g，1 · 2 e q )溶於D M F 7 m 1，於室溫攪拌4 5分後，攪 拌下徐徐加乙醚3 0 G m 1 ,濾集沈澱，得化合物8 1 b ( 1 . 4 8 g ，産率 100% )。 !H-NMR(DMS0-d6) ¢5 :1·24(3Η,t,J二7.2Hz), 1.51(9H,S), 3.76(3H,S), 4.20(2H,q,J=7.2Hz), 5.11 (1H, d, J=5Hz), 5.29(2H,in), 5.60,6.14(2H,ABq,J=18.6Hz), 6.0(3H,m), 6.93(2H,d,J=8.6Hz), 7.38(2Hsd,J=8.6Hz), 7.60(lH,d,J=7.2Hz), 7.89(4H,m), 8.50( 1H,m), 8.9(2H,ni), 9.19(IH,S), 9.67(lH,d,J=8.2Hz), 12.59(1H,S) IR(Nu.jol )〇〇1*!: 1790,1715, 1675,1550,1461,1380 __ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 2…公釐） ---Γ-Ι--Γ ------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . 526202 • A7 _B7_ 五、發明說明（#) — (2)化合物81b(1.46g, 1.51mmol)溶於二氯甲烷30ml和硝 酸甲酯1 0 m 1 ,冷卻攪拌後，加甲氣苯（1 _ 9 7 m 1 , 1 2 e q )和 氯化鋁-硝酸甲酯（1 5 m 1 , 1 0 e q )。而於-5 °C攪拌1.5小時 後，攪拌注人0.25N鹽酸70ml和乙_140ih1之混液。分取 水餍，用乙醚1 4 0 β 1洗印後，於丨丨P - 2丨)斶析而凍乾，丨3化 合物 8 2 b ( 0 · 4 0 g，産率 3 8 % ))。 ^-NMRiD^) δ :L30(3H,t,J=7.4Hz), 3.32,3.64(2H,ABq, J=18.2Hz), 4.32(2H,q,J=7.4Hz), 5.24(1H,d,J=5Hz), 5.69,5.94(2H,ABq,J=14.6Hz), 5.86(lH,d,J=5Hz), 5.95(2H,S), 7.59(2Hfni), 7.82( lIllddlJ=8.2IIz4R.2IIz), 8.06(lH,m), 8·52(1Η,·), 8.55(lH,d,J=8.2Hz), 8.89(tH,d,J=6.2Hz), 8.98(1H,S)、 IRiKBrJcm-1:1776,1672, 1617,1525,1483,1461,1438 元素分析： 計算値 C,44·84; Η,4·56; Ν,20·11; S,9.21; Cl,1·53 実験値 C,44.80; Η,4·58; N,20.13; S,9.05; Cl,1.69 實施例1 6 iT7IT.l-----裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · 3c 46 B〇C_
TiCl4/甲氧苯
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 HCl Ό (1 )參考例1 6之化合物4 6 ( G · 4 2 g , 2 m m ο 1 )和化合物3 c (1 . 8 3 g , 1 · 2 e q )溶於D M F 8 m 1 ,於室溫}S拌1小時後， ft拌下徐徐加乙醚3 0 0 m 1 ,濾集沈澱，得化合物8 1 c (2 · 12g,産率 100% )。 -77- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 526202 1 A7 ____B7 五、發明說明（# ) 'H~NMR(DMS0""d6) (5 :1.51(9H,S), 3.76(3H,S), 5.13( lH,d, J=5.2Hz), 5 28(^H m) 5.66(3H,m), 5.92(3H,m), 6·92(2H，d,J=8·4Hz), 7.37(2H,d，J=8.4Hz)， 7.60(lH,d,J=7.8Hz), 7.93(2H,m), 8.49(lH,m), 8.84(lH,d,J二6.8Hz), 8.94(lH,d,J=8.2Hz), 9.20(1H,S), 12.7(1H,S) IR(Nujol)cnrl :1785,1710, 1655,1540,1459,1375 (2)化合物81C(2.Ug，2.17minol)溶於二氯甲烷4〇ffil和硝 甲酯20ml，冷卻攪拌後，加甲氧苯（2·83ηιι，i2eq)和 氯化欽（2 · 3 8 in 1 , 1 Q e q )，於5 °C擾伴1 · 5小時後，擬伴注 入〇·25Ν鹽酸120ral和乙醚250ml之混液。分取水層，用 乙醚250ml洗淨後，於HP-2Q層析而凍乾，得化合物78c (0 · 34g，産率 22% ))。 ^-NMRiDjO) δ :3.31,3.64(2H,ABq,J-17.4Hz), 5.24(lH，d,J二5Hz), 5.69,5.94(2H,ABq,J=14.6Hz), 5.88(lH,d,J=5Hz), 5.83(2H,d,J=58Hz), 5.97(1H,S), 7.62(2H,m), 7.80(lH,dd, J=8.2Hz,6.2Hz), 8. ΙΙ(ΙΗ,πι), 8.54(2H,m), 8.88(lH,d,J=6.2Hz), 8.97(1H,S) IRiKBr)^1:1775, 1676,1616,1525,1484, 1462, 1438 元素分析：（：πΗηΝΗ〇θπ·0·6Η(：1,3·6Η2〇 計算値 C,42.21; Η,4.08; Ν,19·69; S,9.01; F,2.67; Cl，2.99 実験値 C,42.29; Η，4·13; Ν，19·63; S,8.79; F,2.62; Cl,2.95 實施例1 7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 0 -
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X ?97公釐） 526202 A7 B7 ------
、C〇NH〜NH —B〇c 83b 五、發明說明（77 3b + 48 A1C13/甲氧苯
(1) 參考例17之化合物48(G.45g，1.71fflin〇1)和實施例l〇 化合物3 b ( 1 · 6 9 g，1 · 3 e q )溶於D M F 7 m 1，於室溫攪拌1小 時後，攪拌下徐徐加乙醚3 0 0 in 1，濾集沈澱，得化合物 83b (2· 03g，産率 100% )。 lH-NMR(DMS0-d6)cJ :1.22(9H,S), 1.23(3H,t,J=7Hz), 1.50(9H,S), 3.77(3H,S), 4.19(2H,q,J=7Hz), 4.52(2H,m), 5.09(1H,d,J=5.2Hz), 5.29(2H,m), 5.62,6.09(2H,ABq,J=14.6Hz), 5.94(lH,dd,J=8.2Hz,5.2Hz), 6.95(2H,d,J=9Hz), 7.39(2H,d,J=9Hz), 7.98(lH,m), 8.88(lH,d,J=6.2Hz), 8.96(lH,d,J=8.2Hz), 9.01(1H,S), 9.65(lH,d,J=8.2Hz), 12.59(1H,S) IR(CHCMcnT【：1780,1720,1695,1545,1518,1390 (2) 化合物83b(1.83g, 1.79raffl〇l)溶於二氯甲烷36mi和硝 酸甲酯1 2 in 1，冷卻攪拌後，加甲氧苯（2 · 3 4 in 1， 1 2 e q )和 氯化鋁-硝酸甲酯（17.9ml, 10eq)。而於5。〇攪拌1.5小時 後，攪拌注人〇 · 2 5 Ν鹽酸8 0 m 1和乙醚1 6 0 in 1之混液。分取 水層，用乙醚1 6 0 m 1洗淨後，於Η P - 2 Q層析而凍乾，得化 合物 8 4 b ( 0 · 4 4 g，産率 3 5 % ))。 !H-NMR(D!0)(5 :L31(3H，t，J=7.2Hz), 3.32,3.63(2H，ABq，J:[7.7Hz), 3.67(3H,m), 4.33(2H,q, J=7.2Hz), 4.91(2H, t, J=6Hz), 5.22( lH,d,J=5Hz;)， 5.64,5.94(2H,ABq,J=14.8Hz), 5.85(lH,d,J=5Hz), 7.92(1H,dd,J=8.2Hz,6.4Hz), 8.86(lH,d,J=8.2Hz), 8.87(lH,d,J=6.4Hz), 8.92(1H,S) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X ?§7公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I ϋ ϋ I n n 一-0*· · 瘡丨 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5262〇2
五、發明說明（以） IRiKBrJcr1:1772,1669, 1634,1524,1488,1464 元素分析：（^心^0而.1.4刖1，3.9士0 計算値 C,38.08; Η,4·82; N,20.18; S，9.24; Cl，7.15 実験値 C,38·04; Η,4.96; Ν,19·8ϋ; S,9.09; Cl，7.11 實施例1 8
'NHEt 86b
t E C \ 〇 N— B HC1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 · (1 )參考例1 9之化合物5 3 ( 0 · 5 9 g , 1 · 9 4 mm 〇 1 )溶於甲睛 5 m 1 ,於冰冷攪拌下加化合物3 b ( 1 · 6 2 g，1 · 1 eq )之甲睛 1 〇 ro 1溶液而室溫攪拌1 · 5小時後，減壓蒸除甲腈，摄伴 下徐徐加乙醚7 0 m 1 ,濾集沈澱，得化合物8 5 b ( 1 · 6 9 g， 産率82 % )。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 !H-NMR(DMS0-d6)5 :1.05(3H,m), 1.23(3H,t,J=6.6Hz), 1.35(9H,S), 1.51(9H,S), 2.1(2H,m), 3.19(4H,m), 3.76(3H,S), 4.20(2H,q,J=7.2Hz), 4.45(2H,m), 5.1(lH,d,J=4.8Hz), 5.27,5.31(2H,ABq,J=12.3Hz), 5.96(1H,dd,J=8.7Hz,4.8Hz), 5.59,6.ll(2H,ABq,J=14.7Hz), 6.93(2H,d,J=8.7Hz), 7.38(2H,d,J=8.7Hz), 7.96(lH,m), 8.86(lH,d, J-6.3Hz), 9.03( lH,d,J=8.1Hz), 9.11〇H,S), 9.68(lH,d,J=8.7Hz), 12.59(1H,S) IR(Nujol)cr!: 1780,1715, 1680,1545,1460,1380 (2 )化合物8 5 b ( 1 . 6 7 g , 1 · 5 7 m m ο 1)溶於二氯甲烷3 0 ra 1和 硝酸甲酯8 m 1 ,冷卻攪拌後，加甲氧苯（2 · Ο 5 in 1， 1 2 e q ：) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 2分7公釐） -80_ 526202 A7 B7 五、發明說明（π 和氯化鋁-硝酸甲酯（1 5 · 7 m 1， 1 0 e q )。於5 °C攪拌1 · 5小 時後，攪拌注入〇 · 2 5 N鹽酸4 0 m 1和乙醚8 0 m 1之混液。分 取水層，用乙醚8 G m 1洗淨後，於Η P - 2 D層析而凍乾，得 化合物 8 6 b ( 0 · 4 0 g，3 3 % ))。 !H-NMR(DjO) δ :1.29(6H,m), 2.40(2H,m), 312(4H,ni), 3.34,3.65(2H,ABq,J=18.4Hz), 4.33(2H,q,J=7.2Hz), 4.64(2H,t,J=7Hz), 5.25(lH,d,J=4.6Hz), 5.70,5.94(2H,ABq,J=14.8Hz), 7.89(lH,dd,J=8.2Hz,6.4Hz), 8.8-1( lH,d,J^8.2Hz), 8.89(1H,S) IR(KBr)cr1:1779, 1671,1633,1526,1488, 1463 元素分析：（：πυ5〇Α·1·8Η(：1，4·7Η2〇 計算値 C,39.24; Η，5·44; N,18.31; S,8.38; Cl，8.34 実験値 C，39.25; Η，5·20; N,18.30; S，8.43; Cl,8·53 實施例1 9 5.88(lH,d,J=4.6Hz), 8.85(lH,d，J:6.4Hz), (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝---- 3b + 50
Boc-i
87b
,NH-B〇C 一5J11111· A1C13/甲氧苯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
88b ,NH2 · HC1 (1 )參考例1 8之化合物5 0 ( 0 · 4 4 g , 1 · 5 2 m m 0 1 )和化合物f 3 b (1 . 3 8 g， 1 . 2 e q )溶於D M F 7 in 1，於室溫攪拌1小時後，攪拌下徐徐加乙醚3 Q Q in 1，濾集沈澱，得化合物8 7 b (1 · 5 1 g，産率 9 5 °/〇)。 'H-NMRiDMSO-de)^ :L23(3H,t,J-7.5Hz), 1.36(9H,S), 1.51(9H,S), 1.85(2H,m), 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x_^7公釐） -81- 526202 ’ ’ A7 B7 五、發明說明（p) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2.95(2H,ni), 3.77(3H,S), 4.20(2H,q,J=7.5Hz), 4.50(2H,m), 5.10(1H,d,J=4.5Hz), 5.27,5.30(2H,ABq,J=12.0Hz), 5.57,6. !0(2Η,ΛΠπ，.^Μ.6![.Ο, 5.95(lH,dd,J=8.4Hz,4.5Hz), 6.93(2H,d,J=8.7Hz), 7.38(2H,d,J=8.7Hz), 7.95(lH，m), 8.85(lH,d,J=6Hz), 9·03(1H，d,J二8.4Hz)， 9.07(1H，S)、 9.66(lH,d,J=8.4Hz), 12.6(1H,S) IR(Nujol)crl :1790,1710,1690,1545,1515,1460,1380 (2 )化合物 8 7 b ( 1 · 4 9 g , 1 · 4 2 in hi ο 1 )溶於二氯甲烷 3 0 in 1 和 硝酸甲酯1 〇 ffl 1 ,冷卻攪拌後，加甲氧苯（1 . 8 5 m 1， 1 0 e q ) 和氯化鋁-硝酸甲酯（1 4 . 2 m 1， 1 0 e q )。而於5 °C攪拌1 . 5 小時後，攪拌注入〇 . 2 5 N鹽酸6 0 m 1和乙醚1 2 0 in 1之混液。 分取水層，用乙醚12Qml洗淨後，於HP-20層析而凍乾， 得化合物88b(0.28g，産率27%))。 :H-iNMR(DjO) δ :1.30(3H,t,J=7Hz), 1.75(2H,m), 2.05(2H,m), 3.04(2H，t，J=6.8Hz), 3.31,3.64(2H,ABq,J=18.1Hz), 4.33(2H，q,J二7Hz), 4.57(2H，t，J=7Hz), 5.23(lH,d,J=5Hz), 5.64,5.89(2H,ABq,J=14.8Hz), 5.85(lH,d，J=5Hz), 7.86(lH,dd,J=8.2Hz,6.6Hz), 8.78( lH,d,J=8.2Hz), 8.81(lH,d,J=6.6Hz), 8.85(1H,S) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
IR(KBr)crl :1774,1671,1617,1523,1489,1462 元素分析：（：ΜΗΗΝια〇Α·1·6Η(：1,4·3Η20 計算値 C，39.14; Η,5·23; N,19_02; S，8.71; Cl，7.70 実験値 C，39.23; Η，5.17; Ν，19·13; S,8.57; Cl，7.68 實施例2 Q -82- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 526202 A7 B7
五、發明說明（W 3b + 54
89b I Bog aici3/甲氧苯
Ν (1 )參考例2 0之化合物5 4 ( 0 . 4 1 g , 1 · 3 hi m ο 1 )溶於甲腈4 m 1 ，於冰冷攪拌下加化合物3 b ( 1 . 0 8 g , 1 . 1 e q )之甲腈8 m 1 溶液而室溫攪拌1 . 5小時後，減壓蒸除甲腈，攪拌下徐 徐加乙醚6 0 m 1，濾集沈澱，得化合物8 9 b ( 1 . 3 3 g ,産率 95 % ) 0 !H-NHR(DMS0-d6)d :1.23(3H,t,J=7.2Hz), .35(9H,S), 1.51(9H,S), 2.10(2H,m), 3.20(2H,m), 3.77(3H,S), 4.19(2H,q,J=7.2Hz), 4.45(2H,m), 5.11(3H,m), 5.29(lH,d,J=4.2Hz), 5.59,6.10(2H,ABq,J=14.7Hz), 5.79(2H,m), 6.93(2H,d,J=8.7Hz), 7.38(2H,diJ=8.7Hz), 7.96(lH,m), 8.86(lH,d,J=6.6Hz), 9.02(lH,d,J=8.4Hz), 9.10(1H,S), 9.67( lH，d,J二8.7Hz), 12.59(1H,S), 5.94(lH,dd,J=4.8Hz,8.7Hz) IR(Nujol)cm-1:1760, 1700, 1665,1530,1500 ίί HC1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (2)化合物89b(1.31g， 1.22mmol)溶於二氯甲烷23ml和 硝酸甲酯6 ία 1，冷卻攪拌後，加甲氧苯（1 · 5 9 m 1， 1 2 e q ) 和氯化鋁-硝酸甲酯（1 2 · 2 m 1， 1 0 e q )。於5 °C攪拌1 . 5小 時後，攪拌注入0 · 2 5 N鹽酸4 0 in 1和乙醚6 0 m 1之混液。分 取水層，用乙醚6 G m 1洗淨後，於Η P - 2 0層析而凍乾，得 化合物9 0 b ( 0 · 2 3 g ,産率2 5 % )。 !H-NMR(DjO) δ :1.30(3H,t,J=：?.2Hz)} 2.40(2Η,πι), 3. L7(2H,in), 3.31,3.64(2H,ABq,J^18.0Hz), 3.667(2H,S), 4.32(2H,q,J=7.2Hz), _8 3— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 526202 • A7 ’__B7___ 五、發明說明（心） 4.64(2H,t,J=7.5Hz)， 5·23( IH，d，J:5· 1Hz), 5.53(4H,in), 5.88(3H,m), 7.89(lH,dd,J=8.1Hz,6.3Hz), 8.79(lH,d,J=8.1Hz), 8.85(lH,d,J^6.3Hz), 8.87(1H,S) IR(KBr)cm-1:1774,1670,1613,1526,1488,1462 元素分析：（：πΗ3αΝ|α〇Α·1·〇Η(Μ，5·ΟΗ20 計算値 C，41.46; Η，5·49; JU8.60; S，8.51; Cl，4.71 実験値 C，41.47; H，5.31; Ν,18·76; S,8.29; Cl，4.48 實施例2 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 ·
92b (1 )參考例2 1之化合物5 5 ( 1 · 1 4 g，2 · 1 9 m m ο 1 )和化合物3 b (2 · 0 g， 1 · 2 e q )溶於甲腈2 0 m 1，於室溫攪拌3小時後， 減壓蒸除甲腈，用乙醚5 0 m 1洗淨，得化合物9 1 b ( 2 . 6 4 g， 産率94 % )。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 'H-NMR(DMS0-d6)c5 :1.24(3H,t,2Hz), 1.38(9H,S), 1.43(18H,S), 1.51(9H,S), 2.06(2H,m), 3.77(3H,S), 4.20(2H,q,J=7.2Hz), 4.45(2H,m), 5.10(lH,d,J=5Hz), 5.29(2H,m), 5.60,6.ll(2H,ABq,J^14.4Hz), 5.95(lH，dd，J:8.2Hz，5Hz)， 6.94(2H,d,J=8.6Hz), 7.39(2H,d,J^8.6Hz), 7.97(lH,m), 8.87(lH,d,J=5.4Hz), 9.05(lH,d,J=8.2Hz), 9.10(1H,S), 9.69(lH,d,J=8.2Hz), 12.61(1H,S) IR(NujolJem'1:1781,1715,1690,1545,1518 (2 )化合物9 1 b ( 2 · 6 2 g , 2 · 0 5 m m ο 1 )溶於二氯甲烷4 0 m 1和 硝酸甲酯1 〇 m 1，冷卻攪拌後，加甲氧苯（2 · 6 7 m 1， 1 2 e q ) 和氯化鋁-硝酸甲酯（2 0 , 5 m 1， 1 0 e q )。於5 °C攪拌1 · 5小 _穩 84-__ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 526202 A7 B7 時後，攪拌注入〇·25Ν鹽酸40ια1和乙醚lOOml之混液。分 取水層，用乙醚8 G m 1洗淨後，於Η P - 2 0層析而凍乾，得 化合物 9 2 b ( 0 . 2 3 g ,産率 1 4 % ))。 m-NMR(D20)d ：1.31(3H,t,J=7Hz), 2.45(2H,ni), 3.42(6H,m), 4.33(2H,q,J=7Hz), 4.66(2H,d,J=7.4Hz), 5.23(lH,d,J=5Hz), 5.61,5.91(2H,ABq,J=14.8Hz), 5.85( lH,d,J=5Hz), 7.89(lH,dd,J=8Hz,6.4Hz), 8.80( IH.d.JrSH?,), 8.84(lH,d,J=6.4Hz), 8.88(IH,S) ^(KBr)^-1:1772, 1668,1610,1524,1488,1462 元素分析：（^心心0而*2.2即1，5.〇[{20 計算値 C,37.53; Η，5·44; Ν,19·26; S，8.02; Cl,9.75 実験値 C，37.53; Η,5·41; Ν，19·47,· S,7.96; Cl，9.77 實施例2 2 3b 58 B〇C-
NH—Boc (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 · A1C1, /甲氧f
• HC1 94b
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (1 )參考例2 3之化合物5 8 ( 0 · 3 6 g , 1 · 1 7 in m ο 1 )和化合物3 b (2 · 0 g，1 · 2 e q )溶於D M F 6 in 1 ,於室溫攪拌1 · 5小時後， 攪拌下徐徐加乙醚3 0 0 m 1 ,濾集沈澱，得化合物9 3 b ( 1 · 1 4 g ，産率92 % )。 ^H-NMRiDMSO-de)^ :1.24(3H,t,J-7.2Hz), 1.36(9H,S), 1.51(9H,S), 2.95(2H,m), 3.77(3H，S), 4.20(2H,q,J=7.2Hz), 4.55(2H,m), 4.95(lH,d,J=5.4Hz), -3 5e 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 526202 1 ’ Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
五、發明說明（砷） - V 5.10(lH,d,J=5.2Hz), 5.29(2H,S), 5.58,6.U(2H,ABq,J=14.6Hz), 5.95(lH,dd,J=8.6Hz,5.2Hz), fi.94(2H,d，J=8.2Hz), 7.38(2H,d,J=8.2Hz), 7.95(lH,m), 8.85(lH,d,J=6.6Hz), 8.99(lH,d,J-8Hz), 9.68(1H,d,J-8.6Hz), 12.6(1H，S) IR(Nujolicm'1:1785, 1710, 1695,1680,1550, 1515 (2 )化合物 9 3 b ( 1 · 1 4 g , 1 · 0 7 ra m ο 1 )溶於二氯甲烷 2 0 in 1 和 硝酸甲酯7 m 1，冷卻攪拌後，加甲氧苯（1 . 4 0 m 1，1 2 e q )和 氯化鋁-硝酸甲酯（1 G . 7 in 1，1 0 e q )。而於5 °C攪拌1 . 5小時 後，攪拌注人0 . 2 5 N鹽酸4 0 in 1和乙醚8 Q in 1之混液。分取 水層，用乙醚8 Q m 1洗淨後，於Η P - 2 Q層析而凍乾，得化 合物 94b(Q.35g,産率 41%))。 !H-NMR(D丨0) δ :1.30(3H,t,J=7Hz), 2.20(2H,m), 3.20(2H,m), 3.31,3.63(2H,ABq,J=18.3Hz), 3.88(lH,m), 4.33(2H,q,J=7Hz), 4.69(2H,t,J=6.2Hz), 5.23(lH,d,J=5Hz), 5.64,5.90(2H,ABq,J=14.1Hz), 5.86(lH,d,J=5Hz), 7.87(lH,dd,J=8.2Hz,6.2Hz), 8.79(lH，d,J二8·2Ηζ), 8.82(lH,d,J=6.2Hz), 8.87(1H,S) IR(KBr)cm·1:1772,1673,1632,1523,1489,1462 兀素分析：（^ΗηΝιοΟΑ·!··5HC1，4·5H2O 計算値 C,38.30; Η，5·17; M8.61; S，8.52; Cl,7·〇7 実験値 C,38.30; Η,5·00; Ν,18.57; S,8.29; Cl,6_92 實施例2 3 —86 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝
526202 A7 B7 五、 發明說明（此 3b + 61
Boc-
、OH NH-Boc 甲氧苯
(1) 參考例2 5之化合物6 1 ( Q · 3 9 2 g , 1 · 3 4 m m ο 1 )和化合物3 b (1 · 2 2 g，1 . 2 e q )溶於D M F 7 m 1 ,於室溫攪拌1小時後，攪 拌下徐徐加乙醚3 ϋ Q in 1，濾集沈澱，得化合物9 5 b ( 1 · 3 3 g ，産率94 % )。 OH · HC1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 NH- !H-NMR(DMS0-d6) : 1.23(3H,t,J=6.9Hz), 1.51(18H,S), 3.77(3H,S), 4.19(2H,q,J=6.9Hz), 5.61,6.09(2H,ABq,J=15.0Hz), 5.95(lH,dd,J=8.lHz,5.0Hz), 6.95(2H,d,J=8.7Hz), 7.39(2H,d,J=8.7Hz), 8.01(lH,ni), 8.88(lH,d,J=6.6Hz), 8.98(lH,d,J=10.8Hz), 9.67(lH,d,J-8.1Hz), 12.59(1H,S) IR(Nuj〇lJem·1:1785,1708,1680,1540,1515 (2) 化合物95b(1.31g, 1.25raitt〇l)溶於二氯甲院25ml和硝 酸甲酯8 in 1，冷卻攪拌後，加甲氧苯（1 . 6 3 m 1， 1 2 e q )和 氯化鋁-硝酸甲酯（1 2 · 5 ία 1 , 1 0 e q )。於5 °C攪拌1 · 5小時 後，攪拌注入0 · 2 5 N鹽酸5 0 m 1和乙醚1 〇 〇 m 1之混液。分取 水層，用乙醚1 0 0 m 1洗淨後，於Η P - 2 G層析而凍乾，得化 合物 96b(0.29g,産率 31%))。 :H-NMR(DjO) d :1.31(3H,t,J=7Hz), 3.33,3.64(2H,ABq,J=17.9Hz), 3.80(5H,m), 4.33(2H,q,J=7Hz), 4.88(2H,m), 5.23(lH,d,J=4.8Hz), 5.86(lH,d,J=4.8Hz), 5.65,5.96(2H,ABq,J=t4.5Hz)i 7.92(lH,dd,J=8.2Hz,6.6Hz), 8.86(lH,d,J=8.2Hz), 8.89(lH，d，J=6.6Hz).，8.92(IH，S) __ 紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）
經濟部智慧財產局員工消費舍作社印製 •3 / * 526202 1 ' A7 B7 五、發明說明（#) IR(KBr)cr' :1772,1633,1523,1488,1463 元素分析：CnHnNIQ0而·1·5Η(Μ，4·6Η20 計算値 C，37.31; Η,5·01; Ν, 18.92; S，8.66; Cl，7.19 実験値 C,37.33; Η，4·93; N，18.93; S,8.58，· Cl,7.32 實施例2 4 3b + 62
C OMe NH-Boc (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A1C13/甲氧苯
NH- (1 )參考例2 6之化合物6 2 ( Q · 3 6 g , 1 · 1 8 m m ο 1 )和化合物3 b (1 · 07 g，1 · 2 e q )溶於D M F 8 m 1 ,於室溫攪拌1 . 5小時後， 攪拌下徐徐加乙醚3 Q Q m 1 ,濾集沈澱，得化合物9 7 b ( 1 . 2 6 g ，産率 100 % )。 OMe· HC1 'H-NMR(DMS0-d6) δ : 1·23(3Η，t，J=6.8Hz)， 1.51(18H,S), 3.77(3H,S), 4.20(2H,q,J=6.8Hz), 6.94(2H,d,J=7Hz), 7.39(2H,d,J=7Hz), 8.0(lH,m), 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8.73(lH,ni), 8.90(tH,S), 8.98(lH,d,J^8.6Hz), 9.68(lH,d,J=8.4Hz), 12.61(1H,S) IR(Nujol )^1:1785,1710,1690, 1550,1515 (2 )化合物9 7 b ( 1 · 6 5 g , 1 · 6 9 in m ο 1 )溶於二氯甲烷3 0 m 1和硝 酸甲酯1 0 ηι 1，冷卻攪拌後，加甲氧苯（2 . 2 0 in 1 , 1 2 e q )和 氯化鋁-硝酸甲酯（1 6 . 9 m 1， 1 0 e q )。於5。0攪拌1 · 5小時 後，攪拌注入0 · 2 5 N鹽酸6 0 in 1和乙醚1 2 0 m 1之混液。分取 水層，用乙醚1 2 Q m 1洗淨後，於Η P - 2 Q層析而凍乾，得化 合物 9 8 b ( 0 · 2 6 g，産率 2 1 % ))。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 526202 A7 B7 五、發明說明（# ^-NMRiDjO) (5 :L30(3H,t,J=7Hz), 3.33,3.64(2H,ABq,J=l8.8Hz), 3.41(3H,S), 3.65(2H,m), 3.14(lH,m), 4.33(2H,q,J=7Hz), 4.89(2H,d,J=7Hz), 5.23(lH,d,J=4.6Hz), 5.67,5.9f)(2II,ABq, 7.93(lH,dd,J=8.2Hz,6.4Hz), 8.83(lH,d,J=8.2Hz), 8.91(1H,S) IRiKBrjcm·1:1774,1671,1633,1524,1488, 1463 元素分析：CnHnNioOA · 1 · 6HC1,4.0H】0 計算値 C,38.58; H,5.08; N,18.75; S,8.58; Cl,7.59 実験値 C,38·61; Η，5·00; N, 18.57; S,8.34; Cl, 7.56 實施例2 5 5.8G ( III, il, J - l. (illz ), 8.89(lH,d,J=6.4IIz), (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 3b + 64 B〇c_ o
c A1C13/甲氧苯
NH # HC1
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (1 )參考例2 7之化合物6 4 ( G · 9 6 g，3 · 1 7 m in ο 1 )和化合物3 b (2 . 8 9 g，1 . 2 e q )溶於D M F 1 3 m 1，於室溫攪拌1小時後， 攪拌下徐徐加乙醚4 0 0 m 1，濾集沈澱，得化合物9 9 b ( 3 . 3 6 g ，産率 1 0 G % )。 !H-NMR(DMS0-d6)cJ:1.24(3H，t，J=7Hz),1.45(9H,S),1.50(9H,S)，3.76(3H，S)， 4.20(2H，q，J=7Hz), 5.11(lH,d,J=4.2Hz), 5.29(2H,S), 5.56,6.11(2H,ABq,J=14.6Hz), 5.94(iH,dd,J-8.2Hz,4.2Hz), 6.94(2H,d,J=8.6Hz), 7.39(2H，d，J=8.6Hz)， 7.95(lH，m)， 8.76(lH，d，J二6·4Ηζ), 9.10(lH，d，J=8.2Hz)， —89— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 a z97公釐） 526202 t * A7 B7 五、發明說明（#) 9.18(1H,S), 9.67(lH,d,J=8.2Hz), 12.59(1H,S) IR(Nu.jol Jem'1:1785, 1710, 1665,1545 (2 )化合物9 9 b ( 3 · 3 6 g , 3 · 1 7 ra in ο 1 )溶於二氯甲烷7 5 m 1和硝 酸甲酯3 5 m 1 ,冷卻攪拌後，加甲氧苯（4 · 1 3 m 1 , 1 2 e q )和 氯化鋁-硝酸甲酯（3 1 · 7 m 1， 1 0 e q )。於5 °C攪拌1 · 5小時 後，攪拌注入〇 _ 2 5 N鹽酸1 3 0 m 1和乙醚2 6 0 m 1之混液。分取 水層，用乙醚2 6 0 m 1洗淨後，於Η P - 2 0層析而凍乾，得化 合物 100b(0.62g，産率 38%))。 iH-NMRiDjO) d :1.30(3H,t,J=7.5Hz), 2.50(4H,m), 3.33(3H,m), 3.70(3H,m), 4.33(2H,q,J=7.5Hz), 5.07(lH,m), 5.23(1H,d,J二4·8Hz), 5.64,5.91(2H,ABq,J=14.7Hz), 5.85(lH,d,J=4.8Hz), 7.89(lH,m)8.85(2H,m), 8.98(1H,S) IR(KBr)crl :1773, 1670,1616,1524,1460 元素分析：（^Η2,ΝΗ〇Α·1·4Η(η，4·3Η20 計算値 C,40.51; Η,5·17; Ν,18·90; S,8.65; Cl,6.7〇 実験値 C，40.52; Η,5·20; Ν，18·91; S，8.48; Cl，6.48 實施例2 6 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 .-
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Tici4/甲氧苯
(1 )參考例2 7之化合物6 4 ( 0 · 4 5 4 g，1 · 5 m m ο 1 )和化合物3 c (1 . 3 7 g，1 · 2 e q )溶於D M F 6 m 1，於室溫攪拌1小時後，攪 ^-90- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1 · 526202 __B7___ 五、發明說明（扣） 拌下徐徐加乙醚3 0 0 m 1，濾集沈澱，得化合物1 0 1 c ( 1 · 6 4 g ，産率 100 % )。 lH-NMR(DMS0-d6) δ :L44(9H,S), 1.51(9H,S), 2.10(4H,m), 3.77(3H,S), (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4.19(1Η,πι), 5.12(lH,d,J=4.6z), 5.29(2H,S), 5.57,6.10(2H,ABq,J=13.6Hz), 6.93(2H,d,J=9Hz), 7-38(2H,d,J=9Hz), 7.95(lH,m), 8.86(lH,d,J=5.8Hz), 9.10(lH,d,J=7.8Hz), 12.68(1H,S) IR(Nujol)cin-1:1790, 1715, 1690, 1665,1550
(2)化合物 101c(1.62g，1.52mmoI)溶於二氯甲院 27ml 和 硝酸甲酯1 4 m 1，冷卻攪拌後，加甲氧苯（1 . 9 8 m 1 )氯化鈦 (1 · 6 7 m 1 , 1 0 e q )。於5 °C攬拌1 · 5小時後，攪拌注入0 . 2 5 N 鹽酸80ml和乙謎160ml之混液。分取水層，用乙醚160ml 洗淨後，於Η P - 2 0層析而凍乾，得化合物1 0 2 c ( 0 . 3 5 g， 産率3 0 % ))。 lH-NMR(D?0) δ :2.50(4H,m), 3.34(3H,m), 3.70(3H,m), 5.05(lH,m), 5.23(lH,d,J=5Hz), 5.65,5.90(2H,ABq,J=16.6Hz), 5.82(2H,d,J=54.4Hz), 5.84(lH,d,J=5Hz), 7.87(lH,dd,J=8.2Hz,6.2Hz), 8.81(lH,d,J=8.2Hz), 8.87(lH,d,J=6.2Hz), 8.99(1H,S) IR(KBr)cm-1:1774, 1674, 1616, 1525, 1460 元素分析：（^Η:5Νιβ〇θπ·1·5Η(η，2·6Η20 計算値 C，40.13; Η,4·46; Ν,19·50; S，8.93; F，2.65; Cl，7.41 実験値 C，40.16; Η,4·48; Ν,19·46; S,7.69; F,2.15; Cl，7.18 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 例 施 實 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4,規格（210 X 29Z么釐） 526202 ， A7 B7 五、發明說明（V )
+ 64
103d
TiCl4/甲氧苯
NH · HC1 ---ΊΊ JI.-----镳裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · (1)參考例27之化合物6 4 ( 0.4 5 4 g, 1·5ηιιποΓ)和化合物3d (1 · 5 1 g , 1 · 3 e q )溶於D M F 8 in 1 ,於室溫攪拌1 · 5小時後， 攪拌下徐徐加乙醚3 G G m 1 ,濾集沈澱，得化合物1 〇 3 d (1.68g,産率 100%)。 t !H-NMR(DMS0-d6) (5 :1.44(9H,S), 1.50(9H,S), 3.77(3H,S), 5. !0(lH,d,J=5z), 5.29(2H,S), 5.57,6.12(2H,ABq,J=14.6Hz), 5.95(lH,dd,J=8.6Hz,5Hz), 6.94(2H,d,J=8.6Hz), 7.39(2H,d,J=8.6Hz), 7.96(ΙΗ,ια), 8.87(lH,d,J=5.8Hz), 9.10(lH,d,J=8.6Hz), 9.18(1H,S), 9.74(lH,d,J=8.6Hz), 12.62(iH,S) IR(Nujol)cmM:1790,1719,1695,1680,1665,1555,1540,1519 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (2 )化合物 1 0 3 d ( 1 · 6 6 g，1 · 5 4 in m ο 1 )溶於二氯甲烷 2 7 m 1 和 硝酸甲酯1 4 ra 1，冷卻攪拌後，加甲氧苯（2 · 0 1 m 1， 1 2 e q ) 和氯化鈦（1 · 6 9 in 1 , 1 〇 e q )。於5 °C糧拌1 · 5小時後，攪拌 注入0·25Ν鹽酸80ml和乙醚160ml之混液。分取水層，用 乙醚1 6 Q ία 1洗淨後，於Η P - 2 0層析而凍乾，得化合物1 0 4 d (0.35g,産率 29%))。 !H-NMR(D20) δ :2.50(4H,m), 3.35(3H,m), 3.69(3H,m), 5.25(lH,d,J=4.6Hz), 5.71,5.94(2H,ABq,J=14.8Hz), 5.87( lH,d,J=4.6Hz), 7.89(lH,dd,J=8.2Hz,6.4Hz), 8.84(lH,d,J=8.2Hz), 8.88(lH,d,J=6.4Hz), 9.00(1H,S) IR(KBr)cr! :1774,1671,1615, 1524,1460 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210αβ97公釐） 526202 , . A7 _B7_ 五、發明說明（〜） 元素分析：Cn“05S!F.1.6HCl,4.8H20 計算値 C,38.71; Η,4·97; M8.06; S,8.27; F,2.45; Cl,7,32 実験値 C，38.73; H,4.93; N,17.82; S,8.10; F，2.29; Cl,7.23 實施例28
-CH' 3b + 66
N-Boc A1C13/甲氧苯
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 106b (1)參考例28之化合物66(Q.41g， 1·42ιαπιο1)和化合物3b (1 . 2 9 g，1 · 2 e q )溶於D M F 1 Q in 1 ,於室溫攪拌1 · 5小時後， 攪拌下徐徐加乙醚3 0 Q in 1 ,濾集沈澱，得化合物1 0 5 b (1.38g,産率 93%)。 !H-NMR(DMS0-d6)c5 :1.23(3H,t,J=7Hz), 1.38(9H,S), 1.50(1H,S), 3.77(3H,S), 4.19(2H,q,J=7Hz), 5.09(lH，d，J二5.2Hz)， 5.57,6.10(2H,ABq,J=14.6Hz), 5.94(lH,dd,J=8.2Hz,4.6Hz), 6.94(2H,d,J=8.6Hz), 7.39(2H，d,J=8.6Hz), 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7.95(lH,m), 8.86(lH,d,J=6.2Hz), 9.08(lH,d,J=8.2Hz), 9.68(lH,d,J=8.2Hz), 12.6(1H,S) IR(Nujol)cm·1:1790,1715, 1680,1550,1520 (2 )化合物1 0 5 b ( 1 · 3 6 g， 1 · 3 m m ο 1 )溶於二氯甲烷2 4 m 1和 硝酸甲酯8 m 1，冷卻攪拌後，加甲氧苯（1 . 6 9 in 1， 1 2 e q )和 1 m ο 1氯化鋁-硝酸甲酯（1 3 in 1， 1 0 e q )。於5 °C攬拌1 . 5小時 後，攪拌注入0 · 2 5 N鹽酸5 0 m 1和乙醚1 0 0 ni 1之混液。分取 水層，用乙醚1 〇 〇 m 1洗淨後，於Η P - 2 Q層析而凍乾，得化 合物 106b((K3Qg，産率 31%))。 **33^· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 526202 * A7 B7 五、發明說明 :H-，R(D2〇) d :1.30(3H,t,J=7Hz), 3.31，3.64(2H,ABq, J 二 17·6Ηζ), 5.23(lH,d,J-4.6Hz), 5.64,5.9i(2H,ABq,J-15.4Hz), 5.86(lH,d，J:4.6Hz), 7.90( lH，dd，J:7.8Hz,6.4Hz), 8.80(lH,d,J=7.8Hz), 8.86(lH，d，J=6.4Hz), 8.89(1H，S) IR(KBr)cr! :1773,1670, 1616, 1524,1487,1463,1450 元素分析：CnHnN1Q〇sS2.1.6HCl,4.6H20 計算値 C,38.95; Η,5·〇2; N,18.93; S，8.67; Cl, 7.67 実験値 C，38.92; Η，5·08; Ν，18·65; S,8.33; Cl,7_55 實施例2 9 3c · a 71
107c 裝 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) a 62%H2S〇4/AcQH^
(1 )參考例3 1之化合物7 1 ( 1 4 · 4 g， 1 · 2 m m ο 1 )和化合物3 c (1 9 · 1 g，2 5 m in ο 1 )溶於D M F 4 0 m 1，於室溫攪拌2 . 5小時後 ，注入5 %食鹽水中，濾集沈澱而乾燥，用乙酸乙酯洗 淨，得化合物1 0 7 c ( 2 · 7 4 g，産率9 6 % )。 NHMe H2S〇4 訂：
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 'H-NMR(DMS0-d6) δ : 1.32(9Η,S), 1.51(9H,S), 2.71(3H,S), 2.89(3H,S), 3.10(3H,S), 3.72(3H,S), 3.76(3H,S), 4.02(2H,m), 5.10(lH,d,J=4.8Hz), 5.20(4H,in), 5.82(2H,d, J二54.6Hz), 5.96(lH,dd, J=8. lHz,4.8Hz), 6.87(2H,q,J=8.4Hz), 6.95(2H,d,J=8.7Hz), 7.00(2H,d,J=8.4Hz), 7.38(2H,d,J=8.7Hz), 7.22(lH,ni), 7.78( lH,m), 8.16(lH,m), 8.43(lH,m) IR(CHCl3)crl :1775,1720, 1695,1640,1555,1520 -94- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 526202 k , A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（93 ) (2 )化合物 1 0 7 c ( 9 · 9 9 g，8 · 2 m ιπ ο 1 )溶於乙酸 1 8 m 1，保持 5 °C添加6 2 %硫酸4 2 m 1中。於5 °C攪拌1小時後，注入異 丙醇中。濾集沈澱，減壓乾燥，於Η P - 2 0層析，用稀硫 酸結晶，得化合物1 〇 8 c ( 1 . 9 Q g ,産率2 7 % ) 1硫酸鹽之 δ水合物結晶。 旧-腿⑺丨 0) δ ：2.42(2H,m), 2.73(3H,S), 3.17(2H, t, J=7.6Hz), 3.30,3.64(2H,ABq,J=18.3Hz), 4.62(2H,t,J=7.4Hz), 5.25(lH,d,J=4.8Hz), 5.70,5.91(2H,ABq,J=13.0Hz), 5.82(2H,d,J=54.6Hz), 5.86(4.8Hz), 7.87(lH,dd,J=8.2Hz,6.4Hz), 8.80(lH,d,J=8.2Hz), 8.83(lH,d,J=6.4Hz), 8.88(1H，S) IR(Nujol)tf :1774,1720,1679,1631,1577,1529,1495,1463,1417 元素分析：CnHHN1Q0sS2F.1.0HzS0u8.2%0 (含水率®理論値：1 7 · 0 2 %) 計算値 C，32_48; Η,5·14; Ν,16·47，· S，11.31; F，2.23 実験値 C,32.57; Η,5.00; N,16.49; S,11.31; F，2.22 (3 )上逑（2 )所得8水合物結晶（3 1 · 7 g )，之水溶液4 5 m 1於 Η P - 2 0層析，用0 · 0 0 1 N鹽酸溶出液混合聚（4 -乙烯吡啶〉 樹脂而調為ΡΗ4後，減壓濃縮為10Q克，用2Ν硫酸調為 Ρ Η 1 . 5，使結晶析出。放置一夜後，濾集結晶，前後用 冷水和冷水-乙醇洗淨，減壓乾燥，得化合物1 G 8 c之1 硫酸鹽之7水合物結晶（K F含水率1 5 · 4 3 %，理論值 1 5 . 2 1 % ) 1 4 g。該7水合物結晶之粉末X繞射如下表Α。 - 95- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝 . 526202
A7 B7 q I 五、發明說明（） (表A) 2 Θ I 2 Θ I 8.02 162 22.20 250 9.62 178 24.20 268 11.58 290 24.68 170 13.82 288 25.12 360 14.26 242 26.26 475 15.84 572 27.56 318 19.40 338 28.68 302 20.22 215 29.90 555 20.40 222 38.40 388 21.20 272 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 0 =繞射角度（單位··度），I =強度 (測定條件）管球：C u ;管電壓：4 0 K V ;管電流：4 G m A ; 掃描速度：：3 · G ° / in i η ;階：0 · Q 2 ° ;開始角度：5 ° ; 終了角度40° 將上述1硫酸鹽7水合物結晶（化合物1 Q 8 c - 2 )乾燥， 則4〜5水合物（含水率理論值9 · 3 0〜1 1 · 3 6 % )有安定化 之傾向，但含水範圍至少約4〜約7分子之結晶皆於上 述繞射角度（2 0 )呈主峰。但其強度（I )可隨含水率而變 化。將含各結晶之注射製劑之經時安定性試驗之結果， 安定性依序為4〜5水合物> 7水合物> 8水合物。 實施例3 0
62%H2S04/Ag0H -► 108c 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —96 0
N==CHv-v^NMe2 110c 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 526202 , . A7 _B7_ 五、發明說明（95 ) (1 )參考例3 2之化合物7 2 ( 1 3 · 2 g，1 e q )和化合物3 c ( 1 9 · 1 g ，2 5 in m ο 1 )溶於D M F 4 0 ηι 1，於室溫攪拌1 7小時後，注入 異丙醚中，分離析出之油狀物，減壓乾燥，得化合物1 0 9 c (34.4g,産率 100%)。 :H-iNMR(DMS0-d6) δ :1.38(18H,S), i.51(9H,S), 2.78(3H,S), 2.95(3H,S), 3.〇8(3H,S), 3.76(3H,S), 5.21(5H,m), 5.82(2H,d,J二55.6Hz), 5.95(lH,m), 6.95(2H,d,J-8Hz), 7.38(2H,d,J=8Hz), 7.73(lH,m), 8.24(lH,m), 8.49(lH,m) IRiCHClOcr1:1775,1720,1770,1640,1550, 1520,1400 (2)用化合物 109c(9.7g, 8·2ιηηιο1)，乙酸 18ml，62% 硫 酸4 2 in 1仿實施例2 9 ( 2 )處理，得化合物1 G 8 c ( 1 · 9 3 g ,産 率 2 8 % ) 〇 實施例3 1 c
F
3C 62%H9S04/Ac0H -----► 108c (1 )參考例3 1之化合物71 ( 2 2 · 3 g， 1 . 2 e q )和化合物3 c ’ (25.6g，38.7龍〇1)溶於二甲基乙醯胺50ml，於室溫攪 拌3 · 5小時後，注入乙酸第三丁酯中，濾集沈澱，得化 合物 1 1 G c ( 5 1 . 1 g，産率 10 0 % )。 -9 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------- ,9 6 526202 .A7 B7 五、發明說明（ !H-NMR(DMS0-d6) δ :1.32(9H,S), 1.56(2H,m), 2.70(3H，S), 2.79(3H,S),i 3.10(3H,S), 3.72(3H,S), 3.76(3H,S), 4.00(2H,in), 5.08(lH,d, J=4.7Hz), 5,21(5H，m)， 5,60(3H,m), 5.91(3H,m), 6.96(5H,m), 7.20(lH,m),； 7.37(4H,d,J=8.7Hz), 7.78(lH,m), 8.18(2H,m), 9.79(lH,d,J=8.3Hz) IR(CHC13)001^:1785,1720, 1685, 1640,1620,1520, 1400 (2)用化合物 110c(4.58g, 4.1ininol，乙酸 9ml), 62% 硫酸 2 1 in 1仿實施例2 9 ( 2 )處理，得化合物1 Q 8 c ( 1 · 7 Q g，産率 4 9 % ) 〇 實施例3 2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3c’ + 72 C?
111c
62%H2S〇4/AcQH 訂： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ► 108c (1 )參考例3 2之化合物7 2 ( 1 3 · 1 g， 1 · 1 e q )和化合物3 c ’ (18.15g, 27.4ηιιηο1)溶於二甲基乙_胺40ml,於室溫攪 拌1 7小時後，注入5 %食鹽水中，濾集沈澱，得化合物 110c(30.8g，産率 1〇〇%)。 :H-NMR(DMS0-d6) d :1.39(18H,S), 1.69(2H,m), 2.79(3H,S), 9.25(3H,S), 3.03(3H,S), 3.76(3H,S), 5.24(5H,m), 5.77(2H,d,·Ι=5；5·5Πζ), ·「〕. 91 (2I[,m), 6.95(2H,d,J=8.6Hz), 7.38(2H,d)J=8.6Hz), 7.74(1H,S), 8.22(2H,m), 8.50(lH,m) IR(CHCl3)crl:1790, 1695,1645,1520,1400 -98 - -1線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 526202 A7 B7 五、 發明說明（1 ，9 7
F 112c (2)用化合物 lllc(9.00g, 8.2mmol,乙酸 18ml), 62% 硫 酸4 2 m 1仿實施例2 9 ( 2 )處理，得化合物1 fl 8 c ( 1 · 7 0 g ,産率 5 3 % ) 〇 實施例3 3 3c， + 73 “ 平 H Boc I «
Me N==CH-/w"NMe. 62%H2S04/Ac0H -►* 108c (1 )參考例3 3之化合物7 5 ( 5 0 2 ία g， 1 e q )溶於二甲基乙醯 胺1·2ιη1，而添加化合物3(^(662π^，leq)於二甲基乙醯 胺1 . 2 m 1之溶液，於室溫攪拌8小時後，注入5 %食鹽水 中，濾集沈澱，得化合物1 1 2 c ( 1 · 1 1 g ,産率9 5 % )。 ,H-NMR(DMS0-d6) δ :1.28(9H,S), 2.70(3H,S), 2.90(3H,S), 3.05(3H,S), 3.76(3H,S), 5.15(lH,d,J=4.8Hz), 5.20(3H,ni), 5.57(3H,m), 5.78(2H,d,J=55.2Hz), 5.92(lH,dd,J=8.4Hz,4.8Hz), 6.94(2H,d,J=8.4Hz), 7.20 〜7·39(13Η,πι),7·70(1Η,πι),8·23(2Η,πι), 8.43( 1H,S) ^(^13)^^:1780, 1675, 1635, 1605,1510 (2)用化合物 112c(2.63g, 2·25πιιηο1)，乙酸 5_2ml，62% 硫酸i 6 ηι 1仿實施例2 9 ( 2 )處理，得化合物1 〇 8 c ( G · 9 6 g， 5 0 % ) 0 實施例3 4 仿以上製法（2 )合成化合物（I )，其構造和3位側鏈原 料化合物（IV)之合成法（前逑A〜F)如表1，NMR、IR和元 素分析結果如表2〜4。 -9 9- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） ---17 丨 TT----·裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 526202 1 * A7 B7 五、發明說明 (表 1-1) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物 ⑴R 1 =胺基， R 3 = H(但僅2 4 6 b為 R 3 = =M e ) X R2 R4 R5 3 mm 製法 211b N Et (s) Cl l2Cir(NI l,)M〇 Π Γ 211c N CH2F (s) CH2CH+(NH2)Me II c 212c N ch2f (CH2)3N(Me)CCVBu H E 213b N Et CH2C(Me)2NH2 H B 214b N Et (CH2)2NHMe H C 214c N CH2F (CH2)2NHMe H C 215d N ch2 -ch2f (CH2)3NH(CH2)2 -0S03H H 已 216d N CH2 -ch2f (CH2)3NH(CH2)2OH H E 216b CH Et · (CH2)3NH(CH2)2OH H E 216g N H (CH2)3NH(CH2)2OH H E 220b N Et H Me D 221b N Et (CH2)3NH2 Me C 221c N CH2F (ch2)3nh2 Me C 221d N ch2 -ch2f (ch2)3nh2 Me C 221a N Me (ch2)3nh2 Me C 222b N Et (CH2)3NHMe iMe C 222c N CH2F (CH2)3NHMe (CH9),NH Me C 223c N ch2f - (ch2)2〇h Me C 224b N Et (CH2)2NHMe Me A 224c N ch2f (CH2)2NHMe Me C -10G- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·裝
526202 * - Α7 Β7 五、發明說明（π ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (表 1 -2) X R2 fM Kf； 3 mm 製法 225c N CH2F (CH2)3NH2 Et c 226b N Et (CH2)3NHMe Et c 226c N CH2F (CH2)3NHMe Et c 227c N ch2f (CH2)3NHMe cf3 c 231b N Et H OH D 232b N Et H nh2 C 233b N Et H (ch2)3nh2 D 234b N Et Me (ch2)3nh2 E 234c N Cl^F Me (ch2)3nh2 E 240b N Et (ch2)2〇h H A 240c N C'H2F (ch2)2〇h H A 241b N Et chf2 H A 241c N CH2F chf2 H A 241g N H chf2 H A 242b N Et ch2ch:ch2 H A 242c N CH2F ch2ch=ch2 H A 243b N Et CH2OMe H A 244b N Et (CH2)3C1 H A -101- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一裝 ·
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 526202 . · A7 B7 五、發明說明（w) (表 1 — 3) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
—102 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一裝 .-
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 526202 A7 B7 五、發明說明（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (11¾)
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-Q CN CM C\] c\] PIScvl ·*Ζ6Ι6 P9INσ;ΕΙ + PSTN —2* --線- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 釐 公 7 9 2 -113- 526202 發丨 明丨 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (3—i α CO CD t£5 ts5 & 卜· Cl. cvj csi s csi CN Cvj csi 5 si 〇s CO CN s rvj s LO 5S 〇S m -nl Μ 踩 in r"H r-H »·~i u? 〇 幻 o CS3 s S p· 4 r_ 一 〇 IS Csj c〇 o s O s cd 哭 00 CO od ο 卜 —H o o cn 2： 00 CO 00 8 00 LO r-H 2 §3 LO a O CsJ CN 2 &) 00 σι 00 s 8 oo ?: s Pi 工 s LO s in 2 LO r··· < r-H LO ，丨H LO CO S CO CO LO LO ， i LO LO s 寸· S s Ώ CO rO ?? s 舜 s? s CO LO CO 奕 S 3 CO i s 尧 o — in 尧 CO CO CD 卜 5 CO r~i Ο- csj C^j CN CN 1~ί ① CO t—H s CD* Ιβ c\i CN s CD LO 〇S s ^zl , ·!Γ匚 in r H r-H i A s o CNJ o s o ζ? r-H s o CN 8 t—H T—i 卜· 〇 S 00* g? od s od o δ O o o Z 沒 in 00 s 2 LO 00 s s s 2 闵 s 2 s CnS $ 3 2 LO oo 00 oo 8 R 〇2 CNJ s X id 8 irS CO LO g id 2 LO Q LO 2 in s CO — 〇 LO 苳 LO 88 S — r "4 CNl 如 s CO s CO u 5 s 21 5 CO LO CO 2 s 8 oo s c〇 δ s o S s CNJ 1 nU § LO LO s s o LO 8 | ΰ 〇 a 00 c5 δ a LO 丄 LTD 8 r-H 卜 Ϊ 〇 S O- § £ (L § % S LO δ 〇 s CO LO δ s LO o LO 9 00 % ϋ 〇 s OD δ s s 〇· cL in 8 r-H § s CO G 〇 g to δ £ s 0 cL LO 9 r-H z 1 〇 s *X) f—4 LO 8 f—H C<1 X CO ΰ 〇 S to LO δ s 〇〇 o Cl LO 8 ，一— g S § 〇 s LO ό X 〇〇 i S o g CO 0 έ LO 8 1 § 〇 S i—H CO 白 1 2 X § 〇 s co P CO LO δ g § § 〇 y a X CO 白 LO 8 cS s 0 〇 s LO LO D X CO 白 LO 9 r—Ή g Cj 〇 £ 00 s LO (X LO 8 r 1 4 g s co ΰ 〇 £ co 1 CO s o 〇 s CO CO (i s g § r—^ Cj 〇 5 CVJ LO I X 6 〇 CNl 2 m i X) — 4 1 u 1 i 1 1 iH cB Cv) (M CO s CM 1 s i XI iJ 9S 4TK1 二袭5SS1S1 * (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼裝 一-口*" · --線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） -114· 526202 A7B7 ,s—\ 明 說丨 明 發 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (7寸§
0 8 1-0 〇2 LO LO cd 8 LO cS LO LO Ο to cn5 CL· id 04 s csi c^- § 茭 i m 簾 ΨΤ\ V: 1 CO 〇 1 :g; ；:s; 1 σ> 〇6 iS： cri s 00 s od iO s od s od 幻 od 〇s 2 8 8 寸 3 00 00 S 2 芸 arj oS s 2j 3 s oj 00 2 X CO CO 21 s — 寸· 卜 in f-H c^* Tt5 1—« CO CO 8 LO ud 纪 LO 券· 寸· υ s 弍 s i^—4 s 襄 茭 LO CO 〇 δ 尧 3 cn CO CO s D S3 LO LO dd LQ s LO LO LO· δ cr> & csi Cu csj cd to CO s CN si s Csj x—s £ GO o ο s o CO o al cd r-H 〇 s cri 豕 od 豸 c〇 荨 od 00 od 浮 od CiS « g iina 2： 安 s 8? & 2 s oo 00 s 2’ s 2· σί ψ H si g] s 2 00 S 2 X s CO s — CO 3 — to — 苳 LO S LO 寸· s C\J LO ir5 吳 id S o s 8 8 t—I §8 S S5 s g 〇 s CO e ίΟ 1 LO £ g 〇 s CO 白 LO i CO s CO 〇 s LO· (X i § 8 〇 a CM CO 白 1 CO s 8 〇 s 寸 ό LO 1 s CO ΰ 〇 LO S CNJ 白 LO 9 r-H 1 X CJ 〇 a ①· LO i CO S OvJ ΰ 〇 a LO D S CNj m 8 r«H s CO δ 〇 S LO D X S 一 LO 8 r—H r-H s 〇 S LO LO s ts f*—4 白 LO 9 1 g 〇 £ LO LO X s u E O *<D c\i LJ〇 o ，丨 · Z £ § 〇 S LO LO D °s LO o r —^ g s ① 〇 a LO LO D X CO to 8 r-H g a in ϋ 〇 Cr5 LO U X CO r—* 白 LO 9 l~4 S CO ΰ 1 § § (M i JH § 1 CM [〇 s c\】 C\) -Q XI s Cvj lH .ppfscoSI + 手 IIZ&-豸。ssz Ji ，9SI 5〕·· I sli * ---:-71-:7----•裝---(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —115— 526202 • ’ A7 __B7_ 1 1 4 五、發明說明（） 試驗例 本化合物（I )對各種細菌之Μ I C值（最低抑制成長濃度） 依常法用洋菜稀釋法求出，如果如下表5。對照化合物用 特開平3 - 4 7 1 8 9之鹽酸雪座普蘭（C Ζ 0 Ρ〉，特開平7 - 1 9 6 6 6 5 ,» 0 9 7 / 4 1 1 2 8等之硫酸雪哂理士（(：!^1〇,3位側鏈為 咪唑并〔4，5 - c〕吡啶甲基型之化合物Α和萬古黴素等。 表中例如E X 5 - 3 "偽指實施例5 - 3所之最終化合物，其他 也同。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -116" 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 526202 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（ (表5 )
Ml C(ug/ml) Ex5-3 Ex6-2 Ex6-3 Ex4-1 Ex5-2 〇ΖΟΡ CFSL A VCM G(-) < G(-） ^ S.aureue SMITH 0.78 1.50 0.78 0.78 0.70 0.78 0.78 0.78 0.78 S.aureus SRI4 0.78 1.56 0.78 1.56 0.78 0.78 0.78 3.13 0.78 S.aureus SR3626 3.13 3.13 6.25 3.13 3.13 50 25 25 3.13’ S.aureus SR3637 3.13 3.13 6.25 6.25 3.13 50 25 25 3.13 S.pneumoniae Typel 0.025 0.025 0.025 0.025 0.025 0.05 0.013 0.0125 0.39 S.pneumoniae SR16675 0.78 0.78 0.78 0.39 0.73 0.78 0.39 0.39 0.2 S.mitis SR16376 0.2 0.1 0.2 0.1 0.2 0.2 NT 0.1 0.39 E.faecalis SR1004 100 50 50 50 50 25 >100 50 rE.coli NIH JC-2 0.1 0.39 0.2 0.2 0.39 0.05 0.05 0.05 E.coli SR5028 1.56 3.13 1.56 3.13 3.13 0.78 0.78 1.56 P.vulgaris CN-329 0.39 0.78 0.39 0.78 0.78 0.2 0.025 0.1 j E.cloacae ATCC 13047 0.39 0.78 0.78 0.78 0.78 0.2 0.2 0.48 E.cloacae SR4321 12.5 25 12.5 25 25 6.25 12.5 12.5 S.marcescens ATCC 13880 0.39 0.2 0.2 0.39 0.1 0.1 0.1 P.aeruginosa SR24 1.5Θ 1.56 3.13 0.78 0.78 0.78 3.13 0.78 、P.aerugjnosae SR5393 6.25 6.25 6.25 3.13 3.13 1.56 6.25 3.13 ED5〇(mg/kg) 5.66 7.92 6.43 11.3 37.1 5.66 mouse/S.aureus SR3637 (對照化合物） CZOP h2n CFSL —
VCM 萬古徽素
COO' ^ .HCI
113 •117 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 526202 A7 B7 五、發明說明（ •11 括 包 對 I /{\ 物 合 化 本 示 顯 果 結 上 以 球 萄 0 色 黃 » 0 細 -f II 種 各 之 用 6 2 作例例 菌1 施 2 施 抗例實例實 強劑將劑將 有製 製 劑 射 注 得 乾 tfny 搏 C 7 3 物 合 化 得 所 物 合 化 得 所 射 注 得 瑱 充 末 粉 以 之 劑 0 抗 造 製 供 提 也 明 發 本 〇 劑 0 性抗 能作 可當 用可 利物 之合 。 上化體 C業本間 劑産中 ---T7ITT----0^--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -·線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 申請曰期 1999. 11. 24 案 號 88120521 類 別 (以上各欄由本局填註） A4 C4
526202 9915613N 新！ 專利説明書 中文 發明 新型 名稱 具抗菌活性之含咪唑并[4,5-b]吡錠甲基之廣域哂吩 (91年2月8日修正） 英文
BROAD SPECTRUM CEPHEM HAVING BENZO[4,5-b] PYRIDIUM METHYL GROUP OF ANTIBIOTIC ACTIVITY 名 姓 國 籍 宏司 康光忠 谷谷江 西井入 裝 人 明作 發創 本本本 曰曰曰 住、居所 2 2 -2 0 3 -δ -—_ 2 1 一 台-BC 葉191, 青丘卜 市·ίτ台 泉穗山 和美桃 府市市 阪木田 大ί次吹 訂 姓 名 (名稱） 鹽野義製藥股份有限公司 (说野義製藥株式會社） 線 經消部智您叫4岣Θ工消費合作社印製 國 籍 住、居所 (事務所） 代表人 姓 名 曰本 大阪府大阪市中央區道修町3丁目1番8號 鹽野元三（塩野元三） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2】0Χ 297公釐）

Claims (1)

  1. 526202
    六、申請專利範圍 — 第881 2052 1號「具抗菌活性之含咪唑并[4,5-b]吡錠甲基之 廣域哂吩」專利案 (91年2月8日修正） 申請專利範圍·· 1 . 一種如下式（I )化合物
    (式中 X爲N或CY( Y爲Η或鹵素）； R1爲胺基或被保護胺基； R2爲氫，可有取代之C^6烷基，或可有取代之c3_7 環烷基； R3爲氫； R4爲氫，可有取代之烷基，可有取代之C2_6烯 基，或可有取代之含N雜環基； R5 : Η，或R4和R5共形成可仲介雜原子之C, _6伸烷 基' 〜表示順式或反式或其混合） 或其酯，其醫藥容許鹽，或彼等之水和物。 2 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中
    526202 六、申請專利範圍 X爲N 。 3 .如申請專利範圍第1項之化合物’其中 R1爲胺基。 4 .如申請專利範圍第1項之化合物’其中 R2爲氫或可有取代之G_6烷基。 5 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中 R2爲可有鹵素取代之烷基。 6 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中 R4爲氫，可有取代之C^6烷基或可有取代之含N雜 環基。 7 .如申請專利範圍第6項之化合物，其中 R4爲氫，可有取代之（^_6烷基（取代基：胺基、C,_6 烷胺基或羥烷胺基），或可有取代之4〜6員含N 飽和雜環基。 8 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中 R5爲氫。 9 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中 〜表示順式之化合物。 10 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中 X爲N; R1爲胺基；R2爲氫或可有取代之Ci.6烷基； R3爲氫；R4爲氫，可有取代之低烷基或可有取代之 含N雜環基；R5爲氫；〜表示順式之化合物。 1 1 .如申請專利範圍第1 〇項之化合物，其中 526202 六、申請專利範圍 X爲N ; R1爲胺基；R2爲氫或可有鹵素取代之 、L丨-6火兀 基；R3爲氫；R4爲氫，可有取代之C!_6烷基（取代 基：胺基、CV6烷胺基或羥C!.6烷胺基），或可有耳又 代之4〜6員含N飽和雜環基；R5爲氫；〜表示丨噴式 之化合物。 1 2 .如申請專利範圍第1 1項之化合物，其中 X 爲 N; R1 爲肢基；R2 爲氣 ’ -CH3’ -CH2F，.
    CH2CH3，或- CH2CH2F; R3 爲氫；R4 爲氫，-CH3，_ CH2CH3，-(CH2)2CH3，-(CH2)3NH2，（CH2)3NHCH3，_ (CH2)3NH(CH2)2OH，吖丁啶基，吡咯啶基或哌陡基. R5爲氫；〜表示同順式之化合物。 1 3 ·如申請專利範圍第1 2項之化合物，其中 X爲N; R1爲胺基；R2爲氫，-CH2F或- CH2CH3 ; R3爲 氫；R4 爲氫，-(CH2)3NH2，（CH2)3NHCH3，或-(CH2) 3NH ( CH2) 2〇H，R5爲氫；〜表示順式之化合物。 1 4 .如申請專利範圍第1 3項之化合物，其中
    X爲N; R1爲胺基；R2爲-CH2f ; r3爲氫：…爲-(ClhNHCH3，R5爲氫；〜表示順式之化合物，及其製 樂谷5午鹽或其水合物。 1 5 ·如申請專利範圍第1 4項之化合物，其 係硫酸鹽或水合物。 1 6 .如申請專利範圍第1至1 5項中任一項之化合物，其 對包括MRSA之革蘭氏陽性和陰性菌具有抗菌作用。
    526202 六、申請專利範圍 1 7 ·如申請專利範圍第丨6項之化合物，其 對 MRSA 之 MIC5D 爲 50 // g/ml 以下。 1 8 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中X爲n ; R1爲胺基；R2爲可以鹵素取代之Cl.6烷基；R3爲 氫；R4爲胺基或可以Cr6烷胺基取代之（^_6烷 基；R5爲氫；〜表示順式之化合物，及其醫藥容許 鹽或其水合物。 1 9 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中X爲n ; R1爲胺基；R2爲CV6烷基；R3爲氫；R4爲胺基或 可以C!_6烷胺基取代之烷基；R5爲氫；〜表示 順式之化合物，及其醫藥容許鹽或其水合物。 2 〇 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中X爲n ; R1 爲胺基；R2 爲-CH2CH3 ; R3 爲氫；R4 爲-(CH2 ) 3 NHCH3 ； R5爲氫；〜表示順式之化合物，及其醫藥 容許鹽或其水合物。 2 1 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中X爲N ; R1 爲胺基；R2 爲-CH2CH3; R3 爲氫；R4 爲-CH2-CH (NH2 ) CH3 ; R5爲氫；〜表示順式之化合物，及其 醫藥容許鹽或其水合物。 22 . —種如申請專利範圍第1〜1 8項中任一項之化合物 之製法，包括令如下式（V )化合物，其酯 或彼等之鹽 526202 六、申請專利範圍
    R6 (V) (式中R6爲離基，其他符號同申請專利範圍第1項之 定義），和如下式（I V )化合物
    反應後，必要時包含脫保護步驟。 23.—種如下式（IV)化合物
    (式中各符號同申請專利範圍第1項之定義）。 2 4 .如申請專利範圍第2 3項之化合物，其中 R3爲氫；R4爲-(CH2)3NRaCH3(Ra爲氫或胺基保護基）； R5爲氫。 2 5 . —種抗菌劑醫藥組成物，含有如申請專利範圍第1 至2 1項中任一項之化合物。
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