JPS60120889A - 新規セファロスポリン化合物及びその製造法 - Google Patents

新規セファロスポリン化合物及びその製造法

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JPS60120889A
JPS60120889A JP58227696A JP22769683A JPS60120889A JP S60120889 A JPS60120889 A JP S60120889A JP 58227696 A JP58227696 A JP 58227696A JP 22769683 A JP22769683 A JP 22769683A JP S60120889 A JPS60120889 A JP S60120889A
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Katsuyoshi Iwamatsu
岩松 勝義
Takashi Tsuruoka
鶴岡 崇士
Akira Nakabayashi
中林 暁
Hiroko Ogino
荻野 裕子
Kiyoaki Katano
片野 清昭
Takashi Yoshida
隆 吉田
Shigeharu Inoue
重治 井上
Shinichi Kondo
信一 近藤
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Meiji Seika Kaisha Ltd
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  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は広範囲の病原性微生物の発育を阻止する高い抗
菌活性を有する新桿なセファロスポリン化合物及びその
製法に関するものである。
〔従来技術〕
従来セファロスポリン系抗生物質は極めて多く得られて
いる。
これらのセファロスポリン系抗生物質の抗菌活性はセフ
ェム核の7位のアシル基に加え、3位の置換基の種類に
大きく左右される。3位にピリジニウム基、置換ピリジ
ニウム基を有するセフェム系抗生物質は多数知られてい
るが、更にピリジン環を基本骨核とする2環性縮合環、
例えばフロピリジニウム、チェノピリジニウム(特開昭
58−57390号公報)、置換キノリニウム、イソキ
ノリニウム(特開昭58−6988号公報)などのセフ
ェム核の3位置換体が近年活発に合成研究されている。
〔発明の目的〕
本発明はセフェム核の3位の置換体としてビシクロピリ
ジンの還元体であるジヒドロビシクロピリジン類が3位
に置換された7−アシルセファロスポリン化合物につい
て種々検討した結果、(式中Aは後記の意義を有す)で
示される特定のジヒドロビシクロピリジン類を有する新
規7−アシルセファロスポリン化合物が優れた抗菌活性
を有することを見い出し、該化合物及びその薬理学的に
許容される塩並びにその製造法を提供することを目的と
するものである。
〔発明の構成〕
本発明は一般式 〔式中Rは水素原子、低級アルキル基、又は1 2 (nは0乃至3、R1,R2は水素原子又は低級アルキ
ル基、R3は−CoOH又は −C−COOH基 H2 )で表される置換基を表わし、Aはo、s、so。
SO2,N−アルキル、N−アリル又は′/N”R4R
5基(R4,R6は、同−又は異なるアルキル基、又は
アリル基)を表わす。〕 − を有するセファロスポリン化合物及びその薬理学的に許
容される塩 並びに式 (式中Aは前述と同意義を有す) で表わされる化合物又はその塩或いはカルボキシル基の
保護体に式 %式%() 〔式中、Rθは水素原子又は保護基、R7は水素原子、
低級アルキル基、又は 1 (n、R’ 、R2は前述と同意義を有し、R8は−C
OOR10基又は (R10はカルボキシル基の保護基 R1+はアミン基
の保護基)を表わす)を表わす〕 を有する2−(2−アミノチアゾール−4−イル)2〜
−シンー置換オキシイミノ酢酸又はそのカルボキシル基
における反応性誘導体を反応せしめ、必要あれば保護基
を除去して式(1)のセファロスポリン化合物及びその
薬理学的に許容される塩の製造法。
及び式 (式中R[i、R?は前述と同意義を有し、R9は核試
薬の置換しうる残基を表わす) を有する化合物又はその塩或いはカルボキシル基の保護
体に式 (式中Aは前述と同意義を有す) を有する化合物を反応せしめ、必要あらば保護基を除去
する式(1)のセファロスポリン化合物及びその薬理学
的に許容される塩の製法である。
本発明の一般式(1)で示される薬理学的に許容される
塩としては、医薬上許容される塩類特に慣用の非毒性塩
が含まれ、そのような塩基としては無機塩基との塩、例
えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カ
ルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土金属塩、ア
ンモニウム塩。
有機塩基との塩類、例えばトリエチルアミン塩。
ピリジン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミ
ン塩、ジシクロヘキシルアミン塩等の有機アミン塩及び
リジン、アルギニンのような塩基性アミノ酸塩が挙げら
れる。
式IのR置換基の具体例としてはメチル、エチル、プロ
ピルなどの低級アルキル基、カルボキシメチル、2−カ
ルボキシエチル、2−カルボキシプロピル、■−メチル
ー2−カルボキシエチル。
1−メチル−1−カルボキシエチルの如き基2−アミノ
ー2−カルボキシエチル、3−アミノ−3−カルボキシ
プロピル、1−メチル−2−アミノ−2−カルボキシエ
チルの如き基などが挙げられる。式Iの化合物はシン異
性体であり、7位側鎖に不整炭素が存在する場合にはD
体とL体の存在が可能であるが本発明はその両者及びD
L体を含有する。
本発明化合物の具体例としては、以下の記載に限定され
るものではないが、たとえば以下に示す化合物が挙げら
れる。
シン−7−〔2〜(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−(1,3−
ジヒドロフロ(3,4b)ピリジニウム−4−イル)メ
チル−3−セフェム−4−カルボキシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−カルボキシメトキシイミノアセトアミド)−3−
(1,3−ジヒドロフロ(3,4b)ピリジニウム−4
−イル)メチル−3−セフェム−4−カルボキシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル’
)−2−(1−メチル−1−カルボキシ)エトキシイミ
ノアセトアミド)−3−(1,3−ジヒドロフロ(3,
4b)ピリジニウム−4−イル)メチル−3−セフェL
−4−カルボキシレートシン−7−(2−(2−アミノ
チアゾール−4−イル)−2−エトキシイミノアセI・
アミド〕−3−(1,3−ジヒドロフロ(3,4b)ピ
リジニウム−4−イル)メチル−3−セフェム−4−カ
ルボキシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−(2D−2−アミノ−2−カルボキシ)エトキシ
イミノアセトアミド)−3−(1,3−ジヒドロフロ(
3,4b)ピリジニウム−4−イル)メチル−3−セフ
ェム−4−カルボキシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−(3DL−3−アミノ−3−カルボキシ)プロピ
ルオキシイミノアセトアミド〕 −3−(1,3−ジヒ
ドロフロ〔3,4b)ピリジニウム−4−イル)メチル
−3−セフェム−4−カルボキシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
 −2−(2DL−2−アミノ−2−カルボキシ−1−
メチル)エトキシイミノアセトアミド〕−3−(]、]
3−ジヒドロフロ3.4b)ピリジニウム−4−イル)
メチル−3−セフェム−4−カルボキシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−(1−メチル−2−カルボキシ)エトキシイミノ
アセトアミド)−3−(1,’3−ジヒドロフロ(3,
4b)ピリジニウム−4−イル)メチル−3−セフェム
−4−カルボキシレートシン−7−(2−(2−アミノ
チアゾール−4−イル)−2−メトキシイミノアセトア
ミド〕−3−(2−メチル−1,゛3−ジヒドロピロロ
〔3゜4−b〕 ピリジニウム−4−イル)メチル−3
−セフェム−4−カルボキシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−(2,2−
ジメチル−1,3−ジヒドロピロロ(3,4−b)ピリ
ジニウム−4−イル)メチル−3−セフェム−4−カル
ボキシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−(2D−2−アミノ−2−カルボキシ)エトキシ
イミノアセトアミド)−3−(2−メチル−1,3−ジ
ヒドロピロロ(3,4−b)ピリジニウム−4−イル)
メチル−3−セフェム−4−カルボキシレート シン−7−(2−’(2−アミノチアゾール−4−イル
)−2−(2D−2−アミノ−2−カルボキシ)エトキ
シイミノアセトアミド)−3−(2,2−ジメチル−1
,3−ジヒドロピロロ(3,4−b〕ピリジニウム−4
−イル)メチル−3−セフェム−4−カルボキシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2゛−メトキシイミノアセトアミド〕−3−(2−ア
リル−1,3−ジヒドロピロロ〔3゜4−b〕ピリジニ
ウム−4−イル)メチル−3−セフェム−4−カルボキ
シレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−(1−メチル−1−カルボキシ)エトキシイミノ
アセトアミド)−3−(2,2−ジメチル−1,3−ジ
ヒドロピロロ(3,4−b)ピリジニウム−4−イル)
メチル−3−セフェム−4−カルボキシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル’
)−2−(1−メチル−1−カルボキシ)エトキシイミ
ノアセトアミド)−3−(2−メチル−1,3−ジヒド
ロピロロ(3,4−b)ピリジニウム−4〜イル)メチ
ル−3−セフェム−4−カルボキシレート シン−7−C2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−(1−メチル−1−カルボキシ)エトキシイミノ
アセトアミド)−3−(2−エチル−2−メチル−1,
3−ジヒドロピロロ(3,4−b〕ピリジニウム−4−
イル)メチル−3−セフェム−4−カルボキシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
 −2−(3DL−3−アミノ−3−カルボキシ)プロ
ピルオキシイミノアセトアミド〕 −3−(2,2−ジ
メチル−1,3−ジヒドロピロロ(3,4−b)ピリジ
ニウム−4−イル)メチル−3−セフェム−4−カルボ
キシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−カルボキシメトキシイミノアセトアミド] −3
−(2,2−ジメチル−1,3−ジヒドロピロロ(3,
4−b)ピリジニウム−4−イル)−3−セフェム−4
−カルボキシレートシン−7−(2−(2−アミノチア
ゾール−4−イル)−2−エトキシイミノアセトアミド
〕−3−(2,2−ジメチル−1,3−ジヒドロピロロ
(3,4−b)ピリジニウム−4−イル)−3−セフェ
ム−4−カルボキシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−プロピルオキシイミノアセトアミド)−3−(2
,2−ジメチル−1,3−ジヒドロピロロ(3,4−b
)ピリジニウム−4−イル)−3−セフェム−4−カル
ボキシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−(2−オキ
ソ−1,3−ジヒドロチェノ 〔3゜4−b〕ピリジニ
ウム−4−イル)メチル−3−セフェム−4−カルボキ
シレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−(1,3−
ジヒドロチェノ (3,4−b)ピリジニウム−4−イ
ル)メチル−3−セフェム−4−カルボキシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−(2,2−
ジオキソ−1,3−ジヒドロチェノ(3,4−b)ピリ
ジニウム−4−イル)メチル−3−セフェム−4−カル
ボキシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
 −2−(2D−2−アミノ−2−カルボキシ)エトキ
シイミノアセトアミド)−3−(2−オキソ−1,3−
ジヒドロチェノ (3,4−b)ピリジニウム−4−イ
ル)メチル−3−セフェム−4−カルボキシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
 −2−(2D−2−アミノ−2−カルボキシ)エトキ
シイミノアセトアミド)−3−(2,2−ジオキソ−1
,3−ジヒドロチェノ (3,4−b〕ピリジニウム−
4−イル)メチル−3−セフェム−4−カルボキシレー
ト シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
 −2−(1−メチル−1−カルボキシ)エトキシイミ
ノアセトアミド)−3−(2−オキソ−1,3−ジヒド
ロチェノ (3,4−b)ピリジニウム−4−イル)メ
チル−3−セフェム−4−カルボキシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−(1−メチル−1−カルボキシ)エトキシイミノ
アセトアミド)−3−(2,2−ジオキソ−1,3−ジ
ヒドロチェノ (3,4−b)ピリジニウム−4−イル
)メチル−3−セフェム−4−カルボキシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−カルボキシメトキシイミノアセトアミド)−3−
(2−オキソ−1,3−ジヒドロチェノ (3,4−b
)ピリジニウム−4−イル)メチル−3−セフェム−4
−カルボキシレートシン−7−(2−(2−アミノチア
ゾール−4−イル)−2−プロピルオキシイミノアセト
アミド)−3−(2,2−ジオキソ−1,3−ジしドロ
チェノ(3,4−b)ピリジニウム−4−イル)メチル
−3−セフェム−4−カルボキシレートシン−7−(2
−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−エトキシ
イミノアセトアミド〕−3−(2−オキソ−1,3−ジ
ヒドロチェノ 〔3゜4−b〕ピリジニウム−4−イル
)メチル−3−セフェム−4−カルボキシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−(2D−2−アミノ−2−カルボキシ)エトキシ
アセトアミド)−3−(1,3−ジヒドロチェノ (3
,4−b)ピリジニウム−4−イル)メチル−3−セフ
ェム−4−カルボキシレートシン−7−(2−(2−ア
ミノチアゾール−4−イル)−2−(1−メチル−1−
カルボキシ)エトキシイミノアセトアミド)−3−(1
,3−ジヒドロチェノ (3,4−b)ピリジニウム−
4−イル)メチル−3−セフェム−4−カルボキシレー
ト 一般式(1)で表わされる化合物は、以下の(a)。
(b12つの方法で製造される。
すなわち、 (al 一般式(If) (式中、Aは前述と同意義を有する)で表わされる化合
物又は、その塩又は、カルボキシル基の保護体に、 一般式(III) 凶−oR? (式中、R8,R?は前述と同意義を有す)で表わされ
る化合物又は、カルボン酸の活性誘導体を反応せしめ、
のち、アミノ基、カルボキシル基の保護基を除去するか
、又は 申) 一般式(TV) (式中Re、R7は前述と同意義を有する。R9は請求
核試薬の置換しうる残基、例えば、アセトキシ基、塩素
、臭素、ヨウ素等のハロゲンを表わす)で表わされる化
合物又は、 一般式(V) (式中、Aは前述と同意義を有する)で表わされる化合
物を反応せしめ、次いで、必要に応じて、保護基を除去
することにより一般式(1)の化合物が得られる。
上記一般式におけるアミノ基、カルボキシル基の保護基
としては、β−ラクタム及びペプチド合成の分野でこの
目的に用いられるものが便宜に採用される。
アミノ基の保護基としては、例えば、フタロイル、ホル
ミル、モノクロルアセチル、ジクロルアセチル、トリク
ロルアセチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、t−ブトキシカルボニル、トリクロロエトキシカル
ボニル、ベンジルオキシカルボニル、p−二トロベシリ
ルオキシ力ルボニル、ジフェニルメチルオキシカルボニ
ル、メトキシメチルオキシカルボニル、トリチル、トリ
メチルシリル等が挙げられ、一方カルボキシル基の保護
基としては、例えば、t−フチル、t−アミル、ベンジ
ル、p−ニトロベンジル、p−メトキシベンジル、ベン
ツヒドリル、フェニル、p−ニトロフェニル、メトキシ
メチル、エトキシメチル、ベンジルオキシメチル、アセ
トキシメチル。
メチルチオメチル、トリチル、トリクロロエチル。
トリメチルシリル、ジメチルシリル、ジメチルアミノエ
チル等が例示される。
製造法(alにおけるアシル化反応は、(■〕 1モル
に対し、(III)の化合物のカルボン酸反応性誘導体
1〜3モルを反応させることにより行なう。
反応性誘導体としては、例えば、酸ハロゲン化物、M無
水物、活性アミド、活性エステル等が挙げられる。好ま
しい例としては、酸塩化物、酸臭化物、酢酸、ピパリン
酸、イソ吉草酸、トリクロル酢酸等の混合酸無水物、ピ
ラゾール、イミダゾール、ジメチルピラゾール、ベンゾ
トリアゾール等との活性アミド、p−ニトロフェニルエ
ステル。
2.4−ジニトロフェニルエステル、トリクロロフェニ
ルエステル、1−ヒドロキシ−IH−2−ピリドン、N
−ヒドロキシサクシイミド、N−ヒドロキシフタルイミ
ド等との活性エステルが挙げられる。
又、この反応において、(I[I)の化合物を遊離酸の
形で使用する場合には、縮合剤の存在下で反応を行なう
のが好ましく縮合剤の例としては、例えば、N、N−ジ
シクロへキシルカルボジイミド。
N−シクロヘキシル−N1−モルホリノエチルカルボジ
イミド、N−シクロへキシル−N’−(4−ジエチルア
ミノシクロヘキシル)カルボジイミド等のカルボジイミ
ド化合物、N−メチルボルムアミド、N、N−ジメチル
ホルムアミド等のアミド化合物と塩化チオニル、オキシ
塩化リン、ホスゲンなどのハロゲン化物との反応によっ
て生成する試薬(いわゆるビルスマイヤー試薬)などの
存在下に行なうことができる。
本反応における反応性誘導体の中で、酸ハロゲン化物、
及び酸無水物における反応は、酸縮合剤の存在が必須で
、酸結合剤としては例えば、トリエチルアミン、トリメ
チルアミン、エチルジイソプロピルアミン、N、N−ジ
メチルアミ7、N −メチルモルホリン、ピリジン等の
有機塩基、ナトリウム、カリウム、又はカルシウムの水
酸化物、炭酸塩1重炭酸塩等のアルカリ金属物、並びに
エチレンオキ号イド、プロピレンオキサイド等のオキシ
ランが挙げられる。
本反応は通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行な
われ、溶媒としては、水、アセトン、アセトニトリル、
ジオキサン、テトラヒドロフラン。
塩化メチレン、クロロホルム、ジクロルエタン。
N、N−ジメチルホルムアミド又は、これらの混合溶媒
が使用される。
反応温度は特に限定されないが、通常−30〜40℃で
行なわれ、反応時間は、30分〜10時間で反応の完了
に至る。
かくして得られた7シル化生成物が、保護基を有する場
合には、保護基の除去が必要になる。保護基を除去する
方法としては、その保護基の種類に応じて、酸による方
法、塩基による方法、ヒドラジンによる方法等がとられ
、これらはβ−ラクタム及びペプチド合成の分野で用い
られる常法を適宜選択して行なうことができる。
製造法中)における一般式(IV)のR9がアセトキシ
基の化合物と一般式(V) (式中Aは、前述と同意義を有する)との反応は、通常
、水、リン酸緩衝液、アセトン、アセトニトリル、N、
N−ジメチルホルムアミド、N、N−ジメチルアセトア
ミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキサイド、
メタノール、エタノール等の極性溶媒あるいは、水との
混合溶媒中で行なうことが好ましい。反応は中性付近で
行なうことが好ましい。反応温度は特に限定されないが
、通常は室温から70℃前後で行なうのが好適である。
本反応に要する時間は反応条件によっても異なるが通常
1〜10時間である。又、本反応は、ヨウ化ナトリウム
、ヨウ化カリウム等のアルカリ金属ハロゲン化物の存在
下に行なわれるのが好ましい。
又、一般式(IV)のR9がハロゲンを有する化合物よ
り、目的とする化合物(1)を生成せしめることができ
る。ハロゲンとしては、塩素、臭素。
ヨウ素が挙げられるが、一般にはその反応性からヨウ素
が好ましい。一般式(IV)のR9によう素を有する化
合物は公知の方法(例えば、特開昭56−131590
号)に準じて前記R9がアセトキシ基を有する化合物の
アミノ基、カルボキシル基の保護体により容易に調整さ
れる。本反応は通常、アセトン、ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルホ
ルムアミド。
ジメチルアセトアミド等の溶媒中、非水条件下、反応さ
せることが好ましい。反応は通常O℃〜50℃好ましく
は、10℃〜30℃で実施し、1〜5時間で終了する。
かくして得られた反応物を常法により保護基を除去して
一般式(1)の化合物を得ることができる。
一般式(fir)で表わされる化合物は、公知の方法(
例えば、特開昭55−149289号)に準じて、すな
わち一般式(Vl) N−0)4 (式中、R8は前述と同意義を有する。RIGはカルボ
キシル基の保護基を表わす。)で表わされる化合物に、
炭酸カリウム、水酸化ナトリウム等の塩基の存在下、有
機溶媒中(たとえば、N、N−ジメチルホルムアミド、
テトラヒドロフラン、ジオキサン)で一般式〔■〕 R7X (■〕 (式中R7は前述と同意義を有する。Xは塩素。
臭素、ヨウ素などのハロゲンを表わす)で表わされる化
合物を反応せしめることにより、生成される。
更に、一般式(Ill)で表わされる化合物は、一般式
〔■〕 (式中R6は前述と同意義を有する)で表わされる化合
物を 一般式(’IX) H2NOR? 、(IX) (式中R7は前述と同意義を有する)で表わされる化合
物を反応せしめることによっても、生成させることがで
きる。
本反応は通常ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトア
ミド、アセトニトリル、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、アルコニル又は、反応に影響を及ぼさない他の溶媒
又は、それらと水との混合物等の溶媒中で行なわれる。
反応に要する時間は通常30分〜10数時間である。反
応温度は、特に限定されないが、通常室温から60℃の
間で行なわれる。
一般式(IX)の化合物は公知の方法(例えば、特開昭
57−131758号、同55−149289号)に準
じてすなわち、塩基存在下、N−ハイドロキシフタルイ
ミド対応する活性ハロゲン化物との反応のうち、ヒドラ
ジン分解により製造することができる。
また、一般式(IX)で表わされる化合物の中でアミン
基及びカルボキシル基を有する一般式〔X〕 1 (式中R’、R2,nは前述と同意義を有する。
RIGはカルボキシル基の保護基、R11はアミノ基の
保護基を表わす)で表わされる化合物は、トリフェニル
ホスフィン、アゾジカルボン酸ジエチルを用い、緩和な
条件下生成せしめることができる。
すわなち、一般式(XI) 1 (式中、R+ 、R2、RIG 、R11及びnは前述
と同一意義を有する)で表わされる化合物に、トリフェ
ニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジエヂル存在下、
N−ハイドロキシフタルイミドを反応(式中、R+ 、
RQ 、 RIG 、 R1+及びnは前述と同意義を
有する)で表わされる化合物を得、これをヒドラジン分
解して、(X)の化合物を得ることができる。
一般式(XII)を生成甘めしる反応は、(XI〕 1
モルに対して、トリフェニルホスフィン及びアゾジカル
ボン酸ジエチル1〜2モルを反応させることにより行な
う。本反応は通常、ジオキサン。
テトラヒドロフラン、アセトニトリル、塩化メチレン、
ベンゼン、エーテル等の不活性溶媒中、好ましくは、非
水条件下で行なわれる。反応温度は特に限定されないが
、通常0℃〜30℃で行なわれ、反応時間は、1〜10
時間で反応の完了に至る。
かくして得られた化合物(XIr)は、常法によりヒド
ラジン分解することにより目的の化合物〔X〕を得るこ
とができる。
一般式(X)の化合物のうち、R’、R2が水素、nか
Oの化合物、 C,H,Stammerらの方法(J、O,C,27巻
、2957頁、1962年)に準じてライクロセリンを
加水分解反応に付したのち、アミン基、カルボキシル基
を保護することにより、容易に得ることができる。一般
式(V)で表わされるジヒドロビシクロピリジンは以下
の方法で合成される。
1.3−ジヒドロチェノ (3,4−b)ピリジン及び
2−オキサイド、2,2−ジオキサイドは、L、H,K
Ie+wn+らの方法(J、Het CheIll、 
843〜848.1972)に準じて、又、2−アルキ
ル(又はアリル)−1,3−ジヒドロピロロ(3,4−
b)ピリジン及び、2.2−ジアルキル(又はアリル)
1.3−ジヒドロピロロ(3,4−b)ピリジンは、−
ル。
F、Armaregoらの方法(J、C,S、Perk
inl 248S〜2490.1972)に準じて、各
々、2.3−ビス(クロルメチル)ピリジンより合成さ
れる。
一方、ジヒドロフロピリジン類の合成は一般には対応す
るフロピリジン化合物の還元により行われる。たとえば
2.3−ジヒドロフロ(2,3−b〕ピリジンはフロ(
2,3−b)ピリジンの接触還元にて合成される(JJ
、McFarland等J、Het、Chem。
L735〜738 (1971) )。同様に2.3−
ジヒドロフロ(3,2−b)ピリジンはフロ(3,2−
b〕ピリジン(S、、Gronowi tz等 ^ct
a、chemica 5candinavica B2
9 233〜23B (1975) ) 、2. 3−
ジヒドロフロ(3,2−c)ピリジンはフロ〔3゜2−
〇〕ピリジン(F、Eloy等J、Het、Chem 
857〜60(1971) )より誘導されセファロス
ポリンの3位置換基として特開昭57−192394号
公報に一部記載されている。
本発明の1.3−ジヒドロフロ(3,4−b)ピリジン
(Chemical abstractsでは5.7−
ジヒドロ(3,4−b)ピリジン)は上記のように対応
するフロ(3,4−b)ピリジンの部分還元で得られる
可能性もあるが、より簡便法として以下のルートで合成
した。
直接の出発原料である2、3−ビスヒドロキシメチルピ
リジンはW、L、F、へrmarego等(J、Che
m、5oc2485〜2490.1972)の方法に準
じてキノリン酸ジエステルの還元で調製したが物性値の
記載は無い。
キノリン酸ジエステルをエチルエーテル、又はジエチル
エーテル−テトラヒドロフラン混液中LiALH4にて
還元し本中間体を融点76.5〜77.0℃の針状結晶
として純粋に単離した。
ついでこの2,3−ビスヒドロキシメチルピリジンをメ
タンスルホニルクロライド、トルエンスルホニルクロラ
イド等で処理するか、または、ジエチルアゾジカルボキ
シレート、トリフェニルホスフィンに処理し蒸留または
クロマトに付すことにより1.3−ジヒドロフロ(3,
4−b)ピリジンを純粋の油状物として得、本発明のセ
フェム誘導体の3位置換基として供した。
以上の如くして得られた一般式(+)の化合物は反応混
合物中より常法により採取される。例えばアンバーライ
トX A D 2 ; Rohm& Hass社製)、
ダイアイオンHP−20(三菱化成[J)等の吸着性レ
ジンに吸着させ、含水有機溶媒で溶出してネn製するこ
とが出来る。
〔発明の効果〕
本発明の目的化合物(1)またはその塩類は新規化合物
であり、ダラム陽性および陰性菌を含む広範囲の病原性
微生物の発育を阻止する高い抗菌活性を示す。目的化合
物(1)の有用性を示すために、この発明の化合物(1
)の中の代表的なものについて測定した抗菌活性を以下
に示す。
本発明の化合物は細菌状疾患を治療するための医薬とし
て有用であり、この目的のための投与形態としては、一
般に静脈内注射、筋肉内注射又は、座薬により非経口的
投与、又は錠剤、散剤、カプセル剤、シロップ剤等によ
る経口投与による適用が可能である。
本発明は、さらに以下の実施例で詳しく説明されるが、
これらの例は単なる実例であって、本発明を限定するも
のではなく、本発明の範囲を逸脱しない範囲で種々の変
形及び修正が可能であることはいうまでもない。
〔実施例〕
参考例1.1.3−ジヒドロフロ(3,4−b)ピリジ
ン (al g水エチルエーテル350 mj+に水素化ア
ルミニウムリチウム3.9gを懸濁させ、冷却下キノリ
ン酸ジエチルエステル10gを添加し加熱還流する。
1時間後テトラヒドロフラン400 ml、を添加し引
き続き4時間還流する。反応液は冷却後、飽和硫酸ナト
リウム水60m1を加え2時間攪拌後、濾過する。濾液
を減圧濃縮し、シリカゲルカラム(500ml)にかけ
クロロホルム−メタノール(10:1)にて溶出、減圧
下に濃縮し2.3−ビスヒドロキシメチルピリジンの針
状結晶2.6gを得た。
これを、イソプロピルアルコールより再結晶し、無色の
板状晶を得た。
融点 76.5〜77.0℃ NMR(d6−DMSO中、TMSからのδ値)4.6
3 (t、411) 、5.04 (t、Ill> 、
5.23 (t、18)、7.31 (q、IH) 、
7.84 (d、IH) 、8.40 (d、IH)(
bl2.3−ビスヒドロキシメチルピリジン2.8gを
N、 N−ジメチルホルムアミド40m lに熔解し、
水素化ナトリウム2.08gを添加し室温にて30分攪
拌する。ついでこのものに冷却下P−1−ルエンスルホ
ニルクロライド4.6gを添加し、引き続き室温にて4
時間反応する。反応液は減圧下に濃縮、残査を飽和食塩
水80m lに熔解し、酢酸エチル100 tsllに
て3回抽出する。抽出液は水洗後、減圧下に濃縮しシリ
カゲルカラム(100n+1)にかけクロロホルム−酢
酸エチル(2: 3) ニテ熔出、減圧乾固し1.3−
ジヒドロフロ(3,4−b〕ピリジンの油状物920■
を得た。
N M R(CD 023中、TMSからのδ値)5.
10 (s、2fl) 、5.18 (s、211) 
、7.17 (dd、 Hl)、7.57 (d、IH
) 、8.49 (d、IH)Te12.3−ジヒドロ
キシメチルピリジン1.1g及びトリフェニルホスフィ
ン2gを含有するジクロルメタン溶液30mj!にジエ
チルアゾジカルボキシレート2gを加え室温にて1.5
時間攪t↑する。
反応液は濃縮後酢酸エチル100 mlに熔解し、IN
塩酸水50n+ 1にて抽出する。水層は炭酸水素ナト
リウムにて中和し再度酢酸エチル50m lにて2回抽
出する。抽出液は水洗後、濃縮乾固し、得られた油状物
質をシリカゲル(50ml)のカラムに付し、クロロホ
ルム−アセトン(1: 1)にて溶出、減圧乾固し、1
.3−ジヒドロフロC3,4−b〕ピリジンの油状物3
50 mを得た。本化合物のスペクトルデータは、(b
lの方法で得られたものと一致した。
参IJ2. 2−メチル−1,3−ジヒドロピロロ(3
,4−b)ピリジン 2.3−ビスヒドロキシピリジン1.2gをチオニルク
ロライド8mI2に溶解し、40分間加熱還流する。反
応液を減圧下、濃縮、乾固し、2.3−ビスタロルメチ
ルピリジン塩酸塩を結晶とし得る。
これを、ジクロルメタン50+m j!及びメタノール
5m/に熔解し、−20℃冷却下、30%メチルアミン
エタノール熔液1o1を加え、0℃で2時間、次いで、
室温で1夜反応させる。反応液を減圧下、濃縮し、残査
をジクロルメタン60m lに溶解し、これをIN水酸
化ナトリウム飽和食塩水溶液30m1及び飽和食塩水2
0m lで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
下濃縮する。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(展開溶媒クロロホルム−メタノール 15:1)に
て精製し、標記目的物620 mgを得る N M R(CD c13中、TMSからのδ値)2.
65 (s、311) 、4.01 (s、4H) 、
7.10 (q、IH)、7.50 (d、IH) 、
8.40 (d、IH)参考例3. ヨウ化2.2−ジ
メチル−1,3−ジヒドロピロロ(3,4−b3 ピリ
ジニウム 2−メチル−1,3−ジヒドロピロロ(3,4−b〕ピ
リジン540■をベンゼン40mjHに溶解し、これに
ヨウ化メチル0.24 mjtを加え、室温で1夜反応
させる。生成する沈澱を濾取し、ベンゼンで洗浄し、乾
燥する。これをメクノールーエーテルより結晶化し、標
記目的物770■を得る。
N M R(d 4 M e OH、T M Sからの
δ値)3.48 (s、611) 、4.98 (s、
21+> 、5.08 (s、211>、7.48 (
q、IH) 、7.96 (d、111) 、8.61
 (d、III)実施例1゜ ボキシレート (alDL−ホモセリン11.9gを水2001111
ニ熔解し、Na2 C0310g及びジオキサン150
 mjtを加える。これに、ジ−t−ブチルシガーボネ
ート27.5gを含むジオキサン溶液50m Itを、
水冷下、1時間にわたって滴加する。さらに、室温で2
時間反応させる。反応終了後、減圧下、ジオキサンを除
去し、酢酸エチルで洗浄後、冷却下5N塩酸でpl(2
に調整し、酢酸エチル400 mlで2回抽出する。酢
酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾
燥し、濃縮乾固して、N−t−ブトキシカルボニルDL
−ホモセリン18.5gを得る。
得られたN−t−ブトキシカルボニルDL−ホモセリン
6gを塩化メチレン100 mAに溶解し、これに、ジ
フェニルジアゾメタン6gを含む塩化メチレン溶液50
mj!を1時間にわたって滴加する。
反応終了後、反応液を少量に濃縮し、石油エーテルを加
える。生成する結晶を回収し、N−t−ブトキシカルボ
ニルDL−ホモセリンベンツヒドリルエステル8.6g
を得る。
fblN−t−ブトキシカルボニルDL−ホモセリンベ
ンツヒドリルエステル6.75gを乾燥テトラヒドロフ
ラン150 mA中に溶解し、N−ハイドロキシフタル
イミド2.85g及びトリフェニルホスフィン4.6g
を加え、これに、アゾジカルボン酸ジエチル2.75 
mjtを加えアルゴン雰囲気下、室温で3時間反応させ
る。
反応終了後、反応液を減圧上濃縮し、エーテル30m 
IIに熔解する。
析出する結晶を濾取し、N−t−ブトキシカルボニル−
〇−フタルイミドーDL−ホモセリンベンツヒドリルエ
ステル7gを得る。
N M R(CD Q2 s中、TMSからのδ値)1
.44 (s、9H) 、2.33 (m、21+) 
、4.27 (’t、211)、4.68 (m、1)
1) 、5.79 (d、18) 、6.93 (s、
Ilり、7.34 (m、IOH) 、7.81 (m
、4H)(CIN−t−ブトキシカルボニル−〇−フタ
ルイミドーDL−ホモセリンーヘンッヒドリルエステル
5.52gを乾燥塩化メチレン100 mjt中に熔解
し、これに、抱水ヒドラジン0.51 mllを加え、
水冷下、1時間反応させる。更にヒドラジン0.12 
mlを加え、同温で1時間反応させる。反応終了後、不
溶部を濾去し、濾液をH20希NH4OH水で順次洗浄
後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、濃縮乾固する
残査をエーテル700 m7!に熔解し析出する結晶を
濾去し、濾液を濃縮し、更に析出する結晶を濾去し、濾
液を濃縮乾固して、目的物N−t−ブトキシカルボニル
−〇−アミノDL−ホモセリンベンツヒドリルエステル
3.88gを得る。
N M R(CD C103中、TMSからのδ値)1
.43 (s、911) 、2.08 (m、211)
 、3.68 (t、2H)、4.53 (m、IH)
 、5.27 (m、2H) 、6.93 (s、IH
)、7.35 (m、101() (dl (2−クロルアセチルアミノ−チアゾール−4
−イル)グリオキシルM1.71gをテトラヒドロフラ
ン水、1:2の混液30m llに熔解し、これにN−
t−ブトキシカルボニル−0−アミノ−DL−ホモセリ
ンベンツヒドリルエステル2.88gヲ含むテトラヒド
ロフラン溶液30nlを加え、lN−Na0 Hでpl
+5.1に調整し、室温で6時間反応させる。反応終了
後、反応液のpHを6.5に調整し、減圧下濃縮し、テ
トラヒドロフランを除去し、水100 mlを加え、溶
液のpl+を8に調整し、エーテル100 mIVで洗
浄後、水冷下、2NH(fflでpHを2に調整し、酢
酸エチル250 mIVで抽出する。酢酸エチル層を水
洗後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮する。残
査をエーテル100 mllに熔解し、不溶部を濾去し
、シン−2−(2−クロルアセチルアミノ−チアゾール
−4−イル) −2−(3DL−3−t−ブトキシカル
ボニルアミノ−3−ジフェニルメトキシカルボニル)プ
ロピルオキシイミノ酢酸3.15gを得る。
NMR(アセトンd6.TMSからのδ値)1.48 
(s、9H) 、2.28 (m、28) 、4.30
 (t、211)、4.57 (m、IH) 、4.5
0 (s、28) 、6.88 (s、III)、7.
36 (m、101 ) 、7.56 (s、IH)(
Ql シン−2−(2−クロルアセチルアミノ−チアゾ
ール−4−イル)−2−(30L−3−1−ブトキシカ
ルボニルアミノ−3−ジフェニルメトキシカルボニル)
プロピルオキシイミノ酢M1.4 gをN、N−ジメチ
ルホルムアミド15rrlpに溶解し、N−ハイドロキ
シヘンズートリアゾール300■及びN、N−ジシクロ
へキシルカルボジイミド465■を加え、室温で1時間
反応させる。これに水冷下、7−アミノ−3−アセトキ
シメチル−3−セフェム−4−カルボン酸ベンツヒドリ
ルエステル985 wtを加え、同温で5時間反応させ
る。
反応終了後、不溶部を濾去し、塩化メチレン150 m
IVを加え希塩酸水、水で順次洗浄後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧下濃縮乾固する。
これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒
ベンゼン−酢酸エチル 5:2)にて精製し、シン−7
−C2−(2−クロルアセチルアミノチアゾール−4−
イル) −2−(3DL−3−t−ブトキシカルボニル
−3−ジフェニルメトキシカルボニル)プロピルオキシ
イミノアセトアミド−3−アセトキシメチル−3−セフ
ェム−4−カルボン酸ベンツヒドリルエステル1.35
gを得る。
ffl これをアニソール12n+j!に熔解し、水冷
下トリフロロ酢酸12m7!を加え、同温で1.5時間
反応させる。反応終了後、減圧下トリフロロ酢酸を除去
し、残査を一20℃〜−30℃に冷却したヘキサン15
0mβ中にあけ、これにエーテル7抛βを加え、上澄を
除去する。残査をエーテルで洗浄し、沈澱物を濾取して
、シン−7−(2−(2−クロルアセチルアミノ−チア
ゾール−4−イル”)−2−(3DL −3−アミノ−
3−カルボキシ)プロピルオキシイミノアセトアミド−
3−アセトキシメチルー−3−セフェム−4−カルボン
酸トリフロロ酢酸塩750■を得る。
これを水75 m12に懸濁し、飽和炭酸水素すl−I
Jウム水溶液でpH6,5に調整したのち、N−メチル
−ジチオカルバミン酸ナトリウム200■を加え、室温
で3時間反応させる。反応終了後、酢酸エチルで洗浄後
、HP−20カラムクロマトグラフイーにて精製し、目
的物を含有するフラクションを濃縮し、凍結乾燥してシ
ン−7−(2−(2−アミノデアゾール−4−イル) 
−2−(3DL−3−アミノ−3−カルボキシ)プロピ
ルオキシイミノアセトアミド−3−アセトキシメチルー
−3−セフェム−4−カルボキシレート490■を得る
NMR: (D20中、外部標準1’MSからのδ値)
2.06 (s、311) 、 2.09 (n+、2
11) 、 3.51 (八Bq、21) 、4.09
 (m、11I) 、 4.58 (m、2H) 、 
4.77 (八Bq、21() 、5.20 (d、1
1I) 、5.79 (d、IH) 、7.06 (s
、III)、+gl (f)の化合物270■を水1m
Aに溶解し、これに、ヨウ化ナトリウム750■及び1
.3−ジヒドロフロ(3,4−b)ピリジン150■、
及びアセトニトリルImfを加え、60〜65℃で3時
間反応させる。
反応終了後、アセトン20m 1!を加え、生成する沈
澱を濾取し、アセトンでよく洗浄後これを水2mlに熔
解し、HP−20カラムクロマトグラフイーにて精製し
、目的物を含有するフラクションを濃縮し、凍結乾燥し
て、標記化合物75■を得る。
NMR: (D20中、外部標準TMSからのδ値)2
.36 (m、211) 、3.34 (^Bq、21
1) 、3.90 (q、IH)、4.46 (m、2
11) 、 5.18 (d、1tl) 、 5.22
 (八Bq、2H) 、5.30 (s、211) 、
5.34 (ABq、211) 、5.76 (d、1
ll)、6.92 (s、III) 、7.85 (d
d、IH) 、8.30 (d、IIH)、8.651
1u) 実施例2゜ レート (al D−サイクロセリン2gを50%濃塩酸11 
mlに熔解し、60℃で3時間酸加水分解する。反応終
了後、減圧下濃縮し、エタノールで数回共沸したのち、
1晩減圧下に乾燥して、β−アミノキシ−D−アラニン
2塩酸塩を得る。これをエタノール100 mlに熔解
し、5〜10℃下、ジフェニルジアゾメタン9.5gを
含むエタノール溶液80m1を2.5時間で流加する。
反応終了後、反応液を少量に濃縮し、これにエーテル6
0m l!及びヘキサン80m1lを加える。上澄を除
去する。残金をエタノール−エーテルより結晶し、β−
アミノキシ−D−アラニンベンツヒドリルエステル2塩
酸塩5.5 gを得る。
(bJ (2−クロルアセチルアミノチアゾール−4−
イル)グリオキシル酸1.86gをテトラヒドロフラン
:水の2=1の混液75mj!に溶解し、水冷下、(a
lで得られた(β−アミノキシD−アラニンベンツヒド
リルエステル2塩酸塩2.96gを加え、反応液のpH
を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で5に調整し、室温で
3時間反応させる。次いで、反応液のpHを8.5にし
、生成してくる結晶を溶解し、これにジ−t−ブチル−
ジカーボネート2.15gを含有するテトラヒドロフラ
ン溶液20m Itを加え、室温で4.5時間反応させ
る。
反応終了後、減圧下、テトラヒドロフランを除去し、冷
却下、5N塩酸で、pH2とし、酢酸エチル200 m
Aで2回抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮乾固する。
これを酢酸エチル−石油エーテルより結晶化し、シン−
2−(2−クロルアセチルアミノチアゾール−4−イル
)−2−(2D−2−t−ブトキシカルボニルアミノ−
2−ジフェニルメトキシカルボニル)エトキシイミノ酢
酸3.6gを得る。
(e) シン−2−(2−クロルアセチルアミノチアゾ
ール−4−イル)−2−(2D−2−t−ブトキシカル
ボニルアミノ−2−ジフェニルメトキシカルボニル)エ
トキシイミノ酢酸2.5g及び7−アミノ−3−アセト
キシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸ベンツヒド
リルエステJし1.75gより実施例1−(el、 (
f)と同様に処理し、シン−7−〔2−(2−アミノチ
アゾール−4−イル)−2−(20−2−アミノ−2−
カルボキシ)エトキシイミノアセトアミド〕−3−アセ
トキシメチル−3−セフェム−4−カルボキシレート9
70■を得る。
NMR(D20中、外部標準TMSからのδ値)2.0
6 (s、311) 、3.51 (^Bq、2H) 
、4.12 (dd、Ill )、4.60 (m、2
H) 、4.77 (ABq、2H) 、5.19 (
d、IH)、5.79 (d、18) 、7.05 (
s、IH)(dl このうち、530 mgを用い、実
施例1−(glと同様に処理し、標記目的化合物180
■を得る。
NMR(D20中、外部標準TMSからのδ値)3.3
2 (ABq、2H) 、4.03 (IIl、IH)
 、4.51 (Ill、211)、5.16 (d、
1ll) 、 5.23 (八Bq、211) 、 5
.26 (s、211) 、5.34 (ABq、2H
) 、5.78 (d、IH) 、6.98 (s、I
H)、7.87 (dd、IH) 、8.33 (d、
IH) 、8.65 (d、IH)実施例3゜ シン−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−
メトキシイミノ酢酸400[をN、N−ジメチルホルム
アミド5m6に溶解し、これに、N−ハイドロキシベン
ツトリアゾール270■及びN。
N1−ジシクロへキシルカルボジイミド415■を加え
、室温で1時間反応させる。
7−アミノ−3−(1,3−ジヒドロフロ〔3゜4−b
J ピリジニウム−4−イル)メチル−3−セフェム−
4−カルボキシレー1−670■をN、N−ジメチルホ
ルムアミド5Illlに懸濁し、水冷下、これにトリエ
チルアiン0.45 m12を加え、次いで、先の反応
液を加え、5℃で1晩反応させる。反応終了後、不溶部
を濾去し、これにエーテルを加える。上澄を除去し、生
成する沈澱をエーテル、次いでジクロルメタン、酢酸エ
チルでよく洗浄し、乾燥したのち、HP−20カラムク
ロマトグラフイーにて精製し、標記化合物430■を得
る。
NMR(D20中、外部標準TMSからのδ値)3.3
7 (ABq、28) 、3.84 (s、31り 、
5.12 (d、IH)、5.21 (八Bq、28)
 、 5.23 (s、2tl) 、 5.31 (A
Bq、2tl) 、5.72 (d、IH) 、6.8
6 (s、111) 、7.84 (dd、111 )
、8.29 (d、IH) 、8.61 (d、LH)
実施例4゜ シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−カルボキシメトキシイミノアセトアミド〕−3−
アセトキシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸モノ
ナトリウム塩520■(シン−(2−クロルアセチルア
ミノチアゾール−4−イル) −2−t−ブトキシカル
ボニルメトキシイミノ酢酸及び、7−アミノ−3−アセ
トキシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸ベンツヒ
ドリルエステルより実施例1と同様にして調整)を水2
.5 mj!及びアセトニトリル2.5 mlに溶解し
、これに、ヨウ化ナトリウム1.5g及び1,3−ジヒ
ドロフロ(3,4−b)ピリジン300■を加え、70
℃で2.5時間反応させる。反応終了後、反応液)こア
セトン50m j!を加え、生成する沈澱をアセトンで
よく洗浄、乾燥し、これをI P −20カラムクロマ
トグラフイーにて精製し、標記化合物185■を得る。
NMR(D20中、外部標準TMSからのδ値)3.4
0 (八Bq、2H) 、 4.60 (s、211)
 、 5.15 (d、IH) 、5.23 (^Il
q、2■) 、5.26 (s、2tl) 、5.33
 (^Bq、2H)、5.74 (d、IH) 、6.
91 (s、IH) 、7.84 (dd、IH)、8
.30 (d、IH) 、8.66 (d、LH)実施
例5゜ シン−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−
エトキシイミノ酢酸2201N及び7−アミノ−3−(
1,3−ジヒドロフロ(3,4−b)ピリジニウム−4
−イル)メチル−3−セフェム−4−カルボキシレート
330■を用い、実施例3と同様に処理することにより
標記化合物215■を得る。
NMR(D20中、外部標準TMSからのδ値)1.3
0 (t、38) 、3.40 (ABq、211) 
、4.40 (q、211)、5.14 (d、18)
 、5.22 (ABq、20) 、5.24 (s、
28>、5.31 (^Bq、2H) 、5.74 (
d、III) 、6.90 (s、18)、7.84 
(dd、IH)、 8.30 (d、IH) 、8.6
3 (d、1■)実施例6゜ シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−(2D−2−アミノ−2−カルボキシ)エトキシ
イミノアセトアミド)−3−(1゜3−ジヒドロフロ(
3,4−b)ピリジニウム−4−イル)メチル−3−セ
フェム−4−カルボキシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−1−(2D−2−アミノ−2−カルボキシ)エトキシ
イミノアセトアミド〕−3−アセトキシメチル−3−セ
フェム−4−カルボキシレート620■をジクロルメタ
ン7IIIJに懸濁し、これに、N−メチル−N−)リ
メチルシリルトリフロロアセトアミド2mj!を加え、
アルゴン雰囲気下、35℃で2時間攪拌する。これに、
ヨウ化トリメチルシリル0.21 tallを加え、2
0分反応させる。これを減圧下、濃縮し、残香をアセト
ニトリル5mj!に溶解し、これにテトラヒドロフラン
0.1 allを加え、5分後、1.3−ジヒドロフロ
(3,4−b〕ピリジン140■を加え、室温で2時間
反応させる。これに少量の水を加え、生成する沈澱を濾
取し、これをHP−20カラムクロマトグラフイーにて
精製し、標記化合物230 mgを得る。本化合物は実
施例2の方法で得られたものと、そのスペクトルデータ
が一致する。
実施例7゜ シン−2−(2−クロルアセチルアミノデアゾール−4
−イル)−2−(1−メチル−1−を−ブトキシカルボ
ニル)エトキシイミノ酢酸及び7−アミノ−3−(1,
3−ジヒドロフロ(3,、i−b〕ピリジニウム−4−
イル)メチル−3−セフェム−4−カルボキシレートよ
り実施例3及び実施例1−1f))と同様の方法により
処理し、標記化合物を得る。
NMR(D20中、外部標準TMSからのδ値)1.4
4 (s、6H) 、3.37 (ABq、2H) 、
5.20 (d、l1l)、5.26 (Anq、21
1) 、5.28 (s、211) 、5.36 (A
Bq、211> 、5.78 (d、IH) 、6.8
9 (s、III) 、7.85 (dd、LH) 、
8.30 (d、Ilり 、8.62 (d、IH)実
施例8゜ シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−(2D−2−アミノ−2−カルボキシ)エトキシ
イミノアセトアミド〕−3−アセトキシメチル−3−セ
フェム−4−カルボキシレート260■を水1mn及び
アセトントリル1mβの混液に熔解し、これにヨウ化ナ
トリウム750■及び2−メチル−1,3−ジヒドロピ
ロロ〔3゜4−b〕ピリジン170■を加え、反応液の
pHを50%リン酸水溶液で7.0に調整し、65℃で
3時間反応させる。反応終了後、反応液にアセトン10
+ylを加え、生成する沈澱を濾取し、アセトンでよく
洗浄し乾燥する。これを水1 mIlに熔解し、HP−
20カラムクロマトグラフイーにて精製し、目的物を含
有するフラクションを濃縮し、凍結乾燥する。
これを、セファデックスL H−20カラムクロマトグ
ラフイー(展開溶媒50%メタノール水)にて更に精製
し、標記化合物20■を得る。
NMR(D20中、外部標準TMSからのδ値)2.4
8 (s、311) 、3.26 (ABq、211)
 、4.00 (m、III)、4.09 (s、21
1) 、4.25 (s、21+) 、4.50 (m
、211)、5.13 (d、111) 、 5.26
 (八Bq、21+) 、 5.’15 (d、il+
) 、6.97 (s、110.7.78 (dd、1
1() 、8.24 (d、l1l)、8.56 (d
、11() 実施例9゜ 実施例8と同様の方法により、ヨウ化2−メチル−1,
3−ジヒドロピロロ(3,4−b)ピリジンにかえて、
2,2−ジメチル−1,3−ジヒドロピロロ(3,4−
b)ピリジニウムを用い標記化合物を得る。
実施例10゜ シン−’l−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル
)−2−メトキシイミノアセトアミド〕 −セファロス
ポラン酸230■をジクロルメタン2.5mNに懸濁し
、これに、N、O−ビス−トリメチルシリルトリフロロ
アセトアミド 0.27m/を加え、アルゴン雰囲気下
、室温で45分反応させる。これにヨウ化メチルシリル
0.2 mllを加え更に20分間反応させる。
これを減圧下、濃縮し、残香をアセl−ニトリル1.5
m7!に溶解し、これにテトラヒドロフラン0.1 m
j2を加える。10分後、ヨウ化1.3−ジメチルピロ
ロ(3,4−b)ピリジニウム140 +ngを含むア
セトニトリル溶液4mji!を加え、室温で2時間反応
させる。
反応終了後、減圧下反応液を半量まで濃縮し、水0.1
 mA’を加える。生成する沈澱を濾取し、乾燥する。
これを少量のギ酸に溶解し、アセトンを加え生成する沈
澱を濾取し、アセトンでよく洗浄し、乾燥して標記化合
物135 trgを得る。
NMR(d6 DMSO−D20中、外部標準TMSか
らのδ値) 3.37 (八Bq、21+) 、3.44 (s、3
11) 、3.48 (s、311)、3.86 (s
、3H) 、5.05〜5.30 (m、411)、5
.23 (d、It() 、5.50 (八〇4.21
1) 、5.88 (d、111)、6.76 (、s
、LH) 、8.27 (q、IH) 、8.70 (
d、01)、8.92 (d、III) 実施例11゜ 3−(2−メチル−1,3−ジヒドロピロロ〔3゜4−
b〕 ピリジニウム−4−イル)メチル−3−セフェム
−4−カルボキシレート シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−メトキシイミノアセトアミド〕 −3−アセトキ
シメチル−3−セフェム−4−カルボン酸ナトリウム塩
240■を水1ml及びアセトニトリルL mlに溶解
し、これにコラ化カリウム750■及び2−メチル−1
,3−ジヒドロピロロ(3,4−b)ピリジン170■
を加え、pl(を50%リン酸水溶液で6.9に調整し
、65℃で3.5時間反応させる。
反応終了後、反応液を少量に濃縮し、これにアセトン1
0 mlを加え、生成する沈澱を濾取し、アセトンでよ
く洗浄後、乾燥する。これをHP−20カラムクロマト
グラフィー次いでセファデックスL H−20(50%
−メタノール水)クロマトグラフィーにて精製し、標記
化合物28■を得る。
NMR(D20中、外部標準TMSからのδ値)2.4
9 (s、3H) 、 3.26 (八Bq、211)
 、 3.84 (s、3H) 、4.09 (s、2
H) 、4.25 (s、211> 、5.12 (d
、Ift> 、5.26 (ABq、21() 、5.
72 (d、1tl) 、6.86 (s、1ll) 
、7.78 (dd、IH)、8.25 (d、III
) 、8.55 (d、III)実施例12゜ シン−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−(1−メチル−1カルボキシ)工i・キシイミノ
アセトアミドツーセファロスポラン酸(シン−2−(2
−クロルアセチルアミノチアゾール−4−イル’)−2
−(1−メチル−1−t−ブトキシカルボニル)エトキ
シイミノ酢酸及び7−アミノ−3−アセトキシ−3−セ
フェム−4−カルボン酸ベンツヒドリルエステルより実
施例1と同様にして調整)を用い、実施例10と同様に
処理し、更にHP−20カラムクロマトグラフイーにて
精製し、標記化合物を得る。
NMR(da DMSO−D20.TM’Sからのδ値
) 1.45 (s、6H) 、 3.35 (八Bq、2
11) 、 3.45 (s、311) 、3.50 
(s、311) 、5.05〜5.30 (m、4H)
、5.25−(d、III) 、5.46 (ABq’
、2H) 、5.87 (d、IH)、6.80 (s
、III) 、8.22 (q、1tl) 、8.68
 (d、III)、8.90 (cl、ll−1> 実施例13゜ シン−7−(2−(2−アミノデアゾール−4−イル)
−2−メトキシイミノアセトアミド〕−セファロスポラ
ン酸450■をジクロルメタン5mlに懸濁し、これに
N−メチル−N−)リメチルシリルトリフロロアセトア
ミド0.8 mlを加え、室温で1時間反応させる。次
いで、ヨウ化トリノチルシリル0.3 ylllを加え
、20分間室温で反応させる。これを減圧下濃縮し、残
香を無水アセトニトリル3mNに溶解する。これに無水
テトラヒドロフラン0.21111を加え、5分後に、
2−メチル−1,3−ジヒドロピロロ(3,4−b’)
ピリジン160■を加え、室温で1.5時間反応させる
反応終了後、少量の水を加え、生成する沈澱を濾取し、
これをHP−20クロマトグラフイー及びセファデック
スL H−20カラムクロマトグラフイー(展開溶媒5
0%−メタノール)にて精製し、標記化合物95IIf
を得る。
本化合物は実施例11で得られた化合物とそのスペクト
ルデータが一致した。
実施例14゜ 2.2−ジオキソ−1,3ジヒドロチエノ 〔3゜4−
b〕ピリジンを用い、以下、実施例13と同様に処理す
ることにより標記化合物を得る。
NMR(D20中、外部標準TMSからのδ値)3.3
5 (八Bq、28) 、 3.87 (s、3)1)
 、 4.52 (s、2H) 、4.60 (s、2
H) 、5.17 (d、IH) 、5.30 (AB
q、21()、5.80 (d、IH) 、6.86 
(s、IH) 、7.65 (q、IH)、8.10 
(d、IH) 、8.74 (d、IH)特許出願人 
明治製菓株式会社 代理人 新井 カ(はが2名) 第1頁の続き @Int、CI、’ 識別記号 庁内整理番495:0
4) 号 手続補正書 昭和59年 3月29日 需庁長官 若杉和夫殿 1.1材牛の耘 昭和58年 特許層 第227696号2、発明の名称 新規セファロスポリン化合物及びその製造法3、補正を
する者 場q牛との■系 特許出願人 住所 氏名 (609)明治製菓株式会社 4、代理人 5、補正命令の日付 昭和 年 月 日(1) 特許請
求の範囲を下記の通り訂正する。
「2、特許請求の範囲 1、一般式 〔式中Rは水素原子、低級アルキル基、又は式 (nは0乃至3、R’、R2は水素原子又は低級アルキ
ル基、R3は−COOH又は Nt12 )で表される置換基を表わし、Aは0.S。
So、302.N−アルキル、N−アリル又は、N+ 
R4R5基(R4,R6は、同−又は異なるアルキル基
、又はアリル基)を表わす。〕を有するセファロスポリ
ン化合物及びその薬理学的に許容される塩。
2、式 〔式中AはO,S、So、302 、N−アルキル基、
N−アリル基又は N+ R4R5基(R4,R5は同
−又は異なるアルキル基又はアリル基を示す)を表わす
〕で表わされる化合物又はその塩或いはカルボキシル基
の保護体に、;r 1 N−OR’ 〔式中R6は水素原子又はアミノ基の保護基、R7は水
素原子、低級アルキル基、又は1 (nは0乃至3、R’ 、R2は水素原子又は低級アル
キル基、R8は−GOOR”基又は(R10はカルボキ
シル基の保護基、R11はアミノ基の保護基)を表わす
)を表わす〕 を有す2−(2−アミノチアゾール−4−イル)2−シ
ンー置換オキシイミノ酢酸又はそのカルボキシル基にお
ける反応性誘導体を反応せしめ、必要あれば保護基を除
去することを特徴とする式 〔式中、Rは水素原子、低級アルキル基又は1 (nはO乃至3ぐR’ 、R2は水素原子又は低級アル
キル基、R3は−COOH又は )で表わされる置換基を表わし、Aは0.S。
So、so2.N−アルキル、N−アリル又は\N+ 
R4R5(R4、R5は同−又は異なる/ アルキル基又はアリル基)を表わす〕 を有するセファロスポリン化合物及びその薬理学的に許
容される塩の製造法。
3、式 1は水素原子、低級アルキル基又は 1 (nは0乃至3、R’、R2は水素原子又は低級アルキ
ル基、REl/は−COOR1G’基又は(RIO’は
水素原子又はカルボキシル基の保護基、旦コは水素原子
又はアミノ基の保護基)を表わす)、R9は核試薬の置
換しうる残基を表わす〕 を有する化合物又はその塩或いはカルボキシル基の保護
体に式 〔式中AはO,S、So、302.N−アルキル、N−
アリル又は、N+ R4R5(R4、R5は同−又は異
なるアルキル基又はアリル基を表わす)を有する化合物
を反応せしめ、必要あらば保護基を除去することを特徴
とする式〔式中Rは水素原子、低級アルキル基又は1 (nはO乃至3、R’、R2は水素原子又は低級アルキ
ル基、R3は−COOH又は −CH−C0OH基 H2 )で表わされる置換基、Aは前記と同−基を表わす〕 を有するセファロスポリン化合物及びその薬理学的に許
容される塩の製造法。」 (2)同11頁1行 rR6は水素原子又は保護基・・・」をrR6は水素原
子又はアミノ基の保護基」に訂正する。
(3)明細書12頁上の化学式と[(式中R8,R7は
前述と同意義を有し、R9は核試薬の置換しうる残基を
表わす)」を次の通り訂正する。
c式中R?′は水素原子、低級アルキル基又はpl (R’ + R2+ nは前述と同意義を有し、R8′
は−COORIO’基又は (RIG’は水素原子又はカルボキシル基の保護基、R
11′は水素原子又はアミノ基の保護基を表わす)、R
9は核試薬の置換しうる残基を表わす〕」(4)同13
頁2行 「塩基」を「塩」に訂正する。
(5)同19頁3〜4行、8〜9行及び13〜14行[
ピリジニウム−4−イル)−3−セフェム」を「ピリジ
ニウム−4−イル)メチル−3−セフェム」に訂正する
(6)同飼頁6行の一般式(IV)を以下の通り訂正す
る。
「 (7) 同24頁の一般式(IV)の下の「(式中Re
R7は・・・」を「(式中Re、R?は・・・」に訂正
する。
(8)同30頁6行 「体により」を「体より」に訂正する。
(9) 同34頁13行〜最終行を下記の通り訂正する
「なお、 はC,Fl、Stammerらの方法(J、O,C,2
7巻、2957頁、1962年)に準じてサイクロセリ
ンを加水分解反応に付した後、カルボキシル基を保護」 四 同4B頁14行 「t−ブトキシカルボニル」を「t−ブトキシカルボニ
ルアミノ」に訂正する。
手続礼It正書 ■鼾158年特 許 願第227696号2、発明の名
称 新規セファロスポリン化合物及びその製造法3、補正を
する者 事件との関係 特許 出 願人 住所 氏名 (609)明治製菓株式会社 4、代理人 明細書 6、補正の内容 (11明細書第49頁6〜7行及び同頁18〜19行「
プロピルオキシイミノアセトアミド−3」を「プロピル
オキシイミノアセトアミド〕−3」に補正する。
(2) 同第58頁1〜5行 [−イル)−2−(2D−2−アミノ−2−カルボキシ
)エトキシイミノアセトアミド)−:l(]。
]3−ジヒドロフロ3,4−b)ピリジニウム−4−イ
ル)メチル−3−セフェム−4−カルボキシレート」を (3) 同第64頁1〜3行 ri(2−メチル−1,3−ジヒドロピロロ(3,4−
b)ピリジニウム−4−イル)メチル−3−セフェム−
4−カルボキシレート」を」−セフェJ−4−カルボキ
シレー 」に補正する。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1、一般式 〔式中Rは水素原子、低級アルキル基、又は式 (n ハO乃至3、R,、R2は水素原子又は低級アル
    キル基、R3は−Cool(又は−CH−C0OH基 H2 )で表される置換基を表わし、Aは0.S。 So、SO2,N−アルキル、N−アリル又はN+R4
    R5基(R4,REiは、同−又は異なるアルキル基、
    又はアリル基)を表わす。〕を有するセファロスポリン
    化合物及びそ0薬理学的に許容される塩 2、式 〔式中AはO,S、So、SO2,N−アルキル基、N
    −アリル基又は N” R4R5基(R4,R6は同−
    又は異なるアルキル基又はアリル基を示す)を表わす〕
    で表わされる化合物又はその塩或いはカルボキシル基の
    保護体に、−1 N−OR’ 〔式中R8は水素原子又は保護基、R?は水素原子、低
    級アルキル基、又は 1 (nはO乃至3、R’ 、R2は水素原子又は低級アル
    キル基、R8は−COOR10基又は(RIOはカルボ
    キシル基の保護基、R11はアミノ基の保護基)を表わ
    す)を表わす〕 を有す2−(2−アミノチアゾール−4−イル)2−シ
    ンー置換オキシイミノ酢酸又はそのカルボキシル基にお
    ける反応性誘導体を反応せしめ、必要あれば保護基を除
    去することを特徴とする式 〔式中、Rは水素原子、低級アルキル基又はp+ (nは0乃至3、R’、R2は水素原子又は低級アルキ
    ル基、R3は−COOH又は )で表わされる置換基を表わし、Aは0.S。 So、302.N−アルキル、N−アリル又は、’N+
     R4R5(R4,R6は同−又は異なるアルキル基又
    はアリル基)を表わす〕 を有するセファロスポリン化合物及びその薬理学的に許
    容される塩の製造法。 3、式 〔式中R6は水素原子又は保護基、R7は水素原子、低
    級アルキル基又は 1 (nは0乃至3、R’ 、R”は水素原子又は低級アル
    キル基、R8は−C00R111I基又は(R”はカル
    ボキシル基の保護基、R11はアミノ基の保護基)を表
    わす)、R9は核試薬の置換しうる残基を表わす〕 を有する化合物又はその塩或いはカルボキシル基の保護
    体に式 〔式中AはO,S、So、SO2,N−アルキル、N−
    アリル又は、’N+ R4R5(R4,R5は同−又は
    異なるアルキル基又はアリル基を表わす)を有する化合
    物を反応せしめ、必要あらば保護基を除去することを特
    徴とする特〔式中Rは水素原子、低級アルキル基又はp
    l (nは0乃至3、R1,R2は水素原子又は低級アルキ
    ル基、R5は一〇〇〇H又は −C−COOH基 H2 )で表わされる置換基、Aは前記と同−基を表わす〕 を有するセファロスポリン化合物及びその薬理学的に許
    容される塩の製造法。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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US5642953A (en) * 1993-11-02 1997-07-01 Mitsubishi Pencil Kabushiki Kaisha Multiplex writing implement
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