WO2004000323A1

WO2004000323A1 - セフェム化合物の注射用医薬組成物

Info

Publication number: WO2004000323A1
Application number: PCT/JP2003/007610
Authority: WO
Inventors: Hidetoshi Myojyo; Hiroshi Yamaguchi
Original assignee: Shionogi & Co., Ltd.
Priority date: 2002-06-21
Filing date: 2003-06-16
Publication date: 2003-12-31
Also published as: AU2003241675A1

Description

明細書

セフエム化合物の注射用医薬組成物技術分野

本発明は、セフエム化合物の注射用医薬組成物に関する。背景技術

一般にセフエム系抗生物質の注射剤の安定化剤として糖、糖アルコール、無機塩（例： NaC l) 等が有効である事が知られている。例えばォキサセフヱムの凍結乾燥製剤として、特開昭 57 - 1 1909, 特開昭 60 - 455 14等が報告されている。また 3 位に 4級アンモニゥム基を有するセフエムの凍結乾燥製剤として特開昭 63 - 1782 7、特開平 4一 59730等が報告されている。

また WO 00/32606には、本発明組成物の主薬である式：

で示される化合物（以下、化合物（I) という）やその塩が記載されている。特にその硫酸塩結晶は、 P CT7J P 02/03902に記載され、また I CCAC (シカゴ， 2001年 12月 16日）でも発表されている。

しかし、化合物（I) を注射剤として開発するための安定化や溶解時の濁り防止の検討についてはこれまで報告されていない。

化合物（I) はメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA) に対しても有効な広域セフエム化合物であり、特に注射剤としての開発が期待されている。よって、化合物（I) について保存安定性が高く、かつ溶解時に濁りを伴わない実用性の高い注射用医薬組成物、特に凍結乾燥製剤や噴霧乾燥製剤の提供が望まれている。発明の開示

本発明者らは今回、化合物（I) を注射剤として開発すべくその物性について種々分析した結果、以下の知見を得た。

即ち、 1) 化合物（I) の硫酸塩結晶の水溶液を凍結乾燥または噴霧乾燥等を行うと非晶質に変換される場合がある。 2) 該非晶質は保存安定性が高くない。また不溶化しやすく水に再溶解すると濁りが生じる場合がある。 3) 化合物（I) の硫酸塩は、日本薬局法一般試験による p H値が 2.3と強酸性であるため、生体に投与する際には注射投与可能な生理的 pH、即ち弱酸性〜中性付近に調整する必要がある。しかし、再溶解時に中性付近になるように単に塩基で P H調整しただけの凍結乾燥製剤では、薬物単味の場合に比べて、よりいつそう不安定化し、かつ濁り度合いも上昇することが判明した。従つて、化合物（ェ）を非晶質のままで注射剤として開発するには何らかの製剤的工夫が必要である。

そこでさらに検討した結果、添加剤として単糖類、二糖類、糖アルコール、無機塩等を配合すれば上記の欠点が解消されることを見出し、以下に示す本発明を完成した。 (1) 以下の成分（A) および（B) が配合されていることを特徴とする注射用医薬組成物：

で示される化合物（I) 、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物、および (B) 単糖類、二糖類、糖アルコールおよび無機塩からなる群から選択される 1またはそれ以上の添加剤。

(2) 成分（A) が、化合物（I) の硫酸塩またはその溶媒和物である、上記（1) 記載の医薬組成物。

(3) 成分（A) が、化合物（I) の硫酸塩またはその溶媒和物の非結晶である、上記 (2) 記載の医薬組成物。

(4) 成分（B) がグルコース、マルト一ス、マンニト一ルおよび Na C 1からなる群から選択される 1またはそれ以上の添加剤である、上記（1) から（3) のいずれかに記載の医薬組成物。

(5) 成分（B) が NaC lである、上記（4) 記載の医薬組成物。

(6) NaC lの含量が、成分（A) に対して 1~ 3モル当量である、上記（5) 記載の医薬組成物。

(7) さらに成分（C) として pH調整剤が配合されている、上記（1) から（6) のいずれかに記載の医薬組成物。

(8) pH調整剤が NaOHまたは塩基性アミノ酸である、上記（7) 記載の医薬組成物。

(9) (A)化合物（I) の硫酸塩またはその溶媒和物、（B) NaC l、および（C) pH調整剤として N a OHまたは塩基性アミノ酸が配合されている、上記（1) 記載の医薬組成物。

(10) 成分（A) に対して、 NaC 1の含量が 1〜3モル当量である、上記（9) 記載の医薬組成物。

(1 1)成分（A) に対して、 pH調整剤の含量が 1~ 1.5モル当量である上記（9) または（10) に記載の医薬組成物。

(12) 凍結乾燥製剤である、上記（1) ~ (1 1) のいずれかに記載の医薬組成物。

(13) 噴霧乾燥製剤である、上記（1) 〜（1 1) のいずれかに記載の医薬組成物。

(14) 50°Cで 1週間保存後の成分（A) の残存率が、保存前の 70 %以上である、上記（12) または（13) に記載の医薬組成物。

(15) 残存率が、保存前の 75%以上である、上記（14) に記載の医薬組成物。

(16) 残存率が、保存前の 80%以上である、上記（14) に記載の医薬組成物。

(17) 50。Cで 1週間保存後に、成分（A) が 5mg (力価） Zg濃度になるように注射用輸液に溶解した場合の濁度が O.D.600 nm値で 1.0以下である、上記（ 12) 〜（1 6) のいずれかに記載の医薬組成物。

(18)濁度が O.D.600 nm値で 0 · 6以下である、上記（ 17 ) に記載の医薬組成物。

(19)濁度が O.D.600 nm値で 0.05以下である、上記（ 17 ) に記載の医薬組成物。

(20)濁度が O.D.600 nm値で 0.02以下である、上記（ 17 ) に記載の医薬組成物。

(21) (A)化合物（I) の硫酸塩またはその溶媒和物、（B) Na C 1、および（C) pH調整剤として N a OHまたは塩基性アミノ酸が配合されており、成分（A) に対して N a C 1の含量が 1 ~3モル当量であり、 pH調整剤の含量が 1〜： .5モル当量であり、 50°Cで 1週間で保存後の成分（A) の残存率が保存前の 70 %以上であり、かつ該保存後に成分 (A) が 5mg (力価） Zg濃度になるように注射用輸液に溶解した場合の濁度が O.D.600 nm値で 1.0以下を示す、上記（1) に記載の医薬組成物。 (22) 成分（A) の残存率が保存前の 80%以上であり、かつ濁度が O.D.600 η m値で 0.05以下である、上記（ 2 1 ) に記載の医薬組成物。

(23) 以下の成分（A) および（B) を含有する水溶液を脱水する工程を包含する、注射用医薬組成物の製造方法：

(A) 上記（1) に記載の化合物（I) 、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物、および

(B) 単糖、二糖類、糖アルコール、および無機塩からなる群から選択される 1またはそれ以上の添加剤。

(24) 水溶液が、さらに成分（C) として pH調整剤を含有する、上記（23) 記載の製造方法。

( 25 ) 水溶液が、成分（A) として化合物（I) 、その硫酸塩またはそれらの溶媒和物、成分（B) として NaC l、および成分（C) として Na OHまたは塩基性ァミノ酸を含有するものである、上記（23) 記載の製造方法。 ( 2 6 ) 上記（2 3 ) ~ ( 2 5 ) のいずれかに記載の製造方法により得られる、化合物 ( I ) の凍結乾燥製剤または噴霧乾燥製剤。発明を実施するための最良の形態

本発明の注射用医薬組成物（以下、本組成物ともいう）の主薬である成分（A) は、

W O 0 0 / 3 2 6 0 6等に記載の前記化合物（I ) 、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物であり、抗菌剤として有用である。

製薬上許容される塩としては、無機塩基、ンモニァ、有機塩基、無機酸、有機酸、塩基性アミノ酸、ハロゲンイオン等により形成される塩又は分子内塩が例示される。該無機塩基としては、アルカリ金属（N a , K等）、アルカリ土類金属（M g等）、有機塩基としては、プロ力イン、 2—フエニルェチルベンジルァミン、ジベンジルエチレンジァミン、エタノールァミン、ジエタノールァミン、トリスヒドロキシメチルアミノメタン、ポリヒドロキシアルキルァミン、 N—メチルダルコサミン等が例示される。無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等が例示される。有機酸としては、 p—トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、トリフルォロ酢酸、マレイン酸等が例示される。塩基性アミノ酸としては、リジン、 L一アルギニン、オル二チン、ヒスチジン等が例示される。

溶媒和物としては水和物（例： 1水和物、 2水和物、 3水和物、 4水和物、 5水和物、 6水和物、 7水和物等）やアルコール和物が例示される。

成分（A ) は好ましくは、化合物（ I ) の硫酸塩（例： 0 . 5硫酸塩、 1硫酸塩）またはその水和物である。特に好ましくは、 1硫酸塩またはその水和物（例： 1、 2、 3、 4、 5水和物等）である。化合物（I ) の 1硫酸塩は、保存安定性の面からは結晶の方が有利である。しかし、該結晶は凍結乾燥や噴霧乾燥等の製剤化工程で非晶質に変換される場合があり、該製剤化工程およびその後の保存中に分解されて力価の低下が観察される。この際、 3位側鎖由来の分解物や、化合物（I ) の体等が混在してくる。また水に再溶解時に、化合物（I ) のポリマ一等に由来すると推測される濁りが生じる。しかし、本組成物においては、化合物（I ) を晶析する事無く上記の欠点が解消されているので、注射剤として使用する上で極めて有用である。

成分（B) は、成分（A) の製剤化工程や保存中における分解を抑制するための安定化剤として配合される。また成分（A) を注射用輸液（例：生理食塩水、プドウ糖液）等に溶解した場合の濁りを抑制または軽減する効果もある。濁りの防止効果は、成分（ A ) のポリマー（例： 2量体、 3量体）生成等を抑制することに起因するものと推定される。成分（B) は、単糖類、二糖類、糖アルコールおよび無機塩からなる群から選択される 1またはそれ以上の添加剤である。

単糖類としては、グルコース、マンノース、ガラクト一ス、フルクトース等が例示されるが、好ましくはグルコースである。

二糖類としては、マルトース、スクロース、ラクトース、フルクトース、トレハロース、キシリトール等が例示されるが、好ましくはマルトースである。

糖アルコールとしては、 D—マンニトール、ソルビトール、グリセロール、イノシトール等が例示されるが、好ましくは; D—マンニトールである。

無機塩としては、 NaC l、 KC 1、 CaC l₂、 M g C 1 ^等が例示されるが、好ましく NaC lである。

成分（B) は好ましくは、無機塩、特に NaC lである。

成分（B) の含量は、成分（A) に対して通常、約 0 · 1 ~5モル当量、好ましくは約 0.5-3モル当量、より好ましくは約 1 ~ 3モル当量、さらに好ましくは約 1.5 ~ 2. 5モル当量である。特に Na C 1を使用した場合には、その含量が多い程成分（A) が安定化され、また水溶解時の濁りも抑制される。特に Na C 1含量を 2モル当量使用した場合、濁りは 1モル当量使用した場合の約 10%〜 2%にも抑制される。但し、濁りの抑制効果は NaC 1含量が 2モル当量でほぽ一定のレベルに到達し、それ以上添加した場合には、凍結乾燥製剤において製剤の外観に一部崩壊が認められる場合もある。よつて好ましい態様の一つは、 NaClの含量が成分（A) に対して約 1~ 3モル当量、さらに好ましくは約 1.5~2.5モル当量、特に約 2モル当量である。成分（B) の上記の好ましい含量範囲は、本組成物を成分（A) として 100~200mg (力価） / gになるように水に溶解した場合に pH3〜7、好ましくは pH4〜7の弱酸〜中性付近になるように調整した場合等に好適である。あるいは、本組成物を成分（A) として 5mg (力価） /gになるように生理食塩水に溶解した場合に pH 3〜7、好ましくは pH 3. 5~6、特に好ましくは 4~6になるように調整した場合に好適である。

また、成分（B) として NaC 1とマルト一スを併用すれば安定化効果が高まる。さらに本組成物は、（C) pH調整剤を含有し得る。 pH調整剤としては、本組成物を注射剤として使用するために生理的 pH (例： pH3〜7) に調整し得る種々のものが使用可能であり、例えばアルカリ金属の水酸化物（例： NaOH、 KOH) 、アル力リ金属の炭酸塩（例： Na₂CO NaHC0₃) 、塩基性アミノ酸（例：リジン、 L— アルギニン、オル二チン、ヒスチジン）が例示される。好ましくは NaOHと L—アルギニンである。

pH調整剤の含量は、通常、本発明の医薬組成物を注射用輸液に溶解した場合に pH 3〜7になる量である。例えば、本組成物を成分（A) として 100~20 Omg (力価） / gになるように水に溶解した場合に pH5~7、好ましくは pH6~7の中性付近になるように調整し得る。または本組成物を成分（A) として 5mg (力価） /gになるように生理食塩水に溶解した場合に pH 3〜7、好ましくは pH 3. 5〜6、特に好ましくは 4〜 6になるように調整し得る。これらの場合、 NaOHの含量は、成分（A) に対して約 1.0〜 1.5モル当量、好ましくは約 1.1 ~ 1.3モル当量である。また L 一アルギニンでは約 1.0~ 1.5モル当量、好ましくは約 1.1〜 1.2モル当量である。化合物（ I ) の酸付加塩は、単剤では強酸性である（例： 1硫酸塩で p H 2.3 ) ため、注射剤として使用する場合には上記生理的 pHに調整する必要があるが、単に（C) p H調整剤を配合しただけでは安定性が低下し、また再溶解時に著しい濁りが発生する。しかし、前記（B) 成分を配合しておくことで、これらの不都合は防止される。即ち本組成物の特徴の一つは、注射剤としての実用性を考慮して、成分（ A)に対して成分（ B ) および所 Sにより成分（C) を配合し、好ましくはそれらの含量を最適化した点にある。また臨床製剤では pH調製剤を添付溶解液とする場合、ガラスを侵すため無菌容器について検討が必要となつたり、また溶解時に手間がかかるため使用性が悪いなどの問題が予想される。しかし本組成物において pH調整剤を併用すれば、そのような不都合を回避できる。よって本組成物は好ましくは、上記（A) 、（B) および（C) の成分を含有する。この場合、好ましくは（B) は NaC lである。より好ましくは NaC 1の含量は、成分（A) に対して 1〜3モル当量、好ましくは約 1.5〜 2.5モル当量である。さらに好ましくは、 P H調整剤の含量が本組成物を注射用輸液に溶解した場合に上記生理的 pH、例えば本組成物を成分（A) として 100~20 Omg (力価）になるように水に溶解した場合に pH5〜7、好ましくは pH 6~7になるように設定してあり、特に好ましい pH調整剤は NaOHと L-アルギニンである。

本組成物の形状は必ずしも制限されないが、好ましくは凍結乾燥製剤や噴霧乾燥 S剤等の粉末製剤であり、好ましくはバイアル充填され得る。より好ましくはこれらは、無菌性およびパイロジェンフリーの確保された製剤である。

本組成物は、以下のとおり製剤化工程またはその後の保存中の安定性が改善され、かつ注射用輸液に溶解した場合の濁りが抑制または軽減される。

本組成物は、例えば 50°C、 1週間、バイアル中等で保存後の成分（A) の残存率が、保存前の 70%以上、好ましく 75%以上、より好ましくは 80%以上であり得る。本組成物は 50°C、 1週間、バイアル中等で保存後に成分（A) を、例えば 5mg (力価） /gになるように注射用輸液（好ましくは生理食塩水）に溶解した場合の濁度が、 0 D .： 600 n mが 1.0以下、好ましくは 0.5以下、より好ましくは 0.1以下、さらに好ましくは 0.05以下、特に好ましくは 0.02または 0.0 1以下であり得る。より好ましくは本組成物は、（A)化合物（I) の硫酸塩またはその溶媒和物、（B) NaC 1、および（C) pH調整剤（例： NaOH) が配合されており、 N a C 1の含量が成分（A) に対して約 1 ~ 3モル当量であり、 p H調整剤の含量が約 1.0〜 1 · 5 モル当量であり、かつ 50°C、 1週間で保存した場合に成分（A) の残存率が保存前の 70%以上、好ましくは 75%以上、より好ましくは 80%以上であり、かつ成分（A) を 5mg (力価） Zgになるように注射用輸液に溶解した場合の濁度が 0!D.:600 n mが 1.0以下、好ましくは 0.5以下、より好ましくは 0.1以下、さらに好ましくは 0. 05以下、特に好ましくは 0.02または 0.0 1以下である。

製剤の安定化と濁りの抑制は、上記添加剤や P H調整剤の種類や含量を調整することによって好ましく達成される。

本組成物は、前記成分（A) および（B) 、ならびに所望により成分（C) を混合することにより製造される。より好ましくは、前記成分（A) および（B) 、ならびに所望により成分（C) を配合した水溶液を調製した後、これを凍結乾燥や噴霧乾燥等の脱水工程に付すことにより得られる。このようにして得られた組成物において、化合物（I ) の形状は特に問題ではなく、成分（B) や（C) の種類や含量に応じて種々の形態を取り得る可能性があり、例えば、フリー体、酸付加塩（例：硫酸塩）、アルカリ金属塩、ァミノ酸付加塩またはこれらの混合物等のいずれの形状であってもよい。水に再溶解した場合に化合物（I) がフリー体として遊離されれば、目的とする注射剤が得られる。また成分（C) を配合する場合には、成分（A) および（B) を配合した凍結乾燥製剤や噴霧乾燥製剤を調製した後、（C) を粉末として二層充填もしくは添付液等として組み合わせることも可能であり、このような形態も本発明の範囲内である。

本組成物の好ましい製造例を以下に示す。

(凍結乾燥製剤）

成分（A) 〜（C) を含む所定濃度（例：成分（A)力価で 100~ 200 mg/g)、 pH (3〜7、好ましくは 5〜6) の水溶液を調製後、濾過してバイアルに分注した後、一 20〜一 50°C、好ましくは一 30〜一 40°Cで数時間、好ましくは 2~ 5時間凍結する（凍結）。次に、一 20〜 1 0 °C、好ましくは 0〜 5 で、 2 ~ 50 P a、好ましくは 5~20 P aの真空度で数時間から数十時間、好ましくは 20〜30時間乾燥する (—次乾燥）。続いて 10~50° 好ましくは 20~30°Cで、 l〜50 Pa、好ましくは 1〜3 Paの真空度で数時間から数十時間、好ましくは 1~5時間乾燥する（二次乾燥）。凍結乾燥終了後、庫内を乾燥窒素で置換し、封栓する。

(噴霧乾燥）

成分（A) 〜（C) を含む所定濃度（成分（A) 力価で 150〜50 Omg/mg) 、 pH (2~7、好ましくは 4〜7) の水溶液を調製後、濾過して噴霧乾燥を行う。

噴霧乾燥機の温度設定は、 In 150〜 200 °C、好ましくは 180〜 200 °C、 Out 9 0〜 140°C、好ましくは 120〜 130°Cで行なう。この範囲であれば成分（A) が熱分解を起こしにくく、また含水量を低下させるのに好ましい。また、成分（A) は比較的吸湿性の高い薬物であるため、再吸湿を防止するためには捕集瓶を加温（35〜9 0°C、好ましくは 50〜70°C) しておくのが好ましい。噴霧乾燥後、得られた粉末をバイアルに粉末小分けを行なう。

また別法として、成分（A) および（B) を用いて上記に準じて噴霧乾燥を行い、得られた粉末をバイアルに粉末小分けを行った後、成分（C) を充填する。

さらに本発明は上記製法により得られた注射用医薬組成物（例：凍結乾燥製剤、噴霧乾燥製剤、それらを使用した注射剤）も提供する。

本発明の注射用医薬組成物は、好ましくは注射用輸液（例：生理食塩水、ブドゥ糖液）に溶解することにより、静脈点滴注射剤や筋注射剤の形態で抗菌剤として使用される。例えば、静脈点滴注射剤の形態で成分（A) が化合物（I) として、約 l~20mg (力価） / g、好ましくは約 5〜 10mg (力価） / g、また筋注射剤の形態では、約 50 〜50 Omg (力価） Zg、好ましくは約 100〜33 Omg (力価） /gになるように用時調製される。

本発明はさらに、本組成物を使用することを特徴とする、抗菌剤の製造方法や、種々の感染菌の予防 ·治療方法も提供する。この場合、化合物（I) は、ヒトに対して例えば、約 0 · 1 ~ 1 0 Omgノ k g/日、好ましくは約 0.5〜 5 Omg/k g/日を、所望により 1日 2〜4回に分割して投与すればよい。実施例

成分（A) としては化合物（I) の 1硫酸塩含水結晶（2あるいは 3水和物）を使用した（以下、化合物 Sと定義する）。また添加剤の添加量は化合物 Sに対する添加量とする。

(安定性試験）

化合物 Sの力価および分解物の測定は、以下の条件で液体クロマトグラフ法によって行なった。カラム YMC- Pack ODS-AM AM-302、 S-5 zm, 12nm

溶媒 0.1%TFA (トリフルォロアセテート） 1/ァセトニトリル =92/8

1.0m L· /mm

注入量 lO^L

検出波長 295nm

カラム温度 25 °C

サンプル温度 5°C

(濁度）

濁度は、凍結乾燥製剤または噴霧乾燥製剤を、化合物 Sとして 5mg (力価） /mgになるよう生理食塩水で再溶解した時の OD. (吸光度） 60 Onm値で評価した。この時の溶液の pHはいずれの場合も pH 3〜4の範囲内であった。

測定機器 BECKMAN DU7400型 Spectrophotometer

測定条件セル温度 25 °C 試験例 1

(凍結乾燥製剤の調製）

各種添加剤を含有する、所定濃度（化合物 Sとして 1 00~200mg (力価）ノ g)、所定 pHの化合物 Sの水溶液 10gを調製後、 pHを記録しステリべヅクス (^(0.22〃111： MILLIPORE社製）で無菌ろ過する（注：後記表中の pHは、該溶液調製時の p Hを示す） _c ろ過後は、分注まで冷蔵庫（ 5°C)で保管する。ろ過後の液を、 5 mLのバイアル（BVK - 3 vial) に 1バイアル中に化合物 Sとして 1 0 Omg (力価）分注する。分注後、ゴム栓を半封栓し、以下の条件で凍結乾燥を行なう。凍結乾燥後、庫内を窒素置換し封栓する。取り出し後、直ちに 50°Cで加速試験（1週間）を実施し、保存安定性と再溶解時の濁度を調べた。但し、凍結乾燥前の力価を 100 %とする。

(凍結乾燥）

使用機器：共和式凍結乾燥機 RL-60BS (共和真空株式会社製）

設定値：棚温度時間

入庫： 10°C

凍結 -40°C 2Hr以上

一次乾燥 0°C lOPa 20Hr以上

二次乾燥 25°C 2Pa 2Hr以上―

乾燥窒素で復圧し、庫内で打栓する。

(表 1 )

( lOOmg (力価）/ g製剤）添加剤を配合することにより化合物 Sは安定化された。また化合物 Sとして生理食塩氷に 5 mg (力価） / gになるように溶解した再溶解液の濁度も軽減された。さらに濁り物質以外で同定されている主な分解物である、化合物 Sから脱離したィミダゾピリジン骨格からなる C₃位側鎖、および化合物 Sの△ ₂体由来の HPLCピ一ク面積についても抑制できた。特に N a C 1添加製剤では、 HPLCプロファイル上で分解物等も認められず、高い安定化効果を有することが分かった。試験例 2

試験例 1に準じて凍結乾燥製剤を調製し、保存安定性と再溶解時の濁度を調べた。化合物 Sは、日局一般試験法による p H値が 2 . 3 と強酸性であるため、生体に投与する際には静脈投与等可能な生理的 p Hに調整する必要がある。そこで水酸化ナトリウム水溶液を用いて注射剤としての使用に適した P Hに調整した。

(表 2 )

( lOOmg (力価）/ g製剤） p H 5〜 7付近に調整した製剤では、力価が単味に比して低下する事が分かった。また濁りの発生も奢しく増加することが分かった。これらの傾向は加速によりいっそう顕在化した。

試験例 3

試験例 1に準じて凍結乾燥製剤を調製し、 N a C 1の含量を変えて検討した < (表 3)

(lOOmg (力価）/ g製剤）

NaC 1の添加量の増大に従い力価は安定した。また濁度は N a C 1の添加量の増加に従い顕著に減少し、 2 · Omol当量添加で濁りをほぼ抑制できることが分かった。また分解物も、 N a C 1の添加量の増大に従い減少する事が分かった。試験例 4

試験例 1に準じて凍結乾燥製剤を調製し、 NaC 1を化合物 Sに対して 2.0モル当量と 3.0モル当量添加した製剤について比較した。

(表 4)

(20(kg (力価） /g製剤)

Na C 1を 2. Omol当量添加と 3. Omol当量添加した製剤の間に安定性に差はなかつた。試験例 5

試験例 1に準じて凍結乾燥製剤を調製し、 pHの影響を調べた。

(表 5)

(200mg (力価）/ g製剤)

p_Hが中性に近いと力価は低下する事が分かった ₍ 試験例 6

試験例 1に準じて凍結乾燥製剤を調製し、マルト一スの添加効果について調べた ₍ (表 6)

(200mg (力価）/ g製剤）マルトースの添加によりさらに力価は安定し、分解物も減少する事が分かった。試験例 7

pH調整剤に L一アルギニンを使用し、試験例 1に準じて凍結乾燥製剤を調製した ₍ (表 7)

(100mg (力価）/ g製剤 )

Na C 1の添加量の増大に従い力価は安定した。また濁度は N a C 1を 0.5mol当量以上添加することで濁りをほぼ抑制できることが分かつた。試験例 8

(噴霧乾燥製剤の調製）

各種添加剤を含有する、所定濃度（化合物 Sとして 150〜500mg (力価） m g)、所定 p Hの化合物 Sの水溶液を調製後、 p Hを記録しステリベヅクス GV(0.22 m： MILLIPORE社製）で無菌ろ過する（注：後記表中の pHは、一 20°C， 1 W保存検体の再溶解時の pHを示す）。ろ過後の液を、以下の条件で噴霧乾燥を行なう。噴霧乾燥後、低湿窒素環境下（ドライボックス内）で 20 mLのバイアル（BVK-20 vial)に 1 0 Omg (力価）になるように粉末小分けを行い、 50°Cで加速試験（1週間）を実施し、保存安定性と再溶解時の濁度を調べた。

(噴霧乾燥）

使用機器：噴霧乾燥機スプレードライヤー SD- 1000型（東京理化器械株式会社）設定値：送液量 2.0 mL/min

入口温度 200 °C

出口温度 120~130 °C

乾燥空気量 0.60〜0.65mVmin

噴霧圧力 50 kPa

捕集瓶加温（60 °C)

(表 8 )

(lOOmg (力価）/ vial小分け製剤）添加剤を配合することにより化合物 Sは安定化された。また化合物 Sとして生理食塩水に 5 m g (力価） / gになるように溶解した再溶解液の濁度も軽減された。さらに濁り物質以外で同定されている主な分解物である、化合物 Sから脱離したィミダゾピリジン骨格からなる C₃位側鎖、および化合物 Sの体由来の HPLCピーク面積についても抑制できた。特にマルトースを添加した物で、濁りも無く安定性の高いものが得られることが分かった。試験例 9 ,

試験例 8に準じて噴霧乾燥製剤を調製し、保存安定性と再溶解時の濁度を調べた。化合物 Sは、日局一般試験法による p H値が 2 · 3と強酸性であるため、生体に投与する際には静脈投与等可能な生理的 p Hに調整する必要がある。そこで試験例 8で濁度、及び安定化効果の高かったマルトースを 2 0 %添加した処方のものに対して、水酸化ナトリゥム水溶液を用いて注射剤としての使用に適した p Hに調整した。

(表 9 ) 添加剤保、存 1 条件 1 1 実施例試験項目

マルト一ス pH調整剤 PH 50。C 1W

刀訓 no

比較例 20w/w¾

2.35 溶液外観透明

4

濁度 0.0141

力価 74.9%

実施例 20w/w¾

NaOH 4.50 溶液外観透明

20

獨度 0.0025

力価 77.2%

実施例 20w/ ¾

NaOH 7.01 溶液外観透明

21

0.0051

(lOOmg (力価）/ vial小分け製剤） p H 4〜 7付近に調整した製剤では、力価が p H未調整品に比して低下する事が分かつた。濁りの発生については、 P H調整を行なうことにより抑制できることが分かった。試験例 10

NaCl 2. Omol 当量添加したものについても p Hを中性にして濁りの抑制効果について検討した。

(表 10)

(lOOmg (力価）/ vial小分け製剤 ) pHを中性にして調製を行っても、 Na C lを添加する事で濁りを抑制できることが分かった。試験例 1 1

試験例 8に準じて噴霧乾燥製剤を調製し、 Na C 1の含量を変えて保存安定性と再溶解時の濁度を調べた。

(表 1 1)

(lOOmg (力価）/ vial小分け製剤 ) マルトースと N a C 1を配合する事で力価は安定した。特に 2. Onol当量添加の時に' 高い安定化を示した。濁度に関してもマルトース単独でなく、 NaC lも添加することにより減少し、 Na C l 1. Omol当量添加でほぼ抑制できる事が分かった。試験例 12

試験例 8に準じて噴霧乾燥製剤を調製し、 pH調整剤に L-アルギニンを用いて、液調製時に pH調整を行なったものと、 pH調整剤を二層充填したものでの比較を行った。 (表 12) 添加剤保存条件

実施例

マルトー

NaCl pH調整剤 PH πΐχ. a¾ H 50 °C 1W

ス

力価 96.8

比較例？ flmnl ?0w/w¾

2.33 溶液外観透明

7 eq

濁度 0.0015

実施例 9 Πτ 力価 93.7

· UUηlηUΐ w/ W/o

26 L-Arg 5.19 溶液外観透明

eq

濁度 -0.0008

実施例力価 95.1

2 Omol 20w/w¾ L u- nArip

2 7 6.98 溶液外観透明

eq 二層充填

¾r度 0.0039

比較例力価 93.4%

3. Omol 20w/w%

8 2.31 溶液外観透明

eq

0.0021

力価 94.7%

実施例 3. Omol 20w/w¾

L-Arg 3.66 溶液外観透明

28 eq

¾度 0.0029

力価 96.9%

実施例 3. Omol 20 /w% L-Arg

3.77 溶液外観透明

29 eq 二層充填

濁度 0.0029

(lOOmg (力価）/ vial小分け製剤）

L-アルギニンを二層充填することにより、濁りもなく、 pH未調整のものよりも安定性の高いものが得られることが分かった（実施例 29) 。特にマルトースと Na C 1を添加したものに、 L-アルギニンを二層充填したもの（実施例 27) では、 pHを中性付近に調整しても高い安定性を示すことが分かった。産業上の利用可能性

本発明により、化合物（I) について保存安定性が高く、かつ再溶解時に濁りを伴わない実用性の高い注射用医薬組成物が提供される。

Claims

請求の範囲

1. 以下の成分（A) および（B) が配合されていることを特徴とする注射用医薬組成物：

(A) 式：

(I)

で示される化合物（1)、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物、および (B) 単糖、二糖類、糖アルコールおよび無機塩からなる群から選択される 1またはそれ以上の添加剤。

2. 成分（A) が、化合物（I) の硫酸塩またはその溶媒和物である、請求項 1記載の医薬組成物。

3. 成分（A) が、化合物（I) の硫酸塩またはその溶媒和物の非結晶である、請求項 2記載の医薬組成物。

4. 成分（B) がグルコース、マルト一ス、マンニトールおよび Na C 1からなる群から選択される 1またはそれ以上の添加剤である、請求項 1から 3のいずれかに記載の医薬組成物。

5. 成分（B) が NaC lである、請求項 4記載の医薬組成物。

6. NaC lの含量が、成分（A) に対して 1 ~ 3モル当量である、請求項 5記載の医薬組成物。

7. さらに成分（C) として pH調整剤が配合されている、請求項 1から 6のいずれかに記載の医薬組成物。

8. pH調整剤が N a OHまたは塩基性アミノ酸である、請求項 7記載の医薬組成物。

9. (A)化合物（I) の硫酸塩またはその溶媒和物、（B) NaC l、および（C) pH 調整剤として N a OHまたは塩基性アミノ酸が配合されている、請求項 1記載の医薬組成物。

10. 成分（A) に対して、 Na C 1の含量が 1〜 3モル当量である、請求項 9記載の医薬組成物。 '

1 1.成分（A) に対して、 pH調整剤の含量が 1〜 1.5モル当量である、請求項 9または 10に記載の医薬組成物。

12. 凍結乾燥製剤である、請求項 1〜 1 1のいずれかに記載の医薬組成物。

13. 噴霧乾燥製剤である、請求項 1〜1 1のいずれかに記載の医薬組成物。

14. 5 CTCで 1週間保存後の成分（A) の残存率が、保存前の 70%以上である、請求項 12または 1 3に記載の医薬組成物。

15. 残存率が、保存前の 75 %以上である、請求項 14に記載の医薬組成物。

16. 残存率が、保存前の 80%以上である、請求項 14に記載の医薬組成物。

17. 50°Cで 1週間保存後に、成分（A) が 5mg (力価） Zg濃度になるように注射用輸液に溶解した場合の濁度が O.D.600 nm値で 1 · 0以下である、請求項 12〜 16のいずれかに記載の医薬組成物。

18.濁度が 0.D.600 nm値で 0.6以下である、請求項 17に記載の医薬組成物。

19.濁度が O.D.60011111値で0.◦ 5以下である、請求項 17に記載の医薬組成物。

20.濁度が O.D .600 nm値で 0.02以下である、請求項 17に記載の医薬組成物。

2 1. (A)化合物（I) の硫酸塩またはその溶媒和物、（B) NaC l、および（C) p H調整剤として NaOHまたは塩基性アミノ酸が配合されており、成分（A) に対して Na C 1の含量が 1 ~ 3モル当量であり、 p H調整剤の含量が 1 ~ 1.5モル当量であり、 50°Cで 1週間で保存後の成分（A) の残存率が保存前の 70 %以上であり、かつ該保存後に成分 (A) が 5mg (力価） /g濃度になるように注射用輸液に溶解した場合の濁度が O.D.600 nm値で 1.0以下を示す、請求項 1に記載の医薬組成物。

22. 成分（A) の残存率が保存前の 80 %以上であり、かつ濁度が O.D.600 nm 値で 0.05以下である、請求項 2 1に記載の医薬組成物。

23. 以下の成分（A) および（B) を含有する水溶液を脱水する工程を包含する、注射用医薬組成物の製造方法：

(A)請求項 1に記載の化合物（1)、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物、および

24. 水溶液が、さらに成分（C) として pH調整剤を含有する、請求項 23記載の製造方法。

25.水溶液が、成分（A) として化合物（1)、その硫酸塩またはそれらの溶媒和物、成分（B) として NaC l、および成分（C) として Na OHまたは塩基性アミノ酸を含有するものである、請求項 23記載の製造方法。

26. 請求項 23 ~25のいずれかに記載の製造方法により得られる、化合物（I) の凍結乾燥製剤または噴霧乾燥製剤。