PL205531B1 - Pochodna karbonyloaminowa, jej zastosowanie i sposób wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna - Google Patents

Pochodna karbonyloaminowa, jej zastosowanie i sposób wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna

Info

Publication number
PL205531B1
PL205531B1 PL370982A PL37098203A PL205531B1 PL 205531 B1 PL205531 B1 PL 205531B1 PL 370982 A PL370982 A PL 370982A PL 37098203 A PL37098203 A PL 37098203A PL 205531 B1 PL205531 B1 PL 205531B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
compounds
hydrogen
resin
formula
Prior art date
Application number
PL370982A
Other languages
English (en)
Other versions
PL370982A1 (pl
Inventor
Emelen Kristof Van
Marc Gustaaf Celine Verdonck
Brandt Sven Franciscus Anna Van
Leo Jacobus Jozef Backx
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of PL370982A1 publication Critical patent/PL370982A1/pl
Publication of PL205531B1 publication Critical patent/PL205531B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/402—1-aryl substituted, e.g. piretanide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/34—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving hydrolase
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/48—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving transferase
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/573—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for enzymes or isoenzymes
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/90—Enzymes; Proenzymes
    • G01N2333/914—Hydrolases (3)
    • G01N2333/978—Hydrolases (3) acting on carbon to nitrogen bonds other than peptide bonds (3.5)
    • G01N2333/98—Hydrolases (3) acting on carbon to nitrogen bonds other than peptide bonds (3.5) acting on amide bonds in linear amides (3.5.1)

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest pochodna karbonyloaminowa, jej zastosowanie i sposób wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna. Nowe związki wykazują aktywność emzymatyczną hamującą deacetylazę histonową (HDAC) i w związku z powyższym znajdują zastosowanie, zarówno in vitro jak i in vivo, do hamowania HDAC oraz jako lek, na przyk ł ad, jako lek do hamowania stanów proliferacyjnych, takich jak rak i łuszczyca.
We wszystkich komórkach eukariotycznych, genomowe DNA w chromatynie wiąże się z histonami z wytworzeniem nukleosomów. Każdy nukleosom składa się z białkowego oktameru zbudowanego w dwóch kopiach z każ dego spoś ród histonów H2A, H2B, H3 i H4. DNA okrę ca się wokół tego rdzenia białkowego, przy czym aminokwasy zasadowe histonów oddziaływują z naładowanymi ujemnie grupami fosforanowymi DNA. Najpowszechniejszą modyfikacją potranslacyjną tych histonów rdzeniowych jest odwracalna acetylowanie grup ε-aminowych konserwowanych, silnie zasadowych N-końcowych reszt lizynowych. Stan równowagi dynamicznej w acetylowaniu histonu ustala równowaga dynamiczna pomiędzy współzawodniczącymi acetylotransferazą (acetylotransferazami) histonową a deacetylazą histonową (deacetylazami) nazywaną tutaj „HDAC”. Acetylowanie i deacetylowanie histonów od dawna wiązano z kontrolą transkrypcji. Ostatnie wyniki klonowania genów kodujących różne acetylotransferazy i deacetylazy histonowe dostarczyły możliwe wyjaśnienie relacji pomiędzy acetylowaniem histonów a kontrolą transkrypcji. Odwracalna acetylowanie histonów może prowadzić do przebudowy chromatyny i jako taka wywoływać mechanizm kontrolny transkrypcji genów. Na ogół, hiperacetylowanie histonów ułatwia ekspresję genów, podczas gdy deacetylowanie histonów skorelowane jest z represją transkrypcji. Wykazano, że acetylotransferazy histonowe funkcjonują jako koaktywatory transkrypcji, podczas gdy stwierdzono, że deacetylazy histonowe należą do szlaków represji transkrypcji.
Równowaga dynamiczna pomiędzy acetylowaniem histonów a deacetylowaniem ma zasadnicze znaczenie dla proliferacji komórkowej. Hamowanie deacetylazy histonowej prowadzi do zahamowania cyklu komórkowego, różnicowania komórkowego, apoptozy i zmiany transformowanego fenotypu. Z tego względu inhibitory HDAC mogą posiadać duży potencjał terapeutyczny w leczeniu chorób lub stanów związanych z proliferacją komórkową (Marks i in., Nature Reviews: Cancer 1: 194-202, 2001).
Badania nad inhibitorami deacetylaz histonowych (HDAC) wskazują, że rzeczywiście enzymy te odgrywają ważną rolę w proliferacji i różnicowaniu komórek. Inhibitor trichostatyna A (TSA) powoduje zahamowanie cyklu komórkowego zarówno w fazie G1 jak i G2, zmienia transformowany fenotyp różnych linii komórkowych i indukuje różnicowanie komórek białaczki Friend'a i inne. Opisano, że TSA (i anilid kwasu suberoilohydroksamowego SAHA) hamuje proliferację komórkową, indukuje końcowe różnicowanie i zapobiega powstawaniu guzów u myszy (Finnin i in., Nature, 401: 188-193, 1999).
Opisano również, że trichostatyna A jest również przydatna w leczeniu zwłóknienia, np. zwłóknienia wątroby i marskości wątroby. (Geerts i in., Europejskie zgłoszenie patentowe EP 0827742, opublikowane 11 marca 1998).
W zgłoszeniu patentowym WO 01/38322 opublikowanym 31 maja 2001 ujawniono między innymi inhibitory deacetylazy histonowej o wzorze ogólnym Cy-L1-Ar-Y1-C(O)-NH-Z, oraz kompozycje i sposoby leczenia chorób i stanów związanych z proliferacją komórkową.
W zgłoszeniu patentowym WO01/70675 opublikowanym 27 września 2001 ujawniono inhibitory deacetylazy histonowej o wzorze Cy2-Cy1-X-Y1-W i Cy-S(O)2-NH-Y3-W oraz kompozycje i sposoby leczenia chorób i stanów związanych z proliferacją komórkową.
Problemem do rozwiązania jest wytworzenie inhibitorów deacetylazy histonowej o wysokiej aktywności enzymatycznej i wykazujących również korzystne właściwości, takie jak aktywność komórkowa i zwiększona dostępność biologiczna, korzystnie dostępność biologiczna po podaniu doustnym i o niewielkich lub żadnych działaniach niepożądanych.
Rozwiązaniem dla opisanego powyżej problemu są nowe związki według wynalazku. Związki różnią się budową od związków znanych w dziedzinie.
Związki według wynalazku wykazują in vitro doskonałą aktywność enzymatyczną hamującą deacetylazę histonową. Związki te wykazują korzystne właściwości w odniesieniu do aktywności komórkowej i specyficzne właściwości w odniesieniu do hamowania cyklu komórkowego zarówno w fazie G1 jak i G2 (zdolność do indukcji p21). Związki według wynalazku wykazują dobrą trwałość metaboliczną i dużą dostępność biologiczną, a bardziej szczegółowo wykazują dostępność biologiczną po podaniu doustnym.
PL 205 531 B1
w którym n oznacza 1;
m oznacza 0 lub 1;
t oznacza 0, 1 lub 2;
każdy Q oznacza
R1 oznacza -C(O)NH(OH);
R2 oznacza atom wodoru lub C1-6alkil; -L- oznacza bezpośrednie wiązanie; R4 oznacza atom wodoru;
R5 oznacza atom wodoru;
oznacza rodnik wybrany z grupy obejmującej rodniki o wzorach (a-1), (a-20), (a-25), (a-27), (a-28), (a-29), (a-41) i (a-42)
każdy s niezależnie oznacza 0, 1 lub 2;
każdy R6 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, atom fluorowca, C1-6alkil lub C1-6alkoksyl;
R7 oznacza atom wodoru, atom fluorowca, C1-6alkil lub C1-6alkoksyl; i jej farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne,
Korzystny jest związek według wynalazku, w którym n oznacza 1; m oznacza 0 lub 1; t oznacza 0, 1 lub 2; każdy Q oznacza
-C^ ; R1 oznacza -C(O)NH(OH); R2 oznacza atom wodoru; -L- oznacza bezpośrednie wiązanie;
R4 oznacza atom wodoru; R5 oznacza atom wodoru; (ó) oznacza rodnik wybrany spośród takich jak (a-1), (a-20), (a-27), (a-28), (a-29), (a-41) lub (a-42); każdy s oznacza niezależnie 0, 1 lub 2; każdy
PL 205 531 B1
R6 jest niezależnie wybrany spośród takich jak atom wodoru, atom fluorowca, C1-6alkil lub C1-6alkoksyl;
R7 oznacza atom wodoru, atom fluorowca, C1-6alkil lub C1-6alkoksyl.
Szczególnie korzystny jest związek według wynalazku, którym to związkiem jest związek nr 3, o wzorze
Dalszym aspektem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik oraz składnik aktywny terapeutycznie, która według wynalazku zawiera jako składnik aktywny terapeutycznie skuteczną ilość wyżej określonego związku o wzorze (I).
Innym aspektem wynalazku jest sposób wytwarzania wyżej określonej kompozycji farmaceutycznej drogą mieszania składników, który według wynalazku polega na tym, że starannie miesza się farmaceutycznie dopuszczalne nośniki i wyżej określony związek o wzorze (I).
Innym aspektem wynalazku jest wyżej określony związek o wzorze (I) do stosowania jako lek.
Wynalazek obejmuje także zastosowanie wyżej określonego związku o wzorze (I) do wytwarzania leku do leczenia chorób proliferacyjnych.
Dalszym aspektem wynalazku jest sposób wytwarzania wyżej określonego związku o wzorze (I), który według wynalazku polega na tym, że związek pośredni o wzorze (II) poddaje się reakcji z odpowiednim kwasem, korzystnie, kwasem trifluorooctowym (CF3COOH) z wytworzeniem kwasu hydroksamowego o wzorze (I-a), w którym R1 oznacza -C(O)NH(OH):
Termin „inhibitor deacetylazy histonowej” lub „inhibitor histonowej deacetylazy” stosuje się do identyfikacji związku, który jest zdolny do współdziałania z deacetylazą histonową i hamowania jej aktywności, a dokładniej aktywności enzymatycznej. Hamowanie enzymatycznej aktywności deacetylazy histonowej oznacza zmniejszenie zdolności deacetylazy histonowej do usuwania grupy acetylowej z histonu. Korzystnie, takie hamowanie jest specyficzne, tzn. inhibitor deacetylazy histonowej zmniejsza zdolność deacetylazy histonowej do usuwania grupy acetylowej z histonu przy stężeniu mniejszym niż stężenie inhibitora, które jest niezbędne do uzyskania pewnego innego, niepokrewnego efektu biologicznego.
Stosowany w powyższych definicjach oraz poniżej termin atom fluorowca odnosi się do atomu fluoru, chloru, bromu i jodu; C1-4alkil określa prostołańcuchowe i rozgałęzione, nasycone rodniki węglowodorowe mające od 1 do 4 atomów węgla, takie jak np. metyl, etyl, propyl, butyl, 1-metyloetyl, 2-metyPL 205 531 B1 lopropyl itp.; C1-6alkil obejmuje C1-4alkil i jego wyższe homologi, mające 5 do 6 atomów węgla, takie jak np. pentyl, 2-metylobutyl, heksyl, 2-metylopentyl.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne obejmują farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami i z zasadami. Wymienione powyżej farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami obejmują terapeutycznie aktywne, nietoksyczne formy soli addycyjnych z kwasem, które mogą powstawać ze związkami o wzorze (I). Związki o wzorze (I), które mają właściwości zasadowe można przekształcić w ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami, traktując powyższy związek w formie zasadowej odpowiednim kwasem. Odpowiednie kwasy obejmują np. kwasy nieorganiczne, takie jak kwasy fluorowcowodorowe jak np. kwas chlorowodorowy lub bromowodorowy; kwas siarkowy; azotowy; fosforowy itp. kwasy; lub kwasy organiczne, takie jak np. octowy, trifluorooctowy, propanowy, hydroksyoctowy, mlekowy, pirogronowy, szczawiowy, malonowy, bursztynowy (np. kwas butanodiowy), maleinowy, fumarowy, jabłkowy, winowy, cytrynowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, benzenosulfonowy, p-toluenosulfonowy, cykloheksyloaminosulfonowy, salicylowy, p-aminosalicylowy, pamowy, tzn. 4,4'-metylenobis(3-hydroksy-2-naftalenokarboksylowy), itp. kwasy.
Związki o wzorze (I), które mają właściwości kwasowe można przekształcić w ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z zasadami, traktując powyższe związki w formie kwasowej odpowiednią organiczną lub nieorganiczną zasadą. Odpowiednie sole zasadowe obejmują np. sole amoniowe, sole matali alkalicznych i ziem alkalicznych, np. sole litu, sodu, potasu, magnezu, wapnia itp., sole z organicznymi zasadami jak np. benzatyna, N-metylo-D-glukamina, sole hydrabaminowe, i sole z aminokwasami, takimi jak np. arginina, lizyna itp.
Związki według wynalazku mogą tworzyć „stereochemiczne formy izomeryczne”, co oznacza wszystkie możliwe związki powstające przy takich samych atomach poprzez taką samą sekwencję wiązań, lecz różniące się trójwymiarowymi strukturami, które są niezmienne, a które mogą występować dla związków o wzorze (I). O ile nie wymieniono tego lub nie wskazano tego inaczej, chemiczne oznaczenie związku obejmuje mieszaninę wszystkich możliwych stereochemicznych form izomerycznych, które związek może posiadać. Powyższa mieszanina może zawierać wszystkie diastereomery i/lub enancjomery o podstawowej budowie cząsteczki wymienionego związku.
Związki według wynalazku mogą także tworzyć formy N-tlenkowe, które obejmują te związki o wzorze (I), w których jeden lub kilka atomów azotu jest utlenionych do tak zwanego N-tlenku, szczególnie te N-tlenki, w których jeden lub więcej atomów azotu piperydyny, piperazyny lub grupy pirydazynylowej występuje w stanie N-utlenienia.
Niektóre ze związków o wzorze (I) mogą także występować w ich formach tautomerycznych.
W przypadku każ dego zastosowania, termin „zwią zki o wzorze (I)” obejmuje takż e farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne.
Stosowane tu terminy „deacetylaza histonowa” i „HDAC” odnoszą się do dowolnego enzymu z rodziny, usuwającego grupy acetylowe z grup ε-aminowych reszty przy N-końcu histonu. Jeśli z kontekstu nie wynika inaczej, termin „histon” odnosi się do dowolnego białka histonowego, w tym H1, H2A, H2B, H3, H4, i H5, pochodzącego z dowolnego gatunku. Ludzkie białka HDAC lub produkty genowe, obejmują między innymi HDAC-1, HDAC-2, HDAC-3, HDAC-4, HDAC-5, HDAC-6, HDAC-7, HDAC-8, HDAC-9 i HDAC-10. Deacetylaza histonowa może także pochodzić ze źródła pierwotniakowego lub grzybicznego.
Związki o wzorze (I) i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole można wytworzyć typowymi metodami. Ogólną metodę syntezy przedstawiono przykładowo:
a) kwasy hydroksamowe o wzorze (I), w którym R1 oznacza -C(O)NH(OH), w odniesieniu do powyższych związków określonych wzorem (I-a), można wytworzyć poddając związek pośredni o wzorze (II) reakcji z odpowiednim kwasem takim jak np. kwas trifluorooctowy (CF3COOH). Powyższą reakcję prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak np. metanol.
PL 205 531 B1
b) związki pośrednie o wzorze (II) można wytworzyć poddając związek pośredni o wzorze (III) reakcji ze związkiem pośrednim o wzorze (IV) w obecności odpowiednich reagentów, takich jak monochlorowodorek N'-(etylokarboimidoilo)-N'N-dimetylo-1,3-propanodiaminy (EDC) i 1-hydroksy-1H-benzotriazol (HOBT). Reakcję można prowadzić w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak mieszanina DCM i THF.
(II)
c) związki pośrednie o wzorze (IV) można wytworzyć poddając związek pośredni o wzorze (V) reakcji z odpowiednią zasadą taką jak NaOH w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika takiego jak etanol.
PL 205 531 B1
Związki o wzorze (I) można także dogodnie wytworzyć, stosując techniki syntezy w fazie stałej. Na ogół, synteza w fazie stałej wymaga przeprowadzenia syntezy z zastosowaniem związku pośredniego na nośniku polimerowym. Ten związek pośredni na nośniku polimerowym można następnie wykorzystywać w wielu etapach syntezy. Po każdym etapie, w celu usunięcia zanieczyszczeń, żywicę przesącza się i wielokrotnie przemywa różnymi rozpuszczalnikami. W każdym etapie żywicę można rozdzielić, aby w następnym etapie reagowała z różnymi związkami pośrednimi, umożliwiając syntezę wielu związków. Po ostatnim etapie żywicę traktuje się reagentem lub przeprowadza się oderwanie żywicy od próbki związku. Bardziej szczegółowe wyjaśnienie technik stosowanych w chemii fazy stałej opisano np. w „The Combinatorial Index” (B.Bunin, Academic Press) i Novabiochem 1999 Catalogue & Peptide Synthesis Handbook (Novabiochem AG, Switzerland), obie publikacje wprowadzono tu na zasadzie odsyłacza.
Związki o wzorze (I) i pewne związki pośrednie mogą mieć co najmniej jedno centrum stereogeniczne i może ono występować w konfiguracji R lub S.
Wytworzone powyżej opisanymi sposobami związki o wzorze (I) są na ogół racemicznymi mieszaninami enancjomerów, które można rozdzielać następującymi metodami znanymi w dziedzinie. Racemiczne związki o wzorze (I) na drodze reakcji z odpowiednim kwasem chiralnym przekształca się w odpowiedną stałą formę diastereomeryczną . Powyższe stał e formy diastereomeryczne rozdziela się później, np. metodą krystalizacji selektywnej lub frakcjonowanej i enancjomery uwalnia się potem działając ługem. Alternatywny sposób rozdzielania enancjomerycznych form związków o wzorze (I) wykorzystuje metodę chromatografii cieczowej z zastosowaniem chiralnej fazy stacjonarnej. Takie czyste stereochemiczne formy izomeryczne mogą także pochodzić z czystych stereochemicznych form izomerycznych odpowiednich substancji wyjściowych, pod warunkiem, że reakcja przebiega stereospecyficznie. Korzystnie jeśli pożądany jest specyficzny stereoizomer, to związek syntetyzuje się metodami stereospecyficznymi. W tych metodach korzystnie wykorzystuje się enancjomerycznie czyste substancje wyjściowe.
Związki o wzorze (I), farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami i ich formy stereoizomeryczne wykazują cenne właściwości farmakologiczne w tym względzie, że hamują deacetylazę histonową (HDAC).
Tak więc, związki według wynalazku znajdują zastosowanie do hamowania nieprawidłowej proliferacji komórkowej, w tym komórek transformowanych, przez podawanie w skutecznej ilości związku według wynalazku. Nieprawidłowa proliferacja komórek oznacza proliferację niezależną od normalnych mechanizmów regulacyjnych (np. utrata hamowania kontaktowego). Mechanizmy te obejmują hamowanie rozrostu guza zarówno bezpośrednie na drodze wywołania zahamowania rozrostu, końcowego różnicowania i/lub apoptozy komórek nowotworu i pośrednie na drodze hamowania neowaskularyzacji guzów.
Ze względu na swoją aktywność farmakologiczną związki według wynalazku znajdują zastosowanie do hamowania rozrostu guza przez podawanie pacjentowi w skutecznej ilości związku według wynalazku, np. ssakowi (a dokładniej człowiekowi) wymagającemu takiego leczenia.
Przykłady guzów, których rozrost można hamować obejmują między innymi, rak płuca (np. gruczolakorak a w tym niedrobnokomórkowy rak płuca), nowotwory trzustki (np. rak trzustki taki jak np. rak części wydzielniczej trzustki), nowotwory okrężnicy (np. nowotwory jelita grubego, takie jak np. gruczolakorak okrężnicy i gruczolak okrężnicy), rak prostaty włącznie z zaawansowanym stadium choroby, nowotwory układu krwiotwórczego pochodzenia limfoidalnego (np. ostra białaczka limfocytarna, chłoniak z komórek B, chłoniak Burkitt'a), białaczki szpikowe (np. ostra białaczka szpikowa (AML)), rak pęcherzykowy tarczycy, zespół mielodysplastyczny (MDS), guzy pochodzenia mezenchymalnego (np. włókniakomięsaki i mięśniakomięsaki prążkowane), czerniaki, potworniaki złośliwe, nerwiaki niedojrzałe, glejaki, łagodny nowotwór skóry (np. rogowiaki kolczystokomórkowe), nowotwory sutka (np. zaawansowane stadia nowotworów sutka), rak nerki, rak jajnika, rak pęcherza i rak naskórka.
Związek według wynalazku można stosować do innych celów terapeutycznych, np.:
a) uwrażliwienia guzów na radioterapię przez podawanie związku według wynalazku przed, podczas lub po napromienianiu guza w celu zwalczenia raka;
b) leczenia zwyrodnień stawów i patologii układu kostnego, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie kości i stawów, młodzieńcze zapalenie stawów, dna, zapalenie wielu stawów, łuszczycowe zapalenie stawów, zesztywniające zapalenie kręgosłupa i rumieniowaty toczeń układowy;
c) hamowania proliferacji komórek mięśni gładkich obejmującej naczyniowe zaburzenia proliferacyjne, miażdżycę naczyń i restenozę;
PL 205 531 B1
d) leczenia stanów zapalnych i schorzeń skórnych, takich jak wrzodziejące zapalenie okrężnicy, choroba Crohna, alergiczny nieżyt nosa, reakcja przeszczep przeciwko biorcy, zapalenie spojówek, astma, ARDS, choroba Behcet'a, odrzucenie przeszczepu, pokrzywka, alergiczne zapalenie skóry, łysienie plackowate, twardzina, wysypka, egzema, zapalenie skórnomięśniowe, trądzik, cukrzyca, rumieniowaty toczeń układowy, choroba Kawasaki, stwardnienie rozsiane, rozedma, zwłóknienie torbielowate i przewlekłe zapalenie oskrzeli;
e) leczenia endometriozy, włókniakomięśniaków gładkich macicy, krwawienia z macicy z powodu zaburzeń czynnościowych i hiperplazji śluzówki macicy;
f) leczenia waskularyzacji gałkowej w tym waskulopatii z wpływem na naczynia siatkówki i naczyniówki;
g) leczenia zaburzenia czynności serca;
h) hamowania stanów z występującym upośledzeniem układu immunologicznego jak np. zwalczanie infekcji HIV;
i) leczenia zaburzenia czynności nerek;
j) hamowania zaburzeń wydzielania wewnętrznego;
k) hamowania zaburzenia w procesie glukoneogenezy;
l) leczenia neuropatologii np. choroby Parkinsona lub neuropatologii prowadzącej do zaburzenia poznawczego, np. choroby Alzheimera lub chorób neuronalnych związanych z poliglutaminą;
m) hamowania patologii nerwowo-mięśniowej, np. stwardnienia zanikowego bocznego;
n) leczenia zaniku mięśni kręgosłupa;
o) leczenia innych stanów patologicznych dających się leczyć poprzez nasilenie ekspresji genu;
p) wspomagania terapii genowej.
Zatem, przedmiotem wynalazku są związki o wzorze (I) do zastosowania jako lek oraz zastosowanie tych związków o wzorze (I) do wytwarzania leku do leczenia jednego lub więcej spośród wymienionych powyżej stanów.
Związki o wzorze (I), farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami i ich formy stereoizomeryczne mogą posiadać cenne właściwości diagnostyczne takie, że można je stosować do wykrywania lub identyfikacji HDAC w próbce biologicznej, w tym określenia powstawania kompleksu znakowanego związku i HDAC.
Sposoby wykrywania lub identyfikacji mogą opierać się na zastosowaniu związków znakowanych z zastosowaniem środków znakujących takich jak radioizotopy, enzymy, substancje fluorescencyjne, substancje świecące itp. Przykłady radioizotopów obejmują 125I, 131I, 3H i 14C. Enzymy można zazwyczaj wykryć sprzęgając je z odpowiednim substratem, który z kolei katalizuje wykrywalną reakcję. Przykłady takich obejmują, np. beta-galaktozydazę, beta-glukozydazę, zasadową fosfatazę, peroksydazę i dehydrogenazę jabłczanową, korzystnie peroksydazę chrzanową. Substancje świecące obejmują, np. luminol, pochodne luminolu, lucyferynę, ekwuorynę i lucyferazę.
Próbki biologiczne można zdefiniować jako tkankę ciała lub płyny fizjologiczne. Przykłady płynów fizjologicznych obejmują płyn mózgowo-rdzeniowy, krew, osocze, surowicę, mocz, plwocinę, ślinę itp.
Z uwagi na swoje przydatne właściwości farmakologiczne, związki według wynalazku można komponować w różne postacie farmaceutyczne do podawania.
W celu przygotowania kompozycji farmaceutycznych według wynalazku, konkretny związek w skutecznej ilości, w formie soli addycyjnej z zasadą lub kwasem - substancję czynną łączy się w jednorodnej mieszaninie z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, który to nośnik może mieć wiele postaci zależnie od pożądanej postaci preparatu do podawania. Pożądane jest aby te kompozycje farmaceutyczne występowały w jednostkowej postaci dawkowania odpowiedniej, korzystnie, do podawania doustnego, doodbytniczego, przezskórnego, lub poprzez zastrzyk parenteralny. Przykładowo przy przygotowywaniu kompozycji w doustnej postaci dawkowania, można stosować dowolne spośród typowych mediów farmaceutycznych, takich jak np. woda, glikole, oleje, alkohole itp. W przypadku preparatów płynnych do podawania doustnego, takich jak zawiesiny, syropy, eliksiry i roztwory; lub nośniki stałe takie jak skrobie, cukry, kaolin, lubrikanty, spoiwa, środki rozdrabniające itp. w przypadku proszków, pigułek, kapsułek i tabletek.
Ze względu na łatwość podawania, tabletki i kapsułki są najkorzystniejszą doustną jednostkową postacią dawkowania, w przypadku której oczywiście stosuje się stałe nośniki farmaceutyczne. W przypadku kompozycji pozajelitowych, nośnikiem będzie zazwyczaj jałowa woda, co najmniej w dużej części, chociaż mogą występować inne składniki, np. wspomagające rozpuszczalność. Można wytworzyć np. roztwory do wstrzykiwania, w których nośnik zawiera roztwór solanki, roztwór glukozy lub mieszaPL 205 531 B1 ninę solanki i roztwór glukozy. Można wytwarzać także zawiesiny do wstrzykiwania, w którym to przypadku można stosować odpowiednie ciekłe nośniki, emulgatory itp. W kompozycjach odpowiednich do podawania przezskórnego, nośnik zawiera ewentualnie środek zwiększający przenikanie i/lub odpowiedni środek zwilżający, ewentualnie połączony z odpowiednimi dodatkami o dowolnej własności w mniejszych proporcjach, które to dodatki nie wykazują znaczącego niepożądanego działania na skórę. Dodatki te mogą ułatwiać podawanie doskórne i/lub mogą być pomocne w przygotowywaniu pożądanych kompozycji. Kompozycje te można podawać różnymi sposobami, np. w postaci opatrunku przezskórnego, w postaci preparatu do nakraplania lub w postaci maści.
Szczególnie korzystne jest przygotowanie wcześniej wymienionych kompozycji farmaceutycznych w jednostkowej postaci dawkowania ze względu na łatwość podawania i jednolitość dawki. Stosowany w opisie i zastrzeżeniach patentowych termin jednostkowa postać dawkowania odnosi się do fizycznie oddzielnych jednostek odpowiednich jako dawki jednostkowe, przy czym każda jednostka zawiera wstępnie określoną ilość substancji czynnej, obliczonej w celu uzyskania pożądanego efektu terapeutycznego, w połączeniu z wymaganym nośnikiem farmaceutycznym. Przykładami takich jednostkowych postaci dawkowania są tabletki (w tym tabletki rowkowane lub powlekane), kapsułki, pigułki, saszetki z proszkiem, opłatki, roztwory lub zawiesiny do wstrzykiwania, porcje preparatu wielkości łyżeczki do herbaty, porcje preparatu wielkości łyżki stołowej itp. i ich oddzielone wielokrotności.
Fachowcy w dziedzinie z łatwością określą skuteczną ilość opierając się na wynikach testu przedstawionego poniżej. Na ogół uznaje się, że terapeutycznie skuteczna ilość wynosiłaby od 0,005 mg/kg do 100 mg/kg masy ciała, a w szczególności od 0,005 mg/kg do 10 mg/kg masy ciała. Odpowiednie może być zastosowanie wymaganej dawki leku w dwóch, trzech, czterech lub więcej poddawkach w odpowiednich przedziałach czasu w ciągu dnia. Takie poddawki można komponować jako jednostkowe postacie dawkowania, np. zawierające 0,5 do 500 mg a w szczególności 10 mg do 500 mg substancji czynnej na jednostkową postać dawkowania.
Związki według wynalazku można przygotowywać w postaci kombinacji inhibitora HDAC z innym środkiem przeciwnowotworowym, szczególnie do zastosowania jako lek, dokładniej w leczeniu raka lub chorób pokrewnych.
W celu leczenia powyższych stanów, korzystne może być stosowanie związków według wynalazku w połączeniu z jednym lub więcej innymi środkami leczniczymi, dokładniej, innymi środkami przeciwnowotworowymi. Przykłady środków przeciwnowotworowych obejmują takie jak:
- koordynacyjne związki platyny np. cisplatyna, karboplatyna lub oksaliplatyna; taksany np. paklitaksel lub docetaksel;
- inhibitory topoizomerazy I takie jak kamptotecyny np. irinotekan lub topotekan;
- inhibitory topoizomerazy I, takie jak przeciwnowotworowe pochodne podofilotoksyny np. etopozyd lub tenipozyd;
- przeciwnowotworowe alkaloidy vinca np. winblastyna, winkrystyna lub winorelbina;
- przeciwnowotworowe pochodne nukleozydów np. 5-fluorouracyl, gemcytabina lub kapecytabina;
- środki alkilujące, takie jak iperyt azotowy lub nitrozomocznik np. cyklofosfamid, chlorambucil, karmustyna lub lomustyna; przeciwnowotworowe pochodne antracykliny np. daunorubicyna, doksorubicyna, idarubicyna lub mitoksantron;
- przeciwciała HER2 np. trastuzumab;
- antagoniści receptora estrogenowego lub selektywne modulatory receptora estrogenowego np. tamoksyfen, toremifen, droloksyfen, Faslodex lub raloksyfen; inhibitory aromatazy, takie jak eksemestan, anastrozol, letrozol i worozol;
- środki różnicujące, takie jak retinoidy, witamina D i środki blokujące metabolizm kwasu retynowego (RAMBA) np. Accutane;
- inhibitory metylotransferazy DNA np. azacytydyna;
- inhibitory kinazy np. flawoperydol, mezylan imatynibu lub gefitinib;
- inhibitory farnezylotransferazy; lub
- inne inhibitory HDAC.
Stosowany tu termin „związek koordynacyjny platyny” oznacza dowolny hamujący proliferację komórek guza związek koordynacyjny platyny z platyną w formie jonu.
Termin „taksany” oznacza klasę związków posiadającą układ pierścieniowy taksanu i pokrewne lub pochodzące z ekstraktów z pewnych gatunków cisa (Taxus).
Stosowany tu termin „inhibitory topizomerazy” oznacza enzymy zdolne zmienić topologię DNA w komórkach eukariotycznych. Mają one podstawowe znaczenie dla istotnych funkcji komórkowych
PL 205 531 B1 i proliferacji komórki. W komórkach eukariotycznych występują dwie klasy topoizomeraz, mianowicie typ I i typ II. Topoizomeraza I jest monomerycznym enzymem o masie cząsteczkowej w przybliżeniu 100000. Enzym wiąże się z DNA i powoduje przejściowe zerwanie jednej nici, rozplata podwójną helisę (lub umożliwia jej rozplecenie) po czym, przed odłączeniem się od nici DNA, łączy ponownie zerwane fragmenty. Topoizomeraza II ma podobny mechanizm działania pociągający za sobą powstawanie pęknięć w nici DNA lub wytwarzanie wolnych rodników.
Stosowany tu termin „kamptotecyny” oznacza związki pokrewne lub pochodzące od macierzystej kamptotecyny, która jest nierozpuszczalnym w wodzie alkaloidem pochodzącym od chińskiego drzewa Camptothecin acuminata i indyjskiego drzewa Nothapodytes foetida.
Stosowany tu termin „podofilotoksyny” oznacza związki pokrewne lub pochodzące od macierzystej podofilotoksyny, którą ekstrahuje się z mandragory.
Stosowany tu termin „przeciwnowotworowe alkaloidy vinca” oznacza związki pokrewne lub pochodzące z ekstraktów z barwinka (Vinca rosea).
Termin „środki alkilujące” obejmuje zróżnicowaną grupę środków chemicznych o wspólnej właściwości takiej, że wydajnie dołączają, w warunkach fizjologicznych, grupy alkilowe do makrocząsteczek o istotnych funkcjach biologicznych takich jak DNA. Tak jak większość ważniejszych środków takich jak iperyty azotowe i nitrozomoczniki, aktywne grupy alkilujące wytwarzane są in vivo w wyniku złożonych reakcji rozkładu, z których niektóre są reakcjami enzymatycznymi. Najważniejszą funkcją farmakologiczną środków alkilujących jest zakłócanie fundamentalnych mechanizmów związanych z proliferacją komórkową w szczególności syntezy DNA i podziału komórki. Zdolność środków alkilujących do upośledzania funkcji i spójności DNA w szybko proliferujących tkankach stanowi podstawę ich zastosowania terapeutycznego i wielu właściwości toksycznych.
Termin „przeciwnowotworowe pochodne antracykliny” obejmuje antybiotyki otrzymane z grzyba Strep. peuticus var. caesius i ich pochodnych, charakteryzujące się tym, że posiadają pierścień tetracyklinowy z nietypowym cukrem, daunozaminą, przyłączonym poprzez wiązanie glikozydowe.
Wykazano, że amplifikacja ludzkiego białka receptora 2 naskórkowego czynnika wzrostu (HER2) w komórkach pierwotnego raka sutka jest skorelowana ze złym rokowaniem klinicznym dla pewnych pacjentów. Trastuzumab jest silnie oczyszczonym pochodzącym ze zerekombinowanego DNA humanizowanym monoklonalnym przeciwciałem IgG1 kappa, które łączy się z wysokim powinowactwem i specyficznoś cią z domeną pozakomórkow ą receptora HER2.
Wiele nowotworów sutka posiada receptory estrogenowe i estrogen może stymulować rozrost tych guzów. Stosowane tu terminy „antagoniści receptora estrogenowego” i „selektywne modulatory receptora estrogenowego” oznaczają konkurencyjne inhibitory wiązania estradiolu z receptorem estrogenowym (ER). Selektywne modulatory receptora estrogenowego, wiążąc się z ER indukują zmianę trójwymiarowej struktury receptora, hamując jego wiązanie z fragmentem DNA wrażliwym na estrogen (ERE).
U kobiet po menopauzie, gł ównym źródłem krążącego estrogenu jest estrogen powstają cy w wyniku konwersji przez aromatazę w tkankach obwodowych androgenów nadnerczowych i jajnikowych (androstenodion i testosteron) do estrogenów (estron i estradiol). Pozbawienie organizmu estrogenu na skutek hamowania lub inaktywacji aromatazy jest skutecznym i selektywnym sposobem leczenia niektórych pacjentek po menopauzie z nowotworami sutka zależnymi od hormonów.
Stosowany tu termin „środek przeciwestrogenowy” obejmuje nie tylko antagonistów receptora estrogenowego i selektywnych modulatorów receptora estrogenowego lecz także inhibitory aromatazy jak to omówiono powyżej.
Termin „środki różnicujące” obejmuje związki, które mogą w różny sposób hamować proliferację komórkową i indukować różnicowanie. Wiadomo, że witamina D i retinoidy odgrywają główną rolę w regulacji proliferacji i różnicowania wielu prawidłowych i złośliwych typów komórek. Środki blokujące metabolizm kwasu retynowego (RAMBA) zwiększają poziom endogennych kwasów retynowych hamując katabolizm kwasów retynowych, w którym pośredniczy cytochrom P450.
Pośród najpowszechniejszych nieprawidłowości powodujących u człowieka powstawanie nowotworu są zmiany w metylacji DNA. Nadmierna metylacja promotorów wybranych genów wiąże się zazwyczaj z inaktywacją tych genów. Stosowany tu termin „inhibitory metylotransferazy DNA” oznacza związki działające na drodze hamowania farmakologicznego metylotransferazy DNA i ponownej aktywacji ekspresji genów supresorowych guza.
Termin „inhibitory kinazy” obejmuje silne inhibitory kinaz zaangażowane w cykl komórkowy i programowaną śmierć komórki (apoptoza).
PL 205 531 B1
Stosowany tu termin „inhibitory farnezylotransferazy” obejmuje związki zaprojektowane tak, aby zapobiegały dołączeniu grupy farnezylowej do Ras i innych białek wewnątrzkomórkowych. Wykazano, że mają one wpływ na proliferację i przeżywalność złośliwych komórek.
Termin „inne inhibitory HDAC” obejmuje między innymi: krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe np. maślan, 4-fenylomaślan lub kwas walproinowy;
- kwasy hydroksamowe np. anilid kwasu suberoilohydroksamowego (SAHA), biarylohydroksamian A-161906, bicykliczne arylo-N-hydroksykarboksyamidy, piroksamid, CG-1521, PXD-101, kwas sulfonoamidohydroksamowy, LAQ-824, trichostatyna A (TSA), oxamflatin, scriptaid, kwas m-karboksycynamonowy, kwas bishydroksamowy, lub trapoxin-analog kwasu hydroksamowego;
- cykliczne tetrapeptydy np. trapoxin, apidycyna lub depsipeptide;
- benzamidy np. MS-275 lub CI-994, lub
- depudecin.
W celu leczenia raka można pacjentowi podawać związki według wynalazku, jak to opisano powyżej, w połączeniu z napromienianiem. Napromienianie oznacza stosowanie promieniowania jonizującego, a w szczególności promieniowania gamma, zwłaszcza emitowanego przez akceleratory liniowe lub przez radionuklidy, które znajdują dziś powszechne zastosowanie. Napromienianie guza przy zastosowaniu radionuklidów może być zewnętrzne lub wewnętrzne.
Tak więc, inhibitor HDAC według wynalazku można podawać w kombinacji ze środkiem przeciwrakowym. Kombinacja ta znajduje zastosowanie w terapii np. w celu hamowania proliferacji komórek guza.
Sposób hamowania proliferacji komórek guza u człowieka obejmuje podawanie pacjentowi wyżej określonej kombinacji w skutecznej ilości.
Hamowanie nieprawidłowej proliferacji komórek, włącznie z komórkami transformowanymi, prowadzi się przez podawanie wyżej określonej kombinacji w skutecznej ilości.
Inny środek leczniczy i inhibitor HDAC można podawać jednocześnie (np. w kompozycjach oddzielnych lub jednostkowych) lub kolejno w dowolnej kolejności. W drugim przypadku, dwa związki będą podawane przez okres czasu, w ilości i sposobem wystarczającym do zapewnienia osiągnięcia efektu korzystnego lub synergistycznego. Należy rozumieć, że korzystny sposób, kolejność podawania, odpowiednie ilości dawek i reżimy dla każdego składnika kombinacji będą zależały od konkretnego, podawanego innego środka leczniczego i inhibitora HDAC, sposobu ich podawania, konkretnego typu leczonego guza i konkretnego leczonego pacjenta. Fachowcy w dziedzinie, stosując typowe metody mogą, wykorzystując zamieszczone tu informacje, łatwo określić optymalny sposób, kolejność podawania, ilości dawek oraz reżim.
Związek koordynacyjny platyny korzystnie podaje się w dawce 1 do 500 mg na metr kwadratowy (mg/m2) powierzchni ciała, np. 50 do 400 mg/m2, konkretnie dla cisplatyny w dawce około 75 mg/m2 i dla karboplatyny w dawce około 300 mg/m2 na przebieg leczenia.
Taksan korzystnie podaje się w dawce 50 do 400 mg na metr kwadratowy (mg/m2) powierzchni ciała, np. 15 do 250 mg/m2, konkretnie dla paklitakselu w dawce około 175 do 250 mg/m2 i dla docetakselu w dawce około 75 do 150 mg/m2 na przebieg leczenia.
Kamptotecynę korzystnie podaje się w dawce 0,1 do 400 mg na metr kwadratowy (mg/m2) powierzchni ciała, np. 1 do 300 mg/m2, konkretnie dla irinotekanu w dawce około 100 do 350 mg/m2 i dla topotekanu w dawce około 1 do 2 mg/m2 na przebieg leczenia.
Przeciwnowotworową pochodną podofilotoksyny korzystnie podaje się w dawce 30 do 300 mg na metr kwadratowy (mg/m2) powierzchni ciała, np. 50 do 250 mg/m2, konkretnie dla etopozydu w dawce około 35 do 100 mg/m2 i dla tenipozydu w dawce około 50 do 250 mg/m2 na przebieg leczenia.
Przeciwnowotworowy alkaloid Vinca korzystnie podaje się w dawce 2 do 30 mg na metr kwadratowy (mg/m2) powierzchni ciała, konkretnie dla winblastyny w dawce około 3 do 12 mg/m2, dla winkrystyny w dawce około 1 do 2 mg/m2 i dla winorelbiny w dawce około 10 do 30 mg/m2 na przebieg leczenia.
Przeciwnowotworową pochodną nukleozydu korzystnie podaje się w dawce 200 do 2500 mg na metr kwadratowy (mg/m2) powierzchni ciała, np. 700 do 1500 mg/m2, konkretnie dla 5-FU w dawce 200 do 500 mg/m2, dla gemcytabiny w dawce około 800 do 1200 mg/m2 i dla kapecytabiny w dawce około 1000 do 2500 mg/m2 na przebieg leczenia.
Środki alkilujące, takie jak iperyt azotowy lub nitrozomocznik korzystnie podaje się w dawce 100 do 500 mg na metr kwadratowy (mg/m2) powierzchni ciała, np. 120 do 200 mg/m2, konkretnie dla cyklofosfamidu w dawce około 100 do 500 mg/m2, dla chlorambucilu w dawce około 0,1 do 0,2 mg/kg,
PL 205 531 B1 dla karmustyny w dawce około 150 do 200 mg/m2 i dla lomustyny w dawce około 100 do 150 mg/m2 na przebieg leczenia.
Przeciwnowotworową pochodną antracykliny korzystnie podaje się w dawce 10 do 75 mg na metr kwadratowy (mg/m2) powierzchni ciała, np. 15 do 60 mg/m2, konkretnie dla doksorubicyny w dawce około 40 do 75 mg/m2, dla daunorubicyny w dawce około 25 do 45 mg/m2 i dla idarubicyny w dawce około 10 do 15 mg/m2 na przebieg leczenia.
2
Trastuzumab korzystnie podaje się w dawce 1 do 5 mg na metr kwadratowy (mg/m2) powierzchni ciała, szczególnie 2 do 4 mg/m2 na przebieg leczenia.
Środek przeciwestrogenowy korzystnie podaje się w dawce około 1 do 100 mg na dzień zależnie od konkretnego środka i leczonego stanu. Tamoksyfen korzystnie podaje się doustnie w dawce 5 do 50 mg, korzystnie 10 do 20 mg dwa razy dziennie, kontynuując leczenie do chwili uzyskania efektu terapeutycznego i jego utrzymania. Toremifen korzystnie podaje się doustnie w dawce około 60 mg raz dziennie, kontynuując leczenie do chwili uzyskania efektu terapeutycznego i jego utrzymania. Anastrozol korzystnie podaje się doustnie w dawce około 1 mg raz dziennie. Droloksyfen korzystnie podaje się doustnie w dawce około 20-100 mg raz dziennie. Raloksyfen korzystnie podaje się doustnie w dawce około 60 mg raz dziennie. Eksemestan korzystnie podaje się doustnie w dawce około 25 mg raz dziennie.
Dawki te można podawać np. jednokrotnie, dwukrotnie lub więcej razy w trakcie leczenia, które może być powtarzane np. co 7, 14, 21 lub 28 dni.
Z uwagi na swoje przydatne wł a ś ciwości farmakologiczne, składniki kombinacji do podawania według wynalazku, tj. inny środek leczniczy i inhibitor HDAC można komponować w różne postacie farmaceutyczne. Składniki można komponować oddzielnie w osobnych kompozycjach farmaceutycznych lub w jednostkowej kompozycji farmaceutycznej zawierającej oba składniki.
Tak więc, produkt obejmujący jako pierwszą substancję czynną inhibitor HDAC według wynalazku i jako drugą substancję czynną środek przeciwnowotworowy, w postaci preparatu łączonego do jednoczesnego, oddzielnego lub kolejnego zastosowania w leczeniu pacjentów cierpiących na raka.
Część doświadczalna
Następujące przykłady podano dla ilustracji.
Użyty poniżej skrót „BINAP” oznacza 2,2'-bis(difenylofosfino)-1,1'-binaftyl, „Boc oznacza trzeciorzędowy butoksykarbonyl, „BSA” oznacza surowicę albuminy bydlęcej, „DCM” oznacza dichlorometan, „DIG” oznacza diizopropylokarbodiimid, „DIEA” oznacza diizopropyloetyloaminę, „DIPE” oznacza eter diizopropylowy, „DMAP” oznacza dimetyloaminopirydynę, „DMF” oznacza dimetylo formamid, „DMSO” oznacza dimetylosulfotlenek, „EDC” oznacza monochlorowodorek N'-(etylokarboimidoilo)-N,N-dimetylo-1,3-propanodiaminy, „EDTA” oznacza kwas etylenodiaminatetraoctowy, „EtOAc” oznacza octan etylu, „Hepes'' oznacza kwas 4-(-2-hydroksyetylo)-1-piperazynoetanosulfonowy, „HOBT” oznacza hydroksylbenzotriazol, „MeOH” oznacza metanol, „MTT” oznacza bromek 3-(4,5-dimetylotiazol-2-ylo)-2,5-difenylo-2H-tetrazolu, „NMP” oznacza N-metylopirolidynon, „PBS” oznacza solankę buforowaną fosforanem, „TEA” oznacza trietyloaminę, „TFA” oznacza kwas trifluorooctowy, „TIS” oznacza triizopropylosilan, „THF” oznacza tetrahydrofuran, „THP” oznacza tetrahydropiranyl i „TMSOTf” oznacza trifluorometanosulfonian trimetylosililu.
A. Otrzymywanie związków pośrednich
P r z y k ł a d A1
a) Wytwarzanie
związek pośredni 1
PL 205 531 B1
Mieszaninę kwasu 4-metoksy-2-chinolinokarboksylowego (0,00024 mola; 1,2 równoważnika), DMF (2 ml), karbodiimid przyłączony do żywicy (0,200 g; 2 równoważniki) (dostawca: Argonaut 800369) i 1-hydroksybenzotriazolu (0,040 g; 1,5 równoważnika) w DCM (3 ml) wytrząsano przez 15 minut w temperaturze pokojowej. Dodano ester etylowy kwasu 6-(4-amino-1-piperydynylo)-3-pirydynokarboksylowego (0,0002 mola). Mieszaninę reakcyjną wytrząsano przez 20 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie dodano MP-Carbonate (0,150 g; 4,5 równoważnika) (dostawca: Argonaut 800267) i mieszaninę reakcyjną wytrząsano przez 20 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę przesączono i przesącz odparowano, uzyskując związek pośredni 1 (wydajność ilościowa).
b) Wytwarzanie
b) Mieszaninę związku pośredniego 1 (maksymalnie 0,0002 mola) w wodorotlenku sodu (1,5 ml), THF (4 ml) i MeOH (1 ml) mieszano przez 6 godzin w temperaturze 60°C, następnie w czasie weekendu, w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zobojętniono 1N HCl, po czym dodano DCM (4 ml). Mieszaninę przesączono przez extrelut (Izolute HM-N, objętość 3 ml, dostawca: IST 800-0220-EM) i przesącz odparowano, uzyskując związek pośredni 2 (wydajność ilościowa).
c) Wytwarzanie
Do HOBT przyłączonego do żywicy (0,200 g) (dostawca: Novabiochem 01-64-0425) w DCM/DMF 5/1 (6 ml) dodano N,N-dimetylo-4-pirydynaminę (0,018 g). Dodano związek pośredni 2 (maksymalnie 0,0002 mola) i mieszaninę wytrząsano przez 15 minut. Następnie dodano N,N'-metanotetraylobis-2-propanoaminę (0,070 ml) i mieszaninę reakcyjną wytrząsano przez 4 godziny w temperaturze pokojowej. Żywicę odsączono i przemyto DCM (3x), DMF (3x), DCM (3x), DMF (3x) i DCM (3x). Do żywicy dodano roztwór O-(tetrahydro-2H-piran-2-ylo)hydroksyloaminy (0,030 g, 0,00026 mola) w DCM (5 ml) i mieszaninę reakcyjną wytrząsano przez noc w temperaturze pokojowej. Żywicę odsączono, przemyto DCM (3x) i przesącz odparowano. Pozostałość rozpuszczono w DCM (5 ml). Dodano chlorek tosylu przyłączony do żywicy (0,100 g) (dostawca: Argonaut 800276) i morfolinę przyłączoną
PL 205 531 B1 do żywicy (0,100 g) (morfolinometylopolistyren HL dostawca: Novabiochem 01-64-0171). Mieszaninę reakcyjną wytrząsano przez 48 godzin. Żywicę odsączono, przemyto DCM i przesącz odparowano, uzyskując związek pośredni 3 (wydajność ilościowa).
P r z y k ł a d A2
Do mieszaniny estru 1,1-dimetyloetylowego kwasu 4-(aminometylo)-1-piperydynokarboksylowego (0,0093 mola) i TEA (0,0158 mola) w DCM (40 ml), w temperaturze 0°C, dodano roztwór chlorku 2-naftalenokarbonylu (0,0102 mola) w DCM (40 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, wylano do wody z lodem i ekstrahowano DCM. Warstwę organiczną przemyto 10% K2CO3, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (3,1 g) krystalizowano z eteru dietylowego. Osad odsączono i osuszono, uzyskując 2,52 g (74%) związku pośredniego 4, temperatura topnienia 153°C.
b) Wytwarzanie
Mieszaninę związku pośredniego 4 (0,0068 mola) w 3N HCl (25 ml) i THF (5 ml) mieszano w temperaturze 80°C przez 12 godzin, następnie wylano do wody z lodem, zalkalizowano stosując NH4OH i ekstrahowano DCM. Warstwę organiczną przemyto wodą, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (1 g) krystalizowano z układu eter dietylowy/CH3CN. Osad odsączono i osuszono, uzyskując 0,8 g (44%) związku pośredniego 5, temperatura topnienia 209°C.
c) Wytwarzanie
Do mieszaniny związku pośredniego 5 (0,0029 mola) w THF (10 ml), w temperaturze 0°C, utrzymując przepływ azotu, dodano wodorek sodu (0,0044 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę, po czym dodano roztwór estru etylowego kwasu 2-(metylosulfonylo)-5- pirymidynokarboksylowego (0,0035 mola) w THF (10 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej
PL 205 531 B1 przez 2 godziny, wylano do wody z lodem i ekstrahowano EtOAc. Warstwę organiczną przemyto wodą, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość krystalizowano z układu CH3CN/eter dietylowy. Osad odsączono i osuszono, uzyskując 0,56 g związku pośredniego 6, temperatura topnienia 161°C.
d) Wytwarzanie
Mieszaninę związku pośredniego 6 (0,0013 mola) i wodorotlenku sodu (0,0026 mola) w etanolu (15 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 12 godzin, a następnie ochłodzono. Osad odsączono, przemyto eterem dietylowym i osuszono, uzyskując 0,44 g (83%) związku pośredniego 7.
e) Wytwarzanie
Do mieszaniny związku pośredniego 7 (0,0011 mola) i O-(tetrahydro-2H-piran-2-ylo)hydroksyloaminy (0,0014 mola) w DCM (10 ml) i THF (10 ml), w temperaturze pokojowej, dodano roztwór 1-hydroksybenzotriazolu (0,0014 mola) w THF (10 ml), a następnie roztwór monochlorowodorku N'-(etylokarboimidoilo)-N,N-dimetylo-1,3-propanodiaminy (0,0014 mola) w DCM (10 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin, wylano do wody i ekstrahowano DCM. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (0,9 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0,1; 15-40 μm). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (0,47 g) krystalizowano z układu eter dietylowy/DIPE. Osad odsączono i osuszono, uzyskując 0,4 g związku pośredniego 8, temperatura topnienia 149°C.
B. Wytwarzanie związków końcowych
P r z y k ł a d B1 a) Wytwarzanie żywicy (1)
Mieszaninę dostępnej na rynku żywicy Novabiochem 01-64-0261 (200 mg, obsadzenie: 0,94 mmola/g), mono-N-Boc-4-aminopiperydyny (188 mg) i izopropanolanu tytanu (IV) (Ti(OiPr)4 (277/xl) w DCM (4 ml) wytrząsano łagodnie przez 90 minut w temperaturze pokojowej. Dodano triacetoksyborowodorek sodu (199 mg) i mieszaninę reakcyjną wytrząsano łagodnie przez noc w temperaturze pokojowej, następnie żywicę przesączono, przemyto jednokrotnie DCM, jednokrotnie MeOH, następnie dwa
PL 205 531 B1 razy DCM/DIEA 10%, trzy razy DCM, trzy razy metanolem, 3xDCM, 3xMeOH, 3xDCM, 3xMeOH, 3xDCM, 3xMeOH, 3xDCM, 3xMeOH. Uzyskano żywicę, którą zidentyfikowano jako żywicę (1). Żywicę (1) bez dalszego oczyszczania użyto w następnym etapie reakcji.
b) Wytwarzanie żywicy (2)
Żywicę (1) przemyto trzy razy DCM. Do żywicy (1) dodano chlorek 2-naftalenokarbonylu (175 mg) w 4 ml DCM oraz DIEA (307 μΙ), żywicę wytrząsano łagodnie przez noc, przesączono, przemyto 3xDCM, 3xMeOH, 3xDCM, 3xMeOH, 3xDCM, 3xMeOH, 3xDCM, 3xMeOH, 3xDCM, 3xMeOH, 3xDCM, 3xMeOH. Uzyskano żywicę (2), którą bez dalszego oczyszczania użyto w następnym etapie reakcji.
c) Wytwarzanie żywicy (3)
Żywicę (2) przemyto trzy razy DCM. Do żywicy (2) dodano 4 ml układu TMSOTf-2,6-lutydyna (1M/1,5M) w DCM, żywicę wytrząsano łagodnie przez 3 godziny w temperaturze pokojowej, przesączono, przemyto 3xDCM, 3xMeOH, 3xDCM, 3xMeOH, 3xDCM, 3xMeOH, 3xDCM, 3xMeOH, 3xDCM, 3xMeOH, 3xDCM, 3xMeOH. Uzyskano żywicę (3), którą bez dalszego oczyszczania użyto w następnym etapie reakcji.
d) Wytwarzanie żywicy (4)
Żywicę (3) przemyto trzy razy toluenem. Do żywicy (3) dodano 4-bromometylobenzoesan (606 mg) w 3 ml toluenu, BINAP (117 mg) i Cs2CO3 (326 mg), żywicę wytrząsano łagodnie przez 45 minut w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu. Do mieszaniny reakcyjnej dodano Pd(OAc)2 w 1 ml toluenu. Żywicę wytrząsano łagodnie przez 18 godzin, w temperaturze 110°C, w atmosferze azotu. Żywicę przesączono na gorąco, przemyto 3xDMF w temperaturze 80°C, 3xH2O w temperaturze 80°C, 3xDMF w temperaturze 80°C, przemyto 3x DMF w temperaturze pokojowej, 3xH2O, 3xDMF, 3xMeOH, 3xDCM, 3xMeOH, 3xDCM. Uzyskano żywicę (4), którą bez dalszego oczyszczania użyto w następnym etapie reakcji.
PL 205 531 B1
e) Wytwarzanie żywicy (5)
Żywicę (4) przemyto trzy razy NMP. Do żywicy (4) dodano trimetylosilanolan potasu (KOSiMe3) (240 mg) w 4 ml NMP, żywicę wytrząsano łagodnie przez 24 godziny w temperaturze 50°C, przesączono, przemyto 3xDCM, 3xMeOH, 3xDCM, 3xMeOH, 3xDCM, 3xMeOH, 3xDCM, 3xMeOH, 3xDCM, 3xMeOH, 3xDCM, 3xMeOH. Uzyskano żywicę (5), którą bez dalszego oczyszczania użyto w następnym etapie reakcji.
f) Wytwarzanie związku pośredniego 9
Żywicę (5) przemyto trzy razy DCM. Do żywicy (5) dodano 5 ml TFA/TIS/DCM (5:2:93), po czym żywicę wytrząsano łagodnie przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, przesączono i przemyto DCM. Przesącz przedmuchano w atmosferze suchego azotu w temperaturze 50°C, dodano DCM (2 ml) i przedmuchano w atmosferze suchego azotu w temperaturze 50°C, dodano DCM (2 ml) i przedmuchano w atmosferze suchego azotu w temperaturze 50°C. Uzyskano wolny kwas karboksylowy (związek pośredni 30) w postaci soli TFA, wydajność 58 mg.
g) Wytwarzanie żywicy (6), metoda A
Związek pośredni 9 zatężono w temperaturze 50°C w atmosferze azotu z chlorkiem tionylu (SOCI2) (1 ml), dodano DCM (2 ml) i przedmuchano w atmosferze suchego azotu w temperaturze 50°C, dodano DCM (2 ml) i przedmuchano w atmosferze suchego azotu w temperaturze 50°C. Dodano DCM (3 ml) i roztwór dodano do HOBT przyłączonego do żywicy (300 mg, obsadzenie: 1,3 mmola/g) (dostawca: Novabiochem 01-64-0425), do mieszaniny dodano 1 ml 2,6-lutydyny i 1 ml DCM. Żywicę wytrząsano łagodnie przez 1 godzinę, przesączono, przemyto 3xDMF, 3xDCM, 3xDMF. Uzyskano żywicę (7), którą bez dalszego oczyszczania użyto w następnym etapie reakcji.
h) Wytwarzanie żywicy (6), metoda B
Związek pośredni 9 potraktowano DCM, NEt3, H2O i kilkoma kroplami MeOH, a następnie osuszono nad extrelut'em (Izolute HM-N, objętość 3 ml, dostawca: IST 800-0220-EM) i przedmuchano w atmosferze suchego azotu w temperaturze 50°C. Trzykrotnie dodano DCM (3 ml) i przedmuchano w atmosferze suchego azotu w temperaturze 50°C. Wolną zasadę rozpuszczono w DCM/DMF 4 ml/1 ml i roztwór dodano do HOBT przyłączonego do żywicy (300 mg, obsadzenie: 1,3 mmola/g) (dostawca: Novabiochem 01-64-0425), do mieszaniny dodano DMAP (10 mg). Żywicę wytrząsano łagodnie przez
PL 205 531 B1 minut w temperaturze pokojowej, po czym dodano DIC (70 ul). Żywicę wytrząsano łagodnie przez 4 godziny w temperaturze pokojowej, przesączono, przemyto 3xDMF, 3xDCM, 3xDMF. Uzyskano żywicę (7), którą bez dalszego oczyszczania użyto w następnym etapie reakcji.
ο
produkt pośredni 9
żywica (6)
i) Wytwarzanie związku pośredniego 10
Do żywicy (6) dodano O-(tetrahydro-2H-piranylo)hydroksyloaminę (60 mg) w 4 ml DCM, żywicę wytrząsano łagodnie w temperaturze pokojowej przez 18 godzin, żywicę przesączono, przemyto DCM (2 ml), przesączono i przedmuchano w atmosferze suchego azotu w temperaturze 50°C. Uzyskano związek pośredni 10.
produkt pośredni 10
PL 205 531 B1
j) Wytwarzanie związku 1
Związek pośredni 10 mieszano przez noc w 5% TFA w MeOH (5 ml), mieszaninę reakcyjną wylano do 4 ml H2O i NaHCO3 (300 mg), produkt ekstrahowano DCM (5 ml) dwa razy, warstwę DCM osuszono nad MgSO4, przesączono i przedmuchano w atmosferze suchego azotu w temperaturze 50°C. Uzyskano 2,3 mg związku 1.
P r z y k ł a d B2 Wytwarzanie
Związek pośredni 3 (maksymalnie 0,0002 mola) mieszano w 5% CF3COOH/CH3OH (q.s.) w czasie weekendu w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik odparowano, uzyskując (reakcja modelowa): 0,058 g (87% czystość) związku 2.
PL 205 531 B1
P r z y k ł a d B3
Do mieszaniny związku pośredniego 8 (0,0006 mola) w MeOH (5 ml), w temperaturze 0°C, dodano kwas trifluorooctowy (0,5 ml). Mieszaninę utrzymywano w temperaturze pokojowej, a następnie mieszano przez 48 godzin. Osad odsączono, przemyto MeOH, następnie eterem dietylowym i osuszono, uzyskując 0,168 g (65%) związku 3, temperatura topnienia 226°C.
Tabela F-1 przedstawia związki wytworzone według powyższych przykładów. W tabeli stosuje się następujące skróty: Związek nr dotyczy numeru związku, przykład [B„n”] dotyczy takiej samej metody jaką opisano w przykładach oznaczonych B„n”. Pewne związki scharakteryzowano poprzez temperaturę topnienia (t.t.).
/ Πί O ΌΗ
// 4 N
u y XN H
\=
y
HN- 7 0^ NI H
\ 7 -OH
Związkek nr 1; Przykład [Bł] Związkek nr 4; Przykład [Bł]
// 0 o JL >
'y / i
/ i ly χτ* i y Y7
0=y ——\ ___ 0
HN- Ά-ΛΛ-/
p-0
-/ N—J HN- -OH
Związkek nr 5; Przykład [Bl] Związkek nr 2; Przykład [B2]
PL 205 531 B1
0 0
x^ χχ / ίΧ XX X 1 X XX Χ XX X Xn
Α ιζ χχ .x l-Vr-i i H ^iX XV
4 xu A ΑΧ. T il
U
Związkek nr 6; Przykład [B2] Związkek nr 7; Przykład [B2]
0 0
χχ X ΙΓ XX X Ά 1 '''Ά
Α χ _χ·Χ •N-'' i ll χ· XX XX
^X ^ΓΧξ k XX
A HN A ζ
i i
Związkek nr 8; Przykład [B2] Związkek nr 9 ; Przykład [B2]
0 0 il
χ Jx ✓ ίΧ XX Xf 1 fi Ά
A ly X 'N^ Ί i i 1 X^ xA X o 0' /
^X ^X Ax\A
H lii H X Xr Ag/
ΧΧ^ο
Związkek nr 10; Przykład [B2] Związkek nr 11; Przykład. [B2]
0 0
ίΧ ^lX Xf XN i 1 X H
i IL \X >8 A-' c U.....łn τχ XX
A
Lax
v/ W
Związkek nr 12; Przykład [B2] Związkek nr 13; Przykład [B2]
PL 205 531 B1
C. Przykład farmakologiczny:
Test hamowania deacetylazy histonowej in vitro (patrz przykład C.1) służy do określenia hamowania aktywności enzymatycznej HDAC uzyskanej przy zastosowaniu związków o wzorze (I).
Aktywność komórkową związków o wzorze (I) określono na komórkach guza A2780, stosując test kolorymetryczny dla oceny toksyczności komórkowej lub przeżywalności (Mosmann Tim, Journal of Immunological Methods 65: 55-63, 1983) (patrz przykład C.2).
Kinetyka rozpuszczalności w środowisku wodnym określa zdolność związku do pozostawania w roztworze wodnym po rozcieńczeniu (patrz przykład C.3).
Roztwory podstawowe DMSO rozcieńczono jednym buforem wodnym w 3 następujących po sobie etapach. Dla każdego rozcieńczenia mętność zmierzono stosując nefelometr.
Przenikalność leku określa jego zdolność do przechodzenia z jednego medium do lub poprzez inne. Specyficznie jego zdolność do przenikania poprzez błonę jelitową do strumienia krwi i/lub ze strumienia krwi do miejsca docelowego. Przenikalność (patrz przykład C.4) można zmierzyć wytwarzając unieruchomioną na filtrze sztuczną błonę złożoną z dwuwarstwy fosfolipidowej. W teście z wykorzystaniem unieruchomionej na filtrze sztucznej błony, przygotowuje się „sandwicz” zbudowaną z 96-studzienkowej płytki do mikromiareczkowania i 96-studzienkowej płytki z filtrem, tak, aby każda złożona studzienka składała się z dwóch komór z roztworem donora na dnie i roztworem akceptora na górze, oddzielonych 125 μm krążkiem mikrofiltra (pory wielkości 0,45 μm), nasączonym 2% (wagowo/objętościowo) roztworem dioleoilfosfatydylocholiny w dodekanie, w warunkach takich, że z chwilą gdy układ kontaktuje się z wodnym roztworem buforu wewnątrz kanałów filtra powstają wielowarstwowe warstwy dwucząsteczkowe. Przenikalność związków poprzez tę sztuczną błonę zmierzono w cm/sekundę. Celem było określenie przenikania leków poprzez równoległą sztuczną błonę przy 2 różnych wartościach pH: 4,0 i 7,4. Wykrywanie związku przeprowadzono metodą spektrometrii UV przy optymalnej długości fal pomiędzy 250 a 500 nm.
Metabolizacja leków oznacza, że rozpuszczalny w tłuszczach związek ksenobiotyczny lub endobiotyczny ulega transformacji enzymatycznej do polarnego, rozpuszczalnego w wodzie i usuwalnego metabolitu (metabolitów). Głównym organem metabolizującym lek jest wątroba. Produkty metabolizacji są często mniej aktywne niż lek macierzysty lub nieaktywne. Jednakże, pewne metabolity mogą wykazywać zwiększoną aktywność lub działanie toksyczne. Zatem metabolizacja leku może obejmować zarówno procesy „detoksyfikacji” i „toksyfikacji”. Jednym spośród głównych układów enzymatycznych determinujących zdolność organizmu do radzenia sobie z lekami i środkami chemicznymi są monooksygenazy cytochromu P450, które są enzymami zależnymi od NADPH. Trwałość metaboliczną związków można określić in vitro posługując się ludzką tkanką w postaci subkomórkowej (patrz przykład C.5). Trwałość metaboliczną związków wyrażono tu jako % leku zmetabolizowanego po 15 minutach inkubacji tych związków z mikrosomami. Oznaczenie ilościowe związków wykonano metodą analizy LC-MS.
Białko p53 - supresor nowotworu, w odpowiedzi na uszkodzenie DNA aktywuje transkrypcyjnie wiele genów obejmujących gen WAF1/CIP1. Produkt genu WAF1 o wielkości 21 kDa znaleziono w komPL 205 531 B1 pleksie składającym się z cyklin, kinaz cyklinozależnych (CDK) i antygenu jądrowego proliferujących komórek (PCNA) w komórkach prawidłowych lecz nie w komórkach transformowanych i wydaje się, że jest on uniwersalnym inhibitorem aktywności CDK. Jedną konsekwencją wiązania z p21WAF1 i hamowania CDK jest zapobiegnięcie fosforylacji zależnej od CDK i późniejszej inaktywacji białka Rb, co ma zasadnicze znaczenie dla kontynuacji cyklu komórkowego. Indukcja p21WAF1 w odpowiedzi na kontakt komórek z inhibitorem HDAC jest zatem silnym i specyficznym wskaźnikiem hamowania cyklu komórkowego zarówno w fazie G1 jak i G2.
Zdolność związków do indukowania p21WAF1 zmierzono posługując się testem immunoenzymatycznym z zastosowaniem p21WAF1 (WAF1 ELISA firmy Oncogene). Test p21WAF1 jest „sandwiczowym enzymatycznym testem immunologicznym w którym stosuje się zarówno mysie przeciwciała monoklonalne jak i królicze przeciwciała poliklonalne. Królicze przeciwciało poliklonalne, specyficzne względem ludzkiego białka WAF1, unieruchomiono na powierzchni plastikowych studzienek dostarczonych w zestawie. Dowolne p21WAF występujące w próbce do testu zwiąże się z przeciwciałem wychwytującym. Detektorowe przeciwciało monoklonalne z dołączoną grupą biotynową również rozpoznaje ludzkie białko p21WAF1 i zwiąże się z dowolnym p21WAF1 utrzymywanym przez przeciwciało wychwytujące. Przeciwciało detektorowe, z kolei, wiązane jest przez sprzężoną z peroksydazą chrzanową streptawidynę. Peroksydaza chrzanowa katalizuje konwersję dającego barwny produkt substratu - tetrametylobenzydyny z bezbarwnego roztworu do niebieskiego roztworu (lub żółtego po dodaniu odczynnika przerywającego reakcję), intensywność którego jest proporcjonalna do ilości białka p21WAF1 związanego z płytką. Barwny produkt reakcji ocenia się ilościowo stosując spektrofotometr. Oznaczenie ilościowe uzyskuje się wykreślając krzywą wzorcową stosując znane stężenia p21WAF1 (dostarczone liofilizowane) (patrz przykład C.6).
P r z y k ł a d C1
Test hamowania deacetylazy histonowej in vitro
Ekstrakty jądrowe HeLa (dostawca: Biomol) inkubowano w 60 μg/ml z 2x10-8 M znakowanego radioaktywnie peptydu - substratu. Jako substrat do pomiaru aktywności HDAC zastosowano syntetyczny peptyd, tj. sekwencję aminokwasów 14-21 histonu H4. Substrat ma dołączoną grupę biotynową na części NH2-końcowej oraz grupę dystansującą z kwasu 6-aminoheksanowego i zabezpieczony jest na części COOH-końcowej grupą amidową i specyficznie do lizyny 16 dołączona jest grupa [3H]acetylowa. Substrat, biotyna-(kwas 6-aminoheksanowy)Gly-Ala-([3H]-acetylo-Lys-Arg-HIs-Arg-Lys-Val-NH2), dodano w buforze zawierającym 25 mM Hepes, 1 M sacharozę, 0,1 mg/ml BSA i 0,01% Triton X-100 przy pH 7,4. Po upływie 30 minut reakcję deacetylowania zakończono dodając HCl i kwas octowy, (stężenie końcowe odpowiednio 0,035 mM i 3,8 mM). Po przerwaniu reakcji, niezwiązany 3H-octan ekstrahowano octanem etylu. Po wymieszaniu i odwirowaniu, zmierzono radioaktywność w próbce z fazy górnej (organicznej) w liczniku promieniowania β.
W każdym doświadczeniu równolegle badano kontrole (ekstrakt jądrowy HeLa i DMSO bez związku), ślepą próbę (DMSO lecz bez ekstraktu jądrowego HeLa lub związku) i próbki (związek rozpuszczony w DMSO i ekstrakt jądrowy HeLa). Na początek, związki badano w stężeniu 10-5 M. Gdy związki wykazały aktywność przy 10-5 M, wykreślano krzywą odpowiedzi w zależności od stężenia, w którym badano związki dla stężeń pomiędzy 10-5 M i 10-12 M. W każdym teście wartość uzyskaną dla ślepej próby odejmowano zarówno od wartości uzyskanej dla kontroli jak i dla próbki. Próbka kontrolna reprezentowała 100% deacetylacji substratu. Dla każdej próbki radioaktywność wyrażono jako procent średniej wartości próbek kontrolnych. Gdy to odpowiednie wartości IC50 (stężenie leku, potrzebne do zmniejszenia ilości metabolitów do 50% kontroli) obliczono stosując analizę probitów dla stopniowanych danych. Działanie związków testowych przedstawiono jako pIC50 (wartość log ujemnego wartości IC50). Wszystkie badane związki wykazały aktywność enzymatyczną w stężeniu testowym 10-5 M i 13 związków miało pIC50 > 5 (patrz tabela F-2).
P r z y k ł a d C.2
Określanie aktywności związku hamującej proliferację komórek A2780
Wszystkie badane związki rozpuszczono w DMSO, a dalsze rozcieńczenia wykonano w medium hodowlanym. W testach proliferacji komórkowej końcowe stężenia DMSO nigdy nie przekraczały 0,1% (objętościowo). Próbki kontrolne zawierały komórki A2780 i DMSO bez związku i próby ślepe zawierały DMSO bez komórek. MTT rozpuszczono w ilości 5 mg/ml w PBS. Przygotowano bufor glicynowy składający się z 0,1 M glicyny i 0,1 M NaCl buforowany do pH 10,5 z zastosowaniem NaOH (1 N) (wszystkie odczynniki otrzymano z firmy Merck).
PL 205 531 B1
Komórki ludzkiego raka jajnika A2780 (dar Dr. T.C. Hamilton'a [Fox Chase Cancer Centre, Pennsylvania, USA]) hodowano w podłożu RPMI 1640 uzupełnionym 2 mM L-glutaminą, 50 μg/ml gentamycyną i 10% płodową surowicą bydlęcą. Komórki rutynowo utrzymywano jako hodowle jednowarstwowe w temperaturze 37°C w nawilżanym powietrzu zawierającym 5% CO2. Komórki pasażowano raz na tydzień stosując roztwór trypsyna/EDTA w stosunku 1:40. Wszystkie media i dodatki otrzymano od firmy Life Technologies. Komórki nie były zanieczyszczone mykoplazmą co określono stosując zestaw Gen-Probe Mycoplasma Tissue Culture (dostawca: BioMerieux).
Komórki wysiano w 96-studzienkowych płytkach hodowlanych NUNC™ (Dostawca: Life Technologies) i pozostawiono przez noc aby przylgnęły do plastiku. Gęstości stosowane w posiewach wynosiły 1500 komórek na studzienkę w objętości całkowitej medium 200 gl. Po przylgnięciu komórek do płytek, zmieniono medium i dodano leki i/lub rozpuszczalniki do objętości końcowej 200 gl. Po czterech dniach inkubacji, medium zastąpiono 200 gl świeżego medium i oszacowano gęstość i żywotność komórek stosując test wykorzystujący MTT. Do każdej studzienki dodano 25 gl roztworu MTT i komórki inkubowano dalej przez 2 godziny w temperaturze 37°C. Medium następnie ostrożnie odessano i rozpuszczono niebieski produkt MTT-formazan dodając 25 gl buforu glicynowego a następnie 100 gl DMSO. Płytki testowe wytrząsano przez 10 minut na wytrząsarce płytkowej i zmierzono absorbancję przy 540 nm stosując 96-studzienkowy spektrofotometr Emax (Dostawca: Sopachem). W doświadczeniu tym, wyniki dla każdego wariantu eksperymentalnego są średnią z 3 studzienek. W celu wstępnej klasyfikacji, związki badano w jednym ustalonym stężeniu 10-6 M. Dla czynnych związków, doświadczenia powtórzono w celu ustalenia krzywych odpowiedzi w pełnym zakresie stężeń. W każdym doświadczeniu, kontrole (bez leku) i ślepą próbę (bez komórek lub leków) testowano jednocześnie. Wartość uzyskaną dla ślepej próby odjęto od wartości wszystkich prób kontrolnych i wartości próbki. Dla każdej próbki, średnią wartość proliferacji komórkowej (w jednostkach absorbancji) wyrażono jako procent średniej wartości proliferacji komórkowej kontroli. Gdy to odpowiednie obliczono wartości IC50 (stężenie leku, potrzebne do zmniejszenia proliferacji komórkowej do 50% kontroli) stosując analizę probitów dla stopniowanych danych (Finney, D.J., Probit Analyses, wydanie 2 Rozdział 10, Graded Responses, Cambridge University Press, Cambridge 1962). Działanie związków testowych przedstawiono jako pIC50 (wartość log ujemnego wartości IC50). Większość badanych związków wykazała aktywność komórkową w stężeniu testowym 10-6 M i 12 związków miało pIC50 > 5 (patrz tabela F-2).
P r z y k ł a d C.3
Kinetyka rozpuszczalności w środowisku wodnym
W pierwszym etapie rozcieńczania, 10 gl zatężonego roztworu podstawowego aktywnego związku rozpuszczono w DMSO (5 mM), dodano do 100 gl buforu fosforanowocytrynianowego pH 7,4 i mieszano. W drugim etapie rozcieńczania, próbkę (20 gl) z pierwszego etapu rozcieńczania rozpuszczono dalej w 100 gl buforu fosforanowocytrynianowego pH 7,4 i mieszano. Na koniec, w trzecim etapie rozcieńczania, próbkę (20 gl) z drugiego etapu rozcieńczania rozcieńczono dalej w 100 gl buforu fosforanowocytrynianowego pH 7,4 i mieszano. Wszystkie rozcieńczenia przeprowadzono w 96-studzienkowych płytkach. Bezpośrednio po ostatnim etapie rozcieńczania zmierzono mętność w próbkach z trzech kolejnych etapów rozcieńczania stosując nefelometr. Rozcieńczenie dla każdego związku wykonano w trzech powtórzeniach aby wykluczyć sporadyczne błędy. Opierając się na pomiarach mętności związki podzielono na 3 klasy. Związki o wysokiej rozpuszczalności otrzymały 3 punkty i w przypadku tych związków pierwsze rozcieńczenie jest klarowne. Związki o średniej rozpuszczalności otrzymały 2 punkty. W przypadku tych związków pierwsze rozcieńczenie nie jest klarowne, a drugie rozcieńczenie jest klarowne. Związki o niskiej rozpuszczalności otrzymały 1 punkt i w przypadku tych związków zarówno pierwsze jak i drugie rozcieńczenie nie jest klarowne. Zmierzono rozpuszczalność 52 związków. Spośród tych związków 9 uzyskało 3 punkty i 1 wykazał 1 punkt (patrz tabela F-2).
P r z y k ł a d C.4
Równoległa analiza przenikalności przez sztuczną błonę
Próbki roztworu podstawowego (próbki 10 gl roztworu podstawowego 5 mM w 100% DMSO) rozcieńczono w głębokiej studzience lub płytce Pre-mix zawierającej 2 ml wodnego układu buforowego pH 4 lub pH 7,4 (PSR4 System Solution Concentrate (pION)). Przed dodaniem próbek do płytki odniesienia, do studzienek dodano 150 gl buforu i przeprowadzono pomiar UV - ślepa próba. Następnie bufor odrzucono i płytkę użyto jako płytkę odniesienia. Wszystkie pomiary przeprowadzono w płytkach odpornych na działanie UV (dostawca: Costar lub Greiner).
Po wykonaniu pomiaru ślepej próby płytki odniesienia, do płytki odniesienia dodano po 150 gl rozcieńczonych próbek i 200 gl rozcieńczonych próbek dodano do płytki zawierającej donor 1. Płytkę 1
PL 205 531 B1 z filtrem zawierającą akceptor (dostawca: Milipore, typ:MAIP N45) pokryto 4 μl roztworu tworzącego sztuczną błonę (1,2-dioleoil-sn-glicero-3-fosfocholina w dodekanie zawierającym 0,1% 2,6-di-tert-butylo-4-metylofenol) i umieszczono na górze płytki 1 zawierającej donor uzyskując „sandwicz”. Na górę studzienek zawierających akceptor wlano porcję buforu (200 l1). Sandwicz przykryto nakrywką i przechowywano przez 13 godzin w temperaturze pokojowej w ciemności.
Pomiar ślepej próby w płytce 2 zawierającej akceptor przeprowadzono poprzez dodanie 150 μl buforu do studzienek, przeprowadzając następnie pomiar UV. Po przeprowadzeniu pomiaru ślepej próby płytki 2 zawierającej akceptor bufor odrzucono i 150 μl roztworu akceptora przeniesiono z płytki 1 z filtrem zawierającej akceptor do zawierającej akceptor płytki 2. Następnie z sandwicza usunięto zawierającą akceptor płytkę 1 z filtrem. Po przeprowadzeniu ślepej próby na zawierającej donor płytce 2 (patrz powyżej), 150 μl roztworu donora przeniesiono z płytki 1 zawierającej donor do zawierającej donor płytki 2. Widma UV studzienek zawierającej donor płytki 2, zawierającej akceptor płytki 2 i płytki odniesienia zeskanowano (z zastosowaniem urządzenia SpectraMAX 190). Wszystkie widma poddano obróbce w celu obliczenia przenikalności z zastosowaniem oprogramowania PSR4p Command Software. Pomiary dla wszystkich związków wykonano w trzech powtórzeniach. W każdym doświadczeniu jako wzorce zastosowano karbamazepinę, gryzeofulwinę, acykloguanizynę, atenolol, furosemid chlorotiazyd. Związki podzielono na 3 kategorie: związki o małej przenikalności (średni efekt < 0,5x10-6 cm/s; 1 punkt), związki o średniej przenikalności (1x10-6 cm/s > średni efekt > 0,5x10-6 cm/s;
punkty) lub związki o dużej przenikalności (> 0,5xl0-6 cm/s; 3 punkty). Badano jeden związek i przy obu badanych wartościach pH uzyskał on jedynie 1 punkt.
P r z y k ł a d C.5
Trwałość metaboliczna
Subkomórkowe preparaty tkankowe przygotowano według opisu Gorrod'a i in. (Xenobiotica 5: 453-462, 1975) metodą rozdzielania przez wirowanie po wcześniejszym mechanicznym shomogenizowaniu tkanki.
Tkankę wątroby przepłukano oziębionym lodem buforem 0,1 M Tris-HCl (pH 7,4) w celu wypłukania nadmiaru krwi. Tkankę następnie osuszono na bibule, zważono i pocięto na duże fragmenty stosując nożyce chirurgiczne. Kawałki tkanki shomogenizowano w 3 objętościach oziębionego lodem 0,1 M buforu fosforanowego (pH 7,4) stosując homogenizator Potter-S (Braun, Italy) zaopatrzony w teflonowy tłuczek lub homogenizator Sorvall Omni-Mix, przez 7x10 sekund. W obu przypadkach, w trakcie procesu homogenizacji, naczynie utrzymywano w/na lodzie.
Homogenaty tkankowe wirowano przy 9000 x g przez 20 minut w temperaturze 4°C stosując wirówkę Sorvall lub Beckman Ultracentrifuge. Uzyskany supernatant przechowywano w temperaturze -80°C i oznaczono jako „S9”.
Frakcję S9 można następnie dalej wirować przy 100000 x g przez 60 minut (4°C) stosując wirówkę Beckman Ultracentrifuge. Uzyskany supernatant zassano ostrożnie, rozdzielono na próbki i opisano jako „cytozol”. Osad zawieszono ponownie w 0,1 M buforze fosforanowym (pH 7,4) w końcowej objętości 1 ml na 0,5 g wyjściowej masy tkanki i opisano jako „mikrosomy”.
Wszystkie frakcje subkomórkowe podzielono na próbki, zamrożono natychmiast w ciekłym azocie i przechowywano w temperaturze -80°C aż do zastosowania.
Dla badanych próbek, mieszanina inkubacyjna zawierała PBS (0,1 M), związek (5 nM), mikrosomy (1 mg/ml) i układ wytwarzający NADPH (0,8 mM glukozo-6-fosforan, 0,8 mM chlorek magnezu i 0,8 jednostki dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej). Próbki kontrolne zawierały taki sam materiał lecz mikrosomy zastąpiono inaktywowanymi mikrosomami (10 minut w temperaturze 95 stopni Celsjusza). Odzysk związków z próbek kontrolnych wynosił zawsze 100%.
Mieszaniny inkubowano wstępnie przez 5 minut w temperaturze 37 stopni Celsjusza. Reakcję rozpoczęto w punkcie czasowym zero (t = 0) dodając 0,8 mM NADP i próbki inkubowano przez 15 minut (t = 15). Reakcję zakończono dodając 2 objętości DMSO. Następnie próbki wirowano przez 10 minut przy 900 x g i supernatanty przechowywano w temperaturze pokojowej przez nie dłużej niż 24 godziny przed analizą. Wszystkie inkubacje przeprowadzono w dwóch powtórzeniach. Analizę supernatantów przeprowadzono posługując się analizą LC-MS. Elucję próbek przeprowadzono na Xterra MS C18 (50 x 4,6 mm, 5 Lim, Waters, US). Zastosowano system Alliance 2790 (Dostawca: Waters, US) HPLC. Eluowano buforem A (25 mM octan amonowy (pH 5,2) w mieszaninie H2O/acetonitryl (95/5)), rozpuszczalnikiem B był acetonitryl i rozpuszczalnikiem C metanol, przy szybkości przepływu 2,4 ml/minutę. Stosowany gradient zwiększył stężenie fazy organicznej od 0% przez 50% B i 50% C w ciągu
PL 205 531 B1 minut aż do 100% B w ciągu 1 minuty w sposób liniowy a stężenie fazy organicznej utrzymywano stałe jeszcze przez 1,5 minuty. Całkowita objętość wstrzykniętej próbki wynosiła 25 μΕ
Jako detektor zastosowano trójkwadrupolowy spektrometr masowy Quattro (dostawca: Micromass, Manchester, UK) zaopatrzony w źródło ESI. Ustawienia źródła i temperatury desolwatacji wynosiły odpowiednio 120 i 350°C i jako gaz rozpraszający i suszący zastosowano azot. Dane zbierano w trybie dodatniego skanowania (reakcja pojedynczego jonu). Napięcie stożkowe ustalono na 10 V i czas opóźnienia wynosił 1 sekundę. Trwałość metaboliczną wyrażono jako % zmetabolizowania związku po 15 minutach inkubacji z aktywnymi mikrosomami (E(act))ł (% zmetabolizowania = 100% - (( całkowity prąd jonowy(TIC) E(act) w t = 15 TIC E(act) w t = 0 )x100)
Związki wykazujące TIC E(act) procent zmetabolizowania poniżej 20% określono jako bardzo trwałe metabolicznie. Związek wykazujący zmetabolizowanie pomiędzy 20 i 70% określono jako związek średnio trwały, a związki wykazujące procent metabolizacji większy niż 70 określono jako mało trwałe metabolicznie. W każdym przypadku gdy oceniano trwałość metaboliczną stosowano trzy związki odniesienia.
Jako związek o małej trwałości metabolicznej zastosowano werapamil (% zmetabolizowania = 73%). Jako związek o średniej trwałości metabolicznej zastosowano cyzapryd (% zmetabolizowania 45%) i jako związek o średniej do dużej trwałości metabolicznej zastosowano propanol (25% zmetabolizowania). Te związki odniesienia użyto w celu potwierdzenia ważności testu trwałości metabolicznej. Badano dwa związki i oba wykazywały procent zmetabolizowania poniżej 20%.
P r z y k ł a d C.6
Zdolność do indukcji p21
Poniższy protokół zastosowano w celu określenia poziomu ekspresji białka p21 ludzkich komórkach raka jajnika A2780. Komórki A2780 (20000 komórek/180 μθ wysiano w 96-studzenkowych płytkach w medium RPMI 1640 uzupełnionym 2 mM L-glutaminą, 50 μg/ml gentamycyną i 10% płodową surowicą bydlęcą. Związki dodano na 24 godziny przed lizą komórek, w stężeniach końcowych 10-5, 10-6, 10-7 i 10-8 M. Wszystkie badane związki rozpuszczono w DMSO, a dalsze rozcieńczenia wykonano w medium hodowlanym. Supernatanty usunięto znad komórek 24 godziny po dodaniu związku. Komórki przemyto 200 μl oziębionego lodem PBS. Zawartość studzienek zassano i dodano 30 μl buforu do lizy (50 mM Tris-HCl (pH 7,6), 150 mM NaCl, 1% Nonidet p40 i 10% glicerol). Inkubację płytek prowadzono przez noc w temperaturze -70°C.
Odpowiednią liczbę studzienek do mikromiareczkowania wyjęto z plastikowego woreczka i umieszczono na pustym stojaku. Wytworzono roztwór roboczy (1x) buforu do przemywania (20 x stężony roztwór do przemywania płytek: 100 ml 20-krotnie zatężonego roztworu PBS i surfaktanta, zawierający 2% chloroacetamid). Liofilizowany wzorzec p21WAF odtworzono z zastosowaniem destylowanej H2O po czym rozcieńczono rozcieńczalnikiem do próbek (dostarczonym w zestawie).
Próbki wytworzono rozcieńczając je 1:4 w rozcieńczalniku do próbek. Próbki (100 μθ i wzorce p21WAF1 (100 μθ pipetowano do odpowiednich studzienek i inkubowano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Studzienki przemyto 3 razy 1 x buforem do przemywania po czym do każdej studzienki pipetowano 100 μl odczynnika zawierającego przeciwciało detektorowe (roztwór przeciwciała monoklonalnego p21WAF1 z dołączoną grupą biotynową). Inkubacje prowadzono w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę po czym studzienki przemyto trzy razy 1 x buforem do przemywania. Koniugat 400x (koniugat peroksydaza-streptawidyna: 400-krotnie zatężony roztwór) rozcieńczono i do studzienek dodano 100 μl roztworu 1 x. Inkubacje prowadzono w temperaturze pokojowej przez 30 minut po czym przemyto 3 razy 1 raz buforem do przemywania i 1 raz destylowaną H2O. Roztwór substratu (substratu tworzącego barwnik) (100 μθ dodano do studzienek i przez 30 minut prowadzono inkubację w ciemności w temperaturze pokojowej. Roztwór przerywający reakcję dodano do każdej studzienki w takiej samej kolejności jak uprzednio dodano roztwór substratu. Absorbancję w każdej studzience zmierzono stosując spektrofotometryczny czytnik płytkowy przy dwóch długościach fali 450/595 nm.
W każdym doświadczeniu, kontrole (bez leku) i ślepą próbę (bez komórek lub leków) testowano jednocześnie. Wartość uzyskaną dla ślepej próby odjęto od wartości wszystkich prób kontrolnych i wartości próbek. Dla każdej próbki, wartość indukcji p21WAF1 (w jednostkach absorbancji) wyrażono jako procent wartości p21WAF1 w kontroli. Jako istotną indukcję zdefiniowano procent indukcji większy niż 130%. W tym teście badano trzy związki. Dwa wykazały znaczącą indukcję.
PL 205 531 B1
T a b e l a F-2
Tabela F-2 przedstawia wyniki uzyskane dla związków badanych według przykładów C1, C.2 i C.3
Numer Przykładu Aktywność enzymu pIC50 Aktywność komórkowa pIC50 Punktacja rozpuszczalności
1 5,649 5,346 -
2 6,794 5,748 3
3 8,103 6,881 1
4 <5 5,554 -
5 6,861 5,664 -
6 6,951 5,86 3
7 6,416 5,331 3
8 6,94 5,497 3
9 6,774 5,579 3
10 7,19 5,747 3
11 6,215 <5 3
12 6,909 5,562 3
13 7,061 <5 -
14 6,611 5,175 3
D. Przykład kompozycji
Tabletki powlekane błoną
Wytwarzanie rdzenia tabletki
Mieszaninę 100 g związku o wzorze (I), 570 g laktozy i 200 g skrobi starannie wymieszano i nawilżono z zastosowaniem roztworu 5 g dodecylosiarczanu sodu i 10 g poliwinylopirolidonu w około 200 ml wody. Wilgotną mieszaninę proszku przesiano, osuszono i przesiano ponownie. Następnie dodano 100 g celulozy mikrokrystalicznej i 15 g uwodornionego oleju roślinnego. Całość dokładnie zmieszano i sprasowano na tabletki, uzyskując 10000 tabletek przy czym każda zawierała 10 mg związku o wzorze (I).
Otoczka
Do roztworu 10 g metylocelulozy 75 ml denaturowanego etanolu dodano roztwór 5 g etylocelulozy w 150 ml dichlorometanu. Następnie dodano 75 ml dichlorometanu i 2,5 ml 1,2,3-propanotriolu. 10 g poliglikolu etylenowego rozpuszczono w 75 ml dichlorometanu. Drugi roztwór dodano do poprzedniego po czym dodano 2,5 g oktadekanonianu magnezu, 5 g poliwinylopirolidonu i 30 ml zatężonej barwnej zawiesiny i całość homogenizowano. Rdzenie tabletek powleczono tak otrzymaną mieszaniną w urządzeniu do powlekania.

Claims (8)

  1. Zastrzeżenia patentowe w którym
    PL 205 531 B1 n oznacza 1; m oznacza 0 lub 1; t oznacza 0, 1 lub 2;
    każdy Q oznacza;
    R1 oznacza -C(O)NH(OH);
    2
    R2 oznacza atom wodoru lub C1-6alkil; -L- oznacza bezpośrednie wiązanie; R4 oznacza atom wodoru;
    5
    R5 oznacza atom wodoru;
    φ, oznacza rodnik wybrany z grupy obejmującej rodniki o wzorach (a-1), (a-20), (a-25), (a-27), (a-28), (a-29), (a-41) i (a-42) każdy s niezależnie oznacza 0, 1 lub 2;
    każdy R6 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, atom fluorowca, C1-6alkil lub C1-6alkoksyl;
    R7 oznacza atom wodoru, atom fluorowca, C1-6alkil lub C1-6alkoksyl; i jej farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, w którym n oznacza 1; m oznacza 0 lub 1; t oznacza 0, 1 lub 2; każdy Q oznacza
    R1 oznacza -C(O)NH(OH); R2 oznacza atom wodoru; -L-oznacza bezpośrednie wiązanie;
    R4 oznacza atom wodoru; R5 oznacza atom wodoru; oznacza rodnik wybrany spośród takich jak (a-1), (a-20), (a-27), (a-28), (a-29), (a-41) lub (a-42); każdy s oznacza niezależnie 0, 1 lub 2; każdy R6 jest niezależnie wybrany spośród takich jak atom wodoru, atom fluorowca, C1-6alkil lub C1-6alkoksyl; R7 oznacza atom wodoru, atom fluorowca, C1-6alkil lub C1-6alkoksyl.
  3. 3. Związek według zastrz. 1, którym to związkiem jest związek nr 3, o wzorze związek 3
    PL 205 531 B1
  4. 4. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik oraz składnik aktywny terapeutycznie, znamienna tym, że zawiera jako składnik aktywny terapeutycznie skuteczną ilość związku jak określono w zastrz. 1.
  5. 5. Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej określonej w zastrz. 4 drogą mieszania składników, znamienny tym, że starannie miesza się farmaceutycznie dopuszczalne nośniki i związek jak określono w zastrz. 1.
  6. 6. Związek jak określono w zastrz. 1 do stosowania jako lek.
  7. 7. Zastosowanie związku jak określono w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia chorób proliferacyjnych.
  8. 8. Sposób wytwarzania związku jak określono w zastrz. 1, znamienny tym, że związek pośredni o wzorze (II) poddaje się reakcji z odpowiednim kwasem, korzystnie, kwasem trifluorooctowym (CF3COOH) z wytworzeniem kwasu hydroksamowego o wzorze (I-a), w którym R1 oznacza -C(O)-NH(OH):
PL370982A 2002-03-13 2003-03-11 Pochodna karbonyloaminowa, jej zastosowanie i sposób wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna PL205531B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36379902P 2002-03-13 2002-03-13
EP0214074 2002-12-10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL370982A1 PL370982A1 (pl) 2005-06-13
PL205531B1 true PL205531B1 (pl) 2010-04-30

Family

ID=27806439

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL370982A PL205531B1 (pl) 2002-03-13 2003-03-11 Pochodna karbonyloaminowa, jej zastosowanie i sposób wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna

Country Status (22)

Country Link
US (3) US7446109B2 (pl)
EP (1) EP1485348B1 (pl)
JP (1) JP4648628B2 (pl)
KR (1) KR20040090981A (pl)
CN (1) CN100503599C (pl)
AR (1) AR039564A1 (pl)
AT (1) ATE398105T1 (pl)
AU (1) AU2003212336B2 (pl)
BR (1) BR0307607A (pl)
CA (1) CA2476067C (pl)
DE (1) DE60321548D1 (pl)
DK (1) DK1485348T3 (pl)
EA (1) EA007908B1 (pl)
ES (1) ES2306858T3 (pl)
HR (1) HRP20040805A2 (pl)
MX (1) MXPA04008796A (pl)
NO (1) NO20044146L (pl)
NZ (1) NZ534831A (pl)
OA (1) OA12789A (pl)
PL (1) PL205531B1 (pl)
TW (1) TW200404794A (pl)
WO (1) WO2003076395A1 (pl)

Families Citing this family (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6897220B2 (en) 2001-09-14 2005-05-24 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US7868204B2 (en) 2001-09-14 2011-01-11 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
EP1429765A2 (en) 2001-09-14 2004-06-23 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
ES2307909T3 (es) 2002-03-13 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de piperazinil, piperidinil y morfolinil como nuevos inhidbidores de la histona deacetilasa.
IL164007A0 (en) 2002-03-13 2005-12-18 Janssen Pharmaceutica Nv New inhibitors of histone deacetylase
ATE398105T1 (de) 2002-03-13 2008-07-15 Janssen Pharmaceutica Nv Carbonylamino- derivativate als neue inhibitoren von histone deacetylase
BR0307599A (pt) 2002-03-13 2005-02-01 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de sulfonilamino como inibidores de histona deacetilase
TWI319387B (en) 2002-04-05 2010-01-11 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives
US8163764B2 (en) * 2002-04-26 2012-04-24 Asan Laboratories Company (Cayman) Limited Skincare methods
EP1575586A1 (en) * 2002-12-17 2005-09-21 Pfizer Japan Inc. 2-pyridyl and 2-pyrimidyl cycloalkylene amide compounds as nr2b receptor antagonists
EP1663953A1 (en) 2003-09-24 2006-06-07 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US7253204B2 (en) 2004-03-26 2007-08-07 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
WO2005121134A1 (en) 2004-06-14 2005-12-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiophene derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
CA2566512A1 (en) 2004-06-14 2005-12-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Hydroxamates, their manufacture and use as pharmaceutical agents
CN1964962A (zh) 2004-06-14 2007-05-16 霍夫曼-拉罗奇有限公司 噻吩异羟肟酸衍生物以及它们作为hdac抑制剂的应用
MX2007001120A (es) 2004-07-28 2007-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de indolil alquil sustituidos como nuevos inhibidores de la histona desacetilasa.
SI1781639T1 (sl) * 2004-07-28 2012-06-29 Janssen Pharmaceutica Nv Substituirani indolil alkil amino derivati kot novi inhibitorji histon deacetilaze
UA86066C2 (ru) * 2004-07-28 2009-03-25 Янссен Фармацевтика Н.В. Производные замещенного пропенилпиперазина как ингибиторы гистондеацетилазы
WO2006034440A2 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
TW200626139A (en) 2004-09-20 2006-08-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
EP1814551A2 (en) 2004-09-20 2007-08-08 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-coa-desaturase
TW200626572A (en) 2004-09-20 2006-08-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
BRPI0515488A (pt) 2004-09-20 2008-07-29 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados de heterocìclicos e seu uso como agentes terapêuticos
MX2007003332A (es) 2004-09-20 2007-06-05 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de estearoil-coa-desaturasa.
BRPI0515483A (pt) 2004-09-20 2008-07-22 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados heterocìclicos para o tratamento de doenças mediadas por enzimas estearoil-coa desaturase
EP1851219A1 (en) 2005-02-14 2007-11-07 Miikana Therapeutics, Inc. Fused heterocyclic compounds useful as inhibitors of histone deacetylase
JP2008531673A (ja) * 2005-03-04 2008-08-14 アストラゼネカ アクチボラグ 抗菌活性をもつアゼチジン及びピロールの三環式誘導体
EP1874295A4 (en) 2005-04-20 2009-08-12 Merck & Co Inc benzothiophene
JP2008536924A (ja) 2005-04-20 2008-09-11 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド ベンゾチオフェンヒドロキサミン酸のカーバメート、ウレア、アミドおよびスルホンアミド置換誘導体
CA2603986A1 (en) 2005-04-20 2006-11-02 Merck & Co., Inc. Benzothiophene hydroxamic acid derivatives
GB0509225D0 (en) 2005-05-05 2005-06-15 Chroma Therapeutics Ltd Inhibitors of enzymatic activity
GB0509223D0 (en) 2005-05-05 2005-06-15 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme inhibitors
EP1885710B1 (en) 2005-05-18 2015-08-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted aminopropenyl piperidine or morpholine derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
EP2540296A1 (en) 2005-06-03 2013-01-02 Xenon Pharmaceuticals Inc. Arminothiazole derivatives as human stearoyl-coa desaturase inhibitors
EP1896395B1 (en) 2005-06-24 2015-07-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Modified malonate derivatives
CA2615105A1 (en) 2005-07-14 2007-01-25 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
US20090118296A1 (en) * 2005-07-20 2009-05-07 Merck Frosst Canada Ltd. Heteroaromatic Compounds As Inhibitors Of Stearoyl-Coenzyme A Delta-9 Desaturase
DK1943232T3 (da) 2005-10-27 2011-08-29 Janssen Pharmaceutica Nv Kvadratsyrederivater som inhibitorer af histondeacetylase
KR100696139B1 (ko) * 2005-11-01 2007-03-20 한국화학연구원 히스톤 디아세틸라제 저해활성을 갖는 알킬카바모일나프탈렌일옥시 옥테노일 하이드록시아마이드 유도체 및그의 제조방법
AR057579A1 (es) * 2005-11-23 2007-12-05 Merck & Co Inc Compuestos espirociclicos como inhibidores de histona de acetilasa (hdac)
ES2402213T3 (es) 2006-01-19 2013-04-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Derivados de piridina y pirimidina como inhibidores de histona desacetilasa
JP5137849B2 (ja) * 2006-01-19 2013-02-06 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ヒストンデアセチラーゼのインヒビターとしての置換インドリル−アルキル−アミノ−誘導体
US8114876B2 (en) 2006-01-19 2012-02-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase
ES2376121T3 (es) 2006-01-19 2012-03-09 Janssen Pharmaceutica, N.V. Derivados de heterociclilalquilo como nuevos inhibidores de histona deacetilasa.
DE602007001190D1 (de) 2006-01-19 2009-07-09 Janssen Pharmaceutica Nv Aminophenylderivate als neue inhibitoren von histondeacetylase
US8101616B2 (en) 2006-01-19 2012-01-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase
AU2007221207A1 (en) 2006-02-28 2007-09-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of histone deacetylase
JP5554988B2 (ja) 2006-04-07 2014-07-23 メチルジーン インコーポレイテッド ヒストンデアセチラーゼの阻害剤
EP2013196B1 (en) 2006-04-26 2015-09-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Disubstituted aniline compounds
US8119652B2 (en) 2006-05-18 2012-02-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Aryl-fused spirocyclic compounds
JP2009544611A (ja) 2006-07-20 2009-12-17 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤としてのリン誘導体
GB0619753D0 (en) 2006-10-06 2006-11-15 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme inhibitors
CN101553475B (zh) * 2006-10-30 2013-04-24 色品疗法有限公司 作为组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的异羟肟酸
US8053435B2 (en) 2006-11-03 2011-11-08 Korea Research Institute Of Chemical Technology Naphthalenyloxypropenyl derivatives having inhibitory activity against histone deacetylase and pharmaceutical composition comprising the same
US8030344B2 (en) 2007-03-13 2011-10-04 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US8389553B2 (en) 2007-06-27 2013-03-05 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
WO2009005638A2 (en) 2007-06-27 2009-01-08 Merck & Co., Inc. Pyridyl and pyrimidinyl derivatives as histone deacetylase inhibitors
EP2274301B1 (en) 2008-03-27 2012-09-26 Janssen Pharmaceutica, N.V. Aza-bicyclohexyl substituted indolyl alkyl amino derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
EP2303275A4 (en) * 2008-06-17 2012-05-09 Univ Duke STANDARD RECEPTOR MODULATORS
WO2010080996A1 (en) 2009-01-08 2010-07-15 Curis, Inc. Phosphoinositide 3-kinase inhibitors with a zinc binding moiety
GB0903480D0 (en) 2009-02-27 2009-04-08 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme Inhibitors
CA2765678A1 (en) * 2009-06-22 2010-12-29 Christopher Blackburn Substituted hydroxamic acids and uses thereof
US8624040B2 (en) 2009-06-22 2014-01-07 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxamic acids and uses thereof
WO2011106627A1 (en) * 2010-02-26 2011-09-01 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxamic acids and uses thereof
US20110212969A1 (en) * 2010-02-26 2011-09-01 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxamic acids and uses thereof
WO2011130163A1 (en) 2010-04-12 2011-10-20 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxamic acids and uses thereof
US8471026B2 (en) 2010-08-26 2013-06-25 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxamic acids and uses thereof
US8765773B2 (en) 2010-10-18 2014-07-01 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxamic acids and uses thereof
WO2012088015A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxamic acids and uses thereof
EP2683371B1 (en) 2011-03-09 2020-10-21 Cereno Scientific AB Compounds and methods for improving impaired endogenous fibrinolysis using histone deacetylase inhibitors
PL2694075T3 (pl) 2011-04-01 2016-09-30 Inhibitor 3-kinazy fosfoinozytydowej z grupą wiążącą cynk
MX2014013751A (es) 2012-05-11 2015-08-07 Abbvie Inc Piridazina y derivados de piridina como inhibidores de nampt.
CN108026057B (zh) 2015-05-22 2021-08-06 株式会社钟根堂 用作选择性组蛋白脱乙酰酶抑制剂的杂环烷基衍生化合物及含其的药物组合物
RU2018146946A (ru) 2016-06-08 2020-07-10 Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед Химические соединения
BR112021004371A2 (pt) 2018-09-11 2021-05-25 Curis Inc. terapia em combinação com um inibidor de fosfoinositídeo 3-quinase com uma porção de ligação a zinco
EP4387965A2 (en) 2021-08-18 2024-06-26 ChemoCentryx, Inc. Aryl sulfonyl compounds as ccr6 inhibitors

Family Cites Families (86)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB901749A (en) 1957-12-06 1962-07-25 Ciba Ltd New 2-substituted pyrimidines
BE637271A (pl) 1963-04-04 1900-01-01
US3966743A (en) 1968-07-23 1976-06-29 Boehringer Mannheim G.M.B.H. Ortho fused cycloalkano-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives
US4049811A (en) 1968-07-23 1977-09-20 Boehringer Mannheim G.M.B.H. Compositions using cycloalkano-quinolone derivatives and their method of use
GB1345872A (en) 1970-09-03 1974-02-06 Wyeth John & Brother Ltd Amino-and acylamino-pyridine and hydropyridine derivatives
DE2939292A1 (de) * 1979-09-28 1981-04-09 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim N-phenoxyalkylpiperidin-derivate, verfahrenn zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
PH17194A (en) 1980-03-06 1984-06-19 Otsuka Pharma Co Ltd Novel carbostyril derivatives,and pharmaceutical composition containing the same
CA1183847A (en) * 1981-10-01 1985-03-12 Georges Van Daele N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives
US4962115A (en) * 1981-10-01 1990-10-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives
CA1307786C (en) 1984-12-14 1992-09-22 Keiichi Yokoyama Quinazoline derivatives and antihypertensive preparations containing same as effective components
HU206337B (en) * 1988-12-29 1992-10-28 Mitsui Petrochemical Ind Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions
JP2664238B2 (ja) 1989-03-01 1997-10-15 日清製粉株式会社 ニコチン酸またはそのエステル誘導体
US5342846A (en) 1990-12-05 1994-08-30 Synphar Laboratories, Inc. 7-substituted-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid compounds and 7-(substituted triazolyl pyrrolidin-1-yl) 4-oxoquinoline-3-carboxylic acid derivatives useful as antibacterial agents
DE4228792A1 (de) 1992-08-29 1994-03-03 Hoechst Ag Pyridylaminopiperidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Mittel und deren Verwendung als Fungizide
US5338738A (en) * 1993-04-19 1994-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Cerebral function enhancers: acyclic amide derivatives of pyrimidinylpiperidines
US5459151A (en) 1993-04-30 1995-10-17 American Home Products Corporation N-acyl substituted phenyl piperidines as bronchodilators and antiinflammatory agents
US5446222A (en) * 1994-06-17 1995-08-29 Mobil Oil Corporation Oligomers of cyclopentadiene and process for making them
FR2722788B1 (fr) 1994-07-20 1996-10-04 Pf Medicament Nouvelles piperazides derivees d'aryl piperazine, leurs procedes de preparation, leur utilisation a titre de medicament et les compositions pharmaceutiques les comprenant
US6083903A (en) 1994-10-28 2000-07-04 Leukosite, Inc. Boronic ester and acid compounds, synthesis and uses
ES2104509B1 (es) 1995-06-13 1998-07-01 Ferrer Int Nuevos compuestos derivados de 2-(3,4-disustituido-1-piperazinil)-5-fluoropirimidina.
ZA9610745B (en) 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co 4-Subsituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
US5952349A (en) 1996-07-10 1999-09-14 Schering Corporation Muscarinic antagonists for treating memory loss
EP0827742A1 (en) 1996-09-04 1998-03-11 Vrije Universiteit Brussel Use of histone deacetylase inhibitors for treating fribosis or cirrhosis
AUPO721997A0 (en) 1997-06-06 1997-07-03 Queensland Institute Of Medical Research, The Anticancer compounds
GB9823873D0 (en) 1998-10-30 1998-12-30 Pharmacia & Upjohn Spa 2-ureido-thiazole derivatives,process for their preparation,and their use as antitumour agents
TW526202B (en) * 1998-11-27 2003-04-01 Shionogi & Amp Co Broad spectrum cephem having benzo[4,5-b]pyridium methyl group of antibiotic activity
CN1334797A (zh) 1998-12-14 2002-02-06 美国家用产品公司 抑制经vla－4介导的白细胞粘附的3,4－二氨基－3－环丁烯－1,2－二酮衍生物
KR100396738B1 (ko) 1999-03-03 2003-09-03 삼진제약주식회사 피페라진 유도체 및 그 제조방법
EP1041068B1 (en) 1999-04-01 2004-04-14 Pfizer Products Inc. Compounds for treating and preventing diabetic complications
WO2000071515A2 (en) 1999-05-24 2000-11-30 Cor Therapeutics, Inc INHIBITORS OF FACTOR Xa
US6518283B1 (en) 1999-05-28 2003-02-11 Celltech R&D Limited Squaric acid derivatives
US6635894B1 (en) 1999-11-22 2003-10-21 Renishaw Plc Optical measuring apparatus for measuring objects on machines
CA2391952C (en) 1999-11-23 2012-01-31 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US6608052B2 (en) 2000-02-16 2003-08-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as anti-inflammatory agents
WO2001070675A2 (en) 2000-03-24 2001-09-27 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
AU2001273040A1 (en) 2000-06-27 2002-01-08 Du Pont Pharmaceuticals Company Factor xa inhibitors
AU2001280187A1 (en) 2000-08-28 2002-03-13 Toray Industries, Inc. Cyclic amine derivatives
JO2409B1 (en) 2000-11-21 2007-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Second-phenyl carboxy amides are useful as lipid-lowering agents
US6784173B2 (en) 2001-06-15 2004-08-31 Hoffmann-La Roche Inc. Aromatic dicarboxylic acid derivatives
DE10130374A1 (de) 2001-06-23 2003-01-02 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte N-Acyl-anilinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US6897220B2 (en) 2001-09-14 2005-05-24 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US7129034B2 (en) 2001-10-25 2006-10-31 Cedars-Sinai Medical Center Differentiation of whole bone marrow
GB0127929D0 (en) 2001-11-21 2002-01-16 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
GB0229931D0 (en) 2002-12-21 2003-01-29 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
EP1485365B1 (en) 2002-03-13 2008-05-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Sulfonyl-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
BR0307599A (pt) 2002-03-13 2005-02-01 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de sulfonilamino como inibidores de histona deacetilase
ATE398105T1 (de) 2002-03-13 2008-07-15 Janssen Pharmaceutica Nv Carbonylamino- derivativate als neue inhibitoren von histone deacetylase
ES2307909T3 (es) 2002-03-13 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de piperazinil, piperidinil y morfolinil como nuevos inhidbidores de la histona deacetilasa.
IL164007A0 (en) 2002-03-13 2005-12-18 Janssen Pharmaceutica Nv New inhibitors of histone deacetylase
EP1485378B1 (en) 2002-03-13 2008-06-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperazinyl-, piperidinyl- and morpholinyl-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
CA2479906C (en) 2002-04-03 2011-02-08 Topotarget Uk Limited Carbamic acid compounds comprising a piperazine linkage as hdac inhibitors
GB0209715D0 (en) 2002-04-27 2002-06-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DE10233412A1 (de) 2002-07-23 2004-02-12 4Sc Ag Neue Verbindungen als Histondeacetylase-Inhibitoren
JP2005539001A (ja) 2002-08-02 2005-12-22 アージェンタ・ディスカバリー・リミテッド ヒストンデアセチラーゼインヒビターとしての置換チエニルヒドロキサム酸
ITMI20030025A1 (it) 2003-01-10 2004-07-11 Italfarmaco Spa Derivati dell'acido idrossammico ad attivita' antinfiammatoria.
TW200418806A (en) 2003-01-13 2004-10-01 Fujisawa Pharmaceutical Co HDAC inhibitor
US7465719B2 (en) 2003-01-17 2008-12-16 Topotarget Uk Limited Carbamic acid compounds comprising an ester or ketone linkage as HDAC inhibitors
TW200424174A (en) 2003-02-06 2004-11-16 Hoffmann La Roche New TP diamide
AU2003900608A0 (en) 2003-02-11 2003-02-27 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Hdac inhibitor
US7244751B2 (en) 2003-02-14 2007-07-17 Shenzhen Chipscreen Biosciences Ltd. Histone deacetylase inhibitors of novel benzamide derivatives with potent differentiation and anti-proliferation activity
CA2518318A1 (en) 2003-03-17 2004-09-30 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
TW200424187A (en) 2003-04-04 2004-11-16 Hoffmann La Roche New oxime derivatives and their use as pharmaceutically active agents
BRPI0409227C1 (pt) 2003-04-07 2021-05-25 Axys Pharm Inc composto, composição farmacêutica, uso de um composto e processo para a preparação de um composto de fórmula (i)
KR20060119705A (ko) 2003-07-30 2006-11-24 교와 핫꼬 고교 가부시끼가이샤 인다졸 유도체
JP5042626B2 (ja) 2003-09-22 2012-10-03 エス＊バイオ プライベート リミティッド ベンズイミダゾール誘導体：製造及び医薬適用
PL1673349T3 (pl) 2003-09-22 2010-11-30 Mei Pharma Inc Pochodne benzimidazolu: wytwarzanie i zastosowania farmaceutyczne
EP1663953A1 (en) 2003-09-24 2006-06-07 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
TW200530166A (en) 2003-10-27 2005-09-16 S Bio Pte Ltd Acylurea connected and sulfonylurea connected hydroxamates
AR046605A1 (es) 2003-10-27 2005-12-14 S Bio Pte Ltd Hidroxamatos unidos a biarilo; preparacion y aplicaciones farmaceuticas
GB0402496D0 (en) 2004-02-04 2004-03-10 Argenta Discovery Ltd Novel compounds
US20050197336A1 (en) 2004-03-08 2005-09-08 Miikana Therapeutics Corporation Inhibitors of histone deacetylase
WO2005092899A1 (en) 2004-03-26 2005-10-06 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
MX2007001120A (es) 2004-07-28 2007-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de indolil alquil sustituidos como nuevos inhibidores de la histona desacetilasa.
UA86066C2 (ru) 2004-07-28 2009-03-25 Янссен Фармацевтика Н.В. Производные замещенного пропенилпиперазина как ингибиторы гистондеацетилазы
EP1885710B1 (en) 2005-05-18 2015-08-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted aminopropenyl piperidine or morpholine derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
JP5047168B2 (ja) 2005-06-23 2012-10-10 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ヒストン・デアセチラーゼの新インヒビターとしてのイミダゾリノン及びヒダントイン誘導体
WO2007016532A2 (en) 2005-08-02 2007-02-08 Novartis Ag Mutations and polymorphisms of hdac4
DK1943232T3 (da) 2005-10-27 2011-08-29 Janssen Pharmaceutica Nv Kvadratsyrederivater som inhibitorer af histondeacetylase
DE602007001190D1 (de) 2006-01-19 2009-07-09 Janssen Pharmaceutica Nv Aminophenylderivate als neue inhibitoren von histondeacetylase
US8101616B2 (en) 2006-01-19 2012-01-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase
JP5137849B2 (ja) 2006-01-19 2013-02-06 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ヒストンデアセチラーゼのインヒビターとしての置換インドリル−アルキル−アミノ−誘導体
ES2376121T3 (es) 2006-01-19 2012-03-09 Janssen Pharmaceutica, N.V. Derivados de heterociclilalquilo como nuevos inhibidores de histona deacetilasa.
US8114876B2 (en) 2006-01-19 2012-02-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase
ES2402213T3 (es) 2006-01-19 2013-04-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Derivados de piridina y pirimidina como inhibidores de histona desacetilasa
CN101516375B (zh) 2006-09-15 2012-10-03 詹森药业有限公司 类别-i具体组织蛋白脱乙酰基酶抑制剂与蛋白酶体抑制剂的组合
GB0901749D0 (en) 2009-02-03 2009-03-11 Oxford Nanopore Tech Ltd Adaptor method

Also Published As

Publication number Publication date
US20050148613A1 (en) 2005-07-07
DK1485348T3 (da) 2008-09-29
JP2005519950A (ja) 2005-07-07
TW200404794A (en) 2004-04-01
NZ534831A (en) 2007-01-26
PL370982A1 (pl) 2005-06-13
US20120041001A1 (en) 2012-02-16
US8071615B2 (en) 2011-12-06
OA12789A (en) 2006-07-10
EA007908B1 (ru) 2007-02-27
JP4648628B2 (ja) 2011-03-09
AU2003212336B2 (en) 2008-12-18
MXPA04008796A (es) 2004-11-26
US20090042920A1 (en) 2009-02-12
WO2003076395A1 (en) 2003-09-18
ES2306858T3 (es) 2008-11-16
US8394831B2 (en) 2013-03-12
EA200401200A1 (ru) 2005-02-24
US7446109B2 (en) 2008-11-04
EP1485348A1 (en) 2004-12-15
AR039564A1 (es) 2005-02-23
DE60321548D1 (de) 2008-07-24
AU2003212336A1 (en) 2003-09-22
CA2476067A1 (en) 2003-09-18
EP1485348B1 (en) 2008-06-11
CN1642907A (zh) 2005-07-20
HRP20040805A2 (en) 2005-04-30
CN100503599C (zh) 2009-06-24
KR20040090981A (ko) 2004-10-27
ATE398105T1 (de) 2008-07-15
CA2476067C (en) 2011-09-20
NO20044146L (no) 2004-09-30
BR0307607A (pt) 2004-12-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL205531B1 (pl) Pochodna karbonyloaminowa, jej zastosowanie i sposób wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna
PL214279B1 (pl) Pochodna sulfonyloaminowa, sposób jej wytwarzania i zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna i sposób jej wytwarzania
PL208401B1 (pl) Pochodne piperazynylowe, piperydynylowe i morfolinylowe, sposób ich wytwarzania, kompozycja je zawierająca oraz ich zastosowanie
PL213783B1 (pl) Podstawiona pochodna piperydyny lub piperazyny, jej zastosowanie i sposób wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna
JP4948403B2 (ja) ヒストン・デアセチラーゼの新インヒビターとしての置換インドリルアルキルアミノ誘導体
PL220783B1 (pl) Pochodna sulfonylowa, jej zastosowanie i sposób wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna
KR101282833B1 (ko) 신규한 히스톤 디아세틸라제 저해제로서의 치환된프로페닐피페라진 유도체
PT1781639E (pt) Derivados de indolil alquil amina substituídos como novos inibidores de histona-desacetilase

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification