PL208401B1 - Pochodne piperazynylowe, piperydynylowe i morfolinylowe, sposób ich wytwarzania, kompozycja je zawierająca oraz ich zastosowanie - Google Patents

Pochodne piperazynylowe, piperydynylowe i morfolinylowe, sposób ich wytwarzania, kompozycja je zawierająca oraz ich zastosowanie

Info

Publication number
PL208401B1
PL208401B1 PL371036A PL37103603A PL208401B1 PL 208401 B1 PL208401 B1 PL 208401B1 PL 371036 A PL371036 A PL 371036A PL 37103603 A PL37103603 A PL 37103603A PL 208401 B1 PL208401 B1 PL 208401B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
compounds
mol
evaporated
solvent
Prior art date
Application number
PL371036A
Other languages
English (en)
Other versions
PL371036A1 (pl
Inventor
Emelen Kristof Van
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of PL371036A1 publication Critical patent/PL371036A1/pl
Publication of PL208401B1 publication Critical patent/PL208401B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/402—1-aryl substituted, e.g. piretanide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/34—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving hydrolase
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/34—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving hydrolase
    • C12Q1/44—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving hydrolase involving esterase
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/48—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving transferase

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są pochodne piperazynylowe, piperydynylowe i morfolinylowe, sposób ich wytwarzania, kompozycja je zawierająca oraz ich zastosowanie. Nowe związki wykazują aktywność enzymatyczną hamującą deacetylazę histonową (HDAC). Związki według wynalazku znajdują zastosowanie, zarówno in vitro jak i in vivo, do hamowania HDAC oraz jako lek, np. jako lek do hamowania stanów proliferacyjnych, takich jak rak i łuszczyca.
We wszystkich komórkach eukariotycznych, genomowe DNA w chromatynie wiąże się z histonami z wytworzeniem nukleosomów. Każdy nukleosom składa się z białkowego oktameru zbudowanego w dwóch kopiach z każdego spośród histonów H2A, H2B, H3 i H4. DNA okręca się wokół tego rdzenia białkowego, przy czym aminokwasy zasadowe histonów oddziaływują z naładowanymi ujemnie grupami fosforanowymi DNA. Najpowszechniejszą modyfikacją potranslacyjną tych histonów rdzeniowych jest odwracalne acetylowanie konserwowanych grup ε-aminowych, silnie zasadowych N-końcowych reszt lizynowych. Stan równowagi dynamicznej w acetylowaniu histonu ustala równowaga dynamiczna pomiędzy współzawodniczącymi acetylotransferazą (acetylotransferazami) histonową (deacetylazami) nazywaną tutaj „HDAC. Acetylowanie i deacetylowanie histonów od dawna wiązano z kontrolą transkrypcji. Ostatnie wyniki klonowania genów kodujących różne acetylotransferazy i deacetylazy histonowe dostarczyły możliwe wyjaśnienie relacji pomiędzy acetylowaniem histonów a kontrolą transkrypcji. Odwracalne acetylowanie histonów może prowadzić do przebudowy chromatyny i jako taka wywoływać mechanizm kontrolny transkrypcji genów. Na ogół, hiperacetylowanie histonów ułatwia ekspresję genów, podczas gdy deacetylowanie histonów skorelowane jest z represją transkrypcji. Wykazano, że acetylotransferazy histonowe funkcjonują jako koaktywatory transkrypcji, podczas gdy stwierdzono, że deacetylazy histonowe należą do szlaków represji transkrypcji.
Równowaga dynamiczna pomiędzy acetylowaniem histonów a deacetylowaniem ma zasadnicze znaczenie dla proliferacji komórkowej. Hamowanie deacetylazy histonowej prowadzi do zahamowania cyklu komórkowego, różnicowania komórkowego, apoptozy i zmiany transformowanego fenotypu. Z tego względu inhibitory HDAC mogą posiadać duży potencjał terapeutyczny w leczeniu chorób lub stanów związanych z proliferacją komórkową (Marks i in., Nature Reviews: Cancer 1: 194-202, 2001).
Badania nad inhibitorami deacetylaz histonowych (HDAC) wskazują, że rzeczywiście enzymy te odgrywają ważną rolę w proliferacji i różnicowaniu komórek. Inhibitor trichostatyna A (TSA) powoduje zahamowanie cyklu komórkowego zarówno w fazie G1 jak i G2, zmienia transformowany fenotyp różnych linii komórkowych i indukuje różnicowanie komórek białaczki Friend'a i inne. Opisano, że TSA (i anilid kwasu suberoilohydroksamowego SAHA) hamuje proliferację komórkową, indukuje końcowe różnicowanie i zapobiega powstawaniu guzów u myszy (Finnin i in., Nature, 401:188-193,1999).
Opisano również, że trichostatyna A jest również przydatna w leczeniu zwłóknienia, np. zwłóknienia wątroby i marskości wątroby. (Geerts i in., Europejskie zgłoszenie patentowe EP 0827742, opublikowane 11 marca 1998).
Zgłoszenie patentowe WO01/38322 opublikowane 31 maja 2001 ujawnia między innymi inhibitory deacetylazy histonowej o wzorze ogólnym Cy-L1-Ar-Y1-L-C(O)-NH-Z, oraz kompozycje i sposoby leczenia chorób i stanów związanych z proliferacją komórkową.
W zgłoszeniu patentowym WO01/70675 opublikowanym 27 września 2001 ujawniono inhibitory deacetylazy histonowej o wzorze Cy2-Cy1-X-Y1-W i Cy-S(O)2-NH-Y3-W oraz kompozycje i sposoby leczenia chorób i stanów związanych z proliferacją komórkową.
Problemem do rozwiązania jest wytworzenie inhibitorów deacetylazy histonowej o wysokiej aktywności enzymatycznej i wykazujących również korzystne właściwości takie jak aktywność komórkowa i zwiększona dostępność biologiczna, korzystnie dostępność biologiczna po podaniu doustnym i o niewielkich lub żadnych działaniach niepożądanych.
Rozwiązaniem dla opisanego powyżej problemu są nowe związki według wynalazku. Związki różnią się budową od związków znanych w dziedzinie.
Związki według wynalazku wykazują in vitro doskonałą aktywność enzymatyczną hamującą deacetylazę histonową. Związki te wykazują korzystne właściwości w odniesieniu do aktywności komórkowej i specyficzne właściwości w odniesieniu do hamowania cyklu komórkowego zarówno w fazie G1 jak i G2 (zdolność do indukcji p21). Związki według wynalazku wykazują dobrą trwałość metaboliczną i dużą dostępność biologiczną, a bardziej szczegółowo wykazują dostępność biologiczną po podaniu doustnym.
Przedmiotem wynalazku jest pochodna piperazynylowa, piperydynylowa i morfolinylowa o wzorze (I)
PL 208 401 B1
jej farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne i stereochemiczne formy izomeryczne, w którym to wzorze t oznacza 0 lub 1;
każdy Q oznacza atom węgla;
każdy X oznacza atom azotu;
każdy Y oznacza atom azotu lub atom węgla;
każdy Z oznacza atom tlenu; atom azotu podstawiony wodorem, metylem lub benzylem; -CH2lub -CH(OH)-;
R1 oznacza -C(O)-NH-OH;
R2 oznacza atom wodoru;
-L- oznacza -NH-SO2- lub -NH-C(O)-;
oznacza 1,1'-bifen-4-yl lub 2-naftyl Korzystnie, t oznacza 0.
Korzystnie, t oznacza 1; każdy Y oznacza atom azotu; każdy Z oznacza atom tlenu lub -CH2-; Korzystnie, związek według wynalazku jest wybrany ze związków nr 4, nr 10, nr 8, nr 6, nr 1, nr 12 i nr 14.
0 KOX N N 0 Ν Ν N ' Η k®’ ” 0 0 H°x'Nx^x®i>sN 0 k Λ x\/x Jk/^/^ u 'W
Związek nr 4 Związek nr 10
P? η Ρίθ A/® ° HOX 0 0 HO Jt N 0 H k Λ /\ /\ Λ /\ /\ n N u
Związek nr 8 Związek nr 6
0 h°x. JL Ν Y^ N 0 h ii y 0 H0-x Ayx Ν Y N 0 h ii y Αγ ''-^k'x^z''Y^
(B); Związek nr 1 (A); Związek nr 12
0 HiK A^\ Ν Y^ N „ h il H o k Jk y\®M u ΠΡΠ ®®Y®
Związek nr 14
PL 208 401 B1
Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalne nośniki oraz substancję terapeutycznie czynną, charakteryzującą się tym, że zawiera jako substancję terapeutycznie czynną skuteczną ilość związku według wynalazku.
Przedmiotem wynalazku jest ponadto związek zdefiniowany wyżej do stosowania jako lek.
Wynalazek dotyczy również zastosowania związku według wynalazku do wytwarzania leku do leczenia chorób proliferacyjnych.
Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania związku według wynalazku, charakteryzujący się tym, związek pośredni o wzorze (II) poddaje się reakcji z odpowiednim kwasem, korzystnie kwasem trifluorooctowym z wytworzeniem kwasu hydroksamowego o wzorze (I-a), w którym
R1 oznacza -C(O)NH(OH), a t, Q, X, Y, Z, R1, R2, L i mają wyżej zdefiniowane znaczenia.
Stosowany tu termin „inhibitor deacetylazy histonowej lub „środek deacetylazę histonową” jest związkiem zdolnym do interakcji z deacetylazą histonową i hamowania jej aktywności, dokładniej jej aktywności enzymatycznej. Hamowanie aktywności enzymatycznej deacetylazy histonowej oznacza zmniejszanie zdolności deacetylazy histonowej do usuwania grupy acetylowej z histonu. Korzystnie, takie hamowanie jest specyficzne, tj. inhibitor deacetylazy histonowej obniża zdolność deacetylazy histonowej do usuwania grupy acetylowej z histonu w stężeniu niższym niż stężenie inhibitora wymagane do spowodowania innego, niezwiązanego efektu biologicznego.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne obejmują farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami i z zasadami. Wymienione powyżej farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami obejmują terapeutycznie aktywne, nietoksyczne formy soli addycyjnych z kwasem, które mogą powstawać ze związkami o wzorze (I). Związki o wzorze (I), które mają właściwości zasadowe można przekształcić w ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami, traktując powyższy związek w formie zasadowej odpowiednim kwasem. Odpowiednie kwasy obejmują np. kwasy nieorganiczne, takie jak kwasy fluorowcowodorowe jak np. kwas chlorowodorowy lub bromowodorowy; kwas siarkowy; azotowy; fosforowy itp. kwasy; lub kwasy organiczne, takie jak np. octowy, trifluorooctowy, propanowy, hydroksyoctowy, mlekowy, pirogronowy, szczawiowy, malonowy, bursztynowy (np. kwas butanodiowy), maleinowy, fumarowy, jabłkowy, winowy, cytrynowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, benzenosulfonowy, p-toluenosulfonowy, cykloheksyloaminosulfonowy, salicylowy, p-amino-salicylowy, pamowy, tzn. 4,4'-metylenobis(3-hydroksy-2-naftalenokarboksylowy), itp. kwasy.
Związki o wzorze (I), które mają właściwości kwasowe można przekształcić w ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z zasadami, traktując powyższe związki w formie kwasowej odpowiednią organiczną lub nieorganiczną zasadą. Odpowiednie sole zasadowe obejmują np. sole amoniowe, sole metali alkalicznych i ziem alkalicznych, np. sole litu, sodu, potasu, magnezu, wapnia itp., sole z organicznymi zasadami jak np. benzatyna, N-metylo-D-glukamina, sole hydrabaminowe, i sole z aminokwasami, takimi jak np. arginina, lizyna itp.
PL 208 401 B1
Termin „sole addycyjne z kwasami lub zasadami obejmuje także hydraty i solwaty, które mogą powstawać ze związkami o wzorze (I). Przykładami takich form są np, hydraty, alkoholany itp.
Termin „stereochemiczne formy izomeryczne związków o wzorze (I) określa wszystkie możliwe związki powstające przy takich samych atomach poprzez taką samą sekwencję wiązań, lecz różniące się trójwymiarowymi strukturami, które są niezmienne, a które mogą występować dla związków o wzorze (I). O ile nie wymieniono tego lub wskazano tego inaczej, chemiczne oznaczenie związku obejmuje mieszaninę wszystkich możliwych stereochemicznych form izomerycznych, które związek może posiadać. Powyższa mieszanina może zawierać wszystkie diastereomery i/lub enancjomery o podstawowej budowie cząsteczki wymienionego związku. Wszystkie stereochemiczne formy izomeryczne związków o wzorze (I), zarówno w formie czystej lub w ich mieszaninie, są zgodne z zamiarem objętym zakresem wynalazku.
Związki według wynalazku mogą tworzyć formy N-tlenkowe, które obejmują te związki o wzorze (I), w których jeden lub kilka atomów azotu jest utlenionych do tak zwanego N-tlenku, szczególnie te N-tlenki, w których jeden lub więcej atomów azotu piperydyny, piperazyny lub grupy pirydazynylowej występuje w stanie N-utlenienia.
Niektóre ze związków o wzorze (I) mogą także występować w ich formach tautomerycznych.
W przypadku każdego zastosowania, termin „związki o wzorze (I) obejmuje także farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne i wszystkie formy stereoizomeryczne.
Stosowane tu terminy „deacetylaza histonowa i „HDAC w zamierzeniu odnoszą się do dowolnego spośród rodziny enzymów usuwającej grupy acetylowe z grup ε-aminowych reszt lizyny na N-końcu histonu. Jeśli kontekst nie wskazuje inaczej, termin „histon odnosi się do dowolnego białka histonowego, obejmującego H1, H2A, H2B, H3, H4 i H5, z dowolnego gatunku. Ludzkie białka HDAC lub produkty genu, obejmują między innymi HDAC-1, HDAC-2, HDAC-3, HDAC-4, HDAC-5, HDAC-6, HD AC-7, HD AC-8, HDAC-9 i HD AC-10. Deacetylaza histonowa może także pochodzić od pierwotniaków lub grzybów.
Związki o wzorze (I) i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole oraz ich stereochemiczne formy izomeryczne można wytworzyć typowymi metodami. Ogólną metodę syntezy przedstawiono przykładowo:
a) Kwasy hydroksamowe o wzorze (I), w którym R1 oznacza -C(0)NH(OH), w odniesieniu do powyższych związków określonych wzorem (I-a), można wytworzyć poddając związek pośredni o wzorze (II) reakcji z odpowiednim kwasem takim jak np. kwas trifluorooctowy. Powyższą reakcję prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak np. metanol.
b) związki pośrednie o wzorze (II) można wytworzyć poddając związek pośredni o wzorze (III) reakcji ze związkiem pośrednim o wzorze (IV) w obecności odpowiednich reagentów, takich jak monochlorowodorek N'-(etylokarboimidoilo)-N,N-dimetylo-1,3-propanodiaminy (EDC) 1-hydroksy-1H-benzotriazol (HOBT). Reakcję można prowadzić w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak mieszanina DCM i THF.
PL 208 401 B1
c) związki pośrednie o wzorze (III) można wytworzyć poddając związek pośredni o wzorze (V) reakcji z odpowiednią zasadą taką jak NaOH w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika takiego jak etanol.
Związki o wzorze (I) można także dogodnie wytworzyć, stosując techniki syntezy w fazie stałej. Na ogół, synteza w fazie stałej wymaga przeprowadzenia syntezy z zastosowaniem związku pośredniego na nośniku polimerowym. Ten związek pośredni na nośniku polimerowym można następnie wykorzystywać w wielu etapach syntezy. Po każdym etapie, w celu usunięcia zanieczyszczeń, żywicę przesącza się i wielokrotnie przemywa różnymi rozpuszczalnikami. W każdym etapie żywicę można rozdzielić, aby w następnym etapie reagowała z różnymi związkami pośrednimi, umożliwiając syntezę wielu związków. Po ostatnim etapie żywicę traktuje się reagentem lub przeprowadza się oderwanie żywicy od próbki związku. Bardziej szczegółowe wyjaśnienie technik stosowanych w chemi fazy stałej opisano np. w „The Combinatorial Index (B.Bunin, Academic Press) i Novabiochem 1999 Catalogue & Peptide Synthesis Handbook (Novabiochem AG, Switzerland), obie publikacje wprowadzono tu na zasadzie odsyłacza.
Związki o wzorze (I) i pewne związki pośrednie mogą mieć co najmniej jedno centrum stereogeniczne i może ono występować w konfiguracji R lub S.
Wytworzone powyżej opisanymi sposobami związki o wzorze (I) są na ogół racemicznymi mieszaninami enancjomerów, które można rozdzielać następującymi metodami znanymi w dziedzinie. Racemiczne związki o wzorze (I) na drodze reakcji z odpowiednim kwasem chiralnym przekształca się w odpowiednią stałą formę diastereomeryczną. Powyższe stałe formy diastereomeryczne rozdziela się później, np. metodą krystalizacji selektywnej lub frakcjonowanej i enancjomery uwalnia się potem
PL 208 401 B1 działając ługem. Alternatywny sposób rozdzielania enancjomerycznych form związków o wzorze (I) wykorzystuje metodę chromatografii cieczowej z zastosowaniem chiralnej fazy stacjonarnej. Takie czyste stereochemiczne formy izomeryczne mogą także pochodzić z czystych stereochemicznych form izomerycznych odpowiednich substancji wyjściowych, pod warunkiem, że reakcja przebiega stereospecyficznie. Korzystnie jeśli pożądany jest specyficzny stereoizomer, to związek syntetyzuje się metodami stereospecyficznymi. W tych metodach korzystnie wykorzystuje się enancjomerycznie czyste substancje wyjściowe.
Związki o wzorze (I), farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami i ich formy stereoizomeryczne wykazują cenne właściwości farmakologiczne w tym względzie, że hamują deacetylazę histonową (HDAC).
Nieprawidłowa proliferacja komórkowa, w tym komórek transformowanych, jest hamowana przez podawanie w skutecznej ilości związku według wynalazku. Nieprawidłowa proliferacja komórek oznacza proliferację niezależną od normalnych mechanizmów regulacyjnych (np. utrata hamowania kontaktowego). Mechanizmy te obejmują hamowanie rozrostu guza zarówno bezpośrednie na drodze wywołania zahamowania rozrostu, końcowego różnicowania i/lub apoptozy komórek nowotworu i pośrednie na drodze hamowania neowaskularyzacji guzów.
Rozrost guza jest hamowany przez podawanie pacjentowi w skutecznej ilości związku według wynalazku, np. ssakowi (a dokładniej człowiekowi) wymagającemu takiego leczenia. Przykłady guzów, których rozrost można hamować obejmują między innymi, rak płuca (np. gruczolakorak a w tym niedrobnokomórkowy rak płuca), nowotwory trzustki (np. rak trzustki taki jak np. rak części wydzielniczej trzustki), nowotwory okrężnicy (np. nowotwory jelita grubego, takie jak np. gruczolakorak okrężnicy i gruczolak okrężnicy), rak prostaty włącznie z zaawansowanym stadium choroby, nowotwory układu krwiotwórczego pochodzenia limfoidalnego (np. ostra białaczka limfocytarna, chłoniak z komórek B, chłoniak Burkitt'a), białaczki szpikowe (np. ostra białaczka szpikowa (AML)), rak pęcherzykowy tarczycy, zespół mielodysplastyczny (MDS), guzy pochodzenia mezenchymalnego (np. włókniakomięsaki i mięśniakomięsaki prążkowane), czerniaki, potworniaki złośliwe, nerwiaki niedojrzałe, glejaki, łagodny nowotwór skóry (np. rogowiaki kolczystokomórkowe), nowotwory sutka (np. zaawansowane stadia nowotworów sutka), rak nerki, rak jajnika, rak pęcherza i rak naskórka.
Związek według wynalazku można stosować do innych celów terapeutycznych, np.:
a) uwrażliwienia guzów na radioterapię przez podawanie związku według wynalazku przed, podczas lub po napromienianiu guza w celu zwalczenia raka;
b) leczenia zwyrodnień stawów i patologii układu kostnego, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie kości i mięśni gładkich stawów, młodzieńcze zapalenie stawów, dna, zapalenie wielu stawów, łuszczycowe zapalenie stawów, zesztywniające zapalenie kręgosłupa i rumieniowaty toczeń układowy;
c) hamowania proliferacji komórek obejmującej naczyniowe zaburzenia proliferacyjne, miażdżycę naczyń i restenozę;
d) leczenia stanów zapalnych i schorzeń skórnych, takich jak wrzodziejące zapalenie okrężnicy, choroba Crohna, alergiczny nieżyt nosa, reakcja przeszczep przeciwko biorcy, zapalenie spojówek, astma, ARDS, choroba Behcet'a, odrzucenie przeszczepu, pokrzywka, alergiczne zapalenie skóry, łysienie plackowate, twardzina, wysypka, egzema, zapalenie skórno-mięśniowe, trądzik, cukrzyca, rumieniowaty toczeń układowy, choroba Kawasaki, stwardnienie rozsiane, rozedma, zwłóknienie torbielowate i przewlekłe zapalenie oskrzeli;
e) leczenia endometriozy, włókniakómięśniaków gładkich macicy, krwawienia z macicy z powodu zaburzeń czynnościowych i hiperplazji śluzówki macicy;
f) leczenia waskularyzacji gałkowej w tym waskulopatii z wpływem na naczynia siatkówki i naczyniówki;
g) leczenia zaburzenia czynności serca;
h) hamowania stanów z występującym upośledzeniem układu immunologicznego jak np. zwalczanie infekcji HIV;
i) leczenia zaburzenia czynności nerek;
j) hamowania zaburzeń wydzielania wewnętrznego;
k) hamowania zaburzenia w procesie glukoneogenezy;
l) leczenia neuropatologii np. choroby Parkinsona lub neuropatologii prowadzącej do zaburzenia poznawczego, np.
choroby Alzheimera lub chorób neuronalnych związanych z poliglutaminą;
PL 208 401 B1
m) hamowania patologii nerwowo-mięśniowej, np. stwardnienia zanikowego bocznego;
n) leczenia zaniku mięśni kręgosłupa;
o) leczenia innych stanów patologicznych dających się leczyć poprzez nasilenie ekspresji genu;
p) wspomagania terapii genowej.
Zatem, przedmiotem wynalazku są związki o wzorze (I) do zastosowania jako lek. Związki o wzorze (I) mogą być stosowane do wytwarzania leku do leczenia jednego lub więcej spośród wymienionych powyżej stanów.
Związki o wzorze (I), farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami i ich formy stereoizomeryczne mogą posiadać cenne właściwości diagnostyczne takie, że można je stosować do wykrywania lub identyfikacji HDAC w próbce biologicznej, w tym określenia powstawania kompleksu znakowanego związku i HDAC.
Sposoby wykrywania lub identyfikacji mogą opierać się na zastosowaniu związków znakowanych z zastosowaniem środków znakujących takich jak radioizotopy, enzymy, substancje fluorescencyjne, substancje świecące itp. Przykłady radioizotopów obejmują 125I, 131I, 3H 14C. Enzymy można zazwyczaj wykryć sprzęgając je z odpowiednim substratem, który z kolei katalizuje wykrywalną reakcję. Przykłady takich obejmują, np. beta-galaktozydazę, beta-glukozydazę, zasadową fosfatazę, peroksydazę i dehydrogenazę jabłczanową, korzystnie peroksydazę chrzanową. Substancje świecące obejmują, np. luminol, pochodne luminolu, lucyferynę, ekworynę i lucyferazę.
Próbki biologiczne można zdefiniować jako tkankę ciała lub płyny fizjologiczne. Przykłady płynów fizjologicznych obejmują płyn mózgowo-rdzeniowy, krew, osocze, surowicę, mocz, plwocinę, ślinę itp.
Z uwagi na swoje przydatne właściwości farmakologiczne, związki według wynalazku można komponować w różne postacie farmaceutyczne do podawania.
W celu przygotowania kompozycji farmaceutycznych według wynalazku, konkretny związek w skutecznej ilości, w formie soli addycyjnej z zasadą lub kwasem - substancję czynną łączy się w jednorodnej mieszaninie z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, który to nośnik może mieć wiele postaci zależnie od pożądanej postaci preparatu do podawania. Pożądane jest aby te kompozycje farmaceutyczne występowały w jednostkowej postaci dawkowania odpowiedniej, korzystnie, do podawania doustnego, doodbytniczego, przezskórnego, lub poprzez zastrzyk parenteralny. Przykładowo przy przygotowywaniu kompozycji w doustnej postaci dawkowania, można stosować dowolne spośród typowych mediów farmaceutycznych, takich jak np. woda, glikole, oleje, alkohole itp. W przypadku preparatów płynnych do podawania doustnego, takich jak zawiesiny, syropy, eliksiry i roztwory; lub nośniki stałe takie jak skrobie, cukry, kaolin, lubrikanty, spoiwa, środki rozdrabniające itp. w przypadku proszków, pigułek, kapsułek i tabletek.
Ze względu na łatwość podawania, tabletki i kapsułki są najkorzystniejszą doustną jednostkową postacią dawkowania, w przypadku której oczywiście stosuje się stałe nośniki farmaceutyczne. W przypadku kompozycji pozajelitowych, nośnikiem będzie zazwyczaj jałowa woda, co najmniej w dużej części, chociaż mogą występować inne składniki, np. wspomagające rozpuszczalność. Można wytworzyć np. roztwory do wstrzykiwania, w których nośnik zawiera roztwór solanki, roztwór glukozy lub mieszaninę solanki i roztwór glukozy. Można wytwarzać także zawiesiny do wstrzykiwania, w którym to przypadku można stosować odpowiednie ciekłe nośniki, emulgatory itp. W kompozycjach odpowiednich do podawania przezskórnego, nośnik zawiera ewentualnie środek zwiększający przenikanie i/lub odpowiedni środek zwilżający, ewentualnie połączony z odpowiednimi dodatkami o dowolnej własności w mniejszych proporcjach, które to dodatki nie wykazują znaczącego niepożądanego działania na skórę. Dodatki te mogą ułatwiać podawanie doskórne i/lub mogą być pomocne w przygotowywaniu pożądanych kompozycji. Kompozycje te można podawać różnymi sposobami, np. w postaci opatrunku przezskórnego, w postaci preparatu do nakraplania lub w postaci maści.
Szczególnie korzystne jest przygotowanie wcześniej wymienionych kompozycji farmaceutycznych w jednostkowej postaci dawkowania ze względu na łatwość podawania i jednolitość dawki. Stosowany w opisie i zastrzeżeniach patentowych termin jednostkowa postać dawkowania odnosi się do fizycznie oddzielnych jednostek odpowiednich jako dawki jednostkowe, przy czym każda jednostka zawiera wstępnie określoną ilość substancji czynnej, obliczonej w celu uzyskania pożądanego efektu terapeutycznego, w połączeniu z wymaganym nośnikiem farmaceutycznym. Przykładami takich jednostkowych postaci dawkowania są tabletki (w tym tabletki rowkowane lub powlekane), kapsułki, pigułki, saszetki z proszkiem, opłatki, roztwory lub zawiesiny do wstrzykiwania, porcje preparatu wielkości łyżeczki do herbaty, porcje preparatu wielkości łyżki stołowej itp. i ich oddzielone wielokrotności.
PL 208 401 B1
Fachowcy w dziedzinie z łatwością określą skuteczną ilość opierając się na wynikach testu przedstawionego poniżej. Na ogół uznaje się, że terapeutycznie skuteczna i ilość wynosiłaby od 0,005 mg/kg do 100 mg/kg masy ciała, a w szczególności od 0, 005 mg/kg do 10 mg/kg masy ciała. Odpowiednie może być zastosowanie wymaganej dawki leku w dwóch, trzech, czterech lub więcej poddawkach w odpowiednich przedziałach czasu w ciągu dnia. Takie poddawki można komponować jako jednostkowe postacie dawkowania, np. zawierające 0,5 do 500 mg a w szczególności 10 mg do 500 mg substancji czynnej na jednostkową postać dawkowania.
Inhibitor HDAC może być łączony z innym środkiem przeciwnowotworowym, szczególnie do zastosowania jako lek, dokładniej w leczeniu raka lub chorób pokrewnych.
W celu leczenia powyższych stanów, korzystne może być stosowanie związków według wynalazku w połączeniu z jednym lub więcej innymi środkami leczniczymi, dokładniej, innymi środkami przeciwnowotworowymi. Przykłady środków przeciwnowotworowych obejmują takie jak:
- koordynacyjne związki platyny np. cisplatyna, karboplatyna lub oksaliplatyna;
- taksany np. paklitaksel lub docetaksel;
- inhibitory topoizomerazy I takie jak kamptotecyny np. irinotekan lub topotekan;
- inhibitory topoizomerazy I, takie jak przeciwnowotworowe pochodne podofilotoksyny np. etopozyd lub tenipozyd;
- przeciwnowotworowe alkaloidy vinca np. winblastyna, winkrystyna lub winorelbina;
- przeciwnowotworowe pochodne nukleozydów np. 5-fluorouracyl, gemcytabina lub kapecytabina;
- środki alkilujące, takie jak iperyt azotowy lub nitrozomocznik np. cyklofosfamid, chlorambucil, karmustyna lub lomustyna;
- przeciwnowotworowe pochodne antracykliny np. daunorubicyna, doksorubicyna, idarubicyna lub mitoksantron;
- przeciwciała HER2 np. trastuzumab;
- antagoniści receptora estrogenowego lub selektywne modulatory receptora estrogenowego np. tamoksyfen, toremifen, droloksyfen, Faslodex lub raloksyfen;
- inhibitory aromatazy, takie jak eksemestan, anastrozol, letrozol i worozol;
- środki różnicujące, takie jak retinoidy, witamina D i środki blokujące metabolizm kwasu retynowego (RAMBA) np. Accutane;
- inhibitory metylotransferazy DNA np. azacytydyna;
- inhibitory kinazy np. flawoperydol, mezylan imatynibu lub gefitinib;
- inhibitory farnezylotransferazy; lub
- inne inhibitory HDAC.
Stosowany tu termin „związek koordynacyjny platyny oznacza dowolny hamujący proliferację komórek guza związek koordynacyjny platyny z platyną w formie jonu.
Termin „taksany oznacza klasę związków posiadającą układ pierścieniowy taksanu i pokrewne lub pochodzące z ekstraktów z pewnych gatunków cisa (Taxus).
Stosowany tu termin „inhibitory topizomerazy oznacza enzymy zdolne zmienić topologię DNA w komórkach eukariotycznych.
Mają one podstawowe znaczenie dla istotnych funkcji komórkowych i proliferacji komórki. W komórkach eukariotycznych występują dwie klasy topoizomeraz, mianowicie typ I i typ II. Topoizomeraza I jest monomerycznym enzymem o masie cząsteczkowej w przybliżeniu 100000. Enzym wiąże się z DNA i powoduje przejściowe zerwanie jednej nici, rozplata podwójną helisę (lub umożliwia jej rozplecenie) po czym, przed odłączeniem się od nici DNA, łączy ponownie zerwane fragmenty. Topoizomeraza II ma podobny mechanizm działania pociągający za sobą powstawanie pęknięć w nici DNA lub wytwarzanie wolnych rodników.
Stosowany tu termin „kamptotecyny oznacza związki pokrewne lub pochodzące od macierzystej kamptotecyny, która jest nierozpuszczalnym w wodzie alkaloidem pochodzącym od chńskiego drzewa Camptothecin acuminata i indyjskiego drzewa Nothapodytes foetida.
Stosowany tu termin „podofilotoksyny oznacza związki pokrewne lub pochodzące od macierzystej podofilotoksyny, którą ekstrahuje się z mandragory.
Stosowany tu termin „przeciwnowotworowe alkaloidy vinca - oznacza związki pokrewne lub pochodzące z ekstraktów z barwinka (Vinca rosea).
Termin „środki alkilujące obejmuje zróżnicowaną grupę środków chemicznych o wspólnej właściwości takiej, że wydajnie dołączają, w warunkach fizjologicznych, grupy alkilowe do makrocząsteczek o istotnych funkcjach biologicznych takich jak DNA. Tak jak większość ważniejszych środków
PL 208 401 B1 takich jak iperyty azotowe i nitrozomoczniki, aktywne grupy alkilujące wytwarzane są in vivo w wyniku złożonych reakcji rozkładu, z których niektóre są reakcjami enzymatycznymi. Najważniejszą funkcją farmakologiczną środków alkilujących jest zakłócanie fundamentalnych mechanizmów związanych z proliferacją komórkową w szczególności syntezy DNA i podziału komórki. Zdolność środków alkilujących do upośledzania funkcji i spójności DNA w szybko proliferujących tkankach stanowi podstawę ich zastosowania terapeutycznego i wielu właściwości toksycznych.
Termin „przeciwnowotworowe pochodne antracykliny obejmuje antybiotyki otrzymane z grzyba Strep. peuticus var. caesius i ich pochodnych, charakteryzujące się tym, że posiadają pierścień tetracyklinowy z nietypowym cukrem, daunozaminą, przyłączonym poprzez wiązanie glikozydowe.
Wykazano, że amplifikacja ludzkiego białka receptora 2 naskórkowego czynnika wzrostu (HER2) w komórkach pierwotnego raka sutka jest skorelowana ze złym rokowaniem klinicznym dla pewnych pacjentów. Trastuzumab jest silnie oczyszczonym pochodzącym ze zerekombinowanego DNA humanizowanym monoklonalnym przeciwciałem IgG1 kappa, które łączy się z wysokim powinowactwem i specyficznością z domeną pozakomórkową receptora HER2.
Wiele nowotworów sutka posiada receptory estrogenowe i estrogen może stymulować rozrost tych guzów. Stosowane tu terminy „antagoniści receptora estrogenowego i „selektywne modulatory receptora estrogenowego oznaczają konkurencyjne inhibitory wiązania estradiolu z receptorem estrogenowym (ER). Selektywne modulatory receptora estrogenowego, wiążąc się z ER indukują zmianę trójwymiarowej struktury receptora, hamując jego wiązanie z fragmentem DNA wrażliwym na estrogen (ERE).
U kobiet po menopauzie, głównym źródłem krążącego estrogenu jest estrogen powstający w wyniku konwersji przez aromatazę w tkankach obwodowych androgenów nadnerczowych i jajnikowych (androstenodion i testosteron) do estrogenów (estron i estradiol). Pozbawienie organizmu estrogenu na skutek hamowania lub inaktywacji aromatazy jest skutecznym i selektywnym sposobem leczenia niektórych pacjentek po menopauzie z nowotworami sutka zależnymi od hormonów.
Stosowany tu termin „środek przeciwestrogenowy obejmuje nie tylko antagonistów receptora estrogenowego i selektywnych modulatorów receptora estrogenowego lecz także inhibitory aromatazy jak to omówiono powyżej.
Termin „środki różnicujące obejmuje związki, które mogą w różny sposób hamować proliferację komórkową i indukować różnicowanie. Wiadomo, że witamina D i retipoidy ogrywają główną rolę w regulacji proliferacji i różnicowania wielu prawidłowych i złośliwych typów komórek. Środki blokujące metabolizm kwasu retynowego (RAMBA) zwiększają poziom endogennych kwasów retynowych hamując katabolizm kwasów retynowych, w którym pośredniczy cytochrom P450.
Pośród najpowszechniejszych nieprawidłowości powodujących u człowieka powstawanie nowotworu są zmiany w metylacji DNA. Nadmierna metylacja promotorów wybranych genów wiąże się zazwyczaj z inaktywacją tych genów. Stosowany tu termin „inhibitory metylotransferazy DNA oznacza związki działające na drodze hamowania farmakologicznego metylotransferazy DNA i ponownej aktywacji ekspresji genów supresorowych guza.
Termin „inhibitory kinazy obejmuje silne inhibitory kinaz zaangażowane w cykl komórkowy i programowaną śmierć komórki (apoptoza).
Stosowany tu termin „inhibitory farnezylotransferazy obejmuje związki zaprojektowane tak, aby zapobiegały dołączeniu grupy farnezylowej do Ras i innych białek wewnątrzkomórkowych.
Wykazano, że mają one wpływ na proliferację i przeżywalość złośliwych komórek.
Termin „inne inhibitory HDAC obejmuje między innymi:
- krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe np. maślan, 4-fenylomaślan lub kwas walproinowy; kwasy hydroksamowe np. anilid kwasu suberoilohydroksamowego (SAHA), biarylohydroksamian A-161906, bicykliczne arylo-N-hydroksykarboksyamidy, piroksamid, CG-1521, PXD-101, kwas sulfonoamidohydroksamowy, LAQ-824, trichostatyna A (TSA), oxamflatin, scriptaid, kwas m-karboksycynamonowy, kwas bishydroksamowy, lub trapoxin- analog kwasu hydroksamowego;
- cykliczne tetrapeptydy np. trapoxin, apidycyna lub depsipeptide;
- benzamidy np. MS-275 lub CI-994, lub depudecin.
W celu leczenia raka można pacjentowi podawać związki według wynalazku, jak to opisano powyżej, w połączeniu z napromienianiem. Napromienianie oznacza stosowanie promieniowania jonizującego, a w szczególności promieniowania gamma, zwłaszcza emitowanego przez akceleratory liniowe lub przez radionuklidy, które znajdują dziś powszechne zastosowanie. Napromienianie guza przy zastosowaniu radionuklidów może być zewnętrzne lub wewnętrzne.
PL 208 401 B1
Inny środek leczniczy i inhibitor HDAC można podawać jednocześnie (np. w kompozycjach oddzielnych lub jednostkowych) lub kolejno w dowolnej kolejności. W drugim przypadku, dwa związki będą podawane przez okres czasu, w ilości sposobem wystarczającym do zapewnienia osiągnięcia efektu korzystnego lub synergistycznego. Należy rozumieć, że korzystny sposób, kolejność podawania, odpowiednie ilości dawek i reżimy dla każdego składnika kombinacji będą zależały od konkretnego, podawanego innego środka leczniczego i inhibitora HDAC, sposobu ich podawania, konkretnego typu leczonego guza i konkretnego leczonego pacjenta. Fachowcy w dziedzinie, stosując typowe metody mogą, wykorzystując zamieszczone tu informacje, łatwo określić optymalny sposób, kolejność podawania, ilości dawek oraz reżim.
Związek koordynacyjny platyny korzystnie podaje się w dawce 1 do 500 mg na metr kwadratowy (mg/m2) powierzchni ciała, np. 50 do 400 mg/m2, konkretnie dla cisplatyny w dawce około 75 mg/m2 i dla karboplatyny w dawce około 300 mg/m2 na przebieg leczenia.
Taksan korzystnie podaje się w dawce 50 do 400 mg na metr kwadratowy (mg/m2) powierzchni ciała, np. 75 do 250 mg/m2, konkretnie dla paklitakselu w dawce około 175 do 250 mg/m2 i dla docetakselu w dawce około 75 do 150 mg/m2 na przebieg leczenia.
Kamptotecynę korzystnie podaje się w dawce 0,1 do 400 mg na metr kwadratowy (mg/m2) powierzchni ciała, np. 1 do 300 mg/m2 konkretnie dla irinotekanu w dawce około 100 do 350 mg/m2 i dla topotekanu w dawce około 1 do 2 mg/m2 na przebieg leczenia.
Przeciwnowotworową pochodną podofilotoksyny korzystnie podaje się w dawce 30 do 300 mg na metr kwadratowy (mg/m2) powierzchni ciała, np. 50 do 250 mg/m2, konkretnie dla etopozydu w dawce około 35 do 100 mg/m2 i dla tenipozydu w dawce około 50 do 250 mg/m2 na przebieg leczenia.
Przeciwnowotworowy alkaloid vinca korzystnie podaje się w dawce 2 do 30 mg na metr kwadratowy (mg/m2) powierzchni ciała, konkretnie dla winblastyny w dawce około 3 do 12 mg/m2, dla winkrystyny w dawce około 1 do 2 mg/m2 i dla winorelbiny w dawce około 10 do 30 mg/m2 na przebieg leczenia.
Przeciwnowotworową pochodną nukleozydu korzystnie podaje się w dawce 200 do 2500 mg na metr kwadratowy (mg/m2) powierzchni ciała, np. 700 do 1500 mg/m2, konkretnie dla 5-FU w dawce 200 do 500 mg/m2, dla gemcytabiny w dawce około 800 do 1200 mg/m2 i dla kapecytabiny w dawce około 1000 do 2500 mg/m2 na przebieg leczenia.
Środki alkilujące, takie jak iperyt azotowy lub nitrozomocznik korzystnie podaje się w dawce 100 do 500 mg na metr kwadratowy (mg/m2) powierzchni ciała, np. 120 do 200 mg/m2, konkretnie dla cyklofosfamidu w dawce około 100 do 500 mg/m2, dla chlorambucilu w dawce około 0,1 do 0,2 mg/kg, dla karmustyny w dawce około 150 do 200 mg/m2 i dla lomustyny w dawce około 100 do 150 mg/m2 na przebieg leczenia.
Przeciwnowotworową pochodną antracykliny korzystnie podaje się w dawce 10 do 75 mg na metr kwadratowy (mg/m2) powierzchni ciała, np. 15 do 60 mg/m2, konkretnie dla doksorubicyny w dawce około 40 do 75 mg/m2, dla daunorubicyny w dawce około 25 do 45 mg/m2 i dla idarubicyny w dawce około 10 do 15 mg/m2 na przebieg leczenia.
Trastuzumab korzystnie podaje się w dawce 1 do 5 mg na metr kwadratowy (mg/m2) powierzchni ciała, szczególnie 2 do 4 mg/m2 na przebieg leczenia.
Środek przeciwestrogenowy korzystnie podaje się w dawce około 1 do 100 mg na dzień zależnie od konkretnego środka i leczonego stanu. Tamoksyfen korzystnie podaje się doustnie w dawce 5 do 50 mg, korzystnie 10 do 20 mg dwa razy dziennie, kontynuując leczenie do chwili uzyskania efektu terapeutycznego i jego i utrzymania. Toremifen korzystnie podaje się doustnie w dawce około 60 mg raz dziennie, kontynuując leczenie do chwili uzyskania efektu terapeutycznego i jego utrzymania. Anastrozol korzystnie podaje się doustnie w dawce około 1 mg raz dziennie. Droloksyfen korzystnie podaje się doustnie w dawce około 20-100 mg raz dziennie. Raloksyfen korzystnie podaje się doustnie w dawce około 60 mg raz dziennie. Eksemestan korzystnie podaje się doustnie w dawce około 25 mg raz dziennie.
Dawki te można podawać np. jednokrotnie, dwukrotnie lub więcej razy w trakcie leczenia, które może być powtarzane np. co 7, 14, 21 lub 28 dni.
Z uwagi na swoje przydatne właściwości farmakologiczne, składniki kombinacji do podawania, tj inny środek leczniczy i inhibitor HDAC można komponować w różne postacie farmaceutyczne. Składniki można komponować oddzielnie w osobnych kompozycjach farmaceutycznych lub w jednostkowej kompozycji farmaceutycznej zawierającej oba składniki.
PL 208 401 B1
Część doświadczalna
Następujące przykłady podano dla ilustracji.
Użyty poniżej skrót „DCM oznacza dichlorometan, „DMF oznacza dimetyloformamid, „EtOAc oznacza octan etylu, „iPrOH oznacza izopropyl, „MeOH oznacza metanol, „EtOH oznacza etanol, „TEA oznacza trietyloaminę, „TFA oznacza kwas trifluorooctowy, „THF oznacza tetrahydrofuran., „BSA oznacza surowicę albuminy bydlęcej, „DMSO oznacza dimetylosulfotlenek i „Hepes oznacza kwas 4-(-2-hydroksyetylo)-1-piperazynoetanosulfonowy.
[a]D wskazuje skręcalność optyczną zmierzoną przy naświetlaniu światłem z lampy sodowej przy długości fali (linia D) w temperaturze 20°C. Wymieniono także faktyczną wartość stężenia i rozpuszczalnik roztworu stosowanego do pomiaru skręcalności optycznej.
A. Otrzymywanie związków pośrednich
P r z y k ł a d A1
a) Wytwarzanie
związek pośredni 1
Do roztworu 4-(fenylometylo)-2-morfolinometanoaminy (0,0145 mola) i TEA (0,023 mola) w DCM (50 ml), w temperaturze 0°C, kroplami dodano roztwór chlorku [1,1'-bifenylo]-4-sulfonylu (0,016 mola) w DCM (50 ml). Mieszaninę utrzymywano w temperaturze pokojowej, następnie mieszano przez noc, wylano do wody z lodem i ekstrahowano DCM. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (6 g) krystalizowano z eteru dietylowego. Osad odsączono i osuszono, uzyskując 3,1 g (62%) związku pośredniego 1, temperatura topnienia 128°C.
b) Wytwarzanie
Mieszaninę związku pośredniego 1 (0,0071 mola) i Pd/C (0,5 g) w MeOH (50 ml) i kwasu octowego (5 ml) uwodorniano w temperaturze pokojowej przez 5 dni pod ciśnieniem 3 barów, a następnie przesączono przez celit. Celit przemyto DCM/MeOH. Przesącz odparowano. Pozostałość (3 g) rozpuszczono w eterze dietylowym. Osad odsączono, przemyto eterem dietylowym i osuszono, uzyskując 2,6 g (100%) związku pośredniego 2, temperatura topnienia 151°C.
(A) związek pośredni 3
PL 208 401 B1
Do mieszaniny związku pośredniego 2 (0,0069 mola) w THF (30 ml), w temperaturze 0°C, utrzymując przepływ azotu, porcjami dodano 60% wodorek sodu (0,014 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez 1 godzinę, po czym kroplami dodano roztwór estru etylowego kwasu 2-(metylosulfonylo)-5-pirymidynokarboksylowego (0,009 mola) w THF (20 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny, wylano do wody z lodem i ekstrahowano EtOAc. Warstwę organiczną przemyto wodą, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (3 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (15-40 μm) (eluent: DCM/MeOH 99/5). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano.
Pozostałość (0,6 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chiralpak) (eluent: CH3CN 100). Dwie frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano, uzyskując 0,255 g (8%) związku pośredniego 3 (A), [a]D 20= - 32,6 (c=0,00485 DMF) i 0,25 g (8%) związku pośredniego 4 (B), [a]D20=+33,8 (c=0,005, DMF).
P r z y k ł a d A2 a) Wytwarzanie
związek pośredni 5
Do THF (40 ml), w temperaturze 5°C, utrzymując przepływ azotu, porcjami dodano glinian tetrahydrolitu (1) (0,04 mola), a następnie kroplami dodano roztwór estru etylowego kwasu 1-benzylo-4-trifenylometylopiperazyno-2-karboksylowego (0,01 mola) w THF (40 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny, wylano do mieszaniny EtOAc/woda i przesączono przez celit. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano, uzyskując 4,05 g związku pośredniego 5. Ten produkt użyto bezpośrednio w następnym etapie reakcji.
b) Wytwarzanie
PL 208 401 B1
Do roztworu związku pośredniego 5 (0,0064 mola), 1H-izoindolo-1,3(2H)-dionu (0,0097 mola) i trifenylofosfiny (0,0097 mola) w THF (50 ml), w temperaturze 5°C, utrzymując przepływ azotu, kroplami dodano roztwór estru bis(1-metyloetylowego) kwasu diazenodikarboksylowego (0,0097 mola) w THF (10 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 6 godzin, wylano do wody z lodem i ekstrahowano EtOAc. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (11 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (15-40 μm) (eluent: DCM/EtOAc 99/1). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano, uzyskując: 2,8 g (15%) związku pośredniego 6, temperatura topnienia 100°C.
c) Wytwarzanie
Do roztworu związku pośredniego 6 (0,0025 mola) w EtOH (25 ml) dodano monobromowodorek hydrazyny (0,005 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny, następnie ochłodzono do temperatury pokojowej. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w NaCl i ekstrahowano EtOAc/DCM. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano, uzyskując 3,55 g związku pośredniego 7. Ten produkt użyto bezpośrednio w następnym etapie reakcji.
d) Wytwarzanie
PL 208 401 B1
Mieszaninę związku pośredniego 7 (0,0025 mola), chlorku 2-naftalenosulfonylu (0,0027 mola) i TEA (0,004 mola) w DCM (20 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, wylano do wody z lodem i ekstrahowano DCM. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (3,8 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (15-40 pm) (eluent: DCM/EtOAc 98/2). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (0,8 g) krystalizowano z eteru dietylowego. Osad odsączono i osuszono, uzyskując 0,693 g (41%) związku pośredniego 8, temperatura topnienia 219°C.
e) Wytwarzanie
związek pośredni 9
Mieszaninę związku pośredniego 8 (0,0009 mola) w 12N HCl (0,6 ml) i 2-propanonu (18 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w wodzie. Warstwę wodną przemyto eterem dietylowym, zalkalizowano węglanem potasu i ekstrahowano EtOAc. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (0,5 g) krystalizowano z eteru dietylowego. Osad odsączono i osuszono. Pozostałość (0,38 g) rozpuszczono w wodzie/EtOAc. Warstwę organiczną odparowano. Pozostałość rozpuszczono w eterze dietylowym. Osad odsączono i osuszono, uzyskując 0,044 g (48%) związku pośredniego 9, temperatura topnienia 210°C.
f) Wytwarzanie
związek pośredni 10
PL 208 401 B1
Do roztworu związku pośredniego 9 (0,002 mola) i węglanu potasu (0,007 mola) w acetonitrylu (50 ml), w temperaturze pokojowej, dodano ester etylowy kwasu 2-(metylosulfonylo)-5-pirymidynokarboksylowego (0,0029 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, nastę pnie mieszano w temperaturze 80°C przez noc, ochł odzono do temperatury pokojowej, wylano do wody z lodem i ekstrahowano EtOAc. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (2 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (15-40 gm) (eluent: DCM/MeOH 99/1). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano, uzyskując 0,76 g (48%) związku pośredniego 10.
P r z y k ł a d A3
Do roztworu 4-(fenylometylo)-2-morfolinometanoaminy (0,015 mola) i TEA (0,024 mola) w DCM (50 ml), w temperaturze 0°C, utrzymując przepływ azotu, kroplami dodano roztwór chlorku 2-naftalenosulfonylu (0,016 mola) w DCM (50 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, wylano do wody z lodem i ekstrahowano DCM. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano, uzyskując 6 g (100%) związku pośredniego 11. Ten produkt użyto bezpośrednio w następnym etapie reakcji.
b) Wytwarzanie
związek pośredni 12
Do mieszaniny związku pośredniego 11 (0,014 mola) w 1,2-dichloroetanie (48 ml), w temperaturze pokojowej, dodano roztwór chloromrówczanu 1-chloroetylu (0,016 mola) w 1,2-dichloroetanie (2 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 45 minut, następnie w temperaturze 80°C przez 3 godziny, po czym dodano MeOH (100 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 80°C przez 4 dni, wylano do wody i ekstrahowano EtOAc. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (3,5 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (15-40 gm) (eluent: DCM/MeOH/NH4OH 92/8/0,5). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (0,38 g, 9%) krystalizowano z eteru dietylowego. Osad odsączono i osuszono, uzyskując 0,21 g związku pośredniego 12, temperatura topnienia 140°C.
P r z y k ł a d A4
a) Wytwarzanie
Do roztworu 4-(fenylometylo)-2-morfolinometanoaminy (0,0145 mola) i TEA (0,023 mola) w DCM (50 ml), w temperaturze 0°C, kroplami dodano roztwór chlorku [1,1'-bifenylo]-4-karbonylu (0,016 mola) w DCM (50 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 goPL 208 401 B1 dzin, wylano do wody z lodem i ekstrahowano DCM. Warstwę organiczną przemyto 10% węglanem potasu, oddzielono, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (6,2 g) krystalizowano z układu CH3CN/eter dietylowy. Osad odsączono i osuszono. Warstwę macierzystą odparowano. Pozostałość (3,3 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (15-40 μm) (eluent: DCM/MeOH/NH4OH 98/2/0,1). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano, uzyskując 1,5 g (27%). Frakcję (0,39 g) krystalizowano z układu CH3CN/eter dietylowy.
Osad odsączono i osuszono, uzyskując 0,12 g związku pośredniego 13, temperatura topnienia 133°C.
b) Wytwarzanie
Do mieszaniny związku pośredniego 13 (0,006 mola) w 1,2-dichloroetanie (35 ml), w temperaturze pokojowej, dodano chloromrówczan 1-chloroetylu (0,0066 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 45 minut, następnie mieszano w temperaturze 80°C przez 3 godziny, po czym dodano MeOH (60 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 80°C przez 8 dni, następnie ochłodzono do temperatury pokojowej. Rozpuszczalnik odparowano. Dodano EtOAc. Osad odsączono, przemyto eterem dietylowym i osuszono, uzyskując 1,8 g (100%) związku pośredniego 14, temperatura topnienia 284°C.
P r z y k ł a d A5
Do mieszaniny 4-(fenylometylo)-2-morfolinometanoaminy (0,015 mola) i TEA (0, 026 mol) w DCM (60 ml), w temperaturze 0°C, kroplami dodano roztwór chlorku 2-naftalenokarbonylu (0,017 mola) w DCM (60 ml). Mieszaninę utrzymywano w temperaturze pokojowej przez noc i wylano do wody z lodem. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto 10% węglanem potasu, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość krystalizowano z układu eter dietylowy/DIPE. Osad odsączono i osuszono, uzyskując 4,6 g (85%) związku pośredniego 15, temperatura topnienia 104°C.
b) Wytwarzanie
Mieszaninę związku pośredniego 15 (0,0109 mola) i Pd/C (2 g) w MeOH (80 ml) i kwas octowy (8 ml) uwodorniano w temperaturze pokojowej przez 4 dni pod ciśnieniem 3 barów, następnie przesączono przez celit, który przemyto MeOH/DCM. Przesącz odparowano. Pozostałość (7,2 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (15-40 μm) (eluent: DCM/MeOH/NHtOH 97/3/0,1). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano, uzyskując 0,8 g związku pośredniego 16.
PL 208 401 B1
P r z y k ł a d A6 a) Wytwarzanie
związek pośredni 17
Do mieszaniny estru 1,1-dimetyloetylowego kwasu 3-(aminometylo)-1-piperydynokarboksylowego (0,01 mola) i TEA (0,014 mola) w DCM (15 ml), w temperaturze 5°C, dodano roztwór chlorku 2-naftalenosulfonylu (0,011 mola) w DCM (5 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 20°C przez 18 godzin. Dodano 10% węglan potasu. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano do sucha, uzyskując 4,6 g (powyżej 100% związku pośredniego 17.
b) Wytwarzanie
Mieszaninę związku pośredniego 17 (0,0089 mola) w HCl/iPrOH 5N (40 ml) mieszano w temperaturze 50°C przez 15 minut, po czym zalkalizowano stosując NH4OH. Rozpuszczalnik odparowano do sucha. Pozostałość rozpuszczono w DCM i przesączono. Przesącz osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano do sucha, uzyskując 2,9 g (powyżej 100%) związku pośredniego 18.
P r z y k ł a d A7 a) wytwarzanie
N-(fenylometylo)benzenometanoaminę (1 mol) rozpuszczono w eterze dietylowym i przekształcono w chlorowodorek (1:1) z zastosowaniem mieszaniny 6N HCl/2-propanol. Osad odsączono osuszono, uzyskują c 234 g substancji, którą dodano do 4-okso-1-piperydyna estru etylowego kwasem karboksylowego i (CH2CO)n (30 g) w kwasie octowym (1600 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 110 minut w temperaturze 60-65°C, następnie ochłodzono do temperatury pokojowej i wylano na lód/woda/NH4OH. Uzyskany biały oleisty osad ekstrahowano eterem dietylowym. Oddzieloną warstwę organiczną przemyto wodą, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano w temperaturze pokojowej, uzyskuj ąc 436 g zwią zku poś redniego 19.
b) Wytwarzanie
PL 208 401 B1
(TRANS) związek pośredni 20
Związek pośredni 19 (maksymalnie 0,55 mola surowej pozostałości) mieszano w EtOH (1500 ml). Dodano porcjami część wodoroboranu sodu, prowadząc w efekcie do egzotermicznego podwyższenia temperatury do 30°C. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono w łaźni wodnej z lodem i dodano więcej wodoroboranu sodu (ogółem, 1,5 mola), podczas gdy temperatura reakcji wahała się w zakresie ± 16°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez jedną godzinę w temperaturze ± 16°C. Mieszaninę zatężono do połowy początkowej objętości przez odparowanie. Koncentrat ochłodzono. Dodano wodę. Mieszaninę zatężano następnie (intensywne pienienie) do czasu odparowania całego etanolu. Wodny koncentrat ochłodzono, następnie ekstrahowano eterem dietylowym. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Oleistą pozostałość rozpuszczono w DIPE, i potraktowano mieszaniną HCl/2-propanol. Otrzymano lepki osad. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość zawieszono w ciepłym acetonitrylu, następnie ochłodzono i osad usunięto przez filtrację. Przesącz odparowano. Pozostałość rozpuszczono w wodzie, zalkalizowano NH4OH, następnie ekstrahowano eterem dietylowym. Oddzieloną warstwę organiczną osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (267 g) oddzielono metodą HPLC (eluent toluen/etanol 98,5/1,5). Czyste frakcje zebrano rozpuszczalnik odparowano. Jedną z frakcji krystalizowano z acetonitrylu, odsączono i osuszono, uzyskując 107 g (TRANS) związku pośredniego 20.
c) Wytwarzanie
(TRANS) związek pośredni 21
Mieszaninę związku pośredniego 20 (0,01 mola) i Pd/C (1,5 g) w EtOH (200 ml) uwodorniano w temperaturze 50°C przez noc pod ciś nieniem 3 barów, nastę pnie przesą czono przez celit. Przesą cz odparowano do sucha, uzyskując 2,1 g (powyżej 100%) związku pośredniego 21.
PL 208 401 B1
Do mieszaniny związku pośredniego 21 (0,0049 mola) i TEA (0,0069 mola) w DCM (10 ml), w temperaturze 5°C, utrzymują c przepł yw azotu, dodano roztwór chlorku 2-naftalenosulfonylu (0,0054 mola) w DCM (2 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin, po czym dodano 10% węglan potasu. Mieszaninę ekstrahowano DCM. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano do sucha, uzyskując 2 g (100% związku pośredniego 22 (TRANS).
e) Wytwarzanie
Mieszaninę związku pośredniego 22 (0,0043 mola) w 6N HCl (20 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 24 godziny. Rozpuszczalnik odparowano do sucha. Pozostałość zalkalizowano stosując 3N NaOH. Dodano EtOAc. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Osad odsączono, przemyto eterem dietylowym i osuszono, uzyskując 1,37 g (97%) związku pośredniego 23 (TRANS).
B. Wytwarzanie związków końcowych
P r z y k ł a d B1 a) Wytwarzanie
(B) związek pośredni 24 A
Mieszaninę związku pośredniego 4 (0,0004 mola) i NaOH (0,0008 mola) w EtOH (10 ml) mieszano w temperaturze 80°C przez 48 godzin, następnie ochłodzono do temperatury pokojowej. Osad odsączono, przemyto eterem dietylowym i osuszono, uzyskując 0,188 g (90%) soli sodowej związku pośredniego 24 (B).
b) Wytwarzanie
(B) związek pośredni 25
PL 208 401 B1
Do mieszaniny związku pośredniego 24 (0,0003 mola) i O-(tetrahydro-2H-piran-2-ylo)hydroksyloaminy (0,0005 mola) w DCM (10 ml), w temperaturze pokojowej, dodano roztwór monochlorowodorku N'-(etylokarboimidoilo)-N,N-dimetylo-1,3-propanodiaminy (0,0005 mola) w DCM (5 ml), a następnie roztwór 1-hydroksy-1H-benzotriazolu (0,0005 mola) w THF (5 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, wylano do wody i ekstrahowano DCM. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono, (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (0,29 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (10 ąm) (eluent: DCM/MeOH 99/1). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano, uzyskując 0,142 g (66%) związku pośredniego 25 (B).
c) Wytwarzanie
związek 1
Mieszaninę związku pośredniego 25 (B) (0,0002 mola) w TFA (1 ml) i MeOH (15 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 dni. Osad odsączono i osuszono. Pozostałość (0,08 g) rozpuszczono w MeOH/CH3CN. Osad odsączono, przemyto MeOH, następnie eterem dietylowym i osuszono, uzyskując 0,046 g związku 1 (B), [a]D 20=+32,85 (c=0,0047, DMF), temperatura topnienia 164°C.
P r z y k ł a d B2
Mieszaninę związku pośredniego 10 (0,0088 mola) i Pd/C 10% (1,3 g) w kwasie octowym (2 ml) i EtOH (200 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 9 dni, pod ciśnieniem 3 barów, następnie przesączono przez celit. Przesącz odparowano do sucha. Mieszaninę przesączono przez celit. Przesącz odparowano do sucha. Pozostałość rozpuszczono w DCM. Warstwę organiczną przemyto 10% węglanem potasu, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano, Pozostałość (2,7 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (15-40 ąm) (eluent: toluen/iPrOH/NH4OH 90/10/0,2). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano, uzyskując 0,29 g (8%) związku pośredniego 26.
Związek pośredni 26 przetworzono według przykładu [B1] z wytworzeniem 0,065 g (51%) związku 2, temperatura topnienia 243°C.
związek 2
PL 208 401 B1
P r z y k ł a d B3
Związek pośredni 10 przetworzono według przykładu [B1] z wytworzeniem 0,26 g (100%) związku 3, temperatura topnienia 135°C.
związek 3
P r z y k ł a d B4
Do mieszaniny związku pośredniego 2 (0,0039 mola) w THF (15 ml), w temperaturze 0°C, utrzymując przepływ azotu, dodano wodorek sodu 60% (0,0059 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez 1 godzinę, po czym kroplami dodano roztwór estru etylowego kwasu 2-(metylosulfonylo)-5-pirymidynokarboksylowego (0,0051 mola) w THF (10 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez 2 godziny, następnie utrzymywano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny wylano do wody z lodem i ekstrahowano EtOAc
Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano.
Pozostałość (2 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (15-40 μm) (eluent: DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0,1). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość krystalizowano z eteru dietylowego. Osad odsączono i osuszono, uzyskując 0,075 g związku pośredniego 27, temperatura topnienia 170°C. Związek pośredni 27 przetworzono według przykładu [B1] z wytworzeniem 0,236 g (64%) związku 4, temperatura topnienia 163°C.
związek 4
PL 208 401 B1
P r z y k ł a d B5 Wytwarzanie
Do mieszaniny związku pośredniego 2 (0,0036 mola) i estru etylowego kwasu 6-chloro-3-pirydynokarboksylowego (0,0047 mola) w DMF (20 ml), w temperaturze 0°C, utrzymując przepływ azotu, porcjami dodano 60% wodorek sodu (0,0043 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 90°C przez 12 godzin, następnie ochłodzono do temperatury pokojowej i wylano do wody z lodem. Dodano EtOAc. Mieszaninę ekstrahowano EtOAc. Warstwę organiczną przemyto wodą, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (1,7 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (15-40 μm) (eluent: DCM/EtOAc 85/15 następnie DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0,1). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (0,42 g) krystalizowano z eteru dietylowego. Osad odsączono i osuszono, uzyskując 0,36 g (22%) związku pośredniego 28, temperatura topnienia 186°C.
Związek pośredni 28 przetworzono według przykładu [B1] z wytworzeniem 0,155 g (62%) związku 5, temperatura topnienia 210°C.
P r z y k ł a d B6 Wytwarzanie
Do mieszaniny związku pośredniego 12 (0,0016 mola) w THF (10 ml), w temperaturze 0°C, utrzymując przepływ azotu, dodano wodorek sodu (0,0032 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, po czym kroplami dodano roztwór estru etylowego kwasu 2-(metylosulfonylo)-5-pirymidynokarboksylowego (0,0019 mola) w THF (10 ml) w temperaturze 0°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, po czym dodano lód
PL 208 401 B1 i EtOAc. Mieszaninę ekstrahowano EtOAc. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (0,75 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (15-40 μm) (eluent: DCM/MeOH 99/1). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano, uzyskują c 0,22 g (73%) zwią zku poś redniego 29.
Związek pośredni 29 przetworzono według przykładu [B1] z wytworzeniem 0,055 g (50%) związku 6, temperatura topnienia 179°C.
związek 6
P r z y k ł a d B7
Wytwarzanie
Do mieszaniny związku pośredniego 12 (0,0026 mola) w DMF (20 ml), w temperaturze 0°C, utrzymując przepływ azotu, dodano 60% wodorek sodu (0,0052 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez 1 godzinę, po czym, w temperaturze 0°C, kroplami dodano roztwór estru etylowego) kwasu 6-chloro-3-pirydynokarboksylowego (0,0034 mola) w DMF (10 ml). Mieszaninę utrzymywano w temperaturze pokojowej, następnie mieszano w temperaturze 90°C przez 12 godzin, wylano do wody z lodem i ekstrahowano DCM. Warstwę organiczną przemyto wodą, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (1,4 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (15-40 μm) (eluent: cykloheksan/EtOAc 60/40). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano uzyskując 0,5 g (42%) związku pośredniego 30.
Związek pośredni 30 przetworzono według przykładu [B1] z wytworzeniem 0,23 g (66%) związku 7, temperatura topnienia 157°C.
związek 7
PL 208 401 B1
P r z y k ł a d B8 Wytwarzanie
Mieszaninę związku pośredniego 14 (0,003 mola), estru etylowego kwasu 2-(metylosulfonylo)-5-pirymidynokarboksylowego (0,004 mola) i węglanu potasu (0,0061 mola) w acetonitrylu (30 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin, po czym wylano do wody i ekstrahowano EtOAc. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (1,4 g) krystalizowano z układu CH3CN/eter dietylowy. Osad odsączono i osuszono, uzyskując: 1,1 g (79%) związku pośredniego 31, temperatura topnienia 184°C.
Związek pośredni 31 przetworzono według przykładu [B1] z wytworzeniem 0,156 g (47%) związku 8, temperatura topnienia 290°C.
P r z y k ł a d B9 Wytwarzanie
Do mieszaniny związku pośredniego 16 (0,0022 mola) w THF (15 ml), w temperaturze 0°C, utrzymując przepływ azotu, dodano wodorek sodu (0,0044 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez 1 godzinę, po czym kroplami dodano roztwór estru etylowego kwasu 2-(metylosulfonylo)-5-pirymidynokarboksylowego (0,0029 mola) w THF (5 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny, wylano do wody z lodem i ekstrahowano EtOAc. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (1 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (15-40 pm) (eluent: DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0,1). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano, uzyskując 0,58 g (90%) związku pośredniego 32.
PL 208 401 B1
Związek pośredni 32 przetworzono według przykładu [B1] z wytworzeniem 0,091 g (50%) związku 9, temperatura topnienia 246°C.
P r z y k ł a d B10
Do mieszaniny związku pośredniego 18 (0,0032 mola) w THF (10 ml), w temperaturze 5°C, utrzymując przepływ azotu, porcjami dodano 60% wodorek sodu w oleju (0,0042 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut, po czym dodano roztwór estru etylowego kwasu 2-(metylosulfonylo)-5-pirymidynokarboksylowego (0,0039 mola) w THF (2 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin, po czym dodano 10% węglan potasu. Mieszaninę ekstrahowano DCM. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano do sucha. Pozostałość (1,6 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (15-40 ąm) (eluent: DCM 100 to DCM/MeOH 98/2). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano, uzyskując 0,9 g (60%) związku pośredniego 33.
Związek pośredni 33 przetworzono według przykładu [B1] z wytworzeniem 0,19 g (50%) związku 10, temperatura topnienia 210°C.
P r z y k ł a d B11 Wytwarzanie
PL 208 401 B1
Do mieszaniny związku pośredniego 23 (0,004 mola) w THF (10 ml), w temperaturze 5°C, utrzymując przepływ azotu, porcjami dodano wodorek sodu (0,0102 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę, po czym dodano roztwór estru 2-(metylosulfonylo)etylowego kwasu 5-pirymidynokarboksylowego (0,0053 mola) w THF (5 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Dodano 10% węglan potasu. Mieszaninę ekstrahowano DCM. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano do sucha. Pozostałość (1,1 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (15-40 μm) (eluent: DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,1). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano, uzyskując 0,17 g (9%) związku pośredniego 34, temperatura topnienia 189°C.
Związek pośredni 34 przetworzono według przykładu [B1] z wytworzeniem 0,194 g (68%) związku 11 (TRANS), temperatura topnienia 176°C.
Tablica F-1 przedstawia związki wytworzone według powyższych przykładów. W tablicy stosuje się następujące skróty: .C2HF3O2 oznacza trifluorooctan i nr związku, dotyczy numeru związku, przykład [Bn] dotyczy takiej samej metody jaką opisano w przykładach oznaczonych Bn. Pewne związki scharakteryzowano poprzez temperaturę topnienia (t.t.)
Tablica F-l
0 H k Λ /\ λ 0 hc< X N N 0 H ! Ϊ J U
(B); Związek nr 1; Przykład [BI];temperatura topnienia. 164°C (A); Związek nr 12; Przykład [BI]; t.t. 175°C
PL 208 401 B1
“°Α ®i śA X 0 ®A xNH \ Ύ A^ A A H0® 0 X X- j PA ό A A Ά yA
Związek nr 2; Przykład (B2] ; Związek nr 3; Przykład [B3] ;
t. t. 243°C t. t. 135°C
0 0
HO Jt HO. ' 1
''t® YY; 0 0
H A «Ύ xN\ X Ά A^ A A H YY
Χ.Α
.h20 (1:1) · C2HF3O2 (1:1) / Związek nr 4; Przykład [B4] ;
Związek nr 13 ; Przykład [B3] t. t. 163°C
0 II 0
“%,X 0 HA Λ A® 0
H ΑχΡ Ά H yP® ~ » A A A A Y.
Związek nr 5; Przykład [B5 ] ; Związek nr 6; Przykład [B6] ;
t. t. 210°C t. t. 179°C
0 || Pil
H0-P tl 0 pljl 0 H A
AAx A H XxkJ L n pP.
A hcA r A®
Związek nr 7; Przykład [B7] ; Związek nr 8; Przykład [B8] ;
t. t. 157°C t. t. 290°C
O 0
HO Jl KO. A
A< 0 Xr 0
H Y^NPf ó H k Xy A H P® A® A ®
A A AA
PL 208 401 B1
Związek nr 9; Przykład [B9] ; t.t. 246°C Związek nr 10; Przykład [B10]; t.t. 210°C
0 n r .ν h o u rC0 0 H0·- JU N V^ N 0 H L i 5
Związek nr 14; Przykład [B10], t.t. 150°2 TRANS; Związek nr 11; Przykład [Bil]; t.t. 176°C
C. Przykład farmakologiczny
Test hamowania deacetylazy histonowej in vitro (patrz przykład C.1) służy do określenia hamowania aktywności enzymatycznej HDAC uzyskanej przy zastosowaniu związków o wzorze (I).
Aktywność komórkową związków o wzorze (I) określono na komórkach guza A2780, stosując test kolorymetryczny dla oceny toksyczności komórkowej lub przeżywalności of Immunological Methods 65: 55-63,1983) (patrz przykład C.2).
Kinetyka rozpuszczalności w środowisku wodnym określa zdolność związku do pozostawania w roztworze wodnym po rozcieńczeniu (patrz przykład C.3).
Roztwory podstawowe DMSO rozcieńczono jednym buforem wodnym 3 następujących po sobie etapach. Dla każdego rozcieńczenia mętność zmierzono stosując nefelometr.
Metabolizacja leków oznacza, że rozpuszczalny w tłuszczach związek ksenobiotyczny lub endobiotyczny ulega transformacji enzymatycznej do polarnego, rozpuszczalnego w wodzie i usuwalnego metabolitu (metabolitów). Głównym organem metabolizującym lek jest wątroba. Produkty metabolizacji są często mniej aktywne niż lek macierzysty lub nieaktywne. Jednakże, pewne metabolity mogą wykazywać zwiększoną aktywność lub działanie toksyczne. Zatem metabolizacja leku może obejmować zarówno procesy „detoksyfikacji i „toksyfikacji. Jednym spośród głównych układów enzymatycznych determinujących zdolność organizmu do radzenia sobie z lekami i środkami chemicznymi są monooksygenazy cytochromu P450, które są enzymami zależnymi od NADPH. Trwałość metaboliczną związków można określić in vitro posługując się ludzką tkanką w postaci subkomórkowej (patrz przykład C.4). Trwałość] metaboliczną związków wyrażono tu jako leku zmetabolizowanego po 15 minutach inkubacji tych związków z mikrosomami. Oznaczenie ilościowe związków wykonano metodą analizy LC-MS.
Białko p53 - supresor nowotworu, w odpowiedzi na uszkodzenie DNA aktywuje transkrypcyjnie wiele genów obejmujących gen WAF1/CIP1. Produkt genu WAF1 o wielkości 21 kDa znaleziono w kompleksie składającym się z cyklin, kinaz cyklinozależnych (CDK) i antygenu jądrowego proliferujących komórek (PCNA) w komórkach prawidłowych lecz nie w komórkach transformowanych i wydaje się, że jest on uniwersalnym inhibitorem aktywności CDK. Jedną konsekwencją wiązania z p21WAF1 i hamowania CDK jest zapobiegnięcie fosforylacji zależnej od CDK i późniejszej inaktywacji białka Rb, co ma zasadnicze znaczenie dla kontynuacji cyklu komórkowego. Indukcja p21WAF1 w odpowiedzi na kontakt komórki z inhibitorem HDAC jest zatem silnym i specyficznym wskaźnikiem hamowania kontynuacji cyklu komórkowego zarówno w fazie G1 jak i G2.
Zdolność związków do indukowania p21WAF1 zmierzono, posługując się testem immunoenzymatycznym z zastosowaniem p21WAF1 (WAF1 ELISA firmy Oncogene). Test p21WAF1 jest „sandwiczowym enzymatycznym testem immunologicznym w którym stosuje się zarówno mysie przeciwciała monoklonalne jak i królicze przeciwciała poliklonalne. Królicze przeciwciało poliklonalne, specyficzne względem ludzkiego białka WAF1, unieruchomiono na powierzchni plastikowych studzienek dostarczonych w zestawie. Dowolne p21WAF występujące w próbce do testu zwiąże się z przeciwciałem wychwytującym. Detektorowe przeciwciało monoklonalne z dołączoną grupą biotynową także rozpoznaje ludzkie białko p21WAF1 zwiąże się z dowolnym p21WAF1 utrzymywanym przez przeciwciało wychwytujące. Przeciwciało detektorowe, z kolei, wiązane jest przez sprzężoną z peroksydazą chrza30
PL 208 401 B1 nową streptawidynę. Peroksydaza chrzanowa katalizuje konwersję dającego barwny produkt substratu - tetrametylobenzydyny z bezbarwnego roztworu do niebieskiego roztworu (lub żółtego po dodaniu odcznnika przerywającego reakcję), intensywność którego jest proporcjonalna do ilości białka p21WAF1 związanego z płytką. Barwny produkt reakcji ocenia się ilościowo stosując spektrofotometr. Oznaczenie ilościowe uzyskuje się wykreślając krzywą wzorcową stosując znane stężenia p21WAF1 (dostarczone liofilizowanej (patrz przykład C.5).
P r z y k ł a d C1: Test hamowania deacetylazy histonowej in vitro;
Ekstrakty jądrowe HeLa (dostawca: i Biomol) inkubowano w 60 ąg/ml z 2x10-8 M znakowanego radioaktywnie peptydu - substratu. Jako substrat do pomiaru aktywności HDAC zastosowano syntetyczny peptyd, tj. sekwencję aminokwasów 14-21 histonu H4. Substrat ma dołączoną grupę biotynową na części NH2-końcowej oraz grupę dystansującą z kwasu 6-aminoheksanowego i zabezpieczony jest na części COOH-końcowej grupą amidową i specyficznie do lizyny 16 dołączona jest grupa [3H]acetylowa. Substrat, biotyna-(kwas 6-aminoheksanowy) Gly-Ala-([3H]-acetylo-Lys-Arg-His-Arg-Lys-Val-NH2), dodano w buforze zawierającym 25 mM Hepes, 1 M sacharozę, 0,1 mg/ml BSA i 0,01% Triton X-100 przy pH 7,4. Po upływie 30 minut reakcję deacetylowania zakończono dodając HCl i kwas octowy, (stężenie końcowe odpowiednio 0,035 mM i 3,8 mM). Po przerwaniu reakcji, niezwiązany -3H-octan ekstrahowano octanem etylu. Po wymieszaniu i odwirowaniu, zmierzono radioaktywność w próbce z fazy górnej (organicznej) w liczniku promieniowania β. W każdym doświadczeniu równolegle badano kontrole (ekstrakt jądrowy HeLa i DMSO bez związku), ślepą próbę (DMSO lecz bez ekstraktu jądrowego HeLa lub związku) i próbki (związek rozpuszczony w DMSO i ekstrakt jądrowy HeLa). Na początek, związki badano w stężeniu 10-5 M. Gdy związki wykazały aktywność przy 10-5 m, wykreślano krzywą odpowiedzi w zależności od stężenia, w którym badano związki dla stężeń pomiędzy 10-5 m i 10-12 M. w każdym teście wartość uzyskaną dla ślepej próby odejmowano zarówno od wartości uzyskanej dla kontroli jak i dla próbki. Próbka kontrolna reprezentowała 100% deacetylacji substratu. Dla każdej próbki radioaktywność wyrażono jako procent średniej wartości próbek kontrolnych. Gdy to odpowiednie obliczono wartości IC50 (stężenie leku, potrzebne do zmniejszenia ilości metabolitów do 50% kontroli) stosując analizę probitów dla stopniowanych danych. Działanie związków testowych przedstawiono jako pIC50 (wartość log ujemnego wartości IC50). Wszystkie badane związki miały pIC50 5:7 (patrz tablica F-2)
P r z y k ł a d C.2: Określanie aktywności związku hamującej proliferację komórek A2780
Wszystkie badane związki rozpuszczono w DMSO, a dalsze rozcieńczenia wykonano w medium hodowlanym. W testach proliferacji komórkowej końcowe stężenia DMSO nigdy nie przekraczały 0,1% (objętościowo). Próbki kontrolne zawierały komórki A2780 i DMSO bez związku i próby ślepe zawierały DMSO bez komórek. MTT rozpuszczono w ilości 5 mg/ml w PBS. Przygotowano bufor glicynowy składający się z 0,1 M glicyny i 0,1 M NaCl buforowany do pH 10,5 z zastosowaniem NaOH (1 N) (wszystkie odczynniki otrzymano z firmy Merck).
Komórki ludzkiego raka jajnika A2780 (dar Dr. T.C. Hamilton'a [Fox Chase Cancer Centre, Pennsylvania, USA]) hodowano w podłożu RPMI 1640 uzupełnionym 2 mM L-glutaminą, 50 ąg/ml gentamycyną i 10% płodową surowicą bydlęcą. Komórki rutynowo utrzymywano jako hodowle jednowarstwowe w temperaturze 37°C w nawilżanym powietrzu zawierającym 5% CO2. Komórki pasażowano raz tydzień stosując roztwór trypsyna/EDTA w stosunku 1:40. Wszystkie media i dodatki otrzymano od firmy Life Technologies. Komórki nie były zanieczyszczone mykoplazmą co określono stosując zestaw Gen-Probe Mycoplasma Tissue Culture (dostawca: BioMerieux).
Komórki wysiano w 96-studzienkowych płytkach hodowlanych NUNC™ (Dostawca: Life Technologies) i pozostawiono przez noc aby przylgnęły do plastiku. Gęstości stosowane w posiewach wynosiły 1500 komórek na studzienkę w objętości całkowitej medium 200 ąl. Po przylgnięciu komórek do płytek, zmieniono medium i dodano leki i/lub rozpuszczalniki do objętości końcowej 200 ąl. Po czterech dniach inkubacji, medium zastąpiono 200 ąl świeżego medium i oszacowano gęstość i żywotność komórek stosując test wykorzystujący MTT. Do każdej studzienki dodano 25 ąl roztworu MTT i komórki inkubowano dalej przez 2 godziny w temperaturze 37°C. Medium następnie ostrożnie odessano i rozpuszczono niebieski produkt MTT-formazan dodając 25 ąl buforu glicynowego a następnie 100 ąl DMSO. Płytki testowe wytrząsano przez 10 minut na wytrząsarce płytkowej i zmierzono absorbancję przy 540 nm stosując 96-studzienkowy spektrofotometr Emax (Dostawca: Sopachem). W doświadczeniu tym, wyniki dla każdego wariantu eksperymentalnego są średnią z 3 studzienek. W celu wstępnej klasyfikacji, związki badano w jednym ustalonym stężeniu 10-6 M. Dla czynnych związków, doświadczenia powtórzono w celu ustalenia krzywych odpowiedzi w pełnym zakresie stężeń. W każPL 208 401 B1 dym doświadczeniu, kontrole (bez leku) i ślepą próbę (bez komórek lub leków) testowano jednocześnie. Wartość uzyskaną dla ślepej próby odjęto od wartości wszystkich prób kontrolnych i wartości próbki. Dla każdej próbki, średnią wartość proliferacji komórkowej (w jednostkach absorbancji) wyrażono jako procent średniej wartości proliferacji komórkowej kontroli. Gdy to odpowiednie obliczono wartości IC50 (stężenie leku, potrzebne do zmniejszenia proliferacji komórkowej do 50% kontroli) stosując analizę probitów dla stopniowanych danych (Finney, D.J., Probit Analyses, wydanie 2 Rozdział 10, Graded Responses, Cambridge University Press, Cambridge 1962). Działanie związków testowych przedstawiono jako pIC50 (wartość log ujemnego wartości IC50). Większość badanych związków wykazała aktywność komórkową w stężeniu testowym 10-6 M i 12 związków miało pIC50 > 5 (patrz tablica F-2)
P r z y k ł a d C.3: Kinetyka rozpuszczalności w środowisku wodnym
W pierwszym etapie rozcieńczania, 10 μl zatężonego roztworu podstawowego aktywnego związku rozpuszczono w DMSO (5 mM), dodano do 100 μl buforu fosforanowocytrynianowego pH 7,4 i mieszano. W drugim etapie rozcieńczania, próbkę (20 μθ z pierwszego etapu rozcieńczania rozpuszczono dalej w 100 μl buforu fosforanowocytrynianowego pH 7,4 i mieszano. Na koniec, w trzecim etapie rozcieńczania, próbkę (20 μθ z drugiego etapu rozcieńczania rozcieńczono dalej w 100 μl buforu fosforanowocytrynianowego pH 7,4 i mieszano. Wszystkie rozcieńczenia przeprowadzono w 96-studzienkowych płytkach. Bezpośrednio po ostatnim etapie rozcieńczania zmierzono mętność próbkach z trzech kolejnych etapów rozcieńczania stosując nefelometr. Rozcieńczenie dla każdego związku wykonano w trzech powtórzeniach aby wykluczyć sporadyczne błędy. Opierając się na pomiarach mętności związki podzielono na 3 klasy. Związki o wysokiej rozpuszczalności otrzymały 3 punkty i w przypadku tych związków pierwsze rozcieńczenie jest klarowne. Związki o średniej rozpuszczalności otrzymały 2 punkty. W przypadku tych związków pierwsze rozcieńczenie nie jest klarowne, a drugie rozcieńczenie jest klarowne. Związki o niskiej rozpuszczalności otrzymały 1 punkt i w przypadku tych związków zarówno pierwsze jak i drugie rozcieńczenie nie jest klarowne.
Zmierzono rozpuszczalność 11 związków. Sześć związków uzyskało 3 punkty, dwa związki uzyskały 2 punkty i trzy związki uzyskały 1 punkt (patrz tablica F-2).
P r z y k ł a d C.4: Trwałość metaboliczna
Subkomórkowe preparaty tkankowe przygotowano według opisu Gorrod'a i in. (Xenobiotica 5: 453-462,1975) metodą rozdzielania przez wirowanie po wcześniejszym mechanicznym shomogenizowaniu tkanki. Tkankę wątroby przepłukano oziębionym lodem buforem 0,1 M Tris-HCl (pH 7,4) w celu wypłukania nadmiaru krwi. Tkankę następnie osuszono na bibule, zważono i pocięto na duże fragmenty stosując nożyce chirurgiczne. Kawałki tkanki shomogenizowano w 3 objętościach oziębionego lodem 0,1 M buforu fosforanowego (pH 7,4) stosując homogenizator Potter-S (Braun, Italy) zaopatrzony w teflonowy tłuczek lub homogenizator Sorvall Omni-Mix, przez 7 x 10 sekund. W obu przypadkach, w trakcie procesu homogenizacji, naczynie utrzymywano w/na lodzie.
Homogenaty tkankowe wirowano przy 9000 x g przez 20 minut w temperaturze 4°C stosując wirówkę Sorvall lub Beckman Ultracentrifuge. Uzyskany supernatant przechowywano w temperaturze -80°C i oznaczono jako ,,S9”.
Frakcję S9 można następnie dalej wirować przy 100000 x g przez 60 minut (4°C) stosując wirówkę Beckman Ultracentrifuge. Uzyskany supernatant zassano ostrożnie, rozdzielono na próbki i opisano jako „cytozol. Osad zawieszono ponownie w 0,1 M buforze fosforanowym (pH 7,4) w końcowej objętości 1 ml na 0,5 g wyjściowej masy tkanki i opisano jako „mikrosomy.
Wszystkie frakcje subkomórkowe podzielono na próbki, zamrożono natychmiast w ciekłym azocie i przechowywano w temperaturze -80°C aż do zastosowania.
Dla badanych próbek, mieszanina inkubacyjna zawierała PBS (0,1M), związek (5 nm), mikrosomy (1 mg/ml) i układ wytwarzający NADPH (0,8 mM glukozo-6-fosforan, 0,8 mM chlorek magnezu i 0,8 jednostki dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej). Próbki kontrolne zawierały taki sam materiał lecz mikrosomy zastąpiono inaktywowanymi mikrosomami (10 minut w temperaturze 95 stopni Celsjusza). Odzysk związków z próbek kontrolnych wynosił zawsze 100%.
Mieszaniny inkubowano wstępnie przez 5 minut w temperaturze 37 stopni Celsjusza. Reakcję rozpoczęto w punkcie czasowym zero (t = 0) dodając 0,8 mM NADP i próbki inkubowano przez 15 minut (t = 15). Reakcję zakończono dodając 2 objętości DMSO. Następnie próbki wirowano przez 10 minut przy 900 x g i supernatanty przechowywano w temperaturze pokojowej przez nie dłużej niż 24 godziny przed analizą. Wszystkie inkubacje przeprowadzono w dwóch powtórzeniach.
PL 208 401 B1
Analizę supernatantów przeprowadzono posługując się analizą LC-MS. Elucję próbek przeprowadzono na Xterra MS CIS (50 x 4,6 mm, 5 (Am, Waters, US). Zastosowano system Alliartce 2790 (Dostawca: Waters, US) HPLC. Eluowano buforem A (25 mM octan amonowy (pH 5,2) w mieszaninie H2O/acetonitryl (95/5)), rozpuszczalnikiem B był acetonitryl i rozpuszczalnikiem C metanol, przy szybkości przepływu 2,4 ml/minutę. Stosowany gradient zwiększył stężenie fazy organicznej od 0% przez 50% B i 50% C w ciągu 5 minut aż do 100% B w ciągu 1 minuty w sposób liniowy a stężenie fazy organicznej utrzymywano stałe jeszcze przez 1,5 minuty. Całkowita objętość wstrzykniętej próbki wynosiła 25 pl.
Jako detektor zastosowano trójkwadrupolowy spektrometr masowy Quattro (dostawca: Micromass, Manchester, UK) zaopatrzony w źródło ESI. Ustawienia źródła i temperatury desolwatacji wynosiły odpowiednio 120 i 350°C i jako gaz rozpraszający i suszący zastosowano azot. Dane zbierano w trybie dodatniego skanowania (reakcja (pojedynczego jonu). Napięcie stożkowe ustalono na 10 V i czas opóźnienia wynosił 1 sekundę. Trwałość metaboliczną wyrażono jako % metabolizacji związku po 15 minutach inkubacji z aktywnymi mikrosomami (E(act)) % zmetabolizowania = 100% całkowity prąd jonowy (TIC) E(act) w t = 15 TIC E(act) w t = 0 λ
x100
Związki wykazujące TIC E(act) procent zmetabolizowania poniżej 20% określono jako bardzo trwałe metabolicznie. Związek wykazujący zmetabolizowanie pomiędzy 20 i 70% określono jako związek średnio trwały, a związki wykazujące procent metabolizacji większy niż 70 określono jako mało trwałe metabolicznie. W każdym przypadku gdy oceniano trwałość metaboliczną stosowano trzy związki odniesienia. Jako związek o małej trwałości metabolicznej zastosowano werapamil (% zmetabolizowania = 73%). Jako związek o średniej trwałości metabolicznej zastosowano cyzapryd (% zmetabolizowania 45%) i jako związek o średniej do dużej trwałości metabolicznej zastosowano propanol (25% zmetabolizowania). Te związki odniesienia użyto w celu potwierdzenia ważności testu trwałości metabolicznej.
Badano dziesięć związków. Sześć związków wykazało procent zmetabolizowania poniżej 20% i cztery związki wykazywały procent zmetabolizowania pomiędzy 20 i 70%.
P r z y k ł a d C.5: zdolność do indukcji p21
Poniższy protokół zastosowano w celu określenia poziomu ekspresji białka p21 ludzkich komórkach raka jajnika A2780. Komórki A2780 (20000 komórek/180 pl) wysiano w 96-studzienkowych płytkach w medium RPMI 1640 uzupełnionym 2 mM L-glutaminą, 50 pg/ml gentamycyną i 10% płodową surowicą bydlęcą. Związki dodano na 24 godziny przed lizą komórek, w stężeniach końcowych 10-5, 10-6 10-7 i 10-8 M. Wszystkie badane związki rozpuszczono w DMSO, a dalsze rozcieńczenia wykonano w medium hodowlanym. Supernatanty usunięto znad komórek 24 godziny po dodaniu związku. Komórki przemyto 200 pl oziębionego lodem PBS. Zawartość studzienek zassano i dodano 30 pl buforu do lizy (50 mM Tris-HCl (pH 7,6), 150 mM NaCl, 1% Nonidet p40 i 10% glicerol). Inkubację płytek prowadzono przez noc w temperaturze -70°C.
Odpowiednią liczbę studzienek do mikromiareczkowania wyjęto z plastikowego woreczka i umieszczono i na pustym stojaku. Wytworzono roztwór roboczy (1 x) buforu do przemywania (20 x stężony roztwór do przemywania płytek: 100 ml 20-krotnie zatężonego roztworu PBS i surfaktanta, zawierający 2% chloroacetamid). Liofilizowany wzorzec p21WAF odtworzono z zastosowaniem destylowanej H2O po czym rozcieńczono rozcieńczalnikiem do próbek (dostarczonym w zestawie).
Próbki wytworzono rozcieńczając je 1:4 w rozcieńczalniku do próbek. Próbki (100 pl) i wzorce p21WAF1 (100 pl) pipetowano do odpowiednich studzienek i inkubowano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Studzienki przemyto 3 razy 1x buforem do przemywania po czym do każdej studzienki pipetowano 100 pl odczynnika zawierającego przeciwciało detektorowe (roztwór przeciwciała monoklonalnego p21WAF1 z dołączoną grupą biotynową). Inkubacje prowadzono w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę po czym studzienki przemyto trzy razy 1x buforem do przemywania. Koniugat 400x (koniugat peroksydaza-streptawidyna: 400-krotnie zatężony roztwór) rozcieńczono i do studzienek dodano 100 pl roztworu 1x. Inkubacje prowadzono w temperaturze pokojowej przez 30 minut po czym przemyto 3 razy 1x buforem do przemywania i 1 raz destylowaną H2O. Roztwór substratu (substratu tworzącego barwnik) (100 pl) dodano do studzienek i przez 30 minut prowadzono inkubację w ciemności w temperaturze pokojowej. Roztwór przerywający reakcję dodano do każdej studzienki w takiej samej kolejności jak uprzednio dodano roztwór substratu. Absorbancję w każdej studzience zmierzono stosując spektrofotometryczny czytnik płytkowy przy dwóch długościach fali 450/595 nm. W każdym doświadczeniu, kontrole (bez leku) i ślepą próbę (bez komórek lub leków) testowano jednoczePL 208 401 B1 śnie. Wartość uzyskaną dla ślepej próby odjęto od wartości wszystkich prób kontrolnych i wartości próbek. Dla każdej próbki, wartość indukcji p21WAF1 (w jednostkach absorbancji) wyrażono jako procent wartości p21WAF1 w kontroli. Jako istotną indukcję zdefiniowano procent indukcji większy niż 130%. W teście tym badano jedenaście związków. Wszystkie wykazały znaczącą indukcję.
T a b l i c a F-2:
Tablica F-2 przedstawia wyniki uzyskane dla związków badanych według przykładów C.1, C.2, C.3
Numer związku Aktywność enzymu pIC50 Aktywność komórkowa pIC50 Punktacja rozpuszczalności
1 7,723 6,232 2
2 8,059 5,691 1
3 7,647 5,62 1
4 8,097 6,248 1
5 7,549 5,689
6 7,421 6, 384 3
7 7,323 5,69 3
8 7,487 7,438 3
9 7,609 <5 3
10 7, 65 5,966 3
11 7,553 <5 3
12 7,528 6,01 2
13 7,361 5,773
14 6,614
D. Przykład kompozycji: Tabletki powlekane błoną
Wytwarzanie rdzenia tabletki
Mieszaninę 100 g związku o wzorze (I), 570 g laktozy i 200 g skrobii starannie wymieszano i nawilżono z zastosowaniem roztworu 5 g dodecylosiarczanu sodu i 10 g poliwinyllopirolidonu w około 200 ml wody. Wilgotną mieszaninę proszku przesiano, osuszono i przesiano ponownie. Następnie dodano 100 g celulozy mikrokrystalicznej i 15 g uwodornionego oleju roślinnego. Całość dokładnie zmieszano i sprasowano na tabletki, uzyskując 10000 tabletek przy czym każda zawierała 10 mg związku o wzorze (I).
Otoczka
Do roztworu 10 g metylocelulozy 75 ml denaturowanego etanolu dodano roztwór 5 g etylocelulozy w 150 ml dichlorometanu.
Następnie dodano 75 ml dichlorometanu i 2,5 ml 1,2,3-propanotriolu. 10 g poliglikolu etylenowego rozpuszczono w 75 ml dichlorometanu. Drugi roztwór dodano do poprzedniego po czym dodano 2,5 g oktadekanonianu magnezu, 5 g poliwinylopirolidonu i 30 ml zatężonej barwnej zawiesiny i całość homogenizowano. Rdzenie tabletek powleczono tak otrzymaną mieszaniną w urzą dzeniu do powlekania.

Claims (14)

1. Pochodna piperazynylowa, piperydynyIowa i morfolinyIowa o wzorze (I)
PL 208 401 B1 jej farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne i stereochemiczne formy izomeryczne, w którym to wzorze t oznacza 0 lub 1;
każdy Q oznacza atom węgla;
każdy X oznacza atom azotu;
każdy Y oznacza atom azotu lub atom węgla;
każdy Z oznacza atom tlenu; atom azotu podstawiony wodorem, metylem lub benzylem; -CH2lub -CH(OH)-;
R1 oznacza -C(O)-NH-OH;
R2 oznacza atom wodoru;
-L- oznacza -NH-SO2- lub -NH-C(O)-;
(ID oznacza 1,1 '-bifen-4-yl lub 2-naftyl
2. Związek według zastrz. 1, w którym t oznacza 0
3. Związek według zastrz. 1, w którym t oznacza 1; każdy Y oznacza atom azotu; każdy Z oznacza atom tlenu lub -CH2-;
4. Związek według zastrz. 1, 2 albo 3 wybrany ze związków nr 4, nr 10, nr 8, nr 6, nr 1, nr 12 i nr 14.
0 0 h L ί y Ν Ν /\/X Ν 11 U ·”Χ 0 H0-nA^N 0 » L i y u °W Związek nr 4 Związek nr 10 r? - Γϊθ h /\γΧ\/Χθ/ .N JI ^.N 0 HO OO 0 HO lt n \O N 0 Ν N Związek nr 8 Związek nr 6 0 HO. Jt N N 0 »11 y 0 HCO Ν Ή N 0 » L i y hi ΧΡθΧ^'0 cj ·”ΙΧ (B); Związek nr 1 (A); Związek nr 12 0 H0\ O 'CO Związek nr 14
PL 208 401 B1
5. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalne nośniki oraz substancję terapeutycznie czynną, znamienna tym, że zawiera jako substancję terapeutycznie czynną skuteczną ilość związku określonego w zastrz. 1.
6. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalne nośniki oraz substancję terapeutycznie czynną, znamienna tym, że zawiera jako substancję terapeutycznie czynną skuteczną ilość związku określonego w zastrz. 3 albo 4.
7. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik oraz substancję terapeutycznie czynną, znamienna tym, że zawiera jako substancję terapeutycznie czynną skuteczną ilość związku określonego w zastrz. 2.
8. Związek określony w zastrz. 1 do stosowania jako lek.
9. Związek określony w zastrz. 3 albo 4 do stosowania jako lek.
10. Związek określony w zastrz. 2 do stosowania jako lek.
11. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia chorób proliferacyjnych.
12. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 3 albo 4 do wytwarzania leku do leczenia chorób proliferacyjnych.
13. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 2 do wytwarzania leku do leczenia chorób proliferacyjnych.
14. Sposób wytwarzania związku określonego w zastrz. 1, znamienny tym, że związek pośredni o wzorze (II) poddaje się reakcji z odpowiednim kwasem, korzystnie kwasem trifluorooctowym z wytworzeniem kwasu hydroksamowego o wzorze (I-a), w którym R1 oznacza -C(O)NH(OH), a t, Q, X, Y, Z, R1, R2, L i mają znaczenia zdefiniowane w zastrz. 1.
PL371036A 2002-03-13 2003-03-11 Pochodne piperazynylowe, piperydynylowe i morfolinylowe, sposób ich wytwarzania, kompozycja je zawierająca oraz ich zastosowanie PL208401B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36379902P 2002-03-13 2002-03-13
EP0214833 2002-12-23

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL371036A1 PL371036A1 (pl) 2005-06-13
PL208401B1 true PL208401B1 (pl) 2011-04-29

Family

ID=27806441

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL371036A PL208401B1 (pl) 2002-03-13 2003-03-11 Pochodne piperazynylowe, piperydynylowe i morfolinylowe, sposób ich wytwarzania, kompozycja je zawierająca oraz ich zastosowanie

Country Status (22)

Country Link
US (2) US7592450B2 (pl)
JP (1) JP4674045B2 (pl)
KR (1) KR20040093692A (pl)
CN (2) CN100396679C (pl)
AR (1) AR039565A1 (pl)
AT (1) ATE398615T1 (pl)
AU (1) AU2003218735B2 (pl)
BR (1) BR0307606A (pl)
CA (1) CA2475766C (pl)
DE (1) DE60321667D1 (pl)
DK (1) DK1485378T3 (pl)
EA (1) EA007270B1 (pl)
ES (1) ES2307909T3 (pl)
HR (1) HRP20040804A2 (pl)
IL (1) IL164004A (pl)
MX (1) MXPA04008795A (pl)
NO (1) NO20044135L (pl)
NZ (1) NZ534833A (pl)
OA (1) OA12788A (pl)
PL (1) PL208401B1 (pl)
TW (1) TWI283676B (pl)
WO (1) WO2003076438A1 (pl)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6897220B2 (en) 2001-09-14 2005-05-24 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US7868204B2 (en) 2001-09-14 2011-01-11 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
CN1578663B (zh) 2001-09-14 2011-05-25 梅特希尔基因公司 组蛋白脱乙酰化酶抑制剂
EP1485348B1 (en) * 2002-03-13 2008-06-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Carbonylamino-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
US7767679B2 (en) 2002-03-13 2010-08-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Sulfonylamino-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
MXPA04008795A (es) * 2002-03-13 2004-11-26 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de piperazinilo, piperidinilo y morfolino como novedosos inhibidores de la desacetilasa de histona.
DE60333260D1 (en) * 2002-03-13 2010-08-19 Janssen Pharmaceutica Nv Histone-deacetylase-inhibitoren
TWI319387B (en) 2002-04-05 2010-01-11 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives
JP4809228B2 (ja) 2003-09-24 2011-11-09 メチルジーン インコーポレイテッド ヒストンデアセチラーゼの阻害剤
US7253204B2 (en) 2004-03-26 2007-08-07 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
CA2566525A1 (en) 2004-06-14 2005-12-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiophene derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
WO2005121120A1 (en) 2004-06-14 2005-12-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiophene hydroxamic acid derivatives and their use as hdac inhibitors
PL1781639T3 (pl) * 2004-07-28 2012-07-31 Janssen Pharmaceutica Nv Podstawione pochodne indolilo-alkiloaminowe jako nowe inhibitory deacetylazy histonowej
UA86066C2 (ru) 2004-07-28 2009-03-25 Янссен Фармацевтика Н.В. Производные замещенного пропенилпиперазина как ингибиторы гистондеацетилазы
KR101282833B1 (ko) * 2004-07-28 2013-07-08 얀센 파마슈티카 엔.브이. 신규한 히스톤 디아세틸라제 저해제로서의 치환된프로페닐피페라진 유도체
NZ552501A (en) * 2004-08-11 2010-03-26 Kyorin Seiyaku Kk Novel cyclic aminobenzoic acid derivative
ITFI20050041A1 (it) * 2005-03-15 2006-09-16 Menarini Internat Operations Luxembourg Sa Idrossammati come inibitori dell'istone deacelitasi, loro preparazione e formulazioni farmaceutiche che li contengono
EP1719508A1 (en) * 2005-05-06 2006-11-08 Yih-Lin Chung Use of histone deacetylase inhibitors for the prevention or treatment of joint destruction
EP1885710B1 (en) * 2005-05-18 2015-08-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted aminopropenyl piperidine or morpholine derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
BRPI0613429A2 (pt) 2005-07-14 2009-02-10 Takeda San Diego Inc inibidores de histona desacetilase
EP2258357A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
JP2009506069A (ja) 2005-08-26 2009-02-12 ブレインセルス，インコーポレイティド ムスカリン性受容体調節による神経発生
AU2006304787A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by PDE inhibition
US7884105B2 (en) 2005-10-27 2011-02-08 Janssen Pharmaceutica, N.V. Squaric acid derivatives as inhibitors of histone deacetylase
US20070112017A1 (en) 2005-10-31 2007-05-17 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
CA2635015C (en) * 2006-01-19 2014-06-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted indolyl-alkyl-amino-derivatives as inhibitors of histone deacetylase
EP1979328B1 (en) * 2006-01-19 2012-12-26 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase
WO2007082873A1 (en) * 2006-01-19 2007-07-26 Janssen Pharmaceutica N.V. Heterocyclylalkyl derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
CA2631874C (en) 2006-01-19 2014-11-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase
RS51191B (sr) * 2006-01-19 2010-10-31 Janssen Pharmaceutica N.V. Derivati aminofenila kao novi inhibitori histon deacetilaze
AU2007206942B2 (en) 2006-01-19 2012-08-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
AU2007234843B2 (en) 2006-04-07 2013-07-11 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
EP2026813A2 (en) 2006-05-09 2009-02-25 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
EP2021000A2 (en) 2006-05-09 2009-02-11 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
JP2010502722A (ja) 2006-09-08 2010-01-28 ブレインセルス，インコーポレイティド ４−アシルアミノピリジン誘導体を含む組み合わせ
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
US8030344B2 (en) 2007-03-13 2011-10-04 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
DK2274301T3 (da) 2008-03-27 2013-01-02 Janssen Pharmaceutica Nv Azabicyclohexylsubstituerede indolylalkylaminoderivater som hidtil ukendte inhibitorer af histondeacetylase
EP2315521B1 (en) * 2008-06-12 2014-05-21 Janssen Pharmaceutica NV Diamino-pyridine, pyrimidine, and pyridazine modulators of the histamine h 4 receptor
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
EP2451790A4 (en) * 2009-07-07 2012-12-26 Anthem Biosciences Private Ltd INHIBITORS OF HISTONE DEACETYLASE
EP2683371B1 (en) 2011-03-09 2020-10-21 Cereno Scientific AB Compounds and methods for improving impaired endogenous fibrinolysis using histone deacetylase inhibitors
WO2013142817A2 (en) 2012-03-23 2013-09-26 Dennis Brown Compositions and methods to improve the therapeutic benefit of indirubin and analogs thereof, including meisoindigo
WO2013146542A1 (ja) 2012-03-27 2013-10-03 テルモ株式会社 イントロデューサー
EP3259249A4 (en) * 2015-02-16 2019-02-13 B.G. Negev Technologies & Applications Ltd., at Ben-Gurion University INTRODUCTION OF ALKYL SUBSTITUENTS IN AROMATIC COMPOUNDS
EP4387965A2 (en) 2021-08-18 2024-06-26 ChemoCentryx, Inc. Aryl sulfonyl compounds as ccr6 inhibitors
WO2023023532A2 (en) 2021-08-18 2023-02-23 Chemocentryx, Inc. Aryl sulfonyl (hydroxy) piperidines as ccr6 inhibitors
WO2023178035A1 (en) 2022-03-14 2023-09-21 Slap Pharmaceuticals Llc Multicyclic compounds
CN116120261B (zh) * 2022-11-30 2024-01-23 浙大宁波理工学院 一种3-[（4-磺胺哌嗪-1-基）甲基]苯甲酸类化合物的制备方法

Family Cites Families (84)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB901749A (en) 1957-12-06 1962-07-25 Ciba Ltd New 2-substituted pyrimidines
BE637271A (pl) 1963-04-04 1900-01-01
US4049811A (en) 1968-07-23 1977-09-20 Boehringer Mannheim G.M.B.H. Compositions using cycloalkano-quinolone derivatives and their method of use
US3966743A (en) 1968-07-23 1976-06-29 Boehringer Mannheim G.M.B.H. Ortho fused cycloalkano-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives
GB1345872A (en) 1970-09-03 1974-02-06 Wyeth John & Brother Ltd Amino-and acylamino-pyridine and hydropyridine derivatives
DE2939292A1 (de) 1979-09-28 1981-04-09 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim N-phenoxyalkylpiperidin-derivate, verfahrenn zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
PH17194A (en) 1980-03-06 1984-06-19 Otsuka Pharma Co Ltd Novel carbostyril derivatives,and pharmaceutical composition containing the same
CA1183847A (en) 1981-10-01 1985-03-12 Georges Van Daele N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives
US4734418A (en) 1984-12-14 1988-03-29 Mitsui Petrochemical Industries, Ltd. Quinazoline compounds and antihypertensives
JPS63264467A (ja) * 1986-04-30 1988-11-01 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ベンズアミド誘導体
HU206337B (en) 1988-12-29 1992-10-28 Mitsui Petrochemical Ind Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions
JP2664238B2 (ja) 1989-03-01 1997-10-15 日清製粉株式会社 ニコチン酸またはそのエステル誘導体
US5342846A (en) * 1990-12-05 1994-08-30 Synphar Laboratories, Inc. 7-substituted-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid compounds and 7-(substituted triazolyl pyrrolidin-1-yl) 4-oxoquinoline-3-carboxylic acid derivatives useful as antibacterial agents
DE59204456D1 (de) * 1991-03-14 1996-01-11 Basf Ag Substituierte N-Phenylpiperidine und Arzneimittel daraus.
DE4228792A1 (de) 1992-08-29 1994-03-03 Hoechst Ag Pyridylaminopiperidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Mittel und deren Verwendung als Fungizide
US5338738A (en) 1993-04-19 1994-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Cerebral function enhancers: acyclic amide derivatives of pyrimidinylpiperidines
US5459151A (en) 1993-04-30 1995-10-17 American Home Products Corporation N-acyl substituted phenyl piperidines as bronchodilators and antiinflammatory agents
FR2722788B1 (fr) 1994-07-20 1996-10-04 Pf Medicament Nouvelles piperazides derivees d'aryl piperazine, leurs procedes de preparation, leur utilisation a titre de medicament et les compositions pharmaceutiques les comprenant
US6083903A (en) 1994-10-28 2000-07-04 Leukosite, Inc. Boronic ester and acid compounds, synthesis and uses
ES2104509B1 (es) * 1995-06-13 1998-07-01 Ferrer Int Nuevos compuestos derivados de 2-(3,4-disustituido-1-piperazinil)-5-fluoropirimidina.
ZA9610745B (en) 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co 4-Subsituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
US5952349A (en) 1996-07-10 1999-09-14 Schering Corporation Muscarinic antagonists for treating memory loss
EP0827742A1 (en) 1996-09-04 1998-03-11 Vrije Universiteit Brussel Use of histone deacetylase inhibitors for treating fribosis or cirrhosis
AUPO721997A0 (en) * 1997-06-06 1997-07-03 Queensland Institute Of Medical Research, The Anticancer compounds
GB9823873D0 (en) 1998-10-30 1998-12-30 Pharmacia & Upjohn Spa 2-ureido-thiazole derivatives,process for their preparation,and their use as antitumour agents
WO2000035855A1 (en) 1998-12-14 2000-06-22 American Home Products Corporation 3,4-diamino-3-cyclobutene-1,2-dione derivatives which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
JP3422486B2 (ja) 1999-03-03 2003-06-30 サムジン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド ピペラジン誘導体及びその製造方法
DE60009777T2 (de) 1999-04-01 2004-08-19 Pfizer Products Inc., Groton Verbindung für Behandlung und Vorsorge bei Diabetes
JP2003500390A (ja) 1999-05-24 2003-01-07 シーオーアール セラピューティクス インコーポレイテッド Ｘａ因子阻害剤
US6518283B1 (en) 1999-05-28 2003-02-11 Celltech R&D Limited Squaric acid derivatives
EP1233958B1 (en) 1999-11-23 2011-06-29 MethylGene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US6608052B2 (en) 2000-02-16 2003-08-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as anti-inflammatory agents
JP2003528074A (ja) 2000-03-24 2003-09-24 メチルジーン インコーポレイテッド ヒストン脱アセチル化酵素の阻害剤
DE10130374A1 (de) 2001-06-23 2003-01-02 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte N-Acyl-anilinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US6897220B2 (en) 2001-09-14 2005-05-24 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
GB0127929D0 (en) 2001-11-21 2002-01-16 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
GB0229931D0 (en) 2002-12-21 2003-01-29 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
WO2003066889A2 (en) 2002-02-07 2003-08-14 Axys Pharmaceuticals, Inc. Assay for acytyltransferase or deacetylase activity
US7767679B2 (en) 2002-03-13 2010-08-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Sulfonylamino-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
EP1485348B1 (en) 2002-03-13 2008-06-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Carbonylamino-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
MXPA04008795A (es) * 2002-03-13 2004-11-26 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de piperazinilo, piperidinilo y morfolino como novedosos inhibidores de la desacetilasa de histona.
DE60333260D1 (en) 2002-03-13 2010-08-19 Janssen Pharmaceutica Nv Histone-deacetylase-inhibitoren
IL164002A0 (en) 2002-03-13 2005-12-18 Janssen Pharmaceutica Nv Sulfonyl-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
EP1485378B1 (en) 2002-03-13 2008-06-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperazinyl-, piperidinyl- and morpholinyl-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
ES2309313T3 (es) 2002-04-03 2008-12-16 Topotarget Uk Limited Compuestos del acido carbamico que comprenden un acoplamiento de piperacina como hdac inhibidores.
TWI319387B (en) 2002-04-05 2010-01-11 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives
GB0209715D0 (en) 2002-04-27 2002-06-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DE10233412A1 (de) 2002-07-23 2004-02-12 4Sc Ag Neue Verbindungen als Histondeacetylase-Inhibitoren
US20060122234A1 (en) 2002-08-02 2006-06-08 Argenta Discovery Limited Substituted thienyl-hydroxamic acids as histone deacetylase inhibitors
ITMI20030025A1 (it) 2003-01-10 2004-07-11 Italfarmaco Spa Derivati dell'acido idrossammico ad attivita' antinfiammatoria.
TW200418806A (en) 2003-01-13 2004-10-01 Fujisawa Pharmaceutical Co HDAC inhibitor
CA2513246A1 (en) 2003-01-17 2004-08-05 Topotarget Uk Limited Carbamic acid compounds comprising an ester or ketone linkage as hdac inhibitors
TW200424174A (en) 2003-02-06 2004-11-16 Hoffmann La Roche New TP diamide
AU2003900608A0 (en) 2003-02-11 2003-02-27 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Hdac inhibitor
US7244751B2 (en) 2003-02-14 2007-07-17 Shenzhen Chipscreen Biosciences Ltd. Histone deacetylase inhibitors of novel benzamide derivatives with potent differentiation and anti-proliferation activity
US7381825B2 (en) 2003-03-17 2008-06-03 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
TW200424187A (en) 2003-04-04 2004-11-16 Hoffmann La Roche New oxime derivatives and their use as pharmaceutically active agents
EA200501570A1 (ru) 2003-04-07 2006-06-30 Аксис Фармасьютикалз, Инк. Новые гидроксаматы как лечебные средства
EA010165B1 (ru) 2003-07-30 2008-06-30 Киова Хакко Когио Ко., Лтд. Производные индазола
SI1673349T1 (sl) 2003-09-22 2010-10-29 S Bio Pte Ltd Derivati benzimidazola: priprava in farmacevtske uporabe
US7781595B2 (en) 2003-09-22 2010-08-24 S*Bio Pte Ltd. Benzimidazole derivatives: preparation and pharmaceutical applications
JP4809228B2 (ja) 2003-09-24 2011-11-09 メチルジーン インコーポレイテッド ヒストンデアセチラーゼの阻害剤
AR046605A1 (es) 2003-10-27 2005-12-14 S Bio Pte Ltd Hidroxamatos unidos a biarilo; preparacion y aplicaciones farmaceuticas
AR046920A1 (es) 2003-10-27 2006-01-04 S Bio Pte Ltd Hidroxamatos conectados a acilurea y conectado a sulfonilurea
GB0402496D0 (en) 2004-02-04 2004-03-10 Argenta Discovery Ltd Novel compounds
US20050197336A1 (en) 2004-03-08 2005-09-08 Miikana Therapeutics Corporation Inhibitors of histone deacetylase
WO2005092899A1 (en) 2004-03-26 2005-10-06 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
KR101282833B1 (ko) 2004-07-28 2013-07-08 얀센 파마슈티카 엔.브이. 신규한 히스톤 디아세틸라제 저해제로서의 치환된프로페닐피페라진 유도체
PL1781639T3 (pl) 2004-07-28 2012-07-31 Janssen Pharmaceutica Nv Podstawione pochodne indolilo-alkiloaminowe jako nowe inhibitory deacetylazy histonowej
UA86066C2 (ru) 2004-07-28 2009-03-25 Янссен Фармацевтика Н.В. Производные замещенного пропенилпиперазина как ингибиторы гистондеацетилазы
EP1885710B1 (en) 2005-05-18 2015-08-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted aminopropenyl piperidine or morpholine derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
AU2006260961B2 (en) 2005-06-23 2011-08-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Imidazolinone and hydantoine derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
CA2611438C (en) 2005-06-30 2014-01-07 Janssen Pharmaceutica N.V. Cyclic anilino-pyridinotriazines
WO2007016532A2 (en) 2005-08-02 2007-02-08 Novartis Ag Mutations and polymorphisms of hdac4
US7884105B2 (en) 2005-10-27 2011-02-08 Janssen Pharmaceutica, N.V. Squaric acid derivatives as inhibitors of histone deacetylase
RS51191B (sr) 2006-01-19 2010-10-31 Janssen Pharmaceutica N.V. Derivati aminofenila kao novi inhibitori histon deacetilaze
CA2631874C (en) 2006-01-19 2014-11-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase
WO2007082873A1 (en) 2006-01-19 2007-07-26 Janssen Pharmaceutica N.V. Heterocyclylalkyl derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
AU2007206942B2 (en) 2006-01-19 2012-08-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase
EP1979328B1 (en) 2006-01-19 2012-12-26 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase
CA2635015C (en) 2006-01-19 2014-06-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted indolyl-alkyl-amino-derivatives as inhibitors of histone deacetylase
AU2007296259A1 (en) 2006-09-15 2008-03-20 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations of class-I specific histone deacetylase inhibitors with proteasome inhibitors
WO2009077968A2 (en) 2007-12-14 2009-06-25 Urban Aeronautics Ltd. Redundancies and flows in vehicles
GB0901749D0 (en) 2009-02-03 2009-03-11 Oxford Nanopore Tech Ltd Adaptor method

Also Published As

Publication number Publication date
DK1485378T3 (da) 2008-10-06
CA2475766A1 (en) 2003-09-18
CA2475766C (en) 2012-06-05
NZ534833A (en) 2006-07-28
ATE398615T1 (de) 2008-07-15
AU2003218735A1 (en) 2003-09-22
CN1642948A (zh) 2005-07-20
IL164004A (en) 2011-04-28
CN100396679C (zh) 2008-06-25
US20050165016A1 (en) 2005-07-28
US7592450B2 (en) 2009-09-22
TW200400961A (en) 2004-01-16
OA12788A (en) 2006-07-10
AU2003218735B2 (en) 2009-03-12
AR039565A1 (es) 2005-02-23
BR0307606A (pt) 2004-12-21
US20100009988A1 (en) 2010-01-14
JP2005526766A (ja) 2005-09-08
ES2307909T3 (es) 2008-12-01
PL371036A1 (pl) 2005-06-13
NO20044135L (no) 2004-09-29
TWI283676B (en) 2007-07-11
DE60321667D1 (en) 2008-07-31
EA007270B1 (ru) 2006-08-25
KR20040093692A (ko) 2004-11-08
MXPA04008795A (es) 2004-11-26
CN101007803B (zh) 2012-03-21
EA200401197A1 (ru) 2005-02-24
JP4674045B2 (ja) 2011-04-20
HRP20040804A2 (en) 2005-02-28
US8501737B2 (en) 2013-08-06
WO2003076438A1 (en) 2003-09-18
CN101007803A (zh) 2007-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL208401B1 (pl) Pochodne piperazynylowe, piperydynylowe i morfolinylowe, sposób ich wytwarzania, kompozycja je zawierająca oraz ich zastosowanie
JP4472353B2 (ja) ヒストンデアセチラーゼの新規な阻害剤としてのアミノ誘導体
PL205531B1 (pl) Pochodna karbonyloaminowa, jej zastosowanie i sposób wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna
JP4948403B2 (ja) ヒストン・デアセチラーゼの新インヒビターとしての置換インドリルアルキルアミノ誘導体
PL214279B1 (pl) Pochodna sulfonyloaminowa, sposób jej wytwarzania i zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna i sposób jej wytwarzania
PL220783B1 (pl) Pochodna sulfonylowa, jej zastosowanie i sposób wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna
KR20070043978A (ko) 신규한 히스톤 디아세틸라제 저해제로서의 치환된프로페닐피페라진 유도체
PT1781639E (pt) Derivados de indolil alquil amina substituídos como novos inibidores de histona-desacetilase

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification