JP4648628B2 - ヒストンデアセチラーゼの新規な阻害剤としてのカルボニルアミノ誘導体 - Google Patents
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Description
nは、0、1、2または3であり、そしてnが0の時には直接結合を意図し、
mは、0または1であり、そしてmが0の時には直接結合を意図し、
tは、0、1、2、3または4であり、そしてtが0の時には直接結合を意図し、
各Qは、窒素または
各Xは、窒素または
各Yは、窒素または
R1は、−C(O)NR8R9、−N(H)C(O)R10、−C(O)−C1−6アルカンジイルSR10、−NR11C(O)N(OH)R10、−NR11C(O)C1−6アルカンジイルSR10、−NR11C(O)C=N(OH)R10または別のZn−キレート基であり、ここで、
R8およびR9は、各々独立して、水素、ヒドロキシ、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、アミノC1−6アルキルまたはアミノアリールから選択され、
R10は、水素、C1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、アリールC1−6アルキル、C1−6アルキルピラジニル、ピリジノン、ピロリジノンまたはメチルイミダゾリルであり、
R11は、水素またはC1−6アルキルであり、
R2は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、トリフルオロメチル、ジ(C1−6アルキル)アミノ、ヒドロキシアミノまたはナフタレニルスルホニルピラジニルであり、
−L−は、直接結合、またはC1−6アルカンジイル、C1−6アルカンジイルオキシ、アミノ、カルボニルまたはアミノカルボニルから選択される二価の基であり、
各R3は、独立して、水素原子を表し、そして1つの水素原子がアリールから選択される置換基に置き換わっていてもよく、
R4は、水素、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、アリールC1−6アルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノC1−6アルキル、アミノカルボニルC1−6アルキル、ヒドロキシカルボニルC1−6アルキル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキルアミノC1−6アルキルまたはジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルであり、
R5は、水素、C1−6アルキル、C3−10シクロアルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシC1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルまたはアリールであり、
各sは、独立して、0、1、2、3、4または5であり、
各R6およびR7は、独立して、水素;ハロ;ヒドロキシ;アミノ;ニトロ;トリハロC1−6アルキル;トリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキル;アリールおよびC3−10シクロアルキルで置換されているC1−6アルキル;C1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルカルボニル;C1−6アルキルオキシカルボニル;C1−6アルキルスルホニル;シアノC1−6アルキル;ヒドロキシC1−6アルキル;ヒドロキシC1−6アルキルオキシ;ヒドロキシC1−6アルキルアミノ;アミノC1−6アルキルオキシ;ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル;ジ(ヒドロキシC1−6アルキル)アミノ;(アリール)(C1−6アルキル)アミノ;ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルオキシ;ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルアミノ;ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルアミノC1−6アルキル;アリールスルホニル;アリールスルホニルアミノ;アリールオキシ;アリールオキシC1−6アルキル;アリールC2−6アルケンジイル;ジ(C1−6アルキル)アミノ;ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル;ジ(C1−6アルキル)アミノ(C1−6アルキル)アミノ;ジ(C1−6アルキル)アミノ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル;ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル(C1−6アルキル)アミノ;ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル;アミノスルホニルアミノ(C1−6アルキル)アミノ、アミノスルホニルアミノ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル;ジ(C1−6アルキル)アミノスルホニルアミノ(C1−6アルキル)アミノ;ジ(C1−6アルキル)アミノスルホニルアミノ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル;シアノ;チオフェニル;ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルピペラジニルC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキルピペラジニルC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキルオキシC1−6アルキルピペラジニルC1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノスルホニルピペラジニルC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシピペリジニル、C1−6アルキルオキシピペリジニルC1−6アルキル、モルホリニルC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルまたはジ(ヒドロキシC1−6アルキル)アミノC1−6アルキルで置換されているチオフェニル;フラニル;ヒドロキシC1−6アルキルで置換されているフラニル;ベンゾフラニル;イミダゾリル;オキサゾリル;アリールおよびC1−6アルキルで置換されているオキサゾリル;C1−6アルキルトリアゾリル;テトラゾリル;ピロリジニル;ピロリル;ピペリジニルC1−6アルキルオキシ;モルホリニル;C1−6アルキルモルホリニル;モルホリニルC1−6アルキルオキシ;モルホリニルC1−6アルキル;モルホリニルC1−6アルキルアミノ;モルホリニルC1−6アルキルアミノC1−6アルキル;ピペラジニル;C1−6アルキルピペラジニル;C1−6アルキルピペラジニルC1−6アルキルオキシ;ピペラジニルC1−6アルキル;ナフタレニルスルホニルピペラジニル;ナフタレニルスルホニルピペリジニル;ナフタレニルスルホニル;C1−6アルキルピペラジニルC1−6アルキル;C1−6アルキルピペラジニルC1−6アルキルアミノ;C1−6アルキルピペラジニルC1−6アルキルアミノC1−6アルキル;C1−6アルキルピペラジニルスルホニル;アミノスルホニルピペラジニルC1−6アルキルオキシ;アミノスルホニルピペラジニル;アミノスルホニルピペラジニルC1−6アルキル;ジ(C1−6アルキル)アミノスルホニルピペラジニル;ジ(C1−6アルキル)アミノスルホニルピペラジニルC1−6アルキル;ヒドロキシC1−6アルキルピペラジニル;ヒドロキシC1−6アルキルピペラジニルC1−6アルキル;C1−6アルキルオキシピペリジニル;C1−6アルキルオキシピペリジニルC1−6アルキル;ピペリジニルアミノC1−6アルキルアミノ;ピペリジニルアミノC1−6アルキルアミノC1−6アルキル;(C1−6アルキルピペリジニル)(ヒドロキシC1−6アルキル)アミノC1−6アルキルアミノ;(C1−6アルキルピペリジニル)(ヒドロキシC1−6アルキル)アミノC1−6アルキルアミノC1−6アルキル;ヒドロキシC1−6アルキルオキシC1−6アルキルピペラジニル;ヒドロキシC1−6アルキルオキシC1−6アルキルピペラジニルC1−6アルキル;(ヒドロキシC1−6アルキル)(C1−6アルキル)アミノ;(ヒドロキシC1−6アルキル)(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル;ヒドロキシC1−6アルキルアミノC1−6アルキル;ジ(ヒドロキシC1−6アルキル)アミノC1−6アルキル;ピロリジニルC1−6アルキル;ピロリジニルC1−6アルキルオキシ;ピラゾリル;チオピラゾリル;C1−6アルキルまたはトリハロC1−6アルキルから選択される2個の置換基で置換されているピラゾリル;ピリジニル;C1−6アルキルオキシ、アリールオキシまたはアリールで置換されているピリジニル;ピリミジニル;テトラヒドロピリミジニルピペラジニル;テトラヒドロピリミジニルピペラジニルC1−6アルキル;キノリニル;インドール;フェニル;ハロ、アミノ、ニトロ、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、ヒドロキシC1−4アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、ヒドロキシC1−4アルキルオキシ、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルオキシC1−4アルキルオキシ、C1−4アルキルオキシカルボニル、アミノC1−4アルキルオキシ、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキルオキシ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキルアミノC1−4アルキル、ジ(C1−4アルキル)アミノ(C1−4アルキル)アミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル(C1−4アルキル)アミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、アミノスルホニルアミノ(C1−4アルキル)アミノ、アミノスルホニルアミノ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、ジ(C1−4アルキル)アミノスルホニルアミノ(C1−4アルキル)アミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノスルホニルアミノ(C1−4アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノ、ピペリジニルC1−4アルキルオキシ、ピロリジニルC1−4アルキルオキシ、アミノスルホニルピペラジニル、アミノスルホニルピペラジニルC1−4アルキル、ジ(C1−4アルキル)アミノスルホニルピペラジニル、ジ(C1−4アルキル)アミノスルホニルピペラジニルC1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキルピペラジニル、ヒドロキシC1−4アルキルピペラジニルC1−4アルキル、C1−4アルキルオキシピペリジニル、C1−4アルキルオキシピペリジニルC1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキルオキシC1−4アルキルピペラジニル、ヒドロキシC1−4アルキルオキシC1−4アルキルピペラジニルC1−4アルキル、(ヒドロキシC1−4アルキル)(C1−4アルキル)アミノ、(ヒドロキシC1−4アルキル)(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、ジ(ヒドロキシC1−4アルキル)アミノ、ジ(ヒドロキシC1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、フラニル、−CH=CH−CH=CH−で置換されているフラニル、ピロリジニルC1−4アルキル、ピロリジニルC1−4アルキルオキシ、モルホリニル、モルホリニルC1−4アルキルオキシ、モルホリニルC1−4アルキル、モルホリニルC1−4アルキルアミノ、モルホリニルC1−4アルキルアミノC1−4アルキル、ピペラジニル、C1−4アルキルピペラジニル、C1−4アルキルピペラジニルC1−4アルキルオキシ、ピペラジニルC1−4アルキル、C1−4アルキルピペラジニルC1−4アルキル、C1−4アルキルピペラジニルC1−4アルキルアミノ、C1−4アルキルピペラジニルC1−4アルキルアミノC1−6アルキル、テトラヒドロピリミジニルピペラジニル、テトラヒドロピリミジニルピペラジニルC1−4アルキル、ピペリジニルアミノC1−4アルキルアミノ、ピペリジニルアミノC1−4アルキルアミノC1−4アルキル、(C1−4アルキルピペリジニル)(ヒドロキシC1−4アルキル)アミノC1−4アルキルアミノ、(C1−4アルキルピペリジニル)(ヒドロキシC1−4アルキル)アミノC1−4アルキルアミノC1−4アルキル、ピリジニルC1−4アルキルオキシ、ヒドロキシC1−4
アルキルアミノ、ヒドロキシC1−4アルキルアミノC1−4アルキル、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキルアミノ、アミノチアジアゾリル、アミノスルホニルピペラジニルC1−4アルキルオキシまたはチオフェニルC1−4アルキルアミノから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されているフェニルから選択され、
各R6およびR7は窒素上に水素の代わりに位置していてもよく、
この上に示したアリールはフェニル、または各々がハロ、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、トリフルオロメチル、シアノまたはヒドロキシカルボニルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されているフェニルである]
で表される化合物、これのN−オキサイド形態、薬学的に受け入れられる付加塩および立体化学異性体形態に関する。
a)nが1であり、
b)mが0または1であり、
c)tが0、1または2であり、
d)各Qが
e)R1が−C(O)NH(OH)であり、
f)R2が水素またはC1−6アルキルであり、
g)−L−が直接結合であり、
h)R4が水素であり、
i)R5が水素であり、
j)
k)各sが独立して0、1、2または3であり、
l)各R6が独立して水素、ハロ、C1−6アルキルまたはC1−6アルキルオキシから選択される、
の中の1つ以上が当てはまる前記式(I)で表される化合物で構成される群である。
a)nが1であり、
b)mが0または1であり、
c)tが0、1または2であり、
d)各Qが
e)R1が−C(O)NH(OH)であり、
f)R2が水素であり、
g)−L−が直接結合であり、
h)R4が水素であり、
i)R5が水素であり、
j)
k)各sが独立して0、1、2または3であり、
l)各R6が独立して水素、ハロ、C1−6アルキルまたはC1−6アルキルオキシから選択される、
の中の1つ以上が当てはまる前記式(I)で表される化合物で構成される群である。
a)tが0であり、
b)mが0であり、
c)R1が−C(O)NR8R9、−C(O)−C1−6アルカンジイルSR10、−NR11C(O)N(OH)R10、−NR11C(O)C1−6アルカンジイルSR10、−NR11C(O)C=N(OH)R10または別のZn−キレート基であり、ここで、R8およびR9が各々独立して水素、ヒドロキシ、ヒドロキシC1−6アルキルまたはアミノC1−6アルキルから選択され、
d)R2が水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、トリフルオロメチルまたはジ(C1−6アルキル)アミノであり、
e)−L−が直接結合、またはC1−6アルカンジイル、C1−6アルカンジイルオキシ、アミノ、またはカルボニルから選択される二価の基であり、
f)R4が水素、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、アリールC1−6アルキル、アミノカルボニル、アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルアミノC1−6アルキルまたはジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルであり、
g)R5が水素であり、
h)
i)各sが独立して0、1、2、3または4であり、
j)R6が水素;ハロ;ヒドロキシ;アミノ;ニトロ;トリハロC1−6アルキル;トリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキル;C1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルカルボニル;C1−6アルキルオキシカルボニル;C1−6アルキルスルホニル;ヒドロキシC1−6アルキル;アリールオキシ;ジ(C1−6アルキル)アミノ;シアノ;チオフェニル;フラニル;ヒドロキシC1−6アルキルで置換されているフラニル;ベンゾフラニル;イミダゾリル;オキサゾリル;アリールおよびC1−6アルキルで置換されているオキサゾリル;C1−6アルキルトリアゾリル;テトラゾリル;ピロリジニル;ピロリル;モルホリニル;C1−6アルキルモルホリニル;ピペラジニル;C1−6アルキルピペラジニル;ヒドロキシC1−6アルキルピペラジニル;C1−6アルキルオキシピペリジニル;ピラゾリル;C1−6アルキルまたはトリハロC1−6アルキルから選択される1または2個の置換基で置換されているピラゾリル;ピリジニル;C1−6アルキルオキシ、アリールオキシまたはアリールで置換されているピリジニル;ピリミジニル;キノリニル;インドール;フェニル;またはハロ、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシまたはトリフルオロメチルから独立して選択される1または2個の置換基で置換されているフェニルであり、
k)R7が水素;ハロ;ヒドロキシ;アミノ;ニトロ;トリハロC1−6アルキル;トリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキル;C1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルカルボニル;C1−6アルキルオキシカルボニル;C1−6アルキルスルホニル;ヒドロキシC1−6アルキル;アリールオキシ;ジ(C1−6アルキル)アミノ;シアノ;ピリジニル;フェニル;またはハロ、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシまたはトリフルオロメチルから独立して選択される1または2個の置換基で置換されているフェニルである、
の中の1つ以上が当てはまる前記式(I)で表される化合物で構成される群である。
a)R8およびR9が各々独立して水素、ヒドロキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、アミノC1−6アルキルまたはアミノアリールから選択され、
b)R5が水素、C1−6アルキル、C3−10シクロアルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシC1−6アルキルまたはジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルであり、
c)
d)各R6およびR7が独立して水素;ハロ;ヒドロキシ;アミノ;ニトロ;トリハロC1−6アルキル;トリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキル;C1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルカルボニル;C1−6アルキルスルホニル;シアノC1−6アルキル;ヒドロキシC1−6アルキル;ヒドロキシC1−6アルキルオキシ;ヒドロキシC1−6アルキルアミノ;アミノC1−6アルキルオキシ;ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル;ジ(ヒドロキシC1−6アルキル)アミノ;アリール(C1−6アルキル)アミノ;ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルオキシ;ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルアミノ;アリールスルホニル;アリールスルホニルアミノ;アリールオキシ;アリールC2−6アルケンジイル;ジ(C1−6アルキル)アミノ;ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル;ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル;シアノ;チオフェニル;ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルピペラジニルC1−6アルキルまたはジ(ヒドロキシC1−6アルキル)アミノC1−6アルキルで置換されているチオフェニル;フラニル;イミダゾリル;C1−6アルキルトリアゾリル;テトラゾリル;ピロリジニル;ピペリジニルC1−6アルキルオキシ;モルホリニル;C1−6アルキルモルホリニル;モルホリニルC1−6アルキルオキシ;モルホリニルC1−6アルキル;C1−6アルキルピペラジニル;C1−6アルキルピペラジニルC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルピペラジニルC1−6アルキル;C1−6アルキルピペラジニルスルホニル;アミノスルホニルピペラジニルC1−6アルキルオキシ;アミノスルホニルピペラジニル;アミノスルホニルピペラジニルC1−6アルキル;ジ(C1−6アルキル)アミノスルホニルピペラジニル;ジ(C1−6アルキル)アミノスルホニルピペラジニルC1−6アルキル;ヒドロキシC1−6アルキルピペラジニル;ヒドロキシC1−6アルキルピペラジニルC1−6アルキル;C1−6アルキルオキシピペリジニル;C1−6アルキルオキシピペリジニルC1−6アルキル;ヒドロキシC1−6アルキルオキシC1−6アルキルピペラジニル;ヒドロキシC1−6アルキルオキシC1−6アルキルピペラジニルC1−6アルキル;(ヒドロキシC1−6アルキル)(C1−6アルキル)アミノ;(ヒドロキシC1−6アルキル)(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル;ピロリジニルC1−6アルキルオキシ;ピラゾリル;チオピラゾリル;C1−6アルキルまたはトリハロC1−6アルキルから選択される2個の置換基で置換されているピラゾリル;ピリジニル;C1−6アルキルオキシまたはアリールで置換されているピリジニル;ピリミジニル;キノリニル;インドール;フェニル;ハロ、アミノ、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、ヒドロキシC1−4アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、ヒドロキシC1−4アルキルオキシ、C1−4アルキルオキシC1−4アルキルオキシ、アミノC1−4アルキルオキシ、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキルオキシ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、ピペリジニルC1−4アルキルオキシ、ピロリジニルC1−4アルキルオキシ、アミノスルホニルピペラジニル、アミノスルホニルピペラジニルC1−4アルキル、ジ(C1−4アルキル)アミノスルホニルピペラジニル、ジ(C1−4アルキル)アミノスルホニルピペラジニルC1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキルピペラジニル、ヒドロキシC1−4アルキルピペラジニルC1−4アルキル、C1−4アルキルオキシピペリジニル、C1−4アルキルオキシピペリジニルC1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキルオキシC1−4アルキルピペラジニル、ヒドロキシC1−4アルキルオキシC1−4アルキルピペラジニルC1−4アルキル、(ヒドロキシC1−4アルキル)(C1−4アルキル)アミノ、(ヒドロキシC1−4アルキル)(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、ピロリジニルC1−4アルキルオキシ、モルホリニルC1−4アルキルオキシ、モルホリニルC1−4アルキル、C1−4アルキルピペラジニル、C1−4アルキルピペラジニルC1−4アルキルオキシ、C1−4アルキルピペラジニルC1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキルアミノ、ジ(ヒドロキシC1−4アルキル)アミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキルアミノ、アミノチアジアゾリル、アミノスルホニルピペラジニルC1−4アルキルオキシまたはチオフェニルC1−4アルキルアミノから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されているフェニルから選択される、
の中の1つ以上が当てはまる前記式(I)で表される化合物で構成される群である。
R8およびR9が各々独立して水素、ヒドロキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、アミノC1−6アルキルまたはアミノアリールから選択され、
R5が水素、C1−6アルキル、C3−10シクロアルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシC1−6アルキルまたはジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルであり、
各R6およびR7が独立して水素;ハロ;ヒドロキシ;アミノ;ニトロ;トリハロC1−6アルキル;トリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキル;C1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルカルボニル;C1−6アルキルスルホニル;シアノC1−6アルキル;ヒドロキシC1−6アルキル;ヒドロキシC1−6アルキルオキシ;ヒドロキシC1−6アルキルアミノ;アミノC1−6アルキルオキシ;ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル;ジ(ヒドロキシC1−6アルキル)アミノ;アリール(C1−6アルキル)アミノ;ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルオキシ;ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルアミノ;アリールスルホニル;アリールスルホニルアミノ;アリールオキシ;アリールC2−6アルケンジイル;ジ(C1−6アルキル)アミノ;ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル;ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル;シアノ;チオフェニル;ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルピペラジニルC1−6アルキルまたはジ(ヒドロキシC1−6アルキル)アミノC1−6アルキルで置換されているチオフェニル;フラニル;イミダゾリル;C1−6アルキルトリアゾリル;テトラゾリル;ピロリジニル;ピペリジニルC1−6アルキルオキシ;モルホリニル;C1−6アルキルモルホリニル;モルホリニルC1−6アルキルオキシ;モルホリニルC1−6アルキル;C1−6アルキルピペラジニル;C1−6アルキルピペラジニルC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルピペラジニルC1−6アルキル;C1−6アルキルピペラジニルスルホニル;アミノスルホニルピペラジニルC1−6アルキルオキシ;アミノスルホニルピペラジニル;アミノスルホニルピペラジニルC1−6アルキル;ジ(C1−6アルキル)アミノスルホニルピペラジニル;ジ(C1−6アルキル)アミノスルホニルピペラジニルC1−6アルキル;ヒドロキシC1−6アルキルピペラジニル;ヒドロキシC1−6アルキルピペラジニルC1−6アルキル;C1−6アルキルオキシピペリジニル;C1−6アルキルオキシピペリジニルC1−6アルキル;ヒドロキシC1−6アルキルオキシC1−6アルキルピペラジニル;ヒドロキシC1−6アルキルオキシC1−6アルキルピペラジニルC1−6アルキル;(ヒドロキシC1−6アルキル)(C1−6アルキル)アミノ;(ヒドロキシC1−6アルキル)(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル;ピロリジニルC1−6アルキルオキシ;ピラゾリル;チオピラゾリル;C1−6アルキルまたはトリハロC1−6アルキルから選択される2個の置換基で置換されているピラゾリル;ピリジニル;C1−6アルキルオキシまたはアリールで置換されているピリジニル;ピリミジニル;キノリニル;インドール;フェニル;ハロ、アミノ、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、ヒドロキシC1−4アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、ヒドロキシC1−4アルキルオキシ、C1−4アルキルオキシC1−4アルキルオキシ、アミノC1−4アルキルオキシ、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキルオキシ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、ピペリジニルC1−4アルキルオキシ、ピロリジニルC1−4アルキルオキシ、アミノスルホニルピペラジニル、アミノスルホニルピペラジニルC1−4アルキル、ジ(C1−4アルキル)アミノスルホニルピペラジニル、ジ(C1−4アルキル)アミノスルホニルピペラジニルC1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキルピペラジニル、ヒドロキシC1−4アルキルピペラジニルC1−4アルキル、C1−4アルキルオキシピペリジニル、C1−4アルキルオキシピペリジニルC1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキルオキシC1−4アルキルピペラジニル、ヒドロキシC1−4アルキルオキシC1−4アルキルピペラジニルC1−4アルキル、(ヒドロキシC1−4アルキル)(C1−4アルキル)アミノ、(ヒドロキシC1−4アルキル)(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、ピロリジニルC1−4アルキルオキシ、モルホリニルC1−4アルキルオキシ、モルホリニルC1−4アルキル、C1−4アルキルピペラジニル、C1−4アルキルピペラジニルC1−4アルキルオキシ、C1−4アルキルピペラジニルC1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキルアミノ、ジ(ヒドロキシC1−4アルキル)アミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキルアミノ、アミノチアジアゾリル、アミノスルホニルピペラジニルC1−4アルキルオキシまたはチオフェニルC1−4アルキルアミノから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されているフェニルから選択される、
前記式(I)で表される化合物で構成される群である。
tが0であり、mが0であり、
R1が−C(O)NR8R9、−C(O)−C1−6アルカンジイルSR10、−NR11C(O)N(OH)R10、−NR11C(O)C1−6アルカンジイルSR10、−NR11C(O)C=N(OH)R10または別のZn−キレート基であり、ここで、R8およびR9が各々独立して水素、ヒドロキシ、ヒドロキシC1−6アルキルまたはアミノC1−6アルキルから選択され、
R2が水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、トリフルオロメチルまたはジ(C1−6アルキル)アミノであり、
−L−が直接結合、またはC1−6アルカンジイル、C1−6アルカンジイルオキシ、アミノ、またはカルボニルから選択される二価の基であり、
R4が水素、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、アリールC1−6アルキル、アミノカルボニル、アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルアミノC1−6アルキルまたはジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルであり、
R5が水素であり、
各sが独立して0、1、2、3または4であり、
R6が水素;ハロ;ヒドロキシ;アミノ;ニトロ;トリハロC1−6アルキル;トリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキル;C1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルカルボニル;C1−6アルキルオキシカルボニル;C1−6アルキルスルホニル;ヒドロキシC1−6アルキル;アリールオキシ;ジ(C1−6アルキル)アミノ;シアノ;チオフェニル;フラニル;ヒドロキシC1−6アルキルで置換されているフラニル;ベンゾフラニル;イミダゾリル;オキサゾリル;アリールおよびC1−6アルキルで置換されているオキサゾリル;C1−6アルキルトリアゾリル;テトラゾリル;ピロリジニル;ピロリル;モルホリニル;C1−6アルキルモルホリニル;ピペラジニル;C1−6アルキルピペラジニル;ヒドロキシC1−6アルキルピペラジニル;C1−6アルキルオキシピペリジニル;ピラゾリル;C1−6アルキルまたはトリハロC1−6アルキルから選択される1または2個の置換基で置換されているピラゾリル;ピリジニル;C1−6アルキルオキシまたはアリールで置換されているピリジニル;ピリミジニル;キノリニル;インドール;フェニル;またはハロ、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシまたはトリフルオロメチルから独立して選択される1または2個の置換基で置換されているフェニルであり、
R7が水素;ハロ;ヒドロキシ;アミノ;ニトロ;トリハロC1−6アルキル;トリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキル;C1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルカルボニル;C1−6アルキルオキシカルボニル;C1−6アルキルスルホニル;ヒドロキシC1−6アルキル;アリールオキシ;ジ(C1−6アルキル)アミノ;シアノ;ピリジニル;フェニル;またはハロ、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシまたはトリフルオロメチルから独立して選択される1または2個の置換基で置換されているフェニルである、
前記式(I)で表される化合物で構成される群である。
nが1であり、mが0または1であり、tが0、1または2であり、各Qが
a)式(II)で表される中間体と適切な酸、例えばトリフルオロ酢酸(CF3COOH)などを反応させることで式(I)[式中、R1は−C(O)NH(OH)である]で表されるヒドロキサム酸[この化合物を式(I−a)で表される化合物と呼ぶ]を生じさせることができる。前記反応を適切な溶媒、例えばメタノールなど中で実施する。
a)癌を治療する目的で腫瘍に照射を受けさせる前、受けさせている間または受けさせた後に本発明に従う化合物を投与することで腫瘍を放射線療法に対して増感させる、
b)関節症および骨病理学的状態、例えば慢性関節リューマチ、変形性関節症、若年性関節炎、通風、多発性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎および全身性エリトマトーデスなどの治療、
c)平滑筋細胞増殖(血管増殖障害、アテローム性動脈硬化症および再狭窄を包含)の抑制、
d)炎症状態および皮膚状態、例えば潰瘍性大腸炎、クローン病、アレルギー性鼻炎、宿主に対抗する移植片病(graft vs host disease)、結膜炎、喘息、ARDS、ベーチェット病、移植拒絶、ウチカリア(uticaria)、アレルギー性皮膚炎、円形脱毛症、強皮症、発疹、湿疹、皮膚筋炎、アクネ、糖尿病、全身性エリトマトーデス、川崎病、多発性硬化症、気腫、のう胞性線維症および慢性気管支炎などの治療、
e)子宮内膜症、子宮類線維症、機能障害子宮出血および子宮内膜過形成の治療、
f)眼の血管新生[レチナールおよび絨毛膜様管に影響を与える血管病(vasculopathy)を包含]の治療、
g)心臓機能不全の治療、
h)免疫抑制状態の防止、例えばHIV感染の治療など、
i)腎臓機能不全の治療、
j)内分泌障害の抑制、
k)糖新生不全の防止、
l)神経病、例えばパーキンソン病など、または認識障害をもたらす神経病、例えばアルツハイマー病またはポリグルタミン関連ニューロン病などの治療、
m)神経節病、例えば筋委縮性側索硬化症などの防止、
n)脊髄筋萎縮症の治療、
o)遺伝子の発現を増強することで治療され得る他の病理学的状態の治療
p)遺伝子治療の強化。
− 白金配位化合物、例えばシスプラチン(cisplatin)、カルボプラチン(carboplatin)またはオキサリプラチン(oxalyplatin);
− タキサン化合物、例えばパクリタキセル(paclitaxel)またはドセタキセル(docetaxel);
− トポイソメラーゼI阻害剤、例えばカンプトテシン化合物、例えばイリノテカン(irinotecan)またはトポテカン(topotecan);
− トポイソメラーゼII阻害剤、例えば抗腫瘍性ポドフィロトキシン誘導体、例えばエトポシド(etoposide)またはテニポシド(teniposide);
− 抗腫瘍性ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン(vinblastine)、ビンクリスチン(vincristine)またはビノレルビン(vinorelbine);
− 抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体、例えば5−フルオロウラシル、ゲンシタビン(gemcitabine)またはカペシタビン(capecitabine);
− アルキル化剤、例えば窒素マスタードまたはニトロソ尿素、例えばシクロホスファミド、クロラムブシル(chlorambucil)、カルムスチン(carmustine)またはロムスチン(lomustine);
− 抗腫瘍性アントラシクリン誘導体、例えばダウノルビシン(daunorubicin)、ドキソルビシン(doxorubicin)、イダルビシン(idarubicin)またはミトキサントロン(mitoxantrone);
− HER2抗体、例えばトラスツズマブ(trastuzumab);
− エストロゲン受容体拮抗薬または選択的エストロゲン受容体調節剤、例えばタモキフェン(tamoxifen)、トレミフェン(toremifene)、ドロロキシフェン(droloxifene)、ファスロデックス(faslodex)またはラロキシフェン(raloxifene);
− アロマターゼ阻害剤、例えばエキセメスタン(exemestane)、アナストロゾール(anastrozole)、レトラゾール(letrazole)およびボロゾール(vorozole);
− 分化剤、例えばレチノイド、ビタミンDおよびレチン酸代謝遮断剤(RAMBA)、例えばアクタン(accutane);
− DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばアザシチジン(azacytidine);
− キナーゼ阻害剤、例えばフラボペリドール(flavoperidol)、イマチニブメシレート(imatinib mesylate)またはゲフィチニブ(gefitinib);
− ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤;または
− 他のHDAC阻害剤。
− 短鎖脂肪酸、例えばブチレート、4−フェニルブチレートまたはバルプロイックアシッド(valproic acid);
− ヒドロキサム酸、例えばスベロイルアニリドヒドロキサム酸(SAHA)、ビアリールヒドロキサメートA−161906、二環状アリール−N−ヒドロキシカルボキサミド、ピロキサミド、CG−152、PXD−101、スルホンアミドヒドロキサム酸、LAQ−824、トリコスタチンA(TSA)、オキサムフラチン(oxamflatin)、スクリプタイド(scriptaid)、m−カルボキシ桂皮酸ビスヒドロキサム酸またはトラポキシン−ヒドロキサム酸類似物;
− 環状テトラペプチド、例えばトラポキシン(trapoxin)、アピジシン(apidicin)またはデプシペプチド;
− ベンズアミド、例えばMS−275またはCI−994;または
− デプデシン(depudecin);
を包含する。
以下の実施例は説明の目的で示すものである。
A. 中間体の調製
実施例A1
a)
4−メトキシ−2−キノリンカルボン酸(0.00024モル、1.2当量)とDMF(2ml)と樹脂結合カルボジイミド(0.200g、2当量)(供給業者:Argonaut 800369)と1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.040g、1.5当量)をDCM(3ml)に入れることで生じさせた混合物を室温で15分間振とうした。6−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−3−ピリジンカルボン酸エチルエステル(0.0002モル)を加えた。この反応混合物を室温で20時間振とうした。MP−カーボネート(0.150g、4.5当量)(供給業者:Argonaut 800267)を加えた後、この反応混合物を室温で20時間振とうした。その混合物を濾過した後、その濾液に蒸発を受けさせることで、中間体1を得た(定量的収率)。
b)
中間体1(最大で0.0002モル)を水酸化ナトリウム(1.5ml)とTHF(4ml)とMeOH(1ml)に入れることで生じさせた混合物を60℃で6時間撹拌した後、室温で週末に渡って撹拌した。この反応混合物を1NのHClで中性にした後、DCM(4ml)を加えた。この混合物をエクストレリュート(extrelute)(Isolute HM−N 3mlの体積、供給業者:IST 800−0220−EM)に通して濾過した後、その濾液に蒸発を受けさせることで、中間体2を得た(定量的収率)。
c)
樹脂結合HOBT(0.200g)(供給業者:Novabiochem 01−64−0425)を5/1のDCM/DMF(6ml)に入れて、これにN,N−ジメチル−4−ピリジンアミン(0.018g)を加えた。中間体2(最大で0.0002モル)を加えた後、この混合物を15分間振とうした。N,N’−メタンテトライルビス−2−プロパンアミン(0.070ml)を加えた後、この反応混合物を室温で4時間振とうした。前記樹脂を濾別した後、DCM(3x)、DMF(3x)、DCM(3x)、DMF(3x)、次にDCM(3x)で洗浄した。O−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−ヒドロキシルアミン(0.030g、0.00026モル)をDCM(5ml)に入れることで生じさせた溶液を前記樹脂に加えた後、この反応混合物を室温で一晩振とうした。前記樹脂を濾別し、DCM(3x)で洗浄した後、その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物をDCM(5ml)に溶解させた。樹脂結合トシルクロライド(0.100g)(供給業者:Argonaut 800276)および樹脂結合モルホリン(0.100g)(モルホリノメチルポリスチレンHL、供給業者:Novabiochem 01−64−0171)を加えた。この反応混合物を48時間振とうした。前記樹脂を濾別し、DCMで洗浄した後、その濾液に蒸発を受けさせることで、中間体3を得た(定量的収率)。
実施例A2
a)
4−(アミノメチル)−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルエステル(0.0093モル)とTEA(0.0158モル)をDCM(40ml)に入れることで生じさせた0℃の混合物に、塩化2−ナフタレンカルボニル(0.0102モル)をDCM(40ml)に入れることで生じさせた溶液を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、氷水の中に注ぎ出した後、DCMで抽出した。その有機層を10%のK2CO3で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物(3.1g)をジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が153℃の中間体4を2.52g(74%)得た。
b)
中間体4(0.0068モル)を3NのHCl(25ml)とTHF(5ml)に入れることで生じさせた混合物を80℃で12時間撹拌し、氷水の中に注ぎ出し、NH4OHで塩基性にした後、DCMで抽出した。その有機層を水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物(1g)をジエチルエーテル/CH3CNから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が209℃の中間体5を0.8g(44%)得た。
c)
中間体5(0.0029モル)をTHF(10ml)に入れることで生じさせた0℃の混合物にN2流下で水素化ナトリウム(0.0044モル)を加えた。この混合物を1時間撹拌した。2−(メチルスルホニル)−5−ピリミジンカルボン酸エチルエステル(0.0035モル)をTHF(10ml)に入れることで生じさせた溶液を加えた。この混合物を室温で2時間撹拌し、氷水の中に注ぎ出した後、EtOAcで抽出した。その有機層を水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をCH3CN/ジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が161℃の中間体6を0.56g得た。
d)
中間体6(0.0013モル)と水酸化ナトリウム(0.0026モル)をエタノール(15ml)に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら12時間還流させた後、冷却した。その沈澱物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥させることで、中間体7を0.44g(83%)得た。
e)
中間体7(0.0011モル)とO−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−ヒドロキシルアミン(0.0014モル)をDCM(10ml)とTHF(10ml)に入れることで生じさせた室温の混合物に、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.0014モル)をTHF(10ml)に入れることで生じさせた溶液に続いて一塩酸N’−(エチルアルボニミドイル)−N,N−ジメチル−1,3−プロパンジアミン(0.0014モル)をDCM(10ml)に入れることで生じさせた溶液を加えた。この混合物を室温で12時間撹拌し、氷水の中に注ぎ出した後、DCMで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物(0.9g)をシリカゲル(15−40μm)使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:CH2Cl2/CH3OH/NH4OHが97/3/0.1)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物(0.47g)をジエチルエーテル/DIPEから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、融点が149℃の中間体8を0.4g得た。
B. 最終化合物の調製
実施例B1
a)樹脂(1)の調製
Novabiochem 01−64−0261市販樹脂(200mg、充填率:0.94ミリモル/g)とモノN−Boc−4−アミノピペリジン(188mg)とチタン(IV)イソプロポキサイド[Ti(OiPr)4](277μl)をDCM(4ml)に入れることで生じさせた混合物を室温で90分間穏やかに振とうした。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(199mg)を加えて、この反応混合物を室温で一晩穏やかに振とうした後、前記樹脂を濾過し、DCMで1回、MeOHで1回に続いてDCM/10%DIEAで2回、最初にDCMで3回に続いて次にメタノールで3回、3xDCM、3xMeOH、3xDCM、3xMeOH、3xDCM、3xMeOH、3xDCM、3xMeOHで洗浄した。それによって樹脂(1)として示す樹脂を得て、これを次の反応段階でさらなる精製なしに用いた。
前記樹脂(1)をDCMで3回洗浄した。樹脂(1)に塩化2−ナフタレンスルホニル(175mg)を4mlのDCMとDIEA(307μl)に入れて加え、この樹脂を一晩穏やかに振とうし、この樹脂を濾過し、3xDCM、3xMeOH、3xDCM、3xMeOH、3xDCM、3xMeOH、3xDCM、3xMeOH、3xDCM、3xMeOH、3xDCM、3xMeOHで洗浄した。それによって樹脂(2)を得て、これを次の反応段階でさらなる精製なしに用いた。
前記樹脂(2)をDCMで3回洗浄した。樹脂(2)にTMSOTf−2,6−ルチジン(DCM中)(1M/1.5M)を4ml加え、この樹脂を室温で3時間穏やかに振とうし、この樹脂を濾過し、3xDCM、3xMeOH、3xDCM、3xMeOH、3xDCM、3xMeOH、3xDCM、3xMeOH、3xDCM、3xMeOH、3xDCM、3xMeOHで洗浄した。それによって樹脂(3)を得て、これを次の反応段階でさらなる精製なしに用いた。
前記樹脂(3)をトルエンで3回洗浄した。樹脂(3)に4−ブロモメチルベンゾエート(606mg)を3mlのトルエンに入れて加えそしてBINAP(117mg)およびCs2CO3(326mg)を加え、この樹脂を窒素下室温で45分間穏やかに振とうした。この反応混合物にPd(OAc)2を1mlのトルエンに入れて加えた。この樹脂を窒素下110℃で18時間穏やかに振とうした。この樹脂を温濾過し、この樹脂を80℃のDMFで3回洗浄し、80℃のH2Oで3回、80℃のDMFで3回、室温のDMFで3回洗浄し、H2Oで3回、DMFで3回、3xMeOH、3xDCM、3xMeOH、3xDCMで洗浄した。それによって樹脂(4)を得て、これを次の反応段階でさらなる精製なしに用いた。
前記樹脂(4)をNMPで3回洗浄した。樹脂(4)にカリウムトリメチルシラノラート(KOSiMe3)(240mg)を4mlのNMPに入れて加え、この樹脂を50℃で24時間穏やかに振とうし、この樹脂を濾過し、3xDCM、3xMeOH、3xDCM、3xMeOH、3xDCM、3xMeOH、3xDCM、3xMeOH、3xDCM、3xMeOH、3xDCM、3xMeOHで洗浄した。それによって樹脂(5)を得て、これを次の反応段階でさらなる精製なしに用いた。
前記樹脂(5)をDCMで3回洗浄した。樹脂(5)に5mlのTFA/TIS/DCM(5:2:93)を加え、この樹脂を室温で2時間穏やかに振とうし、この樹脂を濾過し、DCMで洗浄した。その濾液に50℃で窒素を吹き込むことで乾燥させ、DCM(2ml)を加えて50℃で窒素を吹き込むことで乾燥させ、DCM(2ml)を加えて50℃で窒素を吹き込むことで乾燥させた。それによって遊離カルボン酸(中間体30)をTFA塩として58mgの収量で得た。
中間体9に濃縮を塩化チオニル(SOCl2)(1ml)と一緒に窒素下50℃で受けさせ、DCM(2ml)を加え、50℃で窒素を吹き込むことで乾燥させ、DCM(2ml)を加えて50℃で窒素を吹き込むことで乾燥させた。DCM(3ml)を加えた後、この溶液を樹脂結合HOBT(300mg、充填率:1.3ミリモル/g)(供給業者:Novabiochem 01−64−0425)に加え、この混合物に2,6−ルチジンを1mlおよびDCMを1ml加えた。この樹脂を1時間穏やかに振とうし、この樹脂を濾過し、3xDMF、3xDCM、3xDMFで洗浄した。それによって樹脂(7)を得て、これを次の反応段階でさらなる精製なしに用いた。
h)樹脂(6)の調製方法B:
中間体9にDCM、NEt3、H2Oおよび数滴のMeOHによる処理を受けさせた。これをエクストレリュート(Isolute HM−N 3ml体積、供給業者:IST 800−0220−EM)で乾燥させた後、50℃で窒素を吹き込むことで乾燥させた。DCM(3ml)を3回加えた後、50℃で窒素を吹き込むことで乾燥させた。その遊離塩基をDCM/DMF(4ml/1ml)に溶解させた後、この溶液を樹脂結合HOBT(300mg、充填率:1.3ミリモル/g)(供給業者:Novabiochem 01−64−0425)に加え、この混合物にDMAP(10mg)を加えた。この樹脂を室温で15分間穏やかに振とうした後、DIC(70μl)を加えた。この樹脂を室温で4時間穏やかに振とうし、この樹脂を濾過し、3xDMF、3xDCM、3xDMFで洗浄した。それによって樹脂(7)を得て、これを次の反応段階でさらなる精製なしに用いた。
樹脂(6)にO−(テトラヒドロ−2H−ピラン−イル)−ヒドロキシルアミン(60mg)を4mlのDCMに入れて加え、この樹脂を室温で18時間穏やかに振とうし、この樹脂を濾過し、DCM(2ml)で洗浄し、濾過した後、50℃で窒素を吹き込むことで乾燥させた。それによって中間体10を得た。
中間体10をMeOH中5%のTFA(5ml)に入れて一晩撹拌し、この反応混合物を4mlのH2OとNaHCO3(300mg)の中に注ぎ込み、生成物をDCM(5ml)で2回抽出し、このDCM層をMgSO4で乾燥させ、濾過した後、50℃で窒素を吹き込むことで乾燥させた。それによって最終化合物1を2.3mg得た。
中間体3(最大で0.0002モル)を5%CF3COOH/CH3OH(q.s.)に入れて室温で週末の間撹拌した。溶媒を蒸発させることで、化合物2(純度87%)を0.058g得た(モデル反応)。
実施例B3
中間体8(0.0006モル)をMeOH(5ml)に入れることで生じさせた0℃の混合物にトリフルオロ酢酸(0.5ml)を加えた。この混合物を室温にもって行った後、48時間撹拌した。その沈澱物を濾過し、MeOHに続いてジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥させることで、融点が226℃の化合物3を0.168g(65%)得た。
ヒストンデアセチラーゼのインビトロ阻害検定(実施例C.1を参照)では、前記式(I)で表される化合物を用いることで得られるHDAC酵素活性抑制を測定する。
実施例C.1:ヒストンデアセチラーゼのインビトロ阻害検定:
HeLa核抽出液(供給業者:Biomol)を60μg/mlの量で2x10−8Mの放射能標識付きペプチド基質と一緒にインキュベートした。HDAC活性測定用基質として合成ペプチド、即ちヒストンH4のアミノ酸14−21を用いた。6−アミノカプロン酸であるスペーサーを用いて前記基質のNH2末端部にビオチニル化を受けさせそしてCOOH末端部をアミド基で保護する、具体的には、リシン16の所を[3H]アセチル化する。Hepesを25mMとスクロースを1MとBSAを0.1mg/mlとTriton X−100を0.01%含有する緩衝液(pH7.4)に基質であるビオチン−(6−アミノカプロン酸)Gly−Ala−([3H]−アセチル−Lys−Arg−His−Arg−Lys−Val−NH2)を加えた。30分後、HClと酢酸を添加(それぞれの最終濃度が0.035mMおよび3.8mMになるように)することで脱アセチル反応を停止させた。反応停止後、遊離3H−アセテートを酢酸エチルで抽出した。混合および遠心分離を行った後、β−カウンターを用いて、一定分量の上方(有機)相が示す放射能を計数した。各実験毎に対照(化合物なしにHeLa核抽出液とDMSOを含有)、ブランクインキュベーション(DMSOは入れたが、HeLa核抽出液も化合物も入っていない)およびサンプル(化合物をDMSOに溶解させて入れかつHeLa核抽出液も入れた)に試験を並行して受けさせた。1番目として、化合物に試験を10−5Mの濃度で受けさせた。この化合物が10−5Mの時に活性を示した場合には、その化合物に試験を10−5Mから10−12Mの濃度で受けさせて濃度応答曲線を作成した。各試験毎に対照の値およびサンプルの値の両方からブランクの値を差し引いた。対照サンプルは基質が脱アセチルを100%受けることに相当していた。各サンプル毎に放射能を対照の平均値のパーセントとして表した。適宜、段階的データ(graded data)に関してプロビット解析を用いることでIC50値(代謝産物の量を対照の50%にまで下げるに必要な薬剤の濃度)を計算した。本明細書では、試験化合物が示す効果をpIC50(IC50値の負log値)として表す。試験を受けさせたあらゆる化合物が10−5Mの試験濃度の時に酵素活性を示し、13個の化合物が示したpIC50値は≧5であった(表F−2を参照)。
実施例C.2: A2780細胞に対する抗増殖活性の測定
試験を受けさせるあらゆる化合物をDMSOに溶解させた後、培養培地でさらなる希釈を行った。細胞増殖検定では、最終DMSO濃度が0.1%(体積/体積)を超えないようにした。対照には化合物を含有させないでA2780細胞とDMSOを含有させ、そしてブランクには細胞を含有させないでDMSOを含有させた。MTTをPBSに5mg/ml溶解させた。0.1Mのグリシンと0.1MのNaClで構成させてNaOH(1N)でpHが10.5になるように緩衝させたグリシン緩衝液を調製した(あらゆる試薬をMerckから入手した)。
実施例C.3: 水性媒体中の動的溶解性
1番目の希釈段階で、100μlの燐酸塩クエン酸塩緩衝液(pH7.4)に、DMSO(5mM)に溶解させておいた活性化合物の濃ストック溶液を10μl添加して混合した。2番目の希釈段階で、前記1番目の希釈段階の一定分量(20μl)を更に100μlの燐酸塩クエン酸塩緩衝液(pH7.4)に入れて分散させて混合した。最後に、3番目の希釈段階で、前記2番目の希釈段階のサンプル(20μl)を更に100μlの燐酸塩クエン酸塩緩衝液(pH7.4)に入れて希釈して混合した。あらゆる希釈を96個ウエルプレートを用いて実施した。最後の希釈段階後直ちに、前記逐次的3希釈段階の濁度を比濁計で測定した。偶発的誤差を排除する目的で希釈を各化合物毎に三重に実施した。濁度測定値を基にして3等級に分ける等級付けを実施する。高い溶解性を示した化合物に3の等級を与え、この化合物は1番目の希釈で透明である。中間的な溶解性を示した化合物に2の等級を与えた。このような化合物は1番目の希釈で不透明であるが、2番目の希釈では透明である。溶解性が低い化合物には1の等級を与え、このような化合物は1番目および2番目の希釈の両方とも不透明である。52個の化合物が示す溶解度を測定した。これらの化合物の中で9個の化合物が3の等級を示し、そして1個の化合物が1の等級を示した(表F−2を参照)。
実施例C.4: 平行人工膜透過分析
深ウエル(deep−well)またはプレミックスプレート(Pre−mix plate)を用い、これにpHが4またはpHが7.4の水性緩衝液系[PSR4 System Solution Concentrate(pION)]を2ml入れ、これにストックサンプル(100%DMSO中5mMのストック溶液の一定分量である10μl)を入れることで希釈を行った。サンプルを基準プレートに加える前に、ウエルに緩衝液を150μl加えてブランクの紫外線測定を実施した。その後、その緩衝液を廃棄した後、そのプレートを基準プレートとして用いた。あらゆる測定を耐紫外線性プレート(供給業者:CostarまたはGreiner)を用いて実施した。基準プレートのブランク測定を行った後、その基準プレートに前記希釈したサンプルを150μl加え、そしてドナープレート(donorplate)1に前記希釈したサンプルを200μl加えた。アクセプターフィルタープレート(acceptor filter plate)1(供給業者:Millipore、タイプ:MAIP N45)を人工膜形成溶液(2,6−ジ−t−ブチル−4−メチルフェノール含有量が0.1%のドデカンに入っている1,2−ジオレオイル−sn−Glycer−3−ホスホコリン)(4μl)で覆った後、ドナープレート1の上に置くことで「サンドイッチ」を生じさせた。上部のアクセプターウエルに緩衝液(200μl)を分与した。前記サンドイッチを蓋で覆った後、室温の暗所に18時間貯蔵した。
実施例C.5: 代謝安定性
Gorrod他(Xenobiotica 5:453−462、1975)に従い、組織を機械的に均一にした後に遠心分離を行うことで、細胞下組織標本(sub−cellular tissue preparations)を作成した。肝臓の組織を氷で冷却しておいた0.1MのTris−HCl(pH7.4)緩衝液で濯ぐことで余分な血液を洗い流した。次に、組織を吸い取り紙で乾燥させ、重量を測定した後、外科用ハサミを用いて粗く細断した。テフロン製乳棒が備わっているPotter−S(Braun、イタリア)またはSorvall Omni−Mixホモジェナイザーのいずれかを用いて、前記組織片を氷で冷却しておいた3倍体積の0.1M燐酸塩緩衝液(pH7.4)に入れて7x10秒間均一にした。両方の場合とも、均一化過程を行っている間、その容器を氷の中/上に保持した。
実施例C.6: p21誘導能力
ヒトA2780卵巣癌細胞の中に発現するp21蛋白質のレベルを測定する目的で下記のプロトコルを適用した。A2780細胞(180μl当たり20000個の細胞)を96個ミクロウエルのプレートに入れておいたRPMI 1640培地(L−グルタミンを2mM、ゲンタマイシンを50μg/mlおよびウシ胎児血清を10%補充)に種付けした。この細胞を溶解させる24時間前に化合物を10−5、10−6、10−7および10−8Mの最終濃度で加えた。試験を受けさせるあらゆる化合物をDMSOに溶解させた後、培養培地を用いてさらなる希釈を行った。当該化合物を添加して24時間後に上澄み液を細胞から除去した。細胞を氷で冷却しておいた200μlのPBSで洗浄した。これらのウエルに吸引を受けさせた後、溶解用緩衝液(lysisbuffer)[Tris・HCl(pH7.6)が50mMでNaClが150mMでNonidet p40が1%でグリセロールが10%]を30μl加えた。これらのプレートを−70℃で一晩インキュベートした。
錠剤中心部の調製
式(I)で表される化合物が100gでラクトースが570gで澱粉が200gの混合物を充分に混合した後、5gのドデシル硫酸ナトリウムと10gのポリビニルピロリドンを約200mlの水に入れることで生じさせた溶液で湿らせる。この湿らせた粉末混合物をふるいにかけ、乾燥させた後、再びふるいにかける。次に、微結晶性セルロースを100gおよび水添植物油を15g加える。その全体を充分に混合した後、圧縮して錠剤にすることで、各々が式(I)で表される化合物を10mg含有する錠剤を10,000個得る。
被覆
10gのメチルセルロースを75mlの変性エタノールに入れることで生じさせた溶液に、5gのエチルセルロースを150mlのジクロロメタンに入れることで生じさせた溶液を加える。次に、75mlのジクロロメタンおよび2.5mlの1,2,3−プロパントリオールを加える。10gのポリエチレングリコールを溶融させて75mlのジクロロメタンに溶解させる。後者の溶液を前者に加え、オクタデカン酸マグネシウムを2.5g、ポリビニルピロリドンを5gおよび濃カラー懸濁液(concentrated colour suspension)を30ml加えた後、その全体を均一にする。被覆装置を用いて、そのようにして得た混合物で前記錠剤中心部を覆った。
Claims (13)
- 式(I)
nは、0、1、2または3であり、そしてnが0の時には直接結合を意図し、
mは、0または1であり、そしてmが0の時には直接結合を意図し、
tは、0、1、2、3または4であり、そしてtが0の時には直接結合を意図し、
Qは、窒素または
Xは、窒素または
Yは、窒素または
R1は、−C(O)NR8R9、−N(H)C(O)R10、−C(O)−C1-6アルカンジイルSR10、−NR11C(O)N(OH)R10、−NR11C(O)C1-6アルカンジイルSR10または−NR11C(O)C=N(OH)R10であり、ここで、
R8およびR9は、各々独立して、水素、ヒドロキシ、C1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、アミノC1-6アルキルまたはアミノアリールから選択され、
R10は、水素、C1-6アルキル、C1-6アルキルカルボニル、アリールC1-6アルキル、C1-6アルキルピラジニル、ピリジノン、ピロリジノンまたはメチルイミダゾリルであり、
R11は、水素またはC1-6アルキルであり、
R2は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、トリフルオロメチル、ジ(C1-6アルキル)アミノ、ヒドロキシアミノまたはナフタレニルスルホニルピラジニルであり、
−L−は、直接結合であり、
各R3は、独立して、水素原子を表し、そして1つの水素原子がアリールから選択される置換基に置き換わっていてもよく、
R4は、水素、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、アリールC1-6アルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノC1-6アルキル、アミノカルボニルC1-6アルキル、ヒドロキシカルボニルC1-6アルキル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1-6アルキルオキシカルボニル、C1-6アルキルアミノC1-6アルキルまたはジ(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキルであり、
R5は、水素、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルキルオキシC1-6アルキル、ジ(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキルまたはアリールであり、
各sは、独立して、1、2、3、4または5であり、
各R6およびR7は、独立して、水素;ハロ;ヒドロキシ;アミノ;ニトロ;トリハロC1-6アルキル;トリハロC1-6アルキルオキシ;C1-6アルキル;アリールおよびC3-10シクロアルキルで置換されているC1-6アルキル;C1-6アルキルオキシ;C1-6アルキルオキシC1-6アルキルオキシ;C1-6アルキルカルボニル;C1-6アルキルオキシカルボニル;C1-6アルキルスルホニル;シアノC1-6アルキル;ヒドロキシC1-6アルキル;ヒドロキシC1-6アルキルオキシ;ヒドロキシC1-6アルキルアミノ;アミノC1-6アルキルオキシ;ジ(C1-6アルキル)アミノカルボニル;ジ(ヒドロキシC1-6アルキル)アミノ;(アリール)(C1-6アルキル)アミノ;ジ(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキルオキシ;ジ(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキルアミノ;ジ(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキルアミノC1-6アルキル;アリールスルホニル;アリールスルホニルアミノ;アリールオキシ;アリールオキシC1-6アルキル;アリールC2-6アルケンジイル;ジ(C1-6アルキル)アミノ;ジ(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキル;ジ(C1-6アルキル)アミノ(C1-6アルキル)アミノ;ジ(C1-6アルキル)アミノ(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキル;ジ(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキル(C1-6アルキル)アミノ;ジ(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキル(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキル;アミノスルホニルアミノ(C1-6アルキル)アミノ、アミノスルホニルアミノ(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキル;ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルアミノ(C1-6アルキル)アミノ;ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルアミノ(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキル;シアノ;チオフェニル;ジ(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキル(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキル、ジ(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキル、C1-6アルキルピペラジニルC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキルピペラジニルC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキルオキシC1-6アルキルピペラジニルC1-6アルキル、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルピペラジニルC1-6アルキル、C1-6アルキルオキシピペリジニル、C1-6アルキルオキシピペリジニルC1-6アルキル、モルホリニルC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキルまたはジ(ヒドロキシC1-6アルキル)アミノC1-6アルキルで置換されているチオフェニル;フラニル;ヒドロキシC1-6アルキルで置換されているフラニル;ベンゾフラニル;イミダゾリル;オキサゾリル;アリールおよびC1-6アルキルで置換されているオキサゾリル;C1-6アルキルトリアゾリル;テトラゾリル;ピロリジニル;ピロリル;ピペリジニルC1-6アルキルオキシ;モルホリニル;C1-6アルキルモルホリニル;モルホリニルC1-6アルキルオキシ;モルホリニルC1-6アルキル;モルホリニルC1-6アルキルアミノ;モルホリニルC1-6アルキルアミノC1-6アルキル;ピペラジニル;C1-6アルキルピペラジニル;C1-6アルキルピペラジニルC1-6アルキルオキシ;ピペラジニルC1-6アルキル;ナフタレニルスルホニルピペラジニル;ナフタレニルスルホニルピペリジニル;ナフタレニルスルホニル;C1-6アルキルピペラジニルC1-6アルキル;C1-6アルキルピペラジニルC1-6アルキルアミノ;C1-6アルキルピペラジニルC1-6アルキルアミノC1-6アルキル;C1-6アルキルピペラジニルスルホニル;アミノスルホニルピペラジニルC1-6アルキルオキシ;アミノスルホニルピペラジニル;アミノスルホニルピペラジニルC1-6アルキル;ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルピペラジニル;ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルピペラジニルC1-6アルキル;ヒドロキシC1-6アルキルピペラジニル;ヒドロキシC1-6アルキルピペラジニルC1-6アルキル;C1-6アルキルオキシピペリジニル;C1-6アルキルオキシピペリジニルC1-6アルキル;ピペリジニルアミノC1-6アルキルアミノ;ピペリジニルアミノC1-6アルキルアミノC1-6アルキル;(C1-6アルキルピペリジニル)(ヒドロキシC1-6アルキル)アミノC1-6アルキルアミノ;(C1-6アルキルピペリジニル)(ヒドロキシC1-6アルキル)アミノC1-6アルキルアミノC1-6アルキル;ヒドロキシC1-6アルキルオキシC1-6アルキルピペラジニル;ヒドロキシC1-6アルキルオキシC1-6アルキルピペラジニルC1-6アルキル;(ヒドロキシC1-6アルキル)(C1-6アルキル)アミノ;(ヒドロキシC1-6アルキル)(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキル;ヒドロキシC1-6アルキルアミノC1-6アルキル;ジ(ヒドロキシC1-6アルキル)アミノC1-6アルキル;ピロリジニルC1-6アルキル;ピロリジニルC1-6アルキルオキシ;ピラゾリル;チオピラゾリル;C1-6アルキルまたはトリハロC1-6アルキルから選択される2個の置換基で置換されているピラゾリル;ピリジニル;C1-6アルキルオキシ、アリールオキシまたはアリールで置換されているピリジニル;ピリミジニル;テトラヒドロピリミジニルピペラジニル;テトラヒドロピリミジニルピペラジニルC1-6アルキル;キノリニル;インドール;フェニル;ハロ、アミノ、ニトロ、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、ヒドロキシC1-4アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、ヒドロキシC1-4アルキルオキシ、C1-4アルキルスルホニル、C1-4アルキルオキシC1-4アルキルオキシ、C1-4アルキルオキシカルボニル、アミノC1-4アルキルオキシ、ジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルキルオキシ、ジ(C1-4アルキル)アミノ、ジ(C1-4アルキル)アミノカルボニル、ジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルキル、ジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルキルアミノC1-4アルキル、ジ(C1-4アルキル)アミノ(C1-4アルキル)アミノ、ジ(C1-4アルキル)アミノ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルキル、ジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルキル(C1-4アルキル)アミノ、ジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルキル(C1-4アルキル)アミノC1-4アルキル、アミノスルホニルアミノ(C1-4アルキル)アミノ、アミノスルホニルアミノ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルキル、ジ(C1-4アルキル)アミノスルホニルアミノ(C1-4アルキル)アミノ、ジ(C1-4アルキル)アミノスルホニルアミノ(C1-4アルキル)アミノC1-6アルキル、シアノ、ピペリジニルC1-4アルキルオキシ、ピロリジニルC1-4アルキルオキシ、アミノスルホニルピペラジニル、アミノスルホニルピペラジニルC1-4アルキル、ジ(C1-4アルキル)アミノスルホニルピペラジニル、ジ(C1-4アルキル)アミノスルホニルピペラジニルC1-4アルキル、ヒドロキシC1-4アルキルピペラジニル、ヒドロキシC1-4アルキルピペラジニルC1-4アルキル、C1-4アルキルオキシピペリジニル、C1-4アルキルオキシピペリジニルC1-4アルキル、ヒドロキシC1-4アルキルオキシC1-4アルキルピペラジニル、ヒドロキシC1-4アルキルオキシC1-4アルキルピペラジニルC1-4アルキル、(ヒドロキシC1-4アルキル)(C1-4アルキル)アミノ、(ヒドロキシC1-4アルキル)(C1-4アルキル)アミノC1-4アルキル、ジ(ヒドロキシC1-4アルキル)アミノ、ジ(ヒドロキシC1-4アルキル)アミノC1-4アルキル、フラニル、−CH=CH−CH=CH−で置換されているフラニル、ピロリジニルC1-4アルキル、ピロリジニルC1-4アルキルオキシ、モルホリニル、モルホリニルC1-4アルキルオキシ、モルホリニルC1-4アルキル、モルホリニルC1-4アルキルアミノ、モルホリニルC1-4アルキルアミノC1-4アルキル、ピペラジニル、C1-4アルキルピペラジニル、C1-4アルキルピペラジニルC1-4アルキルオキシ、ピペラジニルC1-4アルキル、C1-4アルキルピペラジニルC1-4アルキル、C1-4アルキルピペラジニルC1-4アルキルアミノ、C1-4アルキルピペラジニルC1-4アルキルアミノC1-6アルキル、テトラヒドロピリミジニルピペラジニル、テトラヒドロピリミジニルピペラジニルC1-4アルキル、ピペリジニルアミノC1-4アルキルアミノ、ピペリジニルアミノC1-4アルキルアミノC1-4アルキル、(C1-4アルキルピペリジニル)(ヒドロキシC1-4アルキル)アミノC1-4アルキルアミノ、(C1-4アルキルピペリジニル)(ヒドロキシC1-4アルキル)アミノC1-4アルキルアミノC1-4アルキル、ピリジニルC1-4アルキルオキシ、ヒドロキシC1-4アルキルアミノ、ヒドロキシC1-4アルキルアミノC1-4アルキル、ジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルキルアミノ、アミノチアジアゾリル、アミノスルホニルピペラジニルC1-4アルキルオキシまたはチオフェニルC1-4アルキルアミノから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されているフェニルから選択され、
各R6およびR7は窒素上に水素の代わりに位置していてもよく、
この上に示したアリールはフェニル、または各々がハロ、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、トリフルオロメチル、シアノまたはヒドロキシカルボニルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されているフェニルである]
で表される化合物、または該化合物のN−オキサイド、薬学的に受け入れられる付加塩もしくは立体化学異性体。 - R8およびR9が各々独立して水素、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-6アルキル、アミノC1-6アルキルまたはアミノアリールから選択され、
R5が水素、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルキルオキシC1-6アルキルまたはジ(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキルであり、
各R6およびR7が独立して水素;ハロ;ヒドロキシ;アミノ;ニトロ;トリハロC1-6アルキル;トリハロC1-6アルキルオキシ;C1-6アルキル;C1-6アルキルオキシ;C1-6アルキルオキシC1-6アルキルオキシ;C1-6アルキルカルボニル;C1-6アルキルスルホニル;シアノC1-6アルキル;ヒドロキシC1-6アルキル;ヒドロキシC1-6アルキルオキシ;ヒドロキシC1-6アルキルアミノ;アミノC1-6アルキルオキシ;ジ(C1-6アルキル)アミノカルボニル;ジ(ヒドロキシC1-6アルキル)アミノ;アリール(C1-6アルキル)アミノ;ジ(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキルオキシ;ジ(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキルアミノ;アリールスルホニル;アリールスルホニルアミノ;アリールオキシ;アリールC2-6アルケンジイル;ジ(C1-6アルキル)アミノ;ジ(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキル;ジ(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキル(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキル;シアノ;チオフェニル;ジ(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキル(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキル、ジ(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキル、C1-6アルキルピペラジニルC1-6アルキルまたはジ(ヒドロキシC1-6アルキル)アミノC1-6アルキルで置換されているチオフェニル;フラニル;イミダゾリル;C1-6アルキルトリアゾリル;テトラゾリル;ピロリジニル;ピペリジニルC1-6アルキルオキシ;モルホリニル;C1-6アルキルモルホリニル;モルホリニルC1-6アルキルオキシ;モルホリニルC1-6アルキル;C1-6アルキルピペラジニル;C1-6アルキルピペラジニルC1-6アルキルオキシ;C1-6アルキルピペラジニルC1-6アルキル;C1-6アルキルピペラジニルスルホニル;アミノスルホニルピペラジニルC1-6アルキルオキシ;アミノスルホニルピペラジニル;アミノスルホニルピペラジニルC1-6アルキル;ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルピペラジニル;ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルピペラジニルC1-6アルキル;ヒドロキシC1-6アルキルピペラジニル;ヒドロキシC1-6アルキルピペラジニルC1-6アルキル;C1-6アルキルオキシピペリジニル;C1-6アルキルオキシピペリジニルC1-6アルキル;ヒドロキシC1-6アルキルオキシC1-6アルキルピペラジニル;ヒドロキシC1-6アルキルオキシC1-6アルキルピペラジニルC1-6アルキル;(ヒドロキシC1-6アルキル)(C1-6アルキル)アミノ;(ヒドロキシC1-6アルキル)(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキル;ピロリジニルC1-6アルキルオキシ;ピラゾリル;チオピラゾリル;C1-6アルキルまたはトリハロC1-6アルキルから選択される2個の置換基で置換されているピラゾリル;ピリジニル;C1-6アルキルオキシまたはアリールで置換されているピリジニル;ピリミジニル;キノリニル;インドール;フェニル;ハロ、アミノ、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、ヒドロキシC1-4アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、ヒドロキシC1-4アルキルオキシ、C1-4アルキルオキシC1-4アルキルオキシ、アミノC1-4アルキルオキシ、ジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルキルオキシ、ジ(C1-4アルキル)アミノ、ジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルキル、ジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルキル(C1-4アルキル)アミノC1-4アルキル、ピペリジニルC1-4アルキルオキシ、ピロリジニルC1-4アルキルオキシ、アミノスルホニルピペラジニル、アミノスルホニルピペラジニルC1-4アルキル、ジ(C1-4アルキル)アミノスルホニルピペラジニル、ジ(C1-4アルキル)アミノスルホニルピペラジニルC1-4アルキル、ヒドロキシC1-4アルキルピペラジニル、ヒドロキシC1-4アルキルピペラジニルC1-4アルキル、C1-4アルキルオキシピペリジニル、C1-4アルキルオキシピペリジニルC1-4アルキル、ヒドロキシC1-4アルキルオキシC1-4アルキルピペラジニル、ヒドロキシC1-4アルキルオキシC1-4アルキルピペラジニルC1-4アルキル、(ヒドロキシC1-4アルキル)(C1-4アルキル)アミノ、(ヒドロキシC1-4アルキル)(C1-4アルキル)アミノC1-4アルキル、ピロリジニルC1-4アルキルオキシ、モルホリニルC1-4アルキルオキシ、モルホリニルC1-4アルキル、C1-4アルキルピペラジニル、C1-4アルキルピペラジニルC1-4アルキルオキシ、C1-4アルキルピペラジニルC1-4アルキル、ヒドロキシC1-4アルキルアミノ、ジ(ヒドロキシC1-4アルキル)アミノ、ジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルキルアミノ、アミノチアジアゾリル、アミノスルホニルピペラジニルC1-4アルキルオキシまたはチオフェニルC1-4アルキルアミノから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されているフェニルから選択される、
請求項1記載の化合物。 - tが0であり、mが0であり、
R1が−C(O)NR8R9、−C(O)−C1-6アルカンジイルSR10、−NR11C(O)N(OH)R10、−NR11C(O)C1-6アルカンジイルSR10または−NR11C(O)C=N(OH)R10であり、ここで、R8およびR9が各々独立して水素、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-6アルキルまたはアミノC1-6アルキルから選択され、
R2が水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、トリフルオロメチルまたはジ(C1-6アルキル)アミノであり、
−L−が直接結合であり、
R4が水素、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、アリールC1-6アルキル、アミノカルボニル、アミノC1-6アルキル、C1-6アルキルアミノC1-6アルキルまたはジ(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキルであり、
R5が水素であり、
各sが独立して1、2、3または4であり、
R6が水素;ハロ;ヒドロキシ;アミノ;ニトロ;トリハロC1-6アルキル;トリハロC1-6アルキルオキシ;C1-6アルキル;C1-6アルキルオキシ;C1-6アルキルカルボニル;C1-6アルキルオキシカルボニル;C1-6アルキルスルホニル;ヒドロキシC1-6アルキル;アリールオキシ;ジ(C1-6アルキル)アミノ;シアノ;チオフェニル;フラニル;ヒドロキシC1-6アルキルで置換されているフラニル;ベンゾフラニル;イミダゾリル;オキサゾリル;アリールおよびC1-6アルキルで置換されているオキサゾリル;C1-6アルキルトリアゾリル;テトラゾリル;ピロリジニル;ピロリル;モルホリニル;C1-6アルキルモルホリニル;ピペラジニル;C1-6アルキルピペラジニル;ヒドロキシC1-6アルキルピペラジニル;C1-6アルキルオキシピペリジニル;ピラゾリル;C1-6アルキルまたはトリハロC1-6アルキルから選択される1または2個の置換基で置換されているピラゾリル;ピリジニル;C1-6アルキルオキシ、アリールオキシまたはアリールで置換されているピリジニル;ピリミジニル;キノリニル;インドール;フェニル;またはハロ、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシまたはトリフルオロメチルから独立して選択される1または2個の置換基で置換されているフェニルであり、そして
R7が水素;ハロ;ヒドロキシ;アミノ;ニトロ;トリハロC1-6アルキル;トリハロC1-6アルキルオキシ;C1-6アルキル;C1-6アルキルオキシ;C1-6アルキルカルボニル;C1-6アルキルオキシカルボニル;C1-6アルキルスルホニル;ヒドロキシC1-6アルキル;アリールオキシ;ジ(C1-6アルキル)アミノ;シアノ;ピリジニル;フェニル;またはハロ、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシまたはトリフルオロメチルから独立して選択される1または2個の置換基で置換されているフェニルである、
請求項1記載の化合物。 - 薬剤的に受け入れられる担体および請求項1から6のいずれかに記載の化合物を活性材料として治療有効量で含有して成る薬剤組成物。
- 請求項7記載の薬剤組成物を製造する方法であって、薬学的に受け入れられる担体と請求項1から6のいずれかに記載の化合物を密に混合する方法。
- 薬剤として使用するための請求項1から6のいずれかに記載の化合物。
- 増殖性疾患治療用薬剤を製造するための請求項1から6のいずれかに記載化合物の使用。
- 標識を付した請求項1記載の化合物を有効成分として含んでなる生物学的サンプルに入っているHDACを検出または同定するための試験キット。
- 抗癌剤と請求項1から6のいずれかに記載の化合物の併用剤。
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