KR100692169B1

KR100692169B1 - 광범위한 항균 스펙트럼을 갖는이미다조[4,5-ｂ]피리디늄메틸-함유 세펨 화합물

Info

Publication number: KR100692169B1
Application number: KR1020017006658A
Authority: KR
Inventors: 니시따니야스히로; 이따니히까루; 이리에다다시
Original assignee: 시오노기세이야쿠가부시키가이샤
Priority date: 1998-11-27
Filing date: 1999-11-25
Publication date: 2007-03-12
Also published as: NO20012554L; AU758662B2; CZ20011719A3; CA2350905C; BR9915743A; CN1333776A; NZ511619A; WO2000032606A1; US6800621B2; EP1134222B1; EP1134222A4; NO20012554D0; ES2241374T3; DE69924751D1; TW526202B; DE69924751T2; US20030149014A1; ATE293114T1; ID28740A; EP1134222A1

Abstract

다양한 병원성 박테리아에 대한 광범위한 항균 스펙트럼을 갖고, 또한 MRSA 에 대해 효과가 있는 하기 일반식(I)으로 나타내어지는 세펨 화합물:

[화학식 I]

식 중, X 는 N 또는 CY(여기서, Y는 수소 또는 할로겐); R¹ 은 임의 보호된 아미노; R² 는 수소, 임의 치환된 저급 알킬 등; R³ 는 수소 등; R⁴ 는 수소, 임의 치환된 저급 알킬, 임의 치환된 질소-함유 헤테로시클릭기 등; R⁵ 는 수소 등; 및 물결선은 syn- 또는 anti-이성질체 및 이들의 혼합물을 나타낸다.

Description

광범위한 항균 스펙트럼을 갖는 이미다조[4,5-ｂ]피리디늄메틸-함유 세펨 화합물{IMIDAZO[4,5-b]PYRIDINIUMMETHYL-CONTAINING CEPHEM COMPOUNDS HAVING BROAD ANTIBACTERIAL SPECTRUM}

본 발명은 다양한 병원성 박테리아에 대한 광범위한 항균 스펙트럼을 갖는 세펨 화합물 및 상기를 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 특히 MRSA(메티실린 내성 S.아우레우스)에 효과가 있다.

다양한 그램-양성 및 그램-음성 박테리아에 대한 강력한 항균 작용을 갖는 소위 광범위한 스펙트럼 세펨 화합물의 연구는 최근 7-측쇄가 아미노티아졸 또는 아미노티아디아졸로 치환, 및 3-위치가 고리형 4차 암모늄메틸기로 치환된 세펨 화합물에 초점을 두고 있다. 예를 들어, 공지의 7-아미노티아졸형은 세페핌 히드로클로리드(USP 4,406,899), 세프피롬 술페이트(USP 4,609,653, JP(A) S57-192394) 및 세포셀리스 술페이트(JP(A) H07-196665, WO97/41128)을 포함하고, 및 7-아미노티아디아졸형은 세프클리딘(USP 4,748,171), 및 세포조프란 히드로클로리드(USP 4,864,022, JP(A) S62-149682, JP(A) H03-47189)를 포함한다. 이들 세펨 화합물은 의학적 관심사인 MRSA 에 대해 거의 작용을 나타내지 않거나, 극히 약한 작용을 보인다.

동일한 형태의 세펨 화합물을 개시하는 다른 문헌들은 예를 들어, JP(A) 4789/1983, JP(A) 155183/1985, JP(A) 97982/1985, JP(A) 97983/1985, JP(A) 24389/1982, JP(A) 57390/1983, JP(B) 65350/1991, JP(B) 14117/1992, JP(A) 231684/1985, JP(A) 30786/1987, WO92/22556, JP(A) 222058/1993, JP(A) 157542/1994, JP(A) 101958/1995, 및 JP(A) 101960/1995 를 포함한다.

이들 중에서, JP(A) 4789/1983 은 임의 치환되고 및 3-위치에 2 이상의 N-원자 함유 헤테로시클릭 양이온을 갖는 세펨 화합물을 개시한다. JP(A) 155183/1985 는 3-위치에 2 이상의 N 원자-함유 및 불포화 축합 헤테로시클릭 양이온을 갖는 세펨 화합물을 개시한다. 그러나, 이들 문헌은 3-위치에 이미다조피리디늄메틸기를 갖는 세펨 화합물의 구체적인 구현을 설명하거나 제시하지 않는다.

J. Med. Chem. 1990, 33, P2114-2121 과 동일한 JP(A) 105685/1985 은 3-위치에 이미다조피리디늄메틸기를 갖는 세펨 화합물을 개시함에도 불구하고, 임의의 작업예 화합물의 3-치환체는 이미다조[4,5-c]피리디늄메틸에 제한된다. 반면에, 3-위치에 이미다조[4,5-b]피리디늄메틸기를 갖는 화합물은 어떤 물리적인 자료등이 없이 화학적인 이름에 의해 보여진다. 또한, [4,5-b]-형 화합물은 7-측쇄의 부분으로서 단지 아미노티아졸기를 갖는다. 즉, 상기 문헌은 3-위치가 이미다조[4,5-b]피리디늄메틸기로 치환되고, 7-측쇄가 아미노티아디아졸로 치환된 세펨 화합물을 구체적으로 설명하지는 않는다.

따라서, 의학적인 용도로 충분히 적용가능한 항-MRSA 작용을 갖는 광범위한 항균 스펙트럼의 세펨 화합물을 개발하고자 한다.

본 발명자는 예의 연구한 결과, 이미다조[4,5-b]피리디늄메틸기의 세펨 화합물 3-위치로의 도입이 광범위한 항균 스펙트럼 및 우수한 항-MRSA 작용을 유도함을 발견하고, 하기에 보여지는 본 발명을 수행하였다.

(1) 하기 식(I)로 표시되는 화합물, 이들의 에스테르, 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물(prodrug) 또는 용매화물(solvate) (이후, 화합물(I) 로 부를 수 있다):

삭제

[식 중, X 는 N 또는 CY 이며, Y 는 H 또는 할로겐이며;

R¹ 은 아미노 또는 보호된 아미노이고;

R² 는 수소, 임의 치환된 저급 알킬 또는 임의 치환된 시클로알킬이며;

R³ 는 수소, 히드록시, 할로겐, 임의 치환된 저급 알킬, 임의 치환된 저급 알콕시, 임의 치환된 저급 알킬티오 또는 임의 치환된 아미노이고;

R⁴ 는 수소, 히드록시, 임의 치환된 저급 알킬, 임의 치환된 저급 알케닐, 임의 치환된 저급 알콕시, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 시클로알킬(저급)알킬 또는 임의 치환된 N-함유 헤테로시클릭기이며;

R⁵ 는 수소, 아미노, 임의 치환된 저급 알킬, 임의 치환된 저급 알콕시 또는 임의 치환된 저급 알킬티오이며, 또는 R⁴ 및 R⁵ 가 함께 임의의 헤테로 원자(들)이 간섭된 저급 알킬렌을 형성할 수 있으며; 및

물결선은 syn- 또는 anti-이성질체 또는 이들의 혼합물을 의미한다.].

(2) 상기 (1) 에서 X 는 N 인 화합물.

(3) 상기 (1) 에서 R¹ 은 아미노인 화합물.

(4) 상기 (1) 에서 R² 는 수소, 또는 임의 치환된 저급 알킬인 화합물.

(5) 상기 (4) 에서 R² 는 할로겐으로 임의 치환된 저급 알킬인 화합물.

(6) 상기 (1) 에서 R³ 는 수소인 화합물.

(7) 상기 (1) 에서 R⁴ 는 수소, 임의 치환된 저급 알킬, 또는 임의 치환된 N-함유 헤테로시클릭기인 화합물.

(8) 상기 (7) 에서 R⁴ 는 수소, 아미노로 임의 치환된 저급 알킬, 저급 알킬아미노 또는 히드록시(저급)알킬아미노, 또는 임의 치환된 4- 내지 6-원의(membered) N-함유 포화 헤테로시클릭기인 화합물.

(9) 상기 (1) 에서 R⁵ 는 수소인 화합물.

(10) 상기 (1) 에서 상기 물결선은 syn-이성질체를 의미하는 화합물.

(11) 상기 (1) 에서 X 는 N; R¹ 은 아미노; R² 는 수소 또는 임의 치환된 저급 알킬; R³ 는 수소; R⁴ 는 수소, 임의 치환된 저급 알킬 또는 임의 치환된 N-함유 헤테로시클릭기; R⁵ 는 수소; 및 물결선은 syn-이성질체를 의미하는 화합물.

(12) 상기 (11) 에서 X 는 N; R¹ 은 아미노; R² 는 수소 또는 할로겐으로 임의 치환된 저급 알킬; R³ 는 수소; R⁴ 는 수소, 아미노로 임의 치환된 저급 알킬, 저급 알킬아미노 또는 히드록시(저급)알킬아미노, 또는 임의 치환된 4- 내지 6-원의 N-함유 포화 헤테로시클릭기; R⁵ 는 수소; 및 물결선은 syn-이성질체를 의미하는 화합물.

(13) 상기 (12) 에서 X 는 N; R¹ 은 아미노; R² 는 수소, -CH₃, -CH₂F, -CH₂CH₃ 또는 -CH₂CH₂F; R³ 는 수소; R⁴ 는 수소, -CH₃, -CH₂CH₃, -(CH₂)₂CH₃, -(CH₂)₃NH₂, -(CH₂)₃NHCH₃, -(CH₂)₃NH(CH₂)₂OH, 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리딜; R⁵ 는 수소; 및 물결선은 syn-이성질체를 의미하는 화합물.

(14) 상기 (13) 에서 X 는 N; R¹ 은 아미노; R² 는 수소, -CH₂F, 또는 -CH₂CH₃; R³ 는 수소; R⁴ 는 수소, -(CH₂)₃NH₂, -(CH₂)₃NHCH₃, 또는 -(CH₂)₃NH(CH ₂)₂OH; R⁵ 는 수소; 및 물결선은 syn-이성질체를 의미하는 화합물.

(15) 상기 (14) 에서 X 는 N; R¹ 은 아미노; R² 는 -CH₂F; R³ 는 수소; R⁴ 는 -(CH₂)₃NHCH₃; R⁵ 는 수소; 및 물결선은 syn-이성질체를 의미하는 화합물, 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물.

(16) 상기 (15) 에서 이들의 황산염 및 수화물인 화합물.

(17) 상기 (1) 내지 (16) 중 어느 하나에 있어서, MRSA를 포함하는 그램-양성균 및 그램-음성균에 대한 항균 작용을 나타내는 화합물.

(18) 상기 (17)에 있어서, MRSA 에 대한 MIC₅₀ 값이 50 ㎍/㎖ 이하인 화합물.

(19) 상기 (1) 내지 (18) 중 어느 하나에 기재된 화합물을 제조하는 방법에 있어서, 하기 식(V)의 화합물, 이들의 에스테르 또는 염과 하기 식 (IV)의 화합물을 반응시키고, 이어서 임의로 탈보호하는 것을 포함하는 방법:

삭제

[식 중, R⁶ 는 이탈기이고, 다른 기호들은 상기에서 정의된 것과 동일하다];

삭제

[식 중, 각 기호는 상기에서 정의된 것과 동일하다.].

(20) 식 (IV) 로 표시되는 화합물:
[화학식 IV]

[식 중, 각각의 기호는 상기에서 정의된 것과 동일하다.].

(21) 상기 (20)에 있어서, R³ 는 수소; R⁴ 는 -(CH₂)₃NR^aCH₃(식 중, R^a 는 H 또는 아미노-보호기); 및 R⁵ 는 수소인 화합물.

(22) 상기 (1) 내지 (18) 중 어느 하나에 기재된 화합물을 함유하는 약학 조성물.

(23) 상기 (1) 내지 (18) 중 어느 하나에 기재된 화합물을 함유하는 항균제로서의 용도를 위한 조성물.

(24) 상기 (1) 내지 (18) 중 어느 하나에 기재된 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 세균 전염성 질병의 예방 또는 치료용 방법.

(25) 항균제용 조성물을 제조하기 위한 상기 (1) 내지 (18) 중 어느 하나에 기재된 화합물의 용도.

본 발명을 실시하기 위한 최량의 모드

여기서 사용되는 용어는 하기에서 설명된다. 다른 특별한 언급이 없다면, 각각의 용어는 그것 자체로, 또는 다른 것의 일부로서 일반적인 의미를 갖는다.

(X 의 정의)

X 는 바람직하게는 N 또는 CH, 더욱 바람직하게는 N 이다. Y 로 나타내어지는 할로겐의 예는 F, Cl, 및 Br 이고, 바람직하게는 Cl 이다.

(R¹ 의 정의)

보호된 아미노의 보호기는 당업계에 알려져 있는데, 예를 들어 C1 내지 C6 알카노일(예: 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 발레릴, 피바로일, 및 숙시닐), C3 내지 C5 알케노일(예: 아크릴로일, 크로트노일, 및 신나모일), C6 내지 C10 아릴카르보닐(예: 벤조일, 나프토일, p-톨루오일, 및 p-히드록시벤조일), 헤테로시클릴카르보닐기(헤테로시클릴의 예: 2-피롤릴, 3-피라졸릴, 4-이미다졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1H-테트라졸릴, 2-푸릴, 3-티에닐, 4-옥사졸릴, 3-이소옥사졸릴, 2-피롤리디닐, 3-피리딜, 및 4-피리다지닐), C1 내지 C6 알킬술포닐 (예: 메탄술포닐 및 에탄술포닐), C6 내지 C10 아릴술포닐(예: 벤젠술포닐, 나프탈렌술포닐, 및 p-톨루엔술포닐), 치환된 옥시카르보닐(예: 메톡시메틸록시카르보닐, 아세틸메틸록시카르보닐, 2-트리메틸실릴에톡시카르보닐, 2-메탄술포닐에톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 2-시아노에톡시카르보닐, p-메틸페녹시카르보닐, p-메톡시페녹시카르보닐, p-클로로페녹시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, p-메틸벤질옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐, p-클로로벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐, t-부톡시카르보닐(Boc), 및 2-프로페닐옥시카르보닐), 치환된 실릴(예: 트리메틸실릴 및 tert-부틸디메틸실릴) 및 임의 치환된 아랄킬(예: p-메톡시벤질(PMB) 및 벤즈히드릴(BH)) 이다. 보호기 중 하나 또는 둘, 바람직하게는 하나는 아미노기에 결합될 수 있다. 항균 작용의 관점에서 바람직한 R¹ 은 아미노이다.

(R² 의 정의)

저급 알킬은 선형 또는 분지의 C1 내지 C6 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, t-부틸, n-펜틸, 및 n-헥실을 포함하며, 바람직하게는 C1 내지 C3 알킬, 더욱 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 n-프로필이다.

시클로알킬은 C3 내지 C7 시클로알킬, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 및 시클로헵틸을 포함한다.

상기의 저급 알킬 또는 시클로알킬이 치환될 때, 치환체의 예는 할로겐(예: F, Cl, 및 Br), 히드록시, 카르복시, 시아노, 아미노, 카르바모일록시, 술파모일, 저급 알콕시카르보닐(예: 메톡시카르보닐, 및 에톡시카르보닐), 저급 알킬티오(예: 메틸티오, 및 에틸티오)를 포함하고, 및 바람직하게는 할로겐, 특히 F 이다. 치환체의 수는 하나 이상이다.

바람직한 R² 는 수소, 및 임의 치환된 저급 알킬(예: CH₃, CH₂F, CH₂CH₃, 및 CH₂CH₂F)를 포함하며, 및 더욱 바람직하게는 할로겐으로 치환된 저급 알킬(예: CH₂F) 이다. "-OR2" 의 물결선은 바람직하게는 7-아미도 결합 부분에 대한 syn-이성질체를 의미한다.

(R³ 의 정의)

할로겐의 예는 F, Cl, Br, 및 I 를 포함한다.

저급 알킬의 예는 R² 에 대해 정의된 상기의 저급 알킬을 포함하며, 바람직하게는 메틸이다.

저급 알콕시의 예는 저급 알킬에 결합된 옥시, 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, t-부톡시, n-펜틸옥시, 및 n-헥실옥시를 포함한다.

저급 알킬티오의 예는 저급 알킬에 결합된 티오, 예를 들어 메틸티오, 에틸티오, n-프로폭시, i-프로필티오, t-부틸티오, n-펜틸티오, 및 n-헥실티오를 포함한다.

상기 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 저급 알킬티오가 치환될 때, 치환체의 예는 할로겐(예: F, Cl, 및 Br), 히드록시, 카르복시, 시아노, 아미노, 카르바모일록시, 술파모일, 저급 알콕시카르보닐(예: 메톡시카르보닐 및 에톡시카르보닐) 및 저급 알킬티오(예: 메틸티오 및 에틸티오)를 포함한다.

"임의 치환된 아미노"의 치환체의 예는 상기에 기재된 저급 알킬(예: 메틸 및 에틸) 및 상기에 기재된 아미노-보호기를 포함하고, 및 상기 치환체의 하나 또는 둘이 아미노상에 위치할 수 있다.

R₃ 는 피리디늄 고리의 임의의 2- 내지 4-위치에 있을 수 있다. R₃ 은 바람직하게는 수소이다.

(R⁴ 의 정의)

저급 알킬 및 시클로알킬 각각은 R² 에 대해 정의된 상기에서 기재된 저급 알킬 및 시클로알킬과 동일하다. 시클로알킬(저급)알킬은 시클로알킬에 결합된 저급 알킬을 의미하며, 예를 들어 시클로프로필메틸, 1-시클로프로필에틸, 3-시클로프로필프로필, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸에틸 및 3-시클로헥실프로필이 있다.

저급 알케닐의 예는 선형 또는 분지의 C2 내지 C6 알케닐, 예를 들어 비닐, 아릴, 1-프로페닐, i-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸1-프로페닐, 2-메틸2-프로페닐, 1-펜테닐, 및 2-헥세닐을 포함하고, 바람직하게는 아릴이다.

저급 알콕시는 R³ 에 대해 정의된, 상기에 기재된 저급 알콕시와 동일하다.

상기의 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알콕시, 시클로알킬 및 시클로알킬(저급)알킬 각각이 치환될 때, 치환체의 예는 히드록시, 임의 치환된 카르바모일(여기서 치환체는 메틸, 에틸, 프로필, 또는 -(CH₂)₃CH(NH₂)CONH₂), 할로겐(예: F 및 Cl), -CO(CH₂)_nCH(NH₂)CONH₂ (n=1 내지 3), 임의 치환된 아미노(여기서 치환체는 저급 알킬(예: 메틸, 에틸, 및 프로필), 저급 알케닐(예: 아릴), 시클로알킬(예: 시클로프로필), 저급 알콕시카르보닐(예: t-부톡시카르보닐), 히드록시(저급)알킬(예: 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 및 2-히드록시에틸), 술폰산-옥시(저급)알킬(예: 2-술폰산-옥시에틸) 또는 아미노(저급)알킬(예: 2-아미노에틸)), 저급 알콕시(예: 메톡시, 에톡시, 및 프로폭시), 저급 알콕시카르보닐(예: 메톡시카르보닐 및 에톡시카르보닐), 및 하기에서 언급되는 N-함유 헤테로시클릭기(여기서 바람직하게는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피리딜 등)로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 기(들)을 포함한다.

N-함유 헤테로시클릭기는 하나 이상의 N 원자(들), 및 임의의 O 또는 S 원자(들)을 함유하는 방향족 또는 비-방향족 헤테로시클릭기를 의미하는데, 예를 들어 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페라지닐, 티아졸리디닐, 옥사졸리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리닐, 옥사졸리닐, 이미다졸리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 및 테트라졸릴이다. 바람직하게는 비방향족기, 특히 4- 내지 6-원(membered)의 N-함유 포화 헤테로시클릭기, 예를 들어 아제티디닐(예: 3-아제티디닐), 피롤리디닐(예: 3-피롤리디닐), 및 피페리디닐(예: 4-피페리디닐)이다.

헤테로시클릭기가 치환될 때, 치환체의 예는 할로겐(예: F 및 Cl), 히드록시, 히드록시(저급)알킬(예: 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 및 2-히드록시에틸), 임의 치환된 아미노(여기서 치환체는 저급 알킬(예: 메틸, 에틸, 및 프로필) 등), 임의 치환된 카르바모일(여기서 치환체는 예를 들어 메틸 및 에틸), 저급 알킬(예: 메틸 및 에틸), 저급 알콕시(예: 메톡시, 에톡시, 및 프로폭시), 이미노(저급) 알킬(예: 이미노메틸 및 1-이미노에틸), 할로겐화된(저급)알킬(예: 트리플루오로메틸), 임의 에스테르화된 카르복시, 시아노, 니트로, 저급 알킬티오(예: 메틸티오), 저급 알콕시알콕시(예: 메톡시메톡시 및 에톡시에톡시), 저급 알콕시카르보닐(예: 메톡시카르보닐 및 에톡시카르보닐), 아실아미노(예: 아세틸아미노) 등에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 다른 기(들)을 포함한다. 상기에 부가하여, 헤테로시클릭기의 N-원자상에 가능한 치환체는 상기 기재된 아미노-보호기를 포함한다.

R⁴ 는 바람직하게는 수소, 임의 치환된 (저급)알킬(여기서 치환체는 바람직하게는 임의 치환된 아미노(여기서 치환체는 저급 알킬(예: 메틸), 히드록시(저급)알킬(예: 2-히드록시에틸), 술폰산-옥시(저급)알킬(예: 2-술폰산-옥시에틸) 등), 저급 알콕시카르보닐(예: t-부톡시카르보닐), 카르바모일, 저급 알킬카르바모일(예: 메틸카르바모일), 히드록시, 할로겐, 저급 알콕시(예: 메톡시), 상기에 기재된 아미노-보호기(예: Boc, PMB) 등), N-함유 헤테로시클릭기 등에서 선택된 하나, 둘 또는 그 이상의 서로 동일하거나 다른 기(들)이며, 더욱 바람직하게는 수소, -CH₃, -CH₂CH₃, -(CH₂)₂CH₃, -(CH₂)₃NH₂, -(CH₂)₃NHCH₃, -(CH₂)₃NH(CH₂)₂OH, 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐이며, 가장 바람직하게는 수소, -(CH₂)₃NH₂, -(CH₂)₃NHCH₃, 또는 -(CH₂)₃NH(CH₂)₂OH 이다.

(R⁵ 의 정의)

저급 알킬, 그것 자체 또는 저급 알킬티오의 부분으로서는 R² 에 대해 정의 된 것과 동일한 것이다. 저급 알콕시는 R³ 에 대해 정의된 것과 동일하다.

저급 알킬, 저급 알콕시 또는 저급 알킬티오상의 치환체의 예는 할로겐(예: F, Cl, 및 Br), 히드록시, 카르복시, 시아노, 아미노, 카르바모일록시, 술파모일, 저급 알콕시카르보닐(예: 메톡시카르보닐 및 에톡시카르보닐), 저급 알킬티오(예: 메틸티오 및 에틸티오) 등을 포함한다.

R⁵ 는 바람직하게는 수소, 메틸, 메틸티오 등이며, 더욱 바람직하게는 수소이다.

R⁴ 및 R⁵ 가 함께 임의의 헤테로 원자(들)이 간섭된 저급 알킬렌을 형성할 수 있다. 헤테로 원자가 N 일 때, 저급 알킬 등으로 치환되고, 결과적으로 R⁴ 및 R⁵ 가 함께 예를 들어 -(CH₂)₃-N(Me)- 를 형성할 수 있다.

화합물 (I)의 에스테르는 4-카르복시 부분에서 형성된 에스테르, 예를 들어 중간체 또는 대사 에스테르로서 유용한 에스테르를 포함한다. 에스테르-잔기의 예는 예를 들어, 임의 치환된 C1 내지 C6 알킬, C2 내지 C6 알케닐, C3 내지 C10 시클로알킬, C3 내지 C10 시클로알킬(C1 내지 C6)알킬, 임의 치환된 C6 내지 C10 아릴, 임의 치환된 C7 내지 C12 아랄킬, 디(C6 내지 C10)아릴메틸, 트리(C6 내지 C10)아릴메틸, 및 치환된 실릴을 포함한다.

임의 치환된 C1 내지 C6 알킬의 예는 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, t-부틸, n-펜틸, 및 n-헥실을 포함하며, 각각은 벤질옥시, C1 내지 C4 알킬술포닐(예: 메탄술포닐), 트리메틸실릴, 할로겐(예: F, Cl, 및 Br), 아세틸, 니트로벤조일, 메실벤조일, 프탈이미드, 숙시노일이미드, 벤젠술포닐, 페닐티오, 디-C1-4알킬아미노(예: 디메틸아미노), 피리딜, C1-4알킬술피닐(예: 메탄술피닐), 시아노 등으로 치환될 수 있다. 그러한 치환된 C1 내지 C6 알킬은 예를 들어, 벤질옥시메틸, 2-메탄술포닐에틸, 2-트리메틸실릴에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-요오도에틸, 아세틸메틸, p-니트로벤조일메틸, p-메실벤조일메틸, 프탈이미드메틸, 숙시노일이미드메틸, 벤젠술포닐메틸, 페닐티오메틸, 및 1-디메틸아미노에틸을 포함한다. 상기 C2 내지 C6 알케닐은 예를 들어, 비닐, 아릴, 1-프로페닐, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 1,1-디메틸아릴, 3-메틸 및 3-부테닐을 포함한다. 상기 C3 내지 C10 시클로알킬은 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 노르보닐, 및 아다만틸을 포함한다. 상기 C3 내지 C10 시클로알킬(C1-6)알킬은 예를 들어, 시클로프로필메틸, 시클로펜틸메틸, 및 시클로헥실메틸을 포함한다. 상기 C6-10 아릴은 예를 들어, 페닐, α-나프틸, β-나프틸, 및 비페닐을 포함하고, 각각은 니트로, 할로겐(예: F, Cl, 및 Br) 등으로 치환될 수 있으며, 상기 치환된 아릴은 예를 들어 p-니트로페닐 및 p-클로로페닐을 포함한다. 상기에 임의 치환된 C7-12 아랄킬은 예를 들어, 벤질, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸, 페닐프로필 및 나프틸메틸을 포함하고, 각각은 니트로, C1-4 알콕시(예: 메톡시), C1-4 알킬(예: 메틸, 에틸), 히드록시 등으로 치환될 수 있다. 그러한 치환된 기는 p-니트로벤질, p-메톡시벤질(PMB), 또는 3,5-디-t-부틸-4-히드록시벤질로 예시된다. 상기 디(C6-10 아릴)메틸은 벤즈히드릴을 포함하고, C6-10 아릴메틸은 트리틸을 포함하며, 치환된 실릴은 예를 들어 트리메틸실릴 및 tert-부틸디메틸실릴을 포함한다.

약학적으로 허용가능한 화합물(I)의 염의 예는 무기 염기, 암모니아, 유기 염기, 무기산, 유기산, 염기성 아미노산, 할로겐 이온등으로 형성된 염 및 내부 염을 포함한다. 무기 염기의 예는 알칼리 금속(예: Na 및 K) 및 알칼리 토금속(예: Mg)를 포함한다. 유기 염기의 예는 프로카인, 2-페닐에틸벤질아민, 디벤질에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 폴리히드록시알킬아민, 및 N-메틸 글루코사민을 포함한다. 무기산의 예는 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산 및 인산을 포함한다. 유기산의 예는 p-톨루엔 술폰산, 메탄술폰산, 포름산, 트리플루오로아세트산 및 말레산을 포함한다. 염기성 아미노산의 예는 라이신, 아르기닌, 오르니틴 및 히스티딘을 포함한다. 화합물 (I)의 3-측쇄상의 4차 암모늄 양이온은 짝이온으로서 4-COO^- 기와 내부염을 형성할 수 있다. 4-위치에서의 기가 COOH 또는 COOR(식 중, R 은 금속 양이온 또는 에스테르-잔기)일 때, 4차 암모늄 양이온은 짝이온과 결합한다. 화합물 (I) 은 바람직하게는 무기염이고, 더욱 바람직하게는 황산염이며, 결정성, 보존 안정성, 약학적 제조에서 취급성 등의 관점에서 모노 술페이트가 가장 바람직하다.

전구약물은 화합물(I)의 유도체이며, 이것은 화학적으로 또는 대사적으로 분해가능한 기이며, 가용매 분해 또는 체내에서 생리적인 조건에 의해 약학적으로 활성 화합물(I) 로 전환된다. 적합한 전구약물-유도체를 선택 및 제조하는 방법은 예를 들어, (Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam, 1985)에 기재되어 있다.

화합물 (I) 이 카르복시기를 가질 때, 전구약물의 예는 산성 원료 화합물과 적절한 알콜의 반응으로 제조된 에스테르 유도체 또는 산성 원료 화합물과 적절한 아민의 반응에 의해 제조된 아미드 유도체를 포함한다. 전구약물로서 바람직한 에스테르는 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, n-프로필 에스테르, 이소프로필 에스테르, n-부틸 에스테르, 이소부틸 에스테르, tert-부틸 에스테르, 및 모르폴리노에틸에스테르를 포함한다. 화합물(I)이 히드록실기를 가질 때, 전구약물의 예는 히드록실기-함유 화합물과 적합한 아실 할라이드 또는 산 무수물과의 반응으로 제조된 아실록시 유도체를 포함한다. 바람직한 아실록시는 -OCOC₂H₅, -OCO(t-Bu), -OCOC₁₅H₃₁, -OCO(m-COONa-Ph), -OCOCH₂CH₂COONa, -OCOCH(NH₂)CH₃ 및 -OCOCH₂N(CH₃)₂ 를 포함한다. 화합물 (I) 이 아미노기를 가질 때, 전구약물의 예는 아미노기-함유 화합물과 적합한 할로겐화된 산 또는 혼합된 산 무수물과의 반응으로 제조된 아미드 유도체를 포함한다. 바람직한 아미드는 -NHCO(CH₂)₂₀CH₃, -NHCOCH(NH₂)CH₃ 등을 포함한다.

화합물 (I) 의 용매화물은 바람직하게는 수화물, 예를 들어 0.5- 내지 10-수화물, 더욱 바람직하게는 4-,5-,6-,7-, 또는 8-수화물이다. 특히 바람직한 것은 결정성 모노술페이트·4- 내지 8-수화물이다. 화합물(I)은 i-프로판올, 에탄올, 트리플루오로아세트산 등으로 형성된 용매화물일 수 있다.

화합물(I) 은 바람직하게는 상기 (11) 내지 (18) 중 어느 하나에 기재된 화합물이며, 더욱 바람직하게는 X 가 N; R¹ 이 아미노; R² 가 -CH₂F; R³ 가 수소; R⁴ 가 -(CH₂)₃NHCH₃; R⁵ 가 수소; 및 물결선이 syn-이성질체 또는 이들의 염, 특히 예를 들어 모노술페이트를 의미하는 화합물(I)이다. 술페이트 중에서, 상기 결정은 약학적 제조에서의 안정성 등의 관점에서 비-결정성이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 모노술페이트의 4- 내지 7- 또는 8-수화물과 같은 결정성 수화물, 특히 4- 또는 5-수화물이다. 이들 결정은 분말 X-선 회절분석계의 특정한 주요 피크에 의해 특성화된다.

화합물 (I) 을 제조하는 방법은 하기에 보여진다.

(방법 I)

화합물 (I) 은 하기 식 (II) 의 7-아미노 화합물, 이들의 에스테르 또는 염(이후부터 각각은 화합물(II)로 언급)과 하기 식(III)의 카르복실산, 또는 이들의 반응성 유도체(이후부터 각각은 화합물(III)으로 언급)를 반응시킴으로써 합성될 수 있다:

삭제

[식 중, 각각의 기호는 상기에서 정의된 것과 동일하다]:

삭제

[식 중, 각각의 기호는 상기에서 정의된 것과 동일하다.].

화합물 (II) 의 에스테르 또는 염의 예는 화합물(I)에 대해 언급한 것과 동일한 것을 포함한다.

화합물 (III) 의 반응성 유도체의 예는 무기염기성 염, 유기 염기성 염, 산 할라이드, 산 아지드, 산 무수물, 혼합된 산 무수물, 활성 아미드, 활성 에스테르, 활성 티오에스테르를 포함한다. 무기 염기는 알카리 금속(예: Na 및 K) 및 알카리 토금속(예: Ca 및 Mg)를 포함한다; 유기 염기는 트리메틸아민, 트리에틸아민, tert-부틸디메틸아민, 디벤질메틸아민 및 벤질디메틸아민을 포함한다; 산 할라이드는 산 염화물 및 산 브롬화물을 포함한다; 혼합 산 무수물은 혼합 모노알킬카르복실산 무수물, 혼합 지방족 카르복실산 무수물, 방향족 카르복실산 무수물, 유기 술폰산 무수물을 포함하고, 활성 아미드는 예를 들어 N 원자를 함유하는 헤테로시클릭 화합물로 형성된 아미드를 포함한다. 활성 에스테르의 예는 유기 포스페이트 에스테르(예: 디에톡시 포스페이트 에스테르 및 디페녹시 포스페이트 에스테르), p-니트로페닐 에스테르, 2,4-디니트로페닐 에스테르, 시아노메틸 에스테르를 포함하고, 활성 티오에스테르는 방향족 헤테로시클릭티오 화합물(예: 2-피리딜티오 에스테르)로 형성된 에스테르를 포함한다.

상기 반응은 필요하다면 적합한 축합제를 사용하여 수행할 수 있다. 축합제의 예는 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, N,N'-카르보닐디이미다졸, N,N'-티오카르보닐디이미다졸, N-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린, 인 옥시클로리드, 알콕시아세틸렌, 2-클로로피리디늄메틸 요오드, 및 2-플루오로피리디늄메틸 요오드를 포함한다.

반응에서 사용되는 용매의 예는 에테르(예: 디옥산, THF, 디에틸에테르, tert-부틸메틸에테르, 및 디이소프로필에테르), 에스테르(예: 에틸 포르메이트, 에틸 아세테이트, 및 n-부틸 아세테이트), 할로겐화된 탄화수소(예: 디클로로메탄, 클로로포름, 및 카본 테트라클로리드), 탄화수소(예: n-헥산, 벤젠, 및 톨루엔), 아미드(예: 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세토아미드, 및 N-메틸피롤리돈), 케톤(예: 아세톤 및 메틸에틸케톤), 니트릴(예: MeCN 및 프로피오니트릴), 디메틸술폭시드, 및 물을 포함한다.

화합물 (III) 의 양은 일반적으로 화합물 (II) 1 몰당 약 1 내지 5 몰, 바람직하게는 약 1 내지 2 몰이다. 반응은 약 -80 내지 80℃, 바람직하게는 약 -40 내지 50 ℃에서 수행될 수 있다.

화합물 (II) 는 예를 들어 식(II')의 화합물, 이들의 에스테르 또는 염(이후부터 화합물(II')으로 언급)과 식 (IV)의 이미다조[4,5-b]피리딘 화합물, 또는 이들의 염(이후부터는 화합물(IV)로 언급)을 반응시켜 제조된다:

삭제

[식 중, R⁶ 은 이탈기(예: 히드록시, 할로겐(예: Cl, Br, I), 카르바모일록시, 치환된 카르바모일록시, 및 아실록시)이다]:
[화학식 IV]

[식 중, 각각의 기호는 상기에서 정의된 것과 동일하다].

화합물(II')은 문헌(예: JP(A) 60-231684 및 JP(A) 62-149682)에 따라 제조될 수 있다. R⁶ 에서 아실록시의 예는 아세톡시, 클로로아세톡시, 프로피오닐옥시, 부틸릴옥시, 피발로일옥시, 및 3-옥소부틸릴옥시를 포함한다. 상기 치환된 카르바모일옥시의 예는 메틸카르바모일옥시 및 N,N-디메틸카르바모일옥시를 포함한다. 화합물(IV)의 염의 예는 무기산 부가염(예: 히드로클로리드, 히드로브로메이트, 술페이트, 니트레이트 및 포스페이트) 및 유기산 부가염(예: 포르메이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 메탄술포네이트, 및 p-톨루엔술포네이트)을 포함한다.

(방법 2)

화합물(I)은 식(V)의 화합물, 이들의 에스테르 또는 염(이후부터 화합물(V)로 언급)과 상기에 기재된 화합물(IV)을 반응시켜 제조된다:
[화학식 V]

[식 중, 각각의 기호는 상기에서 정의된 것과 동일하다.].

화합물 (V)의 염 또는 에스테르의 예는 화합물 (I)의 예와 동일하다.

반응에서 사용된 용매의 예는 상기에서 기재된 방법(1)에서 사용된 것과 동일하다. 또한, 화합물(IV)는 또한 용매로서 사용될 수 있다.

화합물(IV)의 양은 일반적으로 화합물 (V) 당 약 1 내지 5 당량 몰, 바람직하게는 약 1 내지 3 당량 몰이다. 상기 반응은 일반적으로 수분 내지 수시간내에 약 0 내지 100 ℃, 바람직하게는 약 10 내지 80 ℃ 에서 수행된다.

상기 방법에 있어서, 반응 매개자 매트가 첨가될 수 있는데, 예를 들어 요오드화물(예: NaI 및 KI) 및 티오시아네이트(예: 소듐 티오시아네이트 및 포타슘 티오시아네이트)가 있다. R⁶ 가 히드록시일 때, 반응은 JP(A) 공개공보 S58-43979 에 따른 다양한 인 화합물의 존재하에 수행될 수 있다.

(방법 3)

R² 가 수소가 아닌 경우의 화합물(I)은 식 (VI) 의 화합물, 이들의 에스테르 또는 염(이후부터 화합물 (VI)로 언급)과 식 R²OH (여기서, R² 은 상기와 동일하다)의 화합물 또는 이들의 반응성 유도체를 반응시킴으로써 얻을 수 있다:

삭제

[식 중, 각각의 기호는 상기와 동일하다.]. R²OH 의 반응성 유도체는 식 R²Z(여기서, Z 는 할로겐, 메탄술포닐옥시, 및 벤젠술포닐옥시와 같은 이탈기)의 화합물을 포함한다.

(3-1) R²OH 를 사용한 반응

화합물 (VI) 과 R²OH 는 적합한 탈수제의 존재하에 반응한다. 탈수제의 예는 인산 옥시클로리드, 티오닐 클로리드, 디알킬 아조디카르복실레이트/포스파인, 및 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드를 포함한다. 반응 용매화물은 예를 들어 상기에서 기재된 에테르 및 탄화수소를 포함한다. 화합물 R²OH 의 양은 일반적으로 화합물 (VI) 1 몰당 약 1 내지 1.5 몰이다. 반응 온도는 일반적으로 약 0 내지 50 ℃ 이다.

(3-2) R²Z 를 사용한 반응

R²Z 및 화합물(VI)은 필요하다면, 염기의 존재하에 반응한다. 반응 용매화물은 예를 들어 상기에 기재된 에테르, 에스테르, 할로겐화된 탄화수소, 탄화수소, 아미드, 케톤, 니트릴, 알콜, 및 물을 포함한다. 염기는 예를 들어 알칼리 금속 염(예: Na₂CO₃, NaHCO₃, K₂CO₃), 알칼리 금속 수산화물(예: NaOH, KOH)를 포함한다. R²Z 의 양은 일반적으로 화합물(VI) 1 몰당 약 1 내지 5 몰이다. 반응 온도는 약 -30 내지 100 ℃이고, 바람직하게는 약 0 내지 80 ℃ 이다. 상기에 기재된 화합물(IV) 은 공지된 것이거나 새로운 것이다. 화합물(IV)이 새로운 것일지라도, 당업자에게 알려진 반응을 통해 쉽게 합성할 수 있다. 대표적인 방법은 하기와 같다.

(방법 A)

화합물 (IV) 은 염기(예: NaH 및 CsCO₃)의 존재하에 화합물 (VII)와 R⁴X'(R⁴ 가 수소가 아니라면, 상기에 정의된 것과 동일하며, X'은 이탈기(예:요오드 및 메탄술포닐옥시)이다)과의 반응으로 제조할 수 있다. 반응은 또한 미츠노부(Mitsunobu)의 반응 조건하에 수행될 수 있다: R⁴OH/디알킬 악소디카르복실레이트/포신. 반응 용매화물은 예를 들어 상기에 기재된 에테르 및 아미드를 포함한다. 반응 온도는 약 -20 내지 150 ℃, 바람직하게는 약 0 내지 50 ℃ 이다.

상기에서 얻어진 화합물 (IV) 는 추가적으로 다른 화합물로 화학적으로 개질될 수 있다. 다른 방법 B 내지 F 가 하기에 제시되어 있다.

(방법 4)

(식 중, 각각의 기호는 상기에서 정의된 것과 동일하다).

화합물 (V) 및 피리딘 유도체(VIII) 은 반응하여 화합물 (IX) 를 제공하고(단계 1), 그 후 3-측쇄 부분에서 고리화되어(단계 2), 화합물(I)을 제공한다.(참조예 31 내지 33 및 실시예 29 내지 32 참조).

단계 1 반응은 상기의 방법 2 를 따라 수행될 수 있다. 화합물 (IX)의 4-카르복시기는 3-측쇄의 N⁺ 가 짝이온과 결합될 때 보호될 수 있다. 단계 2 의 고리화는 바람직하게는 산의 존재하에 수행된다. 상기 산의 예는 무기산(예: HCl, H₂SO₄, H₂PO₃, HNO₃, 톨루엔 술포네이트, 및 메탄 술포네이트) 및 유기산(예: HCO₂H 및 CH₃CO₂H)을 포함한다. 수득, 취급등을 위해 H₂SO₄ 가 바람직하다. 산-처리 반응의 온도는 약 -20 내지 약 100 ℃이고, 바람직하게는 약 0 내지 약 30 ℃이며, 반응 시간은 수분 내지 수시간이다. 반응 용매화물은 아세트산, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 아세톤, 디메틸포름아미드(DMF), 및 테트라히드로퓨란(THF) 을 포함한다. 단계 2 고리화의 바람직한 구현예에서, 화합물 (IX)의 아미노 보호기(예: PMB 및 Boc) 또는 4-카르복시-보호기(예:PMB)가 탈보호화될 수 있다.

상기 각각의 반응에 앞서, 아미노, 이미노, 히드록시, 및 카르복시와 같은 관능기는 당업자에게 잘 알려진 방법에 의해 보호되며, 필요하다면, 반응 후에 탈보호화가 된다.

화합물(I) 은 광범위한 항균 스펙트럼을 보이고, 따라서 병원성 미생물에 의해 야기되는 다양한 질병, 예를 들어 호흡기 감염 및 비뇨생식기 감염에 대해 포유류(예: 인간)를 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다. 화합물 (I) 의 특성은 하기를 포함한다:

(1) 그램-음성균에 대한 우수한 작용

(2) 그램-양성균에 대한 우수한 작용

(3) 메티실린-내성 S. 아우레우스(MRSA)에 대한 우수한 작용

(4) 슈도모나스(Pseudomonas)에 대한 우수한 작용

(5) 체내의 역학에서의 우수성: 높은 혈중 약물 농도, 장시간의 작용 및 좋은 조직 이식; 화합물 (I) 은 대사되지 않으므로, 따라서 비-대사물의 뇨중 회수가 높다.

(6) 수용성 및 안정성의 우수성.

화합물 (I) 은 주사, 캡슐, 과립 등의 형태로 경구로 또는 비경구적으로 투여될 수 있으며 주사가 바람직한 형태이다. 매일의 용량은 일반적으로 약 0.1 내지 100 mg/kg, 바람직하게는 약 0.5 내지 50 mg/kg 으로 변할 수 있고, 필요하다면 2 번 내지 4 번으로 나누어 투여된다. 주사에 사용되는 약학적으로 허용가능한 운반체는 예를 들어, 증류수, 생리 식염수, 및 염기와 같은 pH 조절제를 포함한다. 캡슐, 과립, 및 정제를 제조하기 위하여, 다른 약학적으로 허용가능한 운반체, 예를 들어 부형제(예: 녹말, 락토즈, 수크로즈, 탄산 칼슘, 인산 칼슘), 결합제(예: 녹말, 아라비안 검, 카르복시메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 결정질의 셀룰로스) 및 윤활제(예: 마그네슘 스테아레이트, 활석)를 사용할 수 있다.

하기에서 실시예가 보여진다.

(약자)

HP-20=HP-20SS (다이야(Daiya) 이온 교환 수지, 미츠비시카가쿠(Mitsubishikagaku); Me=메틸; Et=에틸; i-Pr=이소프로필; t-Bu=tert-부틸; MeOH=메탄올; EtOH=에탄올; i-PrOH=이소프로판올; AcOH=아세트산; AcOEt=에틸 아세테이트; Et₂O=디에틸에테르; MeCN=아세토니트릴; MeNO₂=니트로메탄; DMF=디메틸포름아미드; THF=테트라히드로퓨란; Boc=t-부톡시카르보닐; PMB=p-메톡시벤질; BH=벤즈히드릴; Ms=메탄술포닐

참조예 1

DMF 8 ml 내의 화합물 1 (알드리치, 1775 mg, 6.5 mmol)용액에, 얼음-냉각 조건하에서 디-tert-부틸 디카르보네이트(이후부터 "(Boc)₂O" 로서 언급) (1.65 ml, 1.1 eq.) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤 방치했다. 상기 반응 혼합물을 감압하에서 증발시켜 얻어진 유성 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물 2(1.16 g, 81%) 를 얻었다.

참조예 2

THF 45 ml 내의 화합물 1(알드리치, 920 mg, 7.72 mmol) 용액에, 얼음-냉각하에서 60% NaH(340 mg, 1.1 eq.) 를 첨가하고, 상기의 혼합물을 실온 내지 45 ℃에서 1 시간동안 교반한 후, 상기에 MeI(0.53 ml, 1.1 eq)를 실온에서 얼음-냉각하에 첨가하고, 결과적인 혼합물을 하룻밤 동안 방치했다. 상기 반응 혼합물을 감압하에서 증발시키고, 상기에 물 및 AcOE 를 첨가한 후, 수층을 HP-20 크로마토그래피로 정제하여 화합물 6(728 mg, 70.8 %) 및 화합물 7(125 mg, 12%)을 얻었다.

참조예 3

THF 100 ml 내의 화합물1(알드리치, 2.38 g, 20 mmol)의 용액에, 얼음-냉각하에 60% NaH(880 mg, 1.1 eq)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1.5 시간동안 교반한 후, 얼음 냉각 하에 EtI(1.8 ml, 1.05 eq)를 상기에 첨가하고, 상기 혼합물을 4℃에서 3일간 교반했다. 상기 반응 혼합물을 여과하여 감압하에 농축한 후, 물 및 AcOEt를 상기에 첨가했다. 상기 분리된 수층을 HP-20 크로마토그래피에 넣어 정제하여 화합물 10(2.14 g, 72.7%) 및 화합물 11을 얻었다.

참조예 4

DMF 28 ml 내의 화합물 1(알드리치, 3.3 g, 27.7 mmol) 용액에, 화합물 15(9g, 1eq) 및 세슘 카르보네이트(13.5g, 1.5eq)를 첨가하고, 상기의 혼합물을 약 80 ℃ 에서 2 시간동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 여과 및 염수/AcOEt 로 추출한 후, 유기층을 세정하고, 황산 마그네슘상에서 건조하며, 감압하에 증발시켰다. 상기의 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(CHCl₃/MeOH=9:1 - 4:1)로 정제하여, 비극성 증류액내의 화합물 17(2.47g, 30%) 및 극성 증류액내의 화합물 16(1.1 g, 13.7%)을 얻었다.

참조예 5

THF 220 ml 내의 화합물 1 (5.11 g, 42.89 mmol)용액에, N₂ 대기의 얼음-냉각하에서 60% NaH(1.89 g, 1.1 eq)를 첨가하고, 상기의 혼합물을 실온에서 15 분간 교반했다. 상기 반응 혼합물은 -20 ℃로 냉각하고, 상기에 에틸 요오도아세틱 아세테이트(5.33 ml, 1.05 eq)를 첨가한 후, 혼합물을 얼음-냉각하에서 1 시간동안 교반했다. 반응 혼합물내의 THF를 감압하여 증발시키고, AcOEt를 첨가하여, 상기 혼합물을 포화 염수로 세정했다. 상기 유기층은 단리되어 황산 마그네슘 상에서 건조되고, 감압하에서 농축되어, 실리카겔 크로마토그래피로 정제했다. AcOEt로 화합물 22 (2.31 g, 수득률: 26%)를 용출한 후, 7% MeOH/AcOEt 로서 화합물 21(4.67 g, 53%)을 용출했다.

참조예 6

MeOH 5 ml 내의 화합물 21 (1.03 g, 5mmol)용액에, 실온에서 MeOH 5 ml 내의 30% 메틸아민 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 동일한 온도에서 10 분간 교반했다. 상기 반응 혼합물을 감압하에서 농축하여, 화합물 23(0.95 g, 100%, 황색 결정)을 얻었다.

참조예 7

DMF 15 ml 내의 화합물 1 (1.85 g, 15.5 mmol)용액에, 질소 대기, 얼음-냉각하에서 60% 의 NaH(0.68 g, 1.1 eq)를 첨가하고, 상기의 혼합물을 실온에서 10 분간 교반했다. 상기 반응 혼합물에 DMF 9 ml 내의 메실레이트(4.34 g, 1.1eq) 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 35 ℃에서 20 시간동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, AcOEt 용출액으로부터 화합물 25(2.54 g, 59%) 및 7% MeOH/AcOEt 용출액으로부터 화합물 24 (1.14g, 27%)를 각각 얻었다.

참조예 8

DMF 35 ml 내의 화합물 1 (4.15 g, 34.84 mmol)용액에 질소 대기, 얼음-냉각하에서 교반하에 60% NaH(1.53 g, 1.1 eq)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분동안 추가로 교반했다. 상기 반응 혼합물에 DMF 20 ml 내의 메실레이트(10.26g, 1.1 eq) 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 50 ℃에서 1.5 시간동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축한 후, 상기 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, AcOEt 용출액으로부터 화합물 27 (5.94 g, 59%) 및 6% MeOH/AcOEt 용출액으로부터 화합물 26 (2.90 g, 29%)을 얻었다.

참조예 9

염화 메틸렌 40 ml 내의 화합물 28 (5.76 g, 42 mmol)및 화합물 29 (8.22 g, 1 eq)의 현탁액에, 교반하 -10 ℃에서 염화 메틸렌 20 ml 및 AcOH 60 ml의 얼음-냉각 혼합물을 첨가하고, 상기에 보란-피리딘 착물(4.44 ml, 1 eq)을 첨가하여, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반했다. 상기 유기층을 분리하고 포화 염수로 세정하고 MgSO₄ 상에서 건조한 후, 감압하에서 농축했다. 상기 잔류물을 10% MeOH/AcOEt 로 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 26(11.25 g, 92%)을 얻었다. 물리적인 자료는 상기 참조예 8 과 동일했다.

참조예 10

CH₂Cl₂ 120 ml 내의 화합물 28(8.8 g, 64.16 mmol) 및 화합물 31(12.5 g, 1.1 eq)의 현탁액에, 얼음-냉각하에서 AcOH 91 ml 및 보란-피리딘 착물을 연속적으로 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 교반하에 28% 암모니아수 및 AcOEt 얼음-냉각 용액(91 ml)에 첨가했다. 유기층을 분리하고, 포화 염수로 세정하며, MgSO₄ 상에서 건조한 후, 감압하에 농축하였다. 상기에서 얻어진 잔류물을 10% MeOH/AcOEt 와 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 24(14.28 g, 80.5%) 를 얻었다. 상기의 물리적인 자료는 참조예 7과 동일했다.

참조예 11

DMF 6ml 내의 화합물 24(1.14 g, 4.13 mmol) 용액에, 질소 대기하의 60% NaH(0.25 g, 1.5eq)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 10 분간 교반했다. 상기 반응 혼합물에 DMF (2 ml)내의 브롬 화합물(1.48g, 1.5eq) 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반한 후, 60% NaH(0.17 g, 1eq) 및 상기와 동일한 브롬 화합물(0.99g, 1eq)을 상기에 첨가하고, 실온에서 2 시간동안 교반했다. 상기의 반응 혼합물을 얼음물 및 AcOEt 의 혼합물에 교반하에 붓는다. 상기 유기층을 분리하고, 물 및 포화 염수로 연속적으로 세정하고, MgSO₄ 상에서 건조한 후 감압하에 농축했다. 상기 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(5% MeOH/AcOEt)로 정제하여 화합물 32(1.26g, 70%) 를 얻었다.

참조예 12

화합물 32(1.26 g, 2.9 mmol) 를 THF 6 ml, AcOH 3 ml, 및 물 6ml로 혼합하고, 상기 혼합물을 실온에서 30분간 교반했다. 상기 반응 혼합물을 얼음물/AcOEt 에 교반하에 부었다. 수층을 분리하고, 염을 침전시키기 위해 Na₂CO₃ 로 pH 8 에 조절하고, AcOEt로 추출했다. 상기 유기층을 분리하고, MgSO₄ 상에서 건조하며, 감압하에 농축시켜 화합물 33(0.93 g, 100%)을 얻었다.

참조예 13

EtOH 20 ml 내의 참조예 5의 화합물 21(3.47g, 16.7 mmol) 용액에 실온에서 교반하에 28% 암모니아수 20 ml을 첨가하고, 상기 혼합물을 추가로 30분간 교반했다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 상기 잔류물을 HP-20SS 로 정제하여 화합물 43(1.41 g, 수득률 48%)을 얻었다.

참조예 14

MeOH 5ml 내의 참조예 13의 화합물 21 (1.03 g, 5 mmol)의 용액에 실온에서 교반하에 30분간 50% 디메틸아민 수성 용액 5 ml 을 첨가했다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 상기 결정성 잔류물을 i-PrOH 로 세정하여 화합물 44 (0.75 g, 73%)를 얻었다.

참조예 15

MeOH 5 ml 내의 참조예 13의 화합물 21(1.01 g) 용액에 실온에서 교반하에 MeOH 5 ml 내의 아미노 화합물(1.14g, 1eq) 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 4 시 간동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 상기 잔류물을 HP-20 으로 정제하여 화합물 45(1.40 g, 수득률 73%)를 얻었다.

참조예 16

DMF 15 ml 내의 화합물 1 (2.38 g, 20 mmol)의 용액에, 질소 대기하 얼음 냉각하에 NaH(광유내의 60% 현탁액, 0.88 g, 1.1 eq)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 10 분간 교반했다. DMF 15 ml 내의 2-피콜릴 클로리드 히드로클로리드(3.61 g, 1.1 eq)를 함유하는 또다른 용액에, 질소 대기, 얼음-냉각하에 NaH (광유내의 60% 현탁액, 0.88 g, 1.1 eq)를 첨가하고, 상기 혼합물을 상기와 같은 온도에서 15 분간 교반했다. 그렇게 얻어진 상기 반응 혼합물 모두를 함께 얼음-냉각하에 넣고 실온에서 1시간 동안 교반했다. 최종 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 상기 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, AcOEt 용출액으로부터 화합물 47(2.05 g, 수득률 49%) 및 7% MeOH/AcOEt 용출액으로부터 화합물 46(1.24 g, 수득률 30%)을 얻었다.

참조예 17

THF 50 ml내의 참조예 16 의 화합물 1(1.19 g, 10 mmol)의 용액에 얼음-냉각하 질소대기에서 교반하에 NaH(광유내의 60% 현탁액, 0.44 g, 1.1 eq)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 15 분간 교반했다. 상기 반응 혼합물에 THF(10 ml) 내의 메실레이트(2.52 g, 1.1 eq)용액을 첨가하고, 상기의 혼합물을 실온에서 3일간 교반했다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 상기 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 5% MeOH/AcOEt 용출액으로부터 화합물 48 (0.95 g, 수득률 36%) 및 8% MeOH/AcOEt 용출액으로부터 화합물 49(0.48 g, 수득률 18%) 를 얻었 다.

참조예 18

DMF 15 ml 내의 참조예 16 의 화합물 1 (1.87 g, 15.7 mmol)용액에 얼음-냉각하, 질소대기에서 교반하에 NaH(광유내의 60% 현탁액, 0.69 g, 1.1 eq)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 10 분간 교반했다. 상기 반응 혼합물에 DMF (8ml)내의 메실레이트(4.62 g, 1.1 eq) 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 16 시간동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 상기 잔류물을 실리 카겔 크로마토그래피로 정제하여, AcOEt 용출액으로부터 화합물 51(2.77 g, 수득률 61%) 및 7% MeOH/AcOEt 용출액으로부터 화합물 50 (0.98 g, 수득률 22%)을 얻었다.

참조예 19

CH₂Cl₂ 6 ml 내의 화합물 52(0.97 g, 7.1 mmol) 및 알데히드(1.43g, 1 eq)의 현탁액에, 교반하에 CH₂Cl₂4ml-AcOH 10 ml 의 얼음 냉각 용액 및 보란-피리딘 착물(0.72 ml, 1eq) 을 연속적으로 첨가한 후, 상기 혼합물을 실온에서 한시간동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 교반하에 28% 암모니아수(10 ml)와 AcOEt 의 얼음-냉각 용액에 첨가했다. 상기 유기층을 분리하고 포화 염수로 세정하며, MgSO₄ 상에서 건조하고, 감압하에 농축했다. 상기 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 10% MeOH/AcOEt 용출액으로부터 화합물 53 (1.75 g, 수득률 81%)을 얻었다.

참조예 20

DMF 3 ml 내의 참조예 10의 화합물 24 (0.63 g, 2.28 mmol)의 용액에 질소 대기하, 실온에서 교반하에 NaOH(0.11 g, 1.2 eq)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 10 분간 교반했다. 상기 반응 혼합물에 얼음-냉각하에서 알릴 브로미드(237 ㎕, 1.2 eq)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 얼음물/AcOEt 에 붓고, 그 후 유기층을 분리하고, 포화 염수로 세정하며, MgSO₄ 상에서 건조하고, 감압하에 농축하였다. 상기 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 10 % MeOH/AcOEt 용출액으로부터 화합물 54(0.41 g, 수득률 57%) 를 얻었다.

참조예 21

THF 15 ml 내의 참조예 12 의 화합물 33(0.97 g, 3.02mmol) 의 용액에, 교반하 얼음-냉각하에 tri-n-부틸포신(1.13 ml, 1.5 eq), 디-tert-부틸이미노디카르복실레이트(0.995 g, 1.5 eq), 및 1,1'-아조디카르보닐디피페리딘(1.15 g, 1.5 eq)을 15분간 첨가한 후, 상기 혼합물을 추가적으로 실온에서 3 시간동안 교반했다. 상기 반응 혼합물에 상기의 세 종류 반응물 각각 0.5 eq.를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 여과하여 불용성 생성물을 제거한 후, 상기 여과액을 AcOEt 에 용해시켜, 세정하고, MgSO₄ 상에서 건조하고, 감압하에 농축했다. 상기 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 2% MeOH/CHCl₃ 용출액으로부터 화합물 55(1.14 g, 수득률 72%) 를 얻었다.

참조예 22

참조예 16 의 화합물 1(1.03 g, 8.61 mmol)을 DMF 8 ml 에 용해시키고, 이것을 참조예 18에 따라 NaH 및 메실레이트 1.1 eq.로 처리하여, 화합물 56 (0.89 g, 수득률 25%)및 화합물 57 (1.43 g, 수득률 39%)을 얻었다.

참조예 23

MeCN 6 ml 내의 화합물 56 (0.89 g, 2.12 mmol)용액에 12 N HCl(0.35 ml, 2 eq.) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30 분간 교반했다. 상기 반응 혼합물에 교반하에 물 및 AcOEt를 첨가한 후, 상기 수층을 분리하고 Na₂CO₃ 로 염기화하였다. 상기에서 얻어진 용액을 감압하에서 농축하여 3 ml로 만든 후, 상기에 50 ℃에서 디옥산 4 ml 내의 (Boc)₂O 490 μml용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 1 시간 동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 상기 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물 58 (0.36 g, 수득률 56%)을 얻었다.

참조예 24

참조예 16 의 화합물 1(1.93 g, 16.2 mmol) 을 DMF 15 ml에 용해하고, 참조예 18에 따라 NaH 및 메실레이트 1.1 eq.로 처리하여, 화합물 59(0.57 g, 수득률 9%) 및 화합물 60(3.85 g, 수득률 58%) 을 얻었다.

참조예 25

참조예 24 의 화합물 59(0.57 g, 1.4 mmol)를 MeCN 4ml 에 용해시키고, 참조예 23을 따라 12 N HCl 0.23 ml로 처리하여, 화합물 61(0.40 g, 97%) 을 얻었다.

참조예 26

참조예 16 의 화합물 1 (1.06 g, 8.9 mmol)을 DMF 8 ml 에 용해시키고, 참조예 18을 따라 NaH 및 메실레이트 1.1 eq.로 처리하여 화합물 62(0.36 g, 수득률 19%) 및 화합물 63(1.43 g, 52%)을 얻었다.

참조예 27

참조예 16 의 화합물 1 (2.14 g, 17.96 mmol)을 DMF 15 ml 에 용해시키고, 참조예 18을 따라 NaH 및 메실레이트 1.1 eq.로 처리하여 화합물 64 (1.11 g, 수득률 20%) 및 화합물 65(1.86 g, 수득률 34%)를 얻었다.

( 화합물 6 4 )

참조예 28

참조예 16 의 화합물 1 (0.78 g, 6.57 mmol)을 DMF 6 ml 에 용해시키고, 참조예 18을 따라 NaH 및 메실레이트 1.1 eq.로 처리하여 화합물 66 (0.42 g, 수득률 22%) 및 화합물 67(1.09 g, 수득률 57%)를 얻었다.

참조예 29

화합물 68(161.5 g, 1.48 mmol)을 CH₂Cl₂ 1.6 ml 및 AcOH 1.6 ml의 혼합물에 첨가하고, 상기 결과적인 혼합물을 실온에서 교반한 후, -15℃로 냉각했다. 상기에 보란/피리딘 착물(150 ml, 1eq.)및 CH₂Cl₂ 300 ml내의 알데히드(360.2 g, 1.3 eq.) 용액을 연속적으로 첨가하고, 상기 혼합물을 -15℃에서 1 시간동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 NaOH 수용액 및 포화 염수로 연속적으로 세정한 후, 상기 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 감압하에서 증발시켜 화합물 69(289 g, 수득률 69.6%) 를 얻었다.

mp. 101 ∼ 4℃(AcOH/Et₂O)

참조예 30

참조예 29 의 화합물 69(200 g, 0.713 mol)를 N,N-디메틸포름아미드아세탈(142 ml, 1.5 eq.)에 용해시키고, 상기 혼합물을 70 ℃에서 4 시간동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 추출을 위해 AcOEt 및 물의 혼합물내에 부었다. 상기 AcOEt 층을 분리하여, 포화 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키며, 감압하에 증발시켜, 화합물 70 (239 g, 수득률 100%)을 얻었다.

참조예 31

DMF 250 ml 내의 참조예 30 의 화합물 70(50.8 g, 0.151 mol) 의 용액에 NaHCO₃ 38.17 g 및 p-메톡시벤질 브로미드(PMB-Br, 33.5 g, 1.1 eq.)를 교반하에 첨가하고, 상기 혼합물을 25 ℃에서 3.5 시간동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 AcOEt에 용해시키고, 포화 염수로 세정하며, Na₂SO₄ 상에서 건조시켜, 감압하에 증발시켜서, 화합물 71 (59.46 g, 수득률 86%)을 얻었다.

참조예 32

참조예 30 의 화합물 70(312 g, 0.9291 mol) 및 디-t-부틸디카르보네이트(243 g, 1.2 eq.)를 THF 624 ml에 용해시키고, 상기 혼합물을 교반하에 3.5 시간동안 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 증발시켜 THF를 제거하고, 상기 잔류물에 AcOEt를 첨가한 후, 10% 옥살산 수용액으로 추출했다. 상기 수층을 분리하고 4N NaOH 수용액으로 염기화한 후, AcOEt로 추출하고, 세정하며, Na₂SO₄상에서 건조시키고, 증발시켜 화합물 72(356.9 g, 수득률 85%)를 얻었다.

참조예 33

DMF 20 ml 내의 참조예 30 의 화합물 70(3.50 g, 10 mmol) 용액에 NaHCO₃(2.52 g) 및 디페닐메틸 브로미드(BH-Br, 2.72 g, 1.1 eq.)를 연속적으로 교반하에 첨가하고, 상기 혼합물을 16 시간동안 5 ℃에서 교반, 및 8 시간동안 실온에서 교반했다. 상기 반응 혼합물을 AcOEt 에 용해시키고, 물 및 포화 염수로 세정하며, Na₂SO₄ 상에서 건조하고 감압하에 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피로 화합물 73 (2.55 g, 수득률 51%)을 얻었다.

실시예 1

(1)건조된 MeCN 5 ml 내의 화합물 2 (776 mg, 3.53 mmol)의 용액에, 얼음-냉각하에 화합물 3(3.21 g, 1.2 eq.) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 하룻밤동안 방치했다. 결과적인 혼합물을 실온에서 3 시간동안 교반하고, 감압하에 증발시켜 거품성의 화합물 4b를 얻었다.

(2) CH₂Cl₂ 35 ml, MeNO₂ 15 ml, 및 아니솔 10 ml의 혼합물내의 화합물 4b의 용액에, 질소 대기하 얼음-냉각에서 1.5 시간동안 AlCl₃-MeNO₂ 용액(1.5 M, 20 ml)을 첨가했다. 상기에 얼음, 1N HCl, 및 Et₂O를 첨가한 후, 수층을 분리하고, 감압하에 농축했다. HP-20 크로마토그래피 후, 수집된 부분을 동결건조하여 화합물 5b(무색 분말, 583 mg)를 얻었다.

실시예 2-1 내지 실시예 2-4 의 반응 개략도는 하기와 같다.

실시예 2-1

(1)건조된 MeCN 5 ml 내의 화합물 6(510 mg, 3.83 mmol) 의 용액에, 얼음-냉각하에 화합물 3b(3.34 g, 1.15 eq.)를 첨가하고, 상기 혼합물을 하룻밤동안 방치한 후, 실온에서 한시간동안 교반했다. 결과적인 혼합물을 감압하에 증발시켜 결정성의 화합물 8b를 얻었다.

IR (뉴졸) cm^-1: 3431, 3211, 1773, 1715, 1681, 1636, 1613, 1548, 1246, 1155, 1035

(2) CH₂Cl₂ 40 ml, MeNO₂ 30 ml, 및 아니솔 10 ml의 혼합물내의 화합물 8b의 용액에, 질소 대기하 얼음-냉각에서 AlCl₃-MeNO₂ 용액(1.5 M, 15 ml)을 첨가하고, 상기 혼합물을 1.5 시간동안 교반했다. 상기에 얼음, 1N HCl, 및 Et₂O를 첨가한 후, 수층을 분리하고, 감압하에 농축하여, HP-20 크로마토그래피하였다. 수집된 용출액을 동결건조하여 화합물 9b(무색 분말, 1.35 g)를 얻었다.

실시예 2-2

(1) 건조된 MeCN 2 ml 내의 화합물 6(153 mg, 1.1 mmol) 의 용액에, 얼음-냉각하에 화합물 3c(947 mg, 1.3 eq.)를 첨가하고, 상기 혼합물을 하룻밤동안 방치한 후, 실온에서 한시간동안 교반했다. 상기 혼합물을 감압하에 증발시켜 결정성의 화합물 8c를 얻었다

IR(뉴졸) cm^-1: 3429, 3211, 1772, 1734, 1714, 1688, 1636, 1549, 1248, 1156, 1121

(2) CH₂Cl₂ 30 ml, MeNO₂ 30 ml, 및 아니솔 2 ml의 혼합물내의 화합물 8c의 용액에, 질소 대기하 얼음-냉각에서 TiCl₄ 0.73 ml를 첨가하고, 상기 혼합물을 1.5 시간동안 교반였다. 추가적으로 실시예1(2)와 유사한 절차에 의해 화합물 9c(무색 분말, 254 mg)을 얻었다.

실시예 2-3

(1) 건조된 MeCN 3 ml 내의 화합물 6(90 mg, 0.67 mmol) 의 용액에, 얼음-냉각하에 화합물 3e(716 mg, 1.4 eq.)를 첨가하고, 상기 혼합물을 하룻밤동안 방치한 후, 실온에서 한시간동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 증발시켜 화합물 8e를 얻었다.

IR(뉴졸) cm^-1: 3203, 1784, 1716, 1680, 1549, 1244, 1154, 1030

(2) 화합물 8e를 탈보호하고 8b를 따라 정제하여 화합물 9e(무색 분말, 220mg)를 얻었다.

실시예 2-4

(1) 건조된 MeCN 7 ml 및 DMF 2.5 ml 내의 화합물 6(146 mg, 1.1 mmol) 의 용액에, 얼음-냉각하에 화합물 3f(1.06 g, 1.25 eq.)를 첨가하고, 상기 혼합물을 하룻밤동안 방치한 후, 실온에서 한시간동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 증발시켜 화합물 8f를 얻었다.

(2) 화합물 8f를 탈보호하고, 8b를 따라 정제하여 화합물 9f(무색 분말, 350mg)를 얻었다.

실시예 3-1 내지 3-4 의 반응 개략도를 하기에 나타내었다.

실시예 3-1

(1) 건조된 MeCN 5 ml 내의 화합물 10(368 mg, 2.5 mmol) 의 용액에, 실온에서 얼음-냉각하에 화합물 3a(2.33 g, 1.25 eq.)를 첨가하고, 상기 혼합물을 3시간동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 증발시켜 결정성의 화합물 12a를 얻었다.

IR(뉴졸) cm^-1: 3448, 3211, 1733, 1714, 1683, 1635, 1613, 1551, 1248, 1156, 1038

(2) CH₂Cl₂ 35 ml, MeNO₂ 35 ml, 및 아니솔 3 ml의 혼합물내의 화합물 12a의 용액에, 질소 대기하 얼음-냉각에서 AlCl₃-MeNO₂용액(1.5M, 10 ml)를 첨가하고, 상기 혼합물을 2.5 시간동안 교반했다. 얼음, 1N HCl 및 Et₂O 를 상기에 첨가한 후, 상기 수층을 분리하고, 감압하에 농축하여 HP-20 크로마토그래피하였다. 수집된 용출액을 동결건조하여 화합물 13a(무색 분말, 641 mg)를 얻었다.

실시예 3-2

(1) 건조된 MeCN 1 ml 내의 화합물 10(240 mg, 1.63 mmol) 의 용액에, 얼음-냉각하에 화합물 3b(1.50 g, 1.2 eq.)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한 후, 감압하에 증발시켜 결정성의 화합물 12b를 얻었다.

IR(뉴졸) cm^-1: 3429, 3203, 1773, 1714, 1681, 1634, 1612, 1548, 1245, 1154, 1034

(2) 화합물 12b를 12a에 따라 반응시켜, 동결건조된 분말 화합물 13b(630 mg) 를 얻었다.

실시예 3-3

(1) 건조된 MeCN 7 ml 내의 화합물 10(368 mg, 2.5 mmol) 의 용액에, 얼음-냉각하에 화합물 3c(1.9 g, 1.15 eq.)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반한 후, 하룻밤동안 4℃에서 방치했다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 증발시켜 화합물 12c를 얻었다.

IR(뉴졸) cm^-1: 3430, 3209, 1771, 1734, 1713, 1689, 1635, 1613, 1550, 1248, 1156, 1121

(2) 화합물 12c 를 TiCl₄-아니솔 방법에 의한 실시예 2-2(2)를 따라 반응시켜, 동결건조된 분말 화합물 13c(350 mg) 를 얻었다.

실시예 3-4

(1) 건조된 MeCN 6 ml 내의 화합물 10(368 mg, 2.5 mmol) 의 용액에, 얼음-냉각하에 화합물 3d(2.5 g, 1.3 eq.)를 첨가하고, 상기 혼합물을 동일한 온도에서 한시간동안 교반한 후, 하룻밤동안 방치하였다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 증발시켜 화합물 12d를 얻었다.

IR(뉴졸) cm^-1: 3190, 1783, 1714, 1634, 1612, 1546, 1245, 1153

(2) 화합물 12d를 12c에 따라 반응시켜 동결건조된 분말 화합물 13d(550mg) 를 얻었다.

실시예 4-1 내지 실시예 4-2의 반응 개략도를 하기에 나타내었다.

실시예 4-1

(1) 건조된 MeCN 6 ml 내의 화합물 16(590 mg, 2 mmol) 의 용액에, 얼음-냉각하에 화합물 3b(1.86 g, 1.2 eq.)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1.5시간동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 Et₂O/EtOH로 희석시켜 결정성의 화합물 18b(2 g)를 얻었다.

IR(뉴졸) cm^-1: 3424, 3204, 1785, 1714, 1681, 1634, 1612, 1545, 1246, 1155, 1063

(2) CH₂Cl₂ 30 ml, MeNO₂ 35 ml, 및 아니솔 3 ml내의 화합물 18b의 용액에, 질소 대기하 얼음-냉각에서 AlCl₃-MeNO₂용액(2 M, 12 ml)를 첨가하고, 상기 혼합물을 2 시간동안 교반했다. 얼음, 1N HCl 및 Et₂O 를 상기에 첨가한 후, 상기 수층을 분리하고, 감압하에 농축하여 HP-20 크로마토그래피하였다. 0.003 N HCl을 함유한 2% MeCN 수용액으로 용출한 부분을 동결건조하여 화합물 19b의 염산염(분말, 360 mg)을 얻었다.

실시예 4-2

(1) 화합물 16(355 mg, 1.2 mmol)을 실시예 4-1에 따라 반응시켜 화합물 18c를 얻었다.

IR(CHCl₃) cm^-1: 3221, 1773, 1717, 1692, 1612, 1153

(2) 화합물 18c 를 실시예 2-2를 따라 반응시켜 화합물 19c(무색 분말, 31 mg) 를 얻었다.

실시예 5-1 내지 실시예 5-4의 반응 개략도를 하기에 나타내었다.

실시예 5-1

(1) MeCN 10 ml 내의 화합물 24(0.24g, 0.87 mmol)용액에, 실온에서 교반하에 화합물 3a(0.71 g, 1.1 eq.)를 첨가하고, 상기 혼합물을 추가적으로 2 시간동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시킨 후, 상기 잔류물에 Et₂O 50 ml을 첨가하고 여과하여, 분말의 화합물 34a(0.69g, 78%)를 얻었다.

(2) 화합물 34a(0.68 g, 0.666 mmol)를 CH₂Cl₂12ml 및 MeNO₂ 3ml에 용해시키고, 상기 혼합물을 -20℃에서 냉각시켰다. 아니솔(0.87 ml, 10 eq.) 및 AlCl₃-MeNO₂ 용액(1M, 6.7 ml, 10 eq.) 를 상기에 첨가하고, 상기 혼합물을 -5℃에서 한시간동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 교반하에 0.25N HCl 15ml 및 Et₂O 30 ml의 혼합물에 첨가했다. 상기 수층을 분리하고, Et₂O 120 ml 로 세정하며, HP-20으로 정제하였다. 상기 용출된 부분을 동결건조하여 화합물 35a(0.16g, 37%)를 얻었다.

실시예 5-2

(1) DMF 7 ml 내의 화합물 24(0.41 g, 1.48 mmol) 용액에, 교반 및 얼음-냉 각하에 화합물 3b(1.35 g, 1.2 eq.)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 교반하에 Et₂O 300 ml에 천천히 첨가하고, 침전물을 여과하여 화합물 34b(1.46g, 95%)를 얻었다.

(2) 화합물 34b(1.45g, 1.4 mmol) 를 CH₂Cl₂28ml 및 MeNO₂ 9ml에 용해시키고, 상기 혼합물을 -20℃에서 냉각시켰다. 아니솔(1.83 ml, 12 eq.) 및 AlCl₃-MeNO₂ 용액(1M, 14 ml, 10 eq.) 를 상기에 -5℃에서 첨가하고, 상기 혼합물을 한시간동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 교반하에 0.25N HCl 60ml 및 Et₂O 120 ml의 혼합물에 첨가했다. 상기 수층을 분리하고, Et₂O 120 ml 로 세정하며, HP-20으로 정제하였다. 상기 용출된 부분을 동결건조하여 화합물 35b(0.32g, 31%)를 얻었다.

실시예 5-3

(1) DMF 10 ml 내의 화합물 24(0.71 g, 2.57 mmol) 용액에, 교반 및 얼음-냉각하에 화합물 3c(2.35 g, 1.2 eq.)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 교반하에 Et₂O 500 ml에 천천히 첨가하고, 침전물을 여과하여 화합물 34c(2.79g)를 얻었다.

(2) 화합물 34c(2.78 g, 2.68 mmol)를 CH₂Cl₂50ml 및 MeNO₂ 25ml에 용해시키고, 상기 혼합물을 얼음-냉각시켰다. 아니솔(3.49 ml, 12 eq.) 및 TiCl₄(2.94 ml, 10eq.)를 1 시간 동안 교반하에 5℃에서 상기에 첨가했다. 상기 반응 혼합물을 0.25N HCl 150ml 및 Et₂O 300 ml에 부었다. 상기 수층을 분리하고, Et₂O 300 ml 로 세정하며, HP-20으로 정제하였다. 상기 용출된 부분을 동결건조하여 화합물 35c(0.62g, 33%)를 얻었다.

실시예 5-4

(1) MeCN 10 ml 내의 화합물 24(0.28 g, 1.01 mmol) 용액에 실온에서 교반하에 2 시간동안 화합물 3d(1.02 g, 1.3 eq)를 첨가했다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축한 후, 상기 잔류물에 Et₂O50 ml을 첨가하고, 여과하여 분말 화합물 34d(1.19 g)를 얻었다.

(2) 화합물 34d(1.1 g, 1.04 mmol)를 CH₂Cl₂18ml 및 MeNO₂ 10ml에 용해시키고, 상기 혼합물을 얼음-냉각시켰다. 아니솔(1.36 ml, 12 eq.) 및 TiCl₄(1.15 ml, 10eq.)를 5℃에서 상기에 첨가하고, 상기 혼합물을 1 시간동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 교반하에 0.25N HCl 125ml 및 Et₂O 50 ml에 부었다. 상기 수층을 분리하고, Et₂O 300 ml 로 세정하며, HP-20으로 정제하였다. 상기 용출된 부분을 동결건조하여 화합물 35d(0.17g, 23%)를 얻었다.

실시예 6-1 내지 실시예 6-4의 반응 개략도를 하기에 나타내었다.

실시예 6-1

(1) MeCN 15 ml 내의 화합물 26(0.59 g, 2.03 mmol) 용액에 실온에서 교반하에 화합물 3a(1.66 g, 1.1 eq)를 첨가하고, 상기 혼합물을 추가로 1.5 시간동안 교반했다. 상기 반응 혼합물에 Et₂O80 ml을 첨가한 후, 상기 침전물을 여과하여 화합물 36a(1.67 g, 수득률:79%)를 얻었다.

(2) 화합물 36a(1.65 g, 1.59 mmol)를 CH₂Cl₂30ml 및 MeNO₂ 8ml에 용해시키고, 상기 혼합물을 -20 ℃로 냉각시켰다. 아니솔(2.08 ml, 12 eq.) 및 AlCl₃-MeNO₂ 용액(1M, 15.9 ml, 10eq.)를 상기에 첨가하고, 상기 혼합물을 -5℃에서 1 시간동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 교반하에 0.25N HCl 35ml 및 Et₂O 70 ml의 혼합물에 부었다. 상기 수층을 분리하고, Et₂O 120 ml 로 세정하며, HP-20으로 정제하였다. 상기 용출된 부분을 동결건조하여 화합물 37a(0.43 g, 39%)를 얻었다.

실시예 6-2

(1) DMF 8 ml 내의 화합물 26(0.54 g, 1.86 mmol) 용액에, 얼음-냉각, 교반하에 화합물 3b(1.69 g, 1.2 eq)를 첨가하고, 상기 혼합물을 1 시간동안 실온에서 교반했다. 상기 반응 혼합물에 Et₂O300 ml을 천천히 첨가한 후, 상기 침전물을 여과하여 화합물 36b(1.90 g, 96%)를 얻었다.

(2) 화합물 36b(1.89 g, 1.8 mmol)를 CH₂Cl₂36ml 및 MeNO₂ 12ml에 용해시키고, 상기 혼합물을 -20 ℃로 냉각시켰다. 아니솔(2.35 ml, 12 eq.) 및 AlCl₃-MeNO₂ 용액(1 M, 18 ml, 10 eq.)를 상기에 첨가하고, 상기 혼합물을 -5℃에서 1 시간동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 0.25N HCl 80ml 및 Et₂O 160 ml의 혼합물에 부은 후, 상기 수층을 분리하고, Et₂O 120 ml 로 세정하며, HP-20으로 정제하였다. 상기 용출된 부분을 동결건조하여 화합물 37b(0.40g, 31%)를 얻었다.

실시예 6-3

(1) DMF 8 ml 내의 화합물 26(0.63 g, 2.17 mmol) 용액에, 얼음-냉각, 교반하에 화합물 3c(1.99 g, 1.2 eq)를 첨가하고, 상기 혼합물을 추가로 1 시간동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 Et₂O500 ml에 교반하에 천천히 첨가한 후, 상기 침전물을 여과하여 화합물 36c(2.42 g)를 얻었다.

(2) 화합물 36c(2.37 g, 2.25 mmol)를 CH₂Cl₂40ml 및 MeNO₂ 20ml에 용해시키고, 상기 혼합물을 얼음-냉각시켰다. 아니솔(2.94 ml, 12 eq.) 및 TiCl₄ (2.47 ml, 10 eq.)를 상기에 첨가하고, 상기 혼합물을 5℃에서 1 시간동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 0.25N HCl 120ml 및 Et₂O 240 ml의 혼합물에 부은 후, 상기 수층을 분리하고, Et₂O 300 ml 로 세정하며, HP-20으로 정제하였다. 상기 용출된 부분을 동결건조하여 화합물 37c 의 염산염(0.50g, 수득률:31%)을 얻었다.

실시예 6-4

(1) MeCN 5 ml 내의 화합물 26(0.66 g, 2.27 mmol) 용액에, 교반하에 MeCN 10 ml 내의 화합물 3d(2.29 g, 1.3 eq)의 용액을 실온에서 첨가하고, 상기 혼합물을 1.5 시간동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축하여, Et₂O70 ml을 상기 잔류물에 첨가하고, 상기 침전물을 여과하여 분말의 화합물 36d(2.65 g)를 얻었다.

(2) 화합물 36d(2.65 g, 2.48 mmol)를 CH₂Cl₂45ml 및 MeNO₂ 20ml에 용해시키고, 상기 혼합물을 얼음-냉각시켰다. 아니솔(3.24 ml, 12 eq.) 및 TiCl₄ (2.73 ml, 10 eq.)를 상기에 첨가하고, 상기 혼합물을 5℃에서 1 시간동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 교반하에 0.25N HCl 60ml 및 Et₂O 120 ml 에 부었다. 상기 수층을 분리하고, Et₂O 300 ml 로 세정하며, HP-20으로 정제하였다. 상기 용출된 부분을 동결건조하여 화합물 37d(0.48g, 26%)를 얻었다.

실시예 7

(1) MeCN 17 ml 내의 화합물 32(0.78 g, 1.79 mmol) 용액에, 실온에서 교반하에 화합물 3b(1.50 g, 1.1 eq)를 첨가하고, 상기 혼합물을 1.5 시간동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, Et₂O80 ml을 상기 잔류물에 첨가하고, 여과하여 화합물 38b(1.77 g, 83%)를 얻었다.

(2) 화합물 38b(1.75 g, 1.47 mmol)를 CH₂Cl₂28ml 및 MeNO₂ 7ml에 용해시키 고, 상기 혼합물을 -20 ℃로 냉각시켰다. 아니솔(1.91 ml, 12 eq.) 및 AlCl₃-MeNO₂ 용액(1 M, 14.7 ml, 10 eq.)를 상기에 첨가하고, 상기 혼합물을 -5℃에서 1 시간동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 0.25N HCl 35ml 및 Et₂O 70 ml의 혼합물에 부은 후, 상기 수층을 분리하고, Et₂O 120 ml 로 세정하며, HP-20으로 정제하였다. 상기 용출된 부분을 동결건조하여 화합물 39b(0.13g, 12%)를 얻었다.

실시예 8-1 내지 실시예 8-2 의 반응 개략도가 하기에 나타나있다.

실시예 8-1

(1) MeCN 57 ml 내의 화합물 33(1.9 g, 5.93 mmol) 용액에, MeCN 20 ml내의 화합물 3b(4.95 g, 1.1 eq)의 용액을 실온에서 첨가하고, 상기 혼합물을 3 시간동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축하여, (i-Pr)₂O500 ml 에 상기 잔류물을 교반하에 첨가한 후, 상기 침전물을 여과하여 화합물 40b(6.07 g, 95%)를 얻었다.

(2) 화합물 40b(6.05 g, 5.6 mmol)를 CH₂Cl₂120ml 및 MeNO₂ 86ml에 용해시키고, 상기 혼합물을 -20 ℃로 냉각시켰다. 아니솔(7.30 ml, 12 eq.) 및 AlCl₃-MeNO₂ 용액(1 M, 56 ml, 10 eq.)를 상기에 첨가하고, 상기 혼합물을 -5℃에서 1 시간동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 0.25N HCl 120 ml 및 Et₂O 240 ml 에 교반하에 부었다. 상기 수층을 분리하고, Et₂O 120 ml 로 세정하며, HP-20으로 정제하였다. 상기 용출된 부분을 동결건조하여 화합물 39b(1.81 g, 42%)를 얻었다. 상기의 물리적인 자료는 실시예 7의 것과 동일했다.

실시예 8-2

(1) MeCN 30 ml 내의 화합물 33(0.70 g, 2.2 mmol) 용액에, MeCN 7 ml내의 화합물 3c(1.85 g, 1.1 eq) 용액을 실온에서 교반하에 첨가하고, 상기 혼합물을 3 시간동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축하여, i-Pr₂O200 ml 에 상기 잔류물을 교반하에 첨가하고, 상기 침전물을 여과하여 화합물 40c(2.01 g, 84%)를 얻었다.

(2) 화합물 40c(2.01 g, 1.86 mmol)를 CH₂Cl₂34ml 및 MeNO₂ 17ml에 용해시키고, 상기 혼합물을 얼음-냉각시켰다. 아니솔(2.4 ml, 12 eq.) 및 TiCl₄(2.0 ml, 10 eq.)를 상기에 첨가하고, 상기 혼합물을 5℃에서 1 시간동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 0.25N HCl 40 ml 및 Et₂O 90 ml에 부은 후, 상기 수층을 분리하고, Et₂O 300 ml 로 세정하며, HP-20으로 정제하였다. 상기 용출된 부분을 동결건조하여 화합물 39c(0.49 g, 35%)를 얻었다.

실시예 9-1 내지 실시예 9-2의 반응 개략도를 하기에 나타내었다.

실시예 9-1

(1) DMF 7 ml 내의 화합물 23(247 mg, 1.3 mmol) 용액에, 화합물 3b(1.28 g, 1.3 eq)를 얼음-냉각 및 교반하에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 Et₂O400 ml에 교반하에 천천히 첨가한 후, 상기 침전물을 여과하여 화합물 41b(1.32 g)를 얻었다.

(2) 화합물 41b(1.31 g, 1.38 mmol)를 CH₂Cl₂28ml 및 MeNO₂ 9ml에 용해시키고, 상기 혼합물을 -20 ℃로 냉각시켰다. 아니솔(1.8 ml, 12 eq.) 및 AlCl₃-MeNO₂ 용액(1 M, 13.8 ml, 10 eq.)를 상기에 첨가하고, 상기 혼합물을 -5℃에서 1 시간동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 0.25N HCl 70 ml 및 Et₂O 140 ml에 교반하에 부었다. 상기 수층을 분리하고, Et₂O 120 ml 로 세정하며, HP-20으로 정제하였다. 상기 용출된 부분을 동결건조하여 화합물 42b(0.45 g, 49%)를 얻었다.

실시예 9-2

(1) DMF 10 ml 내의 화합물 23(476 mg, 2.5 mmol) 용액에, 화합물 3c(2.29 g, 1.2 eq)를 얼음-냉각 및 교반하에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 Et₂O500 ml에 천천히 첨가한 후, 상기 침전물을 여과하여 화합물 41c(2.81 g)를 얻었다.

(2) 화합물 41c(2.38 g, 2.5 mmol)를 CH₂Cl₂50ml 및 MeNO₂ 25ml에 용해시키고, 상기 혼합물을 얼음-냉각시켰다. 아니솔(3.26 ml, 12 eq.) 및 TiCl₄(2.75 ml, 10 eq.)를 상기에 첨가하고, 상기 혼합물을 5℃에서 1 시간동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 0.25N HCl 200 ml 및 Et₂O 300 ml의 혼합물에 교반하에 부었다. 상기 수층을 분리하고, Et₂O 300 ml 로 세정하며, HP-20SS 크로마토그래피로 정제하였다. 상기 용출된 부분을 동결건조하여 화합물 42c(0.60 g, 36%)를 얻었다.

하기에서 보여지는 실시예 10 내지 33의 화합물은 참조예 13 내지 33에서 얻어진 물질을 사용하여 합성되었다.

실시예 10

(1) DMF 7 ml 내의 참조예 13의 화합물 43(0.264 g, 1.5 mmol) 용액에,MeCN 4 ml 내의 화합물 3b(1.48 g, 1.3 eq.) 용액을 얼음-냉각 및 교반하에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1.5 시간동안 교반했다. 반응 혼합물로부터, 감압하에 MeCN 을 증발시켜고, 상기 잔류물을 Et₂O400 ml에 교반하에 천천히 첨가하였다. 상기 침전물을 여과하여 화합물 75b(1.41 g, 수득률 100%)를 얻었다.

(2) 화합물 75b(1.40 g, 1.5 mmol)를 CH₂Cl₂30ml 및 MeNO₂ 10ml에 용해시키고, 상기 혼합물을 교반하에 -20 ℃로 냉각시켰다. 아니솔(1.95 ml, 12 eq.) 및 AlCl₃-MeNO₂ 용액(1M, 15 ml, 10 eq.)를 상기에 첨가하고, 상기 혼합물을 -5℃에서 30분간 교반했다. 상기 반응 혼합물을 0.25N HCl 70 ml 및 Et₂O 140 ml에 교반하에 부었다. 상기 수층을 분리하고, Et₂O 140 ml 로 세정하며, HP-20으로 정제하였다. 상기 용출된 부분을 동결건조하여 화합물 76b(0.42 g, 수득률 43%)를 얻었다.

실시예 11

(1) DMF 14 ml 내의 참조예 13의 화합물 43(0.529 mg, 3 mmol) 용액에, MeCN 3 ml 내의 화합물 3c(2.38 g, 1.2 eq.) 용액을 얼음-냉각 및 교반하에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반했다. 반응 혼합물로부터, 감압하에 MeCN 을 증발시켜고, 상기 잔류물을 Et₂O600 ml에 천천히 첨가하였다. 상기 침전물을 여과하여 화합물 75c(2.64 g, 수득률 100%)를 얻었다.

(2) 화합물 75c(2.63 g, 3.14 mmol)를 CH₂Cl₂60ml 및 MeNO₂ 30ml에 용해시키고, 상기 혼합물을 교반하에 냉각시켰다. 아니솔(4.09 ml, 12 eq.) 및 TiCl₄(3.45 ml, 10 eq.)를 상기에 첨가하고, 상기 혼합물을 5℃에서 1.5 시간동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 0.25N HCl 200 ml 및 Et₂O 280 ml에 교반하에 부었다. 상기 수층을 분리하고, Et₂O 280 ml 로 세정하며, HP-20으로 정제하였다. 상기 용출된 부분을 동결건조하여 화합물 76c(0.50 g, 수득률25%)를 얻었다.

실시예 12

(1) 참조예 14의 화합물 44(0.245 g, 1.2 mmol) 및 화합물 3b(1.18 g, 1.3 eq.)를 DMF 8 ml에 용해시키고, 상기 혼합물을 실온에서 1.5 시간동안 교반했다. 반응 혼합물을 Et₂O 300 ml 에 천천히 첨가한 후, 상기 침전물을 여과하여 화합물 77b(1.26 g, 수득률 100%)를 얻었다.

(2) 화합물 77b(1.24 g, 1.29 mmol)를 CH₂Cl₂26ml 및 CH₃NO₂ 8ml에 용해시키고, 상기 혼합물을 교반하에 -20℃로 냉각시켰다. 아니솔(1.68 ml, 12 eq.) 및 AlCl₃/MeNO₂용액(1M, 12.9 ml, 10 eq.)를 상기에 첨가하고, 상기 혼합물을 -5℃에서 30분간 교반했다. 상기 반응 혼합물을 0.25N HCl 70 ml 및 Et₂O 140 ml의 혼합물에 교반하에 부었다. 상기 수층을 분리하고, Et₂O 140 ml 로 세정하며, HP-20으로 정제하였다. 동결건조하여 화합물 78b(0.37 g, 수득률 45%)를 얻었다.

실시예 13

(1) 참조예 14의 화합물 44(0.408 g, 2 mmol) 및 화합물 3c(1.83 g, 1.2 eq.)를 DMF 13 ml에 용해시키고, 상기 혼합물을 실온에서 1.5 시간동안 교반했다. 반응 혼합물을 Et₂O 500 ml 에 천천히 첨가한 후, 상기 침전물을 여과하여 화합물 77c(2.05 g, 수득률 100%)를 얻었다.

(2) 화합물 77c(2.03 g, 2 mmol)를 CH₂Cl₂40ml 및 MeNO₂ 20ml에 용해시키고, 상기 혼합물을 교반하에 냉각시켰다. 아니솔(2.61 ml, 12 eq.) 및 TiCl₄(2.20 ml, 10 eq.)를 상기에 첨가하고, 상기 혼합물을 5℃에서 1.5시간동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 0.25N HCl 200 ml 및 Et₂O 300 ml 의 혼합물에 교반하에 부었다. 상기 수층을 분리하고, Et₂O 300 ml 로 세정하며, HP-20으로 정제하였다. 동결건조하여 화합물 78c(0.27 g, 수득률 20%)를 얻었다.

실시예 14

(1) 참조예 15의 화합물 45(0.507 g, 1.3 mmol) 및 화합물 3b(1.28 g, 1.3 eq.)를 DMF 8 ml에 용해시키고, 상기 혼합물을 3℃에서 16 시간동안 교반했다. 반응 혼합물을 Et₂O 300 ml 에 교반하에 첨가한 후, 상기 침전물을 여과하여 화합물 79b(1.16 g, 수득률 78%)를 얻었다.

(2) 화합물 79b(1.16 g, 1.01 mmol)를 CH₂Cl₂20ml 및 MeNO₂ 70ml에 용해시키고, 상기 혼합물을 냉각하에 교반시켰다. 아니솔(1.32 ml, 12 eq.) 및 AlCl₃/MeNO₂ 용액(1M, 10.1 ml, 10 eq.)를 상기에 첨가하고, 상기 혼합물을 5℃에서 1.5시간동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 0.25N HCl 50 ml 및 Et₂O 100 ml에 교반하에 부었다. 상기 수층을 분리하고, Et₂O 100 ml 로 세정하며, HP-20으로 정제하였다. 동결건조하여 화합물 80b(0.12 g, 수득률 15%)를 얻었다.

실시예 15

(1) 참조예 16의 화합물 46(0.318 g, 1.51 mmol) 및 화합물 3b(1.38 g, 1.2 eq.)를 DMF 7 ml에 용해시키고, 상기 혼합물을 실온에서 45분간 교반했다. 반응 혼합물을 Et₂O 300 ml 에 교반하에 첨가한 후, 상기 침전물을 여과하여 화합물 81b(1.48 g, 수득률 100%)를 얻었다.

(2) 화합물 81b(1.46 g, 1.5 mmol)를 교반 및 냉각하에 CH₂Cl₂30ml 및 MeNO₂ 10ml에 용해시켰다. 아니솔(1.97 ml, 12 eq.) 및 AlCl₃/MeNO₂ 용액(1M, 15 ml, 10 eq.)를 상기에 첨가하고, 상기 혼합물을 5℃ 에서 1.5시간동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 0.25N HCl 70 ml 및 Et₂O 140 ml에 교반하에 부었다. 상기 수층을 분리하고, Et₂O 140 ml 로 세정하며, HP-20으로 정제하였다. 동결건조하여 화합물 82b(0.40 g, 수득률 38%)를 얻었다.

실시예 16

(1) 참조예 16의 화합물 46(0.42 g, 2 mmol) 및 화합물 3c(1.83 g, 1.2 eq.)를 DMF 8 ml에 용해시키고, 상기 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반했다. 반응 혼합물을 Et₂O 300 ml 에 교반하에 첨가한 후, 상기 침전물을 여과하여 화합물 81c(2.12 g, 수득률 100%)를 얻었다.

(2) 화합물 81c(2.11 g, 2.17 mmol)를 교반 및 냉각하에 CH₂Cl₂40ml 및 MeNO₂ 20ml에 용해시켰다. 아니솔(2.83 ml, 12 eq.) 및 TiCl₄(2.38 ml, 10 eq.)를 상기에 첨가하고, 상기 혼합물을 5℃ 에서 1.5시간동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 0.25N HCl 120 ml 및 Et₂O 250 ml에 교반하에 부었다. 상기 수층을 분리하고, Et₂O 250 ml 로 세정하며, HP-20으로 정제하였다. 동결건조하여 화합물 82c(0.34 g, 수득률 22%)를 얻었다.

실시예 17

(1) 참조예 17의 화합물 48(0.45 g, 1.71 mmol) 및 실시예 10의 화합물 3b(1.69 g, 1.3 eq.)를 DMF 7 ml에 용해시키고, 상기 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반했다. 반응 혼합물을 Et₂O 300 ml 에 교반하에 첨가한 후, 상기 침전물을 여과하여 화합물 83b(2.03 g, 수득률 100%)를 얻었다.

(2) 화합물 83b(1.83 g, 1.79 mmol)를 CH₂Cl₂36ml 및 MeNO₂ 12ml에 용해시키고, 상기 혼합물을 냉각하에 교반했다. 상기에 아니솔(2.34 ml, 12 eq.) 및 1 M AlCl₃/MeNO₂ (17.9 ml, 10 eq.)를 5℃ 에서 1.5시간동안 교반하에 첨가했다. 상기 반응 혼합물을 0.25N HCl 80 ml 및 Et₂O 160 ml의 혼합물에 교반하에 부었다. 상기 수층을 분리하고, Et₂O 160 ml 로 세정하며, HP-20으로 정제하였다. 동결건조하여 화합물 84b(0.44 g, 수득률 35%)를 얻었다.

실시예 18

(1) MeCN 5ml 내의 참조예 19의 화합물 53(0.59 g, 1.94 mmol)용액에 얼음 냉각하에 MeCN 10 ml내의 화합물 3b(1.62 g, 1.1 eq.)용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1.5시간동안 교반했다. 반응 혼합물로부터 MeCN을 증발시키고, Et₂O 70 ml 을 상기 잔류물에 첨가하며, 상기 침전물을 여과하여 화합물 85b(1.69 g, 수득률 82%)를 얻었다.

(2) 화합물 85b(1.67 g, 1.57 mmol)를 CH₂Cl₂30ml 및 MeNO₂ 8ml에 용해시키고, 상기 혼합물을 냉각하에 교반했다. 상기에 아니솔(2.05 ml, 12 eq.) 및 1 M AlCl₃/MeNO₂ (15.7 ml, 10 eq.)를 첨가하고, 상기 혼합물을 5℃ 에서 1.5시간동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 0.25N HCl 40 ml 및 Et₂O 80 ml의 혼합물에 교반하에 부었다. 상기 수층을 분리하고, Et₂O 80 ml 로 세정하며, HP-20으로 정제하였다. 동결건조하여 화합물 86b(0.40 g, 수득률 33%)를 얻었다.

실시예 19

(1) 참조예 18의 화합물 50(0.44 g, 1.52 mmol) 및 화합물 3b(1.38 g, 1.2 eq.)를 DMF 7 ml 내에 용해시키고, 상기 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 교반하에 Et₂O 300 ml 에 첨가한 후, 상기 침전물을 여과하여 화합물 87b(1.51 g, 수득률 95%)를 얻었다.

(2) 화합물 87b(1.49 g, 1.42 mmol)을 CH₂Cl₂30ml 및 MeNO₂ 10ml에 용해시키고, 상기 혼합물을 냉각하에 교반했다. 상기에 아니솔(1.85 ml, 10 eq.) 및 1 M AlCl₃/MeNO₂ (14.2 ml, 10 eq.)를 첨가하고, 상기 혼합물을 5℃ 에서 1.5시간동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 0.25N HCl 60 ml 및 Et₂O 120 ml의 혼합물에 교반하에 부었다. 상기 수층을 분리하고, Et₂O 120 ml 로 세정하며, HP-20으로 정제하였다. 동결건조하여 화합물 88b(0.28 g, 수득률 27%)를 얻었다.

실시예 20

(1) MeCN 4ml 내의 참조예 20의 화합물 54(0.41 g, 1.3 mmol)의 용액에 교반 및 얼음-냉각하에 MeCN 8ml 내의 화합물 3b(1.08 g, 1.1 eq.)의 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1.5시간동안 교반했다. 상기 반응 혼합물로부터, 감압하에 MeCN을 증발시키고, 상기 잔류물을 Et₂O 60 ml로 세정하여, 화합물 89b(1.33 g, 수득률 95%)를 얻었다.

(2) 화합물 89b(1.31 g, 1.22 mmol)을 CH₂Cl₂23ml 및 MeNO₂ 6ml에 용해시키 고, 상기 혼합물을 냉각하에 교반했다. 상기에 아니솔(1.59 ml, 12 eq.) 및 1 M AlCl₃/MeNO₂ (12.2 ml, 10 eq.)를 첨가하고, 상기 혼합물을 5℃ 에서 1.5시간동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 0.25N HCl 30 ml 및 Et₂O 60 ml에 교반하에 부었다. 상기 수층을 분리하고, Et₂O 60 ml 로 세정하며, HP-20으로 정제하였다. 동결건조하여 화합물 90b(0.23 g, 수득률 25%)를 얻었다.

실시예 21

(1) 참조예 21의 화합물 55(1.14 g, 2.19 mmol) 및 화합물 3b(2.0 g, 1.2 eq.)을 MeCN 20 ml에 용해시키고, 상기 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반했다. 상기 반응 혼합물로부터, 감압하에 MeCN을 증발시키고, 상기 잔류물을 Et₂O 50 ml로 세정하여, 화합물 91b(2.64 g, 수득률 94%)를 얻었다.

(2) 화합물 91b(2.62 g, 2.05 mmol)를 CH₂Cl₂40ml 및 MeNO₂ 10ml에 용해시키고, 상기 혼합물을 냉각하에 교반했다. 상기에 아니솔(2.67 ml, 12 eq.) 및 1 M AlCl₃/MeNO₂ (20.5 ml, 10 eq.)를 첨가하고, 상기 혼합물을 5℃ 에서 1.5시간동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 0.25N HCl 50 ml 및 Et₂O 100 ml에 교반하에 부었다. 상기 수층을 분리하고, Et₂O 100 ml 로 세정하며, HP-20으로 정제하였 다. 동결건조하여 화합물 92b(0.23 g, 수득률 14%)를 얻었다.

실시예 22

(1) 참조예 23의 화합물 58(0.36 g, 1.17 mmol) 및 화합물 3b(1.07 g, 1.2 eq.)를 DMF 6 ml에 용해시키고, 상기 혼합물을 실온에서 1.5시간동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 교반하에 Et₂O 300 ml에 첨가한 후, 상기 침전물을 여과하여, 화합물 93b(1.14 g, 수득률 92%)를 얻었다.

(2) 화합물 93b(1.14 g, 1.07 mmol)를 CH₂Cl₂ 20ml 및 MeNO₂ 7ml에 용해시키고, 상기 혼합물을 냉각하에 교반했다. 상기에 아니솔(1.40 ml, 12 eq.) 및 1 M AlCl₃/MeNO₂ (10.7 ml, 10 eq.)를 첨가하고, 상기 혼합물을 5℃ 에서 1.5시간동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 0.25N HCl 40 ml 및 Et₂O 80 ml 의 혼합물에 부었다. 상기 수층을 분리하고, Et₂O 80 ml 로 세정하며, HP-20으로 정제하였다. 동결건조하여 화합물 94b(0.35 g, 수득률 41%)를 얻었다.

실시예 23

(1) 참조예 25의 화합물 61(0.392 g, 1.34 mmol) 및 화합물 3b(1.22 g, 1.2 eq.)를 DMF 7 ml에 용해시키고, 상기 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 교반하에 Et₂O 300 ml에 첨가한 후, 상기 침전물을 여과하여, 화합물 95b(1.33 g, 수득률 94%)를 얻었다.

(2) 화합물 95b(1.31 g, 1.25 mmol)를 CH₂Cl₂ 25ml 및 MeNO₂ 8ml에 용해시키고, 상기 혼합물을 냉각하에 교반했다. 상기에 아니솔(1.63 ml, 12 eq.) 및 1 M AlCl₃/MeNO₂ (12.5 ml, 10 eq.)를 첨가하고, 상기 혼합물을 5℃ 에서 1.5시간동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 0.25N HCl 50 ml 및 Et₂O 100 ml 의 혼합물에 부은 후, 상기 수층을 분리하고, Et₂O 100 ml 로 세정하며, HP-20으로 정제하였다. 동결건조하여 화합물 96b(0.29 g, 수득률 31%)를 얻었다.

실시예 24

(1) 참조예 26의 화합물 62(0.36 g, 1.18 mmol) 및 화합물 3b(1.07 g, 1.2 eq.)를 DMF 8 ml에 용해시키고, 상기 혼합물을 실온에서 1.5시간동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 교반하에 Et₂O 300 ml에 첨가한 후, 상기 침전물을 여과하여, 화합물 97b(1.26 g, 수득률 100%)를 얻었다.

(2) 화합물 97b(1.65 g, 1.69 mmol)를 CH₂Cl₂ 30ml 및 MeNO₂ 10ml에 용해시키고, 상기 혼합물을 냉각하에 교반했다. 상기에 아니솔(2.20 ml, 12 eq.) 및 1 M AlCl₃/MeNO₂ (16.9 ml, 10 eq.)를 첨가하고, 상기 혼합물을 5℃ 에서 1.5시간동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 0.25N HCl 60 ml 및 Et₂O 120 ml 의 혼합물에 부은 후, 상기 수층을 분리하고, Et₂O 120 ml 로 세정하며, HP-20으로 정제하였다. 동결건조하여 화합물 98b(0.26 g, 수득률 21%)를 얻었다.

실시예 25

(1) 참조예 27의 화합물 64(0.96 g, 3.17 mmol) 및 화합물 3b(2.89 g, 1.2 eq.)를 DMF 13 ml에 용해시키고, 상기 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 교반하에 Et₂O 500 ml에 첨가한 후, 상기 침전물을 여과하여, 화합물 99b(3.36 g, 수득률 100%)를 얻었다.

(2) 화합물 99b(3.36 g, 3.17 mmol)를 CH₂Cl₂ 75ml 및 MeNO₂ 35ml에 용해시키고, 상기 혼합물을 냉각하에 교반했다. 상기에 아니솔(4.13 ml, 12 eq.) 및 1 M AlCl₃/MeNO₂ (31.7 ml, 10 eq.)를 첨가하고, 상기 혼합물을 5℃ 에서 1.5시간동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 0.25N HCl 130 ml 및 Et₂O 260 ml 의 혼합물에 부은 후, 상기 수층을 분리하고, Et₂O 260 ml 로 세정하며, HP-20으로 정제하였다. 동결건조하여 화합물 100b(0.62 g, 수득률 25%)를 얻었다.

실시예 26

(1) 참조예 27의 화합물 64(0.454 g, 1.5 mmol) 및 화합물 3c(1.37 g, 1.2 eq.)를 DMF 6 ml에 용해시키고, 상기 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 Et₂O 300 ml에 첨가한 후, 상기 침전물을 여과하여, 화합물 101c(1.64 g, 수득률 100%)를 얻었다.

(2) 화합물 101c(1.62 g, 1.52 mmol)를 CH₂Cl₂ 27ml 및 MeNO₂ 14ml에 용해시키고, 상기 혼합물을 냉각하에 교반했다. 상기에 아니솔(1.98 ml) 및 TiCl₄(1.67 ml, 10 eq.)를 첨가하고, 상기 혼합물을 5℃ 에서 1.5시간동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 0.25N HCl 80 ml 및 Et₂O 160 ml 의 혼합물에 부은 후, 상기 수층을 분리하고, Et₂O 160 ml 로 세정한 후, HP-20으로 정제하였다. 동결건조하여 화합물 102c(0.35 g, 수득률 30%)를 얻었다.

실시예 27

(1) 참조예 27의 화합물 64(0.454 g, 1.5 mmol) 및 화합물 3d(1.51 g, 1.3 eq.)를 DMF 8 ml에 용해시키고, 상기 혼합물을 실온에서 1.5시간동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 교반하에 Et₂O 300 ml에 첨가한 후, 상기 침전물을 여과하여, 화합물 103d(1.68 g, 수득률 100%)를 얻었다.

(2) 화합물 103d(1.66 g, 1.54 mmol)를 CH₂Cl₂ 27ml 및 MeNO₂ 14ml에 용해시키고, 상기 혼합물을 냉각하에 교반했다. 상기에 아니솔(2.01 ml) 및 TiCl₄(1.69 ml, 10 eq.)를 첨가하고, 상기 혼합물을 5℃ 에서 1.5시간동안 교반했 다. 상기 반응 혼합물을 0.25N HCl 80 ml 및 Et₂O 160 ml의 혼합물에 부은 후, 상기 수층을 분리하고, Et₂O 160 ml 로 세정한 후, HP-20으로 정제하였다. 동결건조하여 화합물 104d(0.35 g, 수득률 29%)를 얻었다.

실시예 28

(1) 참조예 28의 화합물 66(0.41 g, 1.42 mmol) 및 화합물 3b(1.29 g, 1.2 eq.)를 DMF 10 ml에 용해시키고, 상기 혼합물을 실온에서 1.5시간동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 교반하에 Et₂O 300 ml에 첨가한 후, 상기 침전물을 여과하여, 화합물 105b(1.38 g, 수득률 93%)를 얻었다.

(2) 화합물 105b(1.36 g, 1.3 mmol)를 CH₂Cl₂ 24ml 및 MeNO₂ 8ml에 용해시키고, 상기 혼합물을 냉각하에 교반했다. 상기에 아니솔(1.69 ml, 12eq.) 및 1 M AlCl₃/MeNO₂(13 ml, 10 eq.)를 첨가하고, 상기 혼합물을 5℃ 에서 1.5시간동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 0.25N HCl 50 ml 및 Et₂O 100 ml 의 혼합물에 부은 후, 상기 수층을 분리하고, Et₂O 100 ml 로 세정한 후, HP-20으로 정제하였다. 동결건조하여 화합물 106b(0.30 g, 수득률 31%)를 얻었다.

실시예 29

(1) 화합물 3c(19.1 g, 25 mmol) 및 참조예 31의 화합물 71(14.4 g, 1.2 eq.)를 DMF 40 ml에 용해시키고, 상기 혼합물을 실온에서 2.5시간동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 5% 염수내에 부은 후, 상기 침전물을 여과 및 건조하고, AcOEt로 세정하여 화합물 107c(27.4 g, 수득률 96%)를 얻었다.

(2) 반응 온도를 5℃로 유지한채로 AcOH 18ml 내의 화합물 107c(9.99 g, 8.2 mmol)의 용액을 62% H₂SO₄ 42 ml 에 첨가했다. 5℃에서 한시간동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 i-PrOH 에 부은 후, 상기 침전물을 감압하에서 여과 및 건조시켰다. 상기에서 얻어진 침전물을 HP-20으로 정제하고, 묽은 H₂SO₄ 로부터 결정화시켜, 1황산염·8-수화물 결정인 화합물 108c(1.90 g, 수득률 27%) 를 얻었다.

(3) 상기 (2)에서 얻어진 8-수화물 결정(31.7 g)의 수용액 (45 ml)을 0.001 N HCl 수용액과 함께 HP-20 로 크로마토그래피하여, 상기에서 용출된 용액을 pH 4로 조절하기 위하여, 폴리(4-비닐피리딘) 수지와 혼합한 후, 여과했다. 감압하에 상기 여과물을 농축하여 100 g 이 되도록 하고, 이것을 얼음-냉각하에 교반한 후, 상기에 2N H₂SO₄ 를 첨가하여 pH를 1.5 로 조절한 후, 결정을 침전시켰다. 상기를 하룻밤동안 방치한 후, 상기 결정을 여과하여, 차가운 물 및 차가운 H₂O-EtOH 로 연속적으로 세정하고, 감압하에 건조하여 화합물 108c의 1황산염·7-수화물의 결정 14 g을 얻었다.

수분 함량(KF: 15.43%, 계산치: 15.21%).

상기 7-수화물 결정의 회절 형태가 하기 표A에 나타나있다.

2Θ= 회절각(단위: 도), I=강도

(측정 조건) 튜브:Cu; 전압: 40 KV; 전류: 40 mA; 스캐닝: 3.0°/min; 단계:0.02°; 샘플링 각: 5°; 종료각: 40°

상기 1황산염·7 수화물 결정, 즉 화합물 108c-2은 탈수에 의해 4-내지 5-수화물(계산된 수분 함량: 9.30 내지 11.36%)일 때 안정화되는 경향을 갖는다. 상기 4-내지 7-수화물의 결정은 강도(I)가 수분 함량에 따라 변한다면, 상기와 동일한 회절 패턴(2Θ)의 주요 피크를 보인다고 생각된다. 각각의 결정을 함유하는 바이알(vial) 제조물의 저장 안정성을 시험하여, 하기 순서의 안정성 결과가 얻어졌다: 4-내지 5-수화물 > 7-수화물> 8-수화물.

실시예 30

(1) 참조예 32의 화합물 3c(19.1 g, 25 mmol) 및 화합물 72(13.2 g, 1 eq.)를 DMF 40 ml에 용해시키고, 상기 혼합물을 실온에서 17시간동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 디이소프로필에테르에 부은 후, 상기 침전된 오일성 생성물을 감압하에 분리 및 건조하고, 화합물 109c(34.4 g, 수득률 100%)를 얻었다.

(2) 화합물 109c(9.7 g, 8.2 mmol), AcOH 18ml, 및 62% H₂SO₄42 ml을 사용하여, 실시예 29(2)와 동일한 절차를 따라, 상기 화합물 108c (1.93 g, 수득률 28%)를 얻었다.

실시예 31

(1) 화합물 3c'(25.6 g, 38.7 mmol) 및 참조예 31의 화합물 71 (22.3 g, 1.2 eq.)을 디메틸아세트아미드 50 ml 에 용해시키고, 상기 혼합물을 실온에서 3.5 시간동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 t-부틸 아세테이트에 붓고, 상기 침전물을 여과하여, 화합물 110c(51.1 g, 수득율 100%)를 얻었다.

(2) 화합물 110c(4.58 g, 4.1 mmol), AcOH 9 ml, 및 62% H₂SO₄ 21ml을 상기에 서 실행된 것과 동일한 절차를 수행하여, 화합물 108c(1.70 g, 수득률 49%)를 얻었다.

실시예 32

(1) 화합물 3c'(18.15 g, 27.4 mmol) 및 참조예 32의 화합물 72 (13.1 g, 1.1 eq.)를 디메틸아세트아미드 40 ml 에 용해시키고, 상기 혼합물을 실온에서 17 시간동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 5% 염수에 붓고, 상기 침전물을 여과하여 화합물 111c(30.8 g, 수득율 100%)를 얻었다.

(2) 화합물 111c(9.00 g, 8.2 mmol), AcOH 18 ml, 및 62% H₂SO₄ 42 ml을 사용하여 실시예 29(2)와 동일한 절차를 수행하여 화합물 108c(3.70 g, 수득률 53%)를 얻었다.

실시예 33

(1) 디메틸아세트아미드 1.2 ml 내의 참조예 33의 화합물 73 (502 mg, 1 mmol)의 용액에 디메틸아세트아미드 1.2 ml 내의 화합물 3c'(662 mg, 1 eq.)의 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 8 시간동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 5% 염수에 붓고, 상기 침전물을 여과하여 화합물 112c(1.11 g, 수득율 95%)를 얻었다.

(2) 화합물 112c(2.63 g, 2.25 mmol), AcOH 5.2 ml, 및 62% H₂SO₄ 16g 을 사용하여 실시예 29(2)와 동일한 절차를 수행하여 상기 화합물 108c(0.96 g, 수득률 50%)를 얻었다.

실시예 34

상기의 일반적인 방법(2)를 따라서 다양한 화합물 (I)을 추가적으로 합성했다. 화합물 (I)의 구조 및 3-측쇄용 물질인 화합물(IV)의 상기에서 언급된 합성 방법 A 내지 F가 하기 표 1 및 NMR, IR, 및 원소 분석이 표 2 내지 4에 나타나있다.

실험

다양한 박테리아에 대한 화합물(I)의 최소 저해 농도(MIC)를 한천 희석(agar dilution) 방법에 의해 결정하였다. 상기의 결과는 표5 에 나타나있다. 참조 화합물로써, JP(A) 공개공보 H03-47189 에 개시된 세포조프란 히드로클로리드(cefozopran hydrochloride, CZOP), JP(A) 공개공보 H07-196665 및 WO97/41128에 개시된 세포셀리스 술페이트(cefoselis sulfate, CFSL), 3-측쇄가 이미다조[4,5-c]피리디늄메틸형인 화합물 A, 및 반코마이신(vancomycin)을 사용하였다. 하기 표에서, 예를 들어 "Ex5-3"은 실시예 5-3에서 얻어진 본 발명의 최종 화합물을 나타내며, 다른 것들도 유사하게 표현했다.

상기 결과는 본 화합물(I)이 MRSA(예: S.아우레우스 SR3626 및 S.아우레우스 SR3637)을 포함한 다양한 박테리아에 대한 강력한 항균 작용을 지님을 보여준다.

제조 1

실시예 6-3(2)에서 얻어진 화합물 37c를 동결건조하여 주사제를 얻었다.

제조 2

실시예 29(2)에서 얻어진 화합물 108c 분말을 충진하여 주사제를 얻었다.

본 발명의 화합물은 항균제로서 유용하다. 추가적으로 본 발명은 이들의 중간체를 제공한다.

Claims

하기 식(I)로 표시되는 화합물, 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물:

[화학식 I]

[식 중,

X 는 N이며;

R¹ 은 아미노이고;

R² 는 수소, 치환될 수 있는 C1-C6 알킬 또는 치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬이며: 상기 C1-C6 알킬 및 C3-C7 시클로알킬의 치환기는 할로겐(F, Cl 및 Br로부터 선택됨), 히드록시, 카르복시, 시아노, 아미노, 카르바모일옥시, 술파모일, 메톡시카르보닐 및 에톡시카르보닐로부터 선택되는 C1-C6 알콕시카르보닐, 메틸티오 및 에틸티오로부터 선택되는 C1-C6 알킬티오로부터 선택되고;

R³ 는 수소, C1-C6 알킬이고;

R⁴ 는 수소, 치환될 수 있는 C1-C6 알킬, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페라지닐, 티아졸리디닐, 옥사졸리디닐, 모르폴리닐, 티오 모르폴리닐, 티아졸리닐, 옥사졸리닐, 이미다졸리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴 및 테트라졸릴로부터 선택되는 4-내지 6원의 N-함유 헤테로시클릭기이고;

상기 C1-C6 알킬의 치환기는 각각 히드록시, 치환될 수 있는 카르바모일(치환기는 메틸, 에틸, 프로필 또는 -(CH₂)₃CH(NH₂)CONH₂로부터 선택됨), 할로겐(F 및 Cl로부터 선택됨), CO(CH₂)_nCH(NH₂)CONH₂(n=1 내지 3), 치환될 수 있는 아미노(치환기는 C1-C6 알킬(메틸, 에틸 및 프로필로부터 선택됨), C2-C6 알케닐, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 알콕시카르보닐, 히드록시(C1-C6)알킬(히드록시메틸, 1-히드록시에틸 및 2-히드록시에틸로부터 선택됨), 술폰산-옥시(C1-C6)알킬 또는 아미노(C1-C6)알킬), C1-C6 알콕시(메톡시, 에톡시 및 프로폭시로부터 선택됨), C1-C6 알콕시카르보닐(메톡시카르보닐 및 에톡시카르보닐로부터 선택됨) 및 상기 정의된 바와 같은 N-함유 헤테로시클릭기로부터 선택되고;

R⁵ 는 수소, 아미노, 치환될 수 있는 C1-C6 알킬, 치환될 수 있는 C1-C6 알콕시 또는 치환될 수 있는 C1-C6 알킬티오이고: 상기 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 알킬티오의 치환기는 할로겐(F, Cl 및 Br로부터 선택됨), 히드록시, 카르복시, 시아노, 아미노, 카르바모일옥시, 술파모일, C1-C6 알콕시카르보닐(메톡시카르보닐 및 에톡시카르보닐로부터 선택됨), C1-C6 알킬티오(메틸티오 및 에틸티오로부터 선택됨), 또는 R⁴ 및 R⁵ 가 함께 N 원자(들)이 간섭된 C2-C6 알킬렌을 형성할 수 있으며; 및

물결선은 syn- 또는 anti-이성질체 및 이들의 혼합물을 의미함].
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제 1 항에 있어서, R² 는 수소 또는 제 1 항에 정의된 바와 같은 치환될 수 있는 C1-C6 알킬인 화합물, 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물.
제 1 항에 있어서, R² 는 할로겐으로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬인 화합물, 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물.
제 1 항에 있어서, R³ 는 수소인 화합물, 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물.
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제 1 항에 있어서, R⁴ 는 수소, 아미노, 제 1 항에 정의된 바와 같은 C1-C6 알킬아미노 또는 제 1 항에 정의된 바와 같은 히드록시 C1-C6 알킬아미노로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬, 또는 제 1 항에 정의된 바와 같은 치환될 수 있는 4- 내지 6-원 N-함유 포화 헤테로시클릭기인 화합물, 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물.
제 1 항에 있어서, R⁵ 는 수소인 화합물, 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물.
제 1 항에 있어서, 상기 물결선은 syn-이성질체를 의미하는 화합물, 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물.
제 1 항에 있어서, X 는 N; R¹ 은 아미노; R² 는 수소 또는 제 1 항에 정의된 바와 같은 치환될 수 있는 C1-C6 알킬; R³ 는 수소; R⁴ 는 수소, 제 1 항에 정의된 바와 같은 치환될 수 있는 C1-C6 알킬 또는 제 1 항에 정의된 바와 같은 N-함유 헤테로시클릭기; R⁵ 는 수소; 및 물결선은 syn-이성질체를 의미하는 화합물, 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물.
제 11 항에 있어서, X 는 N; R¹ 은 아미노; R² 는 수소 또는 할로겐으로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬; R³ 는 수소; R⁴ 는 수소, 아미노, 제 1 항에 정의된 바와 같은 C1-C6 알킬 아미노 또는 제 1 항에 정의된 바와 같은 히드록시 C1-C6 알킬 아미노로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬, 또는 제 1 항에 정의된 바와 같은 N-함유 포화 헤테로시클릭기; R⁵는 수소; 및 물결선은 syn-이성질체를 의미하는 화합물, 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물.
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제 12 항에 있어서, X 는 N; R¹ 은 아미노; R² 는 수소, -CH₃, -CH₂F, -CH₂CH₃ 또는 -CH₂CH₂F; R³ 는 수소; R⁴ 는 수소, -CH₃, -CH₂CH₃, -(CH₂)₂CH₃, -(CH₂)₃NH₂, -(CH₂)₃NHCH₃, -(CH₂)₃NH(CH₂)₂OH, 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리딜; R⁵는 수소; 및 물결선은 syn-이성질체를 의미하는 화합물, 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물.
제 26 항에 있어서, X 는 N; R¹ 은 아미노; R² 는 수소, -CH₂F 또는 -CH₂CH₃; R³ 는 수소; R⁴ 는 수소, -(CH₂)₃NH₂, -(CH₂)₃NHCH₃ 또는 -(CH₂)₃NH(CH₂)₂OH; R⁵는 수소; 및 물결선은 syn-이성질체를 의미하는 화합물, 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물.
제 27 항에 있어서, X 는 N; R¹ 은 아미노; R² 는 -CH₂F; R³ 는 수소; R⁴ 는 -(CH₂)₃NHCH₃; R⁵는 수소; 및 물결선은 syn-이성질체를 의미하는 화합물, 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물.
제 28 항에 있어서, 그의 황산염 또는 수화물인 화합물, 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물.
제 1 항에 있어서, X 는 N; R¹ 은 아미노; R² 는 -CH₂CH₃; R³ 는 수소; R⁴ 는 -(CH₂)₃NHCH₃; R⁵는 수소; 및 물결선은 syn-이성질체를 의미하는 화합물, 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물.
제 1 항에 있어서, X 는 N; R¹ 은 아미노; R² 는 -CH₂CH₃; R³ 는 수소; R⁴ 는 -CH₂CH(NH₂)CH₃; R⁵는 수소; 및 물결선은 syn-이성질체를 의미하는 화합물, 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물.
제 1 항에 있어서, R⁴가 치환될 수 있는 C1-C6알킬[상기 알킬기의 치환기는 히드록시, 아미노, 치환 아미노(상기 아미노기의 치환기는 제 1 항에 정의된 바와 같음)로부터 선택됨]인 화합물, 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물.