CN107787324B - 氨甲酰基氨基吡唑衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及使用二乙酰氧基碘苯(PhI(OAc)2)和非亲核碱制备氨甲酰基氨基吡唑衍生物的方法。

Description

氨甲酰基氨基吡唑衍生物的制备方法
本发明涉及使用二乙酰氧基碘苯(PhI(OAc)2)和非亲核碱制备氨甲酰基氨基吡唑衍生物的方法。
例如，在头孢菌素抗生素(例如头孢洛扎)中发现了氨甲酰基吡唑侧链。头孢洛扎，IUPAC系统名称(6R，7R)-3-([3-氨基-4-(2-氨乙基氨甲酰基氨基)-2-甲基吡唑-1-基]甲基)-7-([(2Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(2-羧基丙-2-基肟基)乙酰基]氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸酯，描述如下：
Figure BDA0001514207050000011
在现有技术中，头孢洛扎的氨甲酰基氨基吡唑侧链是用1-甲基-1H-吡唑-4，5-二胺，接着将4-氨基进一步官能团化，以构建脲部分(WO2004/039814和Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 2008，18，484，公开了某些步骤处稍微不同的条件。两份文件中也公开了步骤3、4、5的不同顺序，未改变合成路线的设计)：
Figure BDA0001514207050000021
但是，它是一个冗长的操作，1-甲基-1H-吡唑-4，5-二胺的合成需要形成遗传毒性和有爆炸可能的亚硝基中间体，接着用过渡(重)金属和危险的氢气环境还原。此外，本发明发明人发现用CDI/BocEDA将4-氨基官能团化无重现性。
因此，需要改进氨甲酰基氨基吡唑例如头孢洛扎的侧链的合成。
文献中主要结构单元1H-吡唑-4，5-二胺衍生物的所有已知实施例涉及硝基或亚硝基中间体的还原，如下所示：
Figure BDA0001514207050000022
仅公开了一个概念上不同的吡唑-4，5-二胺衍生物方法，该方法基于相应酯经酰基叠氮中间体的Curtius重排反应(Tetrahedron Letters，2004，45，4105)。但是，它也是一个冗长的步骤系列，且伴有不稳定的酰基叠氮中间体，且未给出收率：
Figure BDA0001514207050000023
1H-吡唑-4，5-二胺衍生物的不同方法可能涉及5-氨基-1H-吡唑-4-甲酰胺衍生物的Hofmann重排：
Figure BDA0001514207050000031
但是，1H-吡唑-4-甲酰胺的Hofmann重排一般收率低。US5201938A1和Rus.Chem.Bull.1993，42，1552描述了1H-吡唑-4-甲酰胺衍生物与Br2/NaOH的Hofmann反应，生成1H-吡唑-4-胺类，收率分别仅46％和47％。本发明发明人发现，制备(4-氨甲酰基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯并与经典Hofmann试剂(NaOCl、NBS、Br2)反应时，导致起始物料的恢复或分解(见对比实施例1)：
Figure BDA0001514207050000032
使用更温和的试剂PhI(OAc)2和KOH/H2O及(4-氨甲酰基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯时，本发明的发明人能够得到期望的4，5-二氨基吡唑衍生物，但收率仅48％，且能够证明反应期间高价碘试剂分解伯胺产物(见对比实施例2)：
Figure BDA0001514207050000033
本发明发明人发现，用乙醇原位俘获异氰酸酯中间体，形成更稳定的衍生物，能够解决氨基吡唑不稳定的问题(见对比实施例3)：
Figure BDA0001514207050000041
但是，在头孢洛扎侧链合成的背景下，这会引入氨基甲酸酯去保护的附加步骤，这是不希望发生的。
因此，需要改进的更有效的氨甲酰基氨基吡唑例如头孢洛扎的侧链的合成，其中避免了有遗传毒性和爆炸性的中间体(例如亚硝基化合物)和危险试剂(例如过渡金属或氢气)。
目前，本发明的发明人惊讶地发现，与非亲核碱结合使用时，5-氨基-1H-吡唑-4-甲酰胺底物能够与PhI(OAc)2和少量胺亲核试剂发生Hofmann重排反应，直接形成稳定的不对称脲。
下文以示例的方式，列出了本发明的总合成顺序：
Figure BDA0001514207050000042
使用这个新方法，可在一锅反应中将5-氨基-1H-吡唑-4-甲酰胺衍生物转化为4-脲基-5-氨基吡唑衍生物。因此，该方法能够得到头孢洛扎的侧链和其他头孢烯化合物：
a)无任何硝基或亚硝基中间体或过渡金属/氢气
b)与现有技术的方法相比反应序列较短-意味着需要较少的资源、分离和纯化步骤
此外，该新方法：
c)依赖与有用试剂(PhI(OAc)2)的Hofmann重排反应且试剂化学计量(无大量过量)
d)得到良好收率，证明了可扩缩性(kg规模已证实)，耐受5-氨基上的不同保护基
e)不需要对任何中间体或产物作色谱纯化。
因此，本发明涉及下式化合物的生产方法
Figure BDA0001514207050000051
其中
R1为H、任选被1-5个羟基或卤原子取代的直链或支链C1-C6烷基，羟基可以被保护；
R2为H、直链或支链C1-C6烷基或氨基保护基，或R1和R2结合在一起形成C1-C6亚烷基或C1-C6亚烯基；
R3为H、直链或支链C1-C6烷基或氨基保护基，其中如果R2为H，则R3不为H；
R4为
Figure BDA0001514207050000052
其中
a为0、1、2、3、4、5或6，
R5为H或可以被保护的羟基，且
R6为H、C1-C6直链或支链烷基、单或二直链或支链C1-C6烷氨基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氨基、C6-C12芳基或C6-C12芳氨基、被保护的氨基、被保护的胍基或含1-4个氮原子的3-至8-元饱和杂环基，其中环烷基或芳基任选被一个或多个C1-C3直链或支链烷基取代，且杂环基任选被一个或多个保护的氨基取代；
包括将下式化合物
Figure BDA0001514207050000061
其中，R1、R2和R3如上所定义
与下式的化合物
Figure BDA0001514207050000062
其中，a、R5和R6如上所定义
与PhI(OAc)2在非亲核碱存在下反应，生成式I化合物。
考虑到文献中头孢洛扎的4-脲基-吡唑侧链生产的已知方法，未提出此类新方法。进一步发现，-甚至在头孢洛扎(或头孢烯)合成以外的领域-描述的Hofmann脲合成方法：
a)发明人所知未涉及5-氨基-1H-吡唑-4-甲酰胺；和
b)涉及与制药方法不相容的高毒性金属，例如Pb或Hg(J.Org.Chem.1975，40，3554)；或
c)使用PhI(OAc)2时，需要极大过量的胺亲核试剂(用作溶剂)，将该方法局限到非常简单、便宜的胺类(例如甲胺)，方法中未使用非亲核碱(Synth.Comm.2005，35，2735；ACSChem.Lett.2014，5，1284)；或
d)通过使2当量起始物料反应，使用PhI(OAc)2时只能制备对称脲，这不能用于所需的转化(Eur J.Org.Chem.2012，1994；Synlett 2010，1104)；或
e)仅使用少量过量的胺时，需要使用与PhI(OAc)2相比更昂贵但不稳定的PhIO(PhIO需要-20℃贮藏，加热时会爆炸)。(Eur J.Org.Chem.2012，1994)。
在优选的本发明实施方案中，R1为直链或支链C1-C6烷基。适宜的直链或支链C1-C6烷基(例如，用作R1)包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、叔戊基和己基。在更优选的实施方案中，R1为直链或支链C1-C4烷基。
R1也可为例如被1-5个羟基或卤原子(例如氯、溴、碘和氟)取代的直链或支链C1-C6烷基，包括羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基、1-羟丙基、2-羟丙基、3-羟丙基、4-羟丁基、5-羟戊基和β-羟己基(其中在每个情况下羟基可有保护基)，氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、溴甲基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2-氯乙基、2，2-二氯乙基、2，2，2-三氯乙基、3-氟丙基或2，2，3，3，3-五氟丙基。在一个实施方案中，R1为被一个羟基(可有保护基)取代的直链或支链C1-C4烷基。在另一个实施方案中，R1为被1、2或3个卤原子取代的的直链或支链C1-C4烷基。
适宜的羟基保护基为，例如C4-C20-叔烷基，优选1位具有叔碳原子的C4-C20叔烷基，例如叔丁基、1，1-二甲基丙-1-基、1，1-二甲基丁-1-基、1，1，2-三甲基丁-1-基、1，1-二甲基戊-1-基、1，1，2-三甲基丁-1-基、1，1，3-三甲基丁-1-基、1-乙基-1-甲基丁-1-基、1，1-二甲基己-1-基和1，1-二甲基-2-乙基丁-1-基；C3-C20-三烷基硅烷基，优选C3-C8-三烷基硅烷基，例如三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、三正丙基硅烷基、三丙基硅烷基、三正丁基硅烷基、二甲基乙基硅烷基、二乙基甲基硅烷基、二甲基正丙基硅烷基、二甲基异丙基硅烷基、二甲基正丁基硅烷基和二甲基叔丁基硅烷基；低级烷基芳基硅烷基，优选二苯基甲基硅烷基、苯基二甲基硅烷基、二苯基叔丁基硅烷基；苄基；3，4-二甲氧苄基；苄氧甲基；β-(三甲基硅烷基)乙氧甲基；对甲氧苄基；烯丙基；烯丙氧羰基；酰基；低级烷氧基低级烷基，优选甲氧甲基、乙氧甲基、甲氧乙氧甲基或环状缩醛基，例如2-呋喃基、2-四氢呋喃基、2-吡喃基、2-四氢吡喃基、1，3-二噁烷-2-基、1，3-二噁烷-4-基和1，4-噁烷-2-基。
在优选的本发明实施例中，R2为氨基保护基。本发明的方法容许不同的保护基。
本发明中适宜的氨基保护基包括，例如下文所述的酰基、芳族低级亚烷基(例如苯亚甲基)和芳族低级烷基(例如单-、二-或三苯基低级烷基，例如苄基、苯乙基、二苯甲基、三苯甲基)。羟基和氨基官能团的保护基和保护基的引入及反应完成后的消除，均为本领域技术人员已知的方法，例如John Wiley and Sons，Inc.出版，Peter G.M.Wuts和TheodoraW.Greene所著“Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis”(第4版，2007年)。
如无其他规定，本文的“低级”表示C1-C6。因此，例如，如无其他规定，本文的低级烷基表示C1-C6烷基；如无其他规定，本文的低级亚烷基表示C1-C6亚烷基。
例如，本文的芳基指的是苯基或萘基，更优选苯基。
本发明中适宜的“酰基”为例如低级链烷酰基(例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、己酰基、特戊酰基等)、单或二或三卤代低级链烷酰基(例如氯乙酰基、三氟乙酰基等)、低级烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、叔戊氧羰基、己氧羰基等)、氨甲酰基、芳酰基(例如苯甲酰基、甲苯酰基、萘甲酰基等)、芳族低级链烷酰基(例如苯乙酰基、苯丙酰基等)、芳氧羰基(例如苯氧羰基、萘氧羰基等)、芳氧基低级链烷酰基(例如苯氧乙酰基、苯氧丙酰基等)、芳基乙醛酰基(例如苯乙醛酰基、萘乙醛酰基等)和芳族低级烷氧羰基(可任选被1-3个适宜的取代基(例如硝基、卤原子)或低级烷基取代基(例如苄氧羰基、苯乙氧羰基、对硝基苄氧羰基等)取代。
优选的“氨基保护基”的实例包括芳基低级烷基和酰基，其中更优选的实例为芳基低级烷基、低级链烷酰基和低级烷氧羰基。特别优选的实例为单-、二-或三苯基(C1-C6)烷基，例如三苯甲基(Trityl，Tr)和C1-C4链烷酰基。其他特别优选的实例为C1-C6烷氧羰基，例如叔丁氧羰基(Boc)。
结合在一起时，R1和R2形成的适宜C1-C6亚烷基包括1-6个(优选2-4个)碳原子的直链亚烷基，例如亚甲基、亚乙基、三亚甲基和四亚甲基，其中更优选的亚烷基为2或3个碳原子的直链亚烷基。R1和R2形成的适宜的C2-C6亚烯基包括2-6个(优选2-4个)碳原子的直链亚烯基，例如亚乙烯基和亚丙烯基，其中更优选的亚烯基为2或3个碳原子的直链亚烯基。
在优选的本发明实例中，R3为H，R2不为H。R3也可为例如直链或支链C1-C6烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、叔戊基和己基。在一个实施方案中，它是直链或支链C1-C4烷基。它可以进一步是氨基保护基团。
本发明中，R4为
Figure BDA0001514207050000091
其中
a为0、1、2、3、4、5或6。R5为(如果存在，即如果a不为0)H或被保护的羟基。对于≥2个(CH)R5基团，如果a为例如≥2，则R5可相同或不同。R6为H、C1-C6直链或支链烷基、单或二直链或支链C1-C6烷氨基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氨基、C6-C12芳基或C6-C12芳氨基、被保护的氨基、被保护的胍基或含1-4个氮原子的3-至8-元饱和杂环基，其中环烷基或芳基任选被一个或多个C1-C3直链或支链烷基取代，杂环基任选被一个或多个被保护的氨基取代；在一个实施方案中，R6为H、C1-C6直链或支链烷基、单或二直链或支链C1-C6烷氨基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氨基、C6-C12芳基或C6-C12芳氨基或被保护的氨基，其中环烷基或芳基任选被一个或多个C1-C3直链或支链烷基取代。
本发明中的单或二直链或支链C1-C6烷氨基，作为适宜的实例包括例如单或二C1-C4烷氨基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、N-乙基-N-甲氨基、丙氨基、丁氨基和N-乙基-N-丙氨基。
在本发明中，“被保护的氨基”的适宜实例包括芳基低级烷氨基和酰氨基，其中更优选的实例为芳基低级烷氨基、低级链烷酰氨基和低级烷氧羰基氨基。在本发明中，被保护的氨基优选单-、二-或三苯基C1-C6烷氨基、C1-C6链烷酰氨基和C1-C6烷氧羰基氨基(例如叔丁氧羰基氨基)。“被保护的胍基”实例包括酰基胍基(单酰基胍基和二酰基胍基)，例如2，3-双(低级烷氧羰基)胍基(例如2，3-双(叔丁氧羰基)胍)，其中更优选的实例为2，3-双C1-C6烷氧羰基胍基。
在本发明中，适宜的“含1-4个氮原子的3-至8-元饱和杂环基”包括氮杂环丁烷基(例如1-氮杂环丁烷基和3-氮杂环丁烷基)、吡咯烷基(例如1-吡咯烷基和3-吡咯烷基)、咪唑烷基(例如1-咪唑烷基和4-咪唑烷基)、哌啶基(例如1-哌啶基和4-哌啶基)和哌嗪基(例如1-哌嗪基)。在一个实例中，它是含1-4个氮原子的4-至6-元杂环基。
在本发明的一个优选实施方案中，
R4为
Figure BDA0001514207050000101
其中
a为0、1、2、3、4、5或6，
R5为H或可以被保护的羟基，
R6为H、单或二直链或支链C1-C6烷氨基或直链或支链C1-C6烷氧羰基氨基。
在本发明更为优选的实施方案中，
R4为
Figure BDA0001514207050000102
其中
a为1、2或3，
R5为H，且
R6为直链或支链C1-C6烷氧基羰基氨基。
在特别优选的本发明实施方案中
R1是甲基，
R2是氨基保护基团，
R3为H，且
R4为
Figure BDA0001514207050000111
其中，a是2，
R5为H，且
R6为被保护的氨基。
在本发明方法的一个实施方案中，
R1为甲基，
R2为Boc或三苯甲基，
R3为H，且
R4为
Figure BDA0001514207050000112
其中，a为2，
R5为H，
R6为NH-Boc。
在本发明的方法中，需要存在非亲核碱，以便有效地生产式I的化合物。优选用有机非亲核碱作为本发明的非亲核碱。更优选用叔胺(例如1，8-二氮杂双环十一-7-烯(DBU)、N，N-二异丙基乙胺或三乙胺作为本发明的非亲核碱。在特别优选的实施方案中，用DBU作为本发明的非亲核碱。在这种情况下可以获得特别好的收率。在本文，可用作非亲核碱的其他非亲核碱为例如吡啶，任选被1-5个C1-C6直链或支链烷基(例如2，6-二叔丁基吡啶或2，6-二叔丁基4-甲基吡啶)、二异丙基乙胺(DIPEA)、三乙胺或其他C1-C6三烷基胺类、喹核碱、四甲基哌啶或三甲基胍。在一个实施方案中，用1，1，3，3-四甲基胍、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，8-二氮杂双环十一-7-烯(DBU)、7-甲基-1，5，7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯(TBD)作为本发明的非亲核碱。
优选在非亲核溶剂中，进行式I的化合物生产的本发明的方法。非亲核溶剂与非亲核碱不同。
在特别优选的本发明实施方案中，在2-甲基四氢呋喃或在二氯甲烷中，进行式I的化合物生产。也可在例如THF、1，4-二氧六环、乙醚、三氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、苯、甲苯、二甲亚砜(DMSO)或二甲基甲酰胺(DMF)中进行式I的化合物生产。如R2为Boc，特别优选使用2-甲基四氢呋喃。如R2为三苯甲基，特别优选使用二氯甲烷。依照本发明的方法生产式I的化合物时，将式II的化合物例如混悬在非水介质中，加入式III的化合物、非亲核碱(例如DBU)和PhI(OAc)2。在一个实施方案中，在2份或更多份中加入PhI(OAc)2。依照本发明，例如在0-5℃的内部温度下，用式II的化合物进行式I的化合物生产。
由于优选在含水量有限的环境中从式II的化合物进行式I的化合物生产，以避免胺而不是脲衍生物的形成，因此在本发明的方法中使用含水量低或不含水的起始化合物比较有利。因此，非亲核溶剂和非亲核碱的含水量，优选分别低于10wt％，更优选分别低于5wt％或低于1wt％。在进一步优选的本发明实施方案中，在无水条件下进行式I的化合物生产。在本文，术语“无水”指的是含水低于1wt％的反应混合物，优选含水低于0.7wt％，优选含水低于0.5wt％，或优选不含水。但是，生产式I的化合物后，不排除后处理过程中使用水。
在本说明书中，如无明确规定或对特定背景的本领域技术人员而言，“％”为重量百分比。
在本发明中，例如按1/1-1/4的摩尔比，使用式II和III的化合物。在优选的本发明实施方案中，按1/1.2-1/3的摩尔比，使用式II和III的化合物。式II和式III的化合物摩尔比为例如1/1.2-1/2。式II和PhI(OAc)2化合物的摩尔比为例如1/1.1-1/3。在另一个优选的本发明实施方案中，按1/1.1-1/1.9的摩尔比，使用式II化合物和PhI(OAc)2。用式II和III的化合物生产式I的化合物时，利用本发明可达到60％以上的收率。
关于式II的化合物和非亲核碱的摩尔比，在本发明的方法中，优选式II的化合物和非亲核碱(例如DBU)的摩尔比为1∶1或以下，例如1∶2-1∶10，更优选1∶2.5-1∶5.5，甚至更优选1∶3-1∶5或1∶3-1∶4。在一个实施方案中，式II的化合物和非亲核碱的摩尔比为1∶3。更优选非亲核碱为DBU，式II的化合物和DBU的摩尔比为1∶3。
由于从化合物II和III形成化合物I可按一锅法实施，因此该方法简单、省时和资源效率高。此外，该方法容易放大，可进行工业规模生产。因此，在一个实施方案中，本发明的方法为工业方法。在本发明的方法中，采用的DBU量为例如≥1.0kg，例如≥1.8kg。在本发明方法的一个实施方案中，采用的式III的化合物量为例如≥1.0kg。
在优选的本发明实施方案中，通过将下式的化合物转化为式II的化合物制备式II的化合物：
Figure BDA0001514207050000131
其中：R1和R2如上所定义，且R3′为直链或支链C1-C6烷基或氨基保护基。优选在碱性条件下用过氧化氢实施。该步骤的收率可达到80％以上，增加了本发明的生产方法的高效。在一个实施方案中，将式IV的化合物转化为式II的化合物的方法中，式II的化合物中的R3与式IV的化合物中的R3′相同。在一个实施方案中，将式IV的化合物转化为式II的化合物的方法中，式IV的化合物中的R2和R3′均为氨基保护基，将式IV的化合物转化为式II的化合物时，消去其中一个氨基保护基(因此式II的化合物中R2或R3之一为H)。在本发明的一个实施方案中，式IV的化合物中R2和R3′均为Boc，将式IV的化合物转化为式II的化合物的方法中，从5-氨基上消去一个Boc，得到式II的化合物，其中R2为Boc，R3为H。在该方法中，例如优选用乙醇作为溶剂。
在本发明的另一个实施方案中，式IV的化合物中R2为三苯甲基，R3′为H或直链或支链C1-C6烷基，该化合物被转化为式II的化合物，其中R2为三苯甲基，R3与式IV的化合物中的R3′相同。例如，在该方法中，DMSO优选用作溶剂。
在本发明的一个实施方案中，式I的化合物生产方法包括：作为第一步，通过向下式的化合物的吡唑环的5-氨基引入氨基保护基，制备式IV的化合物，其中R2和/或R3′为氨基保护基：
Figure BDA0001514207050000141
其中，R1如上所定义。在第二步中，按上文所述，将式IV的化合物转化为式II的化合物。在第三步中，按上文所述，从式II的化合物生产式I的化合物。
本发明也涉及式I的化合物
Figure BDA0001514207050000142
其中
R1为H、任选被1-5个羟基或卤原子取代的直链或支链C1-C6烷基，羟基可以被保护；
R2为H、直链或支链C1-C6烷基或氨基保护基，或R1和R2结合在一起形成C1-C6亚烷基或C1-C6亚烯基；
R3为H、直链或支链C1-C6烷基或氨基保护基，其中如果R2为H，则R3不为H；
R4为
Figure BDA0001514207050000143
其中
a为0、1、2、3、4、5或6，
R5为H或可以被保护的羟基，且
R6为H、C1-C6直链或支链烷基、单或二直链或支链C1-C6烷氨基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氨基、C6-C12芳基，C6-C12芳氨基、被保护的氨基、被保护的胍基或含1-4个氮原子的3-至8-元饱和杂环基，其中环烷基或芳基任选被一个或多个C1-C3直链或支链烷基取代，且杂环基任选被一个或多个被保护的氨基取代；
其通过下列方法可获得
包括将下式的化合物
Figure BDA0001514207050000151
其中，R1、R2和R3如上所定义
与下式的化合物
Figure BDA0001514207050000152
其中，a、R5和R6如上所定义
在非亲核碱存在下与PhI(OAc)2反应，生成式I的化合物。
上文所述式I的化合物生产方法的优选的特征和实施方案也适用。这意味着例如，在特别优选的实施方案中，通过式I的化合物生产方法，能够得到式I的化合物，其中非亲核碱为DBU。
如果含有保护基，本发明的方法也可包括式I的化合物的去保护步骤。因此，本发明也涉及按上文所述从式II的化合物和式III的化合物生产式I的化合物的方法，进一步包括从式I的化合物除去一个或多个剩余保护基。它也涉及所述方法，其中按上文所述从式IV的化合物制备式II的化合物，其中可按上文所述，从式V的化合物制备式IV的化合物。例如，如果用保护基保护式I的化合物吡唑环的5-氨基，可在其他步骤中除去保护基。例如使用热条件(例如加水后加热式I的化合物乙醇溶液(例如至＞80℃))，进行Boc去保护。优选在脱保护期间不使用其他试剂。因此，可得到好的收率。
本发明进一步涉及头孢烯抗生素或其盐的制备方法，其包括：
a)通过上文所述方法，制备式I的化合物；和
b)用式I的化合物作为制备头孢烯抗生素或其盐的中间体。
在头孢烯抗生素或其盐的制备方法的一个实施方案中，步骤b)包括：使式I的化合物(任选在去保护之后)与至少一种其他中间产物反应，除去任何剩余的保护基，得到头孢烯抗生素或其盐。
在一个实施方案中，本发明特别涉及头孢洛扎或其盐的制备方法，其包括：
a)通过上文所述方法，制备式I的化合物，其中R1为甲基，R2为H或氨基保护基，R3为氨基保护基；
R4为
Figure BDA0001514207050000161
其中，a为2，
R5为H，且
R6是被保护的氨基，
b)用式I的化合物作为制备头孢洛扎或其盐的中间体。
在头孢洛扎或其盐的制备方法的一个实施方案中，步骤b)包括：使式I的化合物(任选在去保护之后)与至少一种其他中间产物反应，除去任何剩余的保护基，得到头孢洛扎或其盐。
关于用式I的化合物作为中间体和适宜的其他中间体产物制备头孢烯抗生素或其盐(例如头孢洛扎或其盐)的方法的公开，明确提到WO 2004/039814(具体见权利要求12(3)和方法3)和WO 2014/152763(具体见实施例1)。
本发明也涉及可用以下方法制备的头孢洛扎或其盐，该方法包括：
a)通过上文所述方法，制备式I的化合物，其中R1为甲基，R2为H或氨基保护基，R3为氨基保护基；且
R4为
Figure BDA0001514207050000171
其中，a为2，
R5为H，且
R6是被保护的氨基，
b)用式I的化合物作为制备头孢洛扎或其盐的中间体。
上文所述式I的化合物生产方法的优选的特征和实施方案也适用。这意味着例如，在特别优选的实施方案中，可用头孢洛扎或其盐的制备方法得到头孢洛扎或其盐，其中在式I的化合物制备方法中，在步骤a)中用DBU作为非亲核碱。
下列实施例仅为说明，并非限制保护范围。如在实施例和对比实施例中未明确描述方法详情，本领域技术人员可依照本领域的一般实践，容易找到此类详情。
本文所用的缩写
Ac 醋酸盐
Boc 叔丁氧羰基
BocEDA N-Boc乙二胺，(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯
Boc2O 二碳酸二叔丁酯
DBU 1，8-二氮杂双环十一-7-烯
DCM 二氯甲烷
DIPET 二异丙基醚
DMAP 4-二甲氨基吡啶
DMSO 二甲亚砜
Et 乙基
EtOAc 乙酸乙酯
Equiv 当量
HPLC 高压液相色谱法
M 摩尔，摩尔浓度
Me 甲基
mM 毫摩尔
MeOH 甲醇
Me-THF 2-甲基四氢呋喃
NMR 核磁共振
ppm 百万分之一
R 任何取代基
r.t. 室温
TEA 三乙胺
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱法
TMS 四甲基硅烷
Tr 三苯甲基
UV 紫外线
一般分析方法：在C-18反相柱上，通过HPLC(利用10mM氨基磺酸铵缓冲水溶液pH5.6或40mM氨基磺酸水溶液中乙腈的梯度)或在硅胶预涂布铝板(硅胶60F254，默克)上通过薄层色谱法(TLC)监测反应。用254nm UV光辐照和/或钼酸铵铈染色，实现TLC可视化。1H和13C化学位移是相对于TMS(0ppm)按ppm报告，以溶剂共振作为内标(CDCl3，1H：7.26ppm，13C：77.16ppm，(CD3)2O1H：2.05ppm，13C：29.84，202.26ppm，DMSO：1H：2.50ppm，13C：39.51ppm)。
实施例1：(4-氰基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)亚氨基二碳酸二叔丁酯的合成
Figure BDA0001514207050000191
在10L反应器中，将5-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-腈(501.95g，4.11mol，1当量)混悬于2-甲基四氢呋喃(Me-THF，7.5L)中。向该混悬液中，一次性加入三乙胺(828.6g，mL，8.19mol，2当量)和DMAP(85.0g，0.69mol，0.17当量)，维持内部温度25℃。在单独的6L反应器中，将二碳酸二叔丁酯(1966g，9.0mol，2.2当量)溶解于Me-THF(2.5L)中。在23分钟内，将该溶液加入主反应器，维持反应温度≤30℃(小心：气体析出)。将反应加热至+47℃，搅拌4.8h，然后HPLC控制表明起始物料完全消失。将反应冷却至+25℃并加入水(2.0L)。用10％aq.HCl(3257g)将pH调节到pH3.1，分离各相。弃去水相，向有机相中加水(1.75L)和饱和NaCl水溶液(1.75L)。用1M NaOH(813g)调节pH至10.2，搅拌该溶液5分钟。停止搅拌，分离各相。弃去水相，向有机相中加饱和NaCl水溶液(2.5L)，搅拌10min，分离各相。弃去水相，将有机相转移到旋转蒸发器。减压除去挥发物，以透明胶的形式得到标题产物(1402g)，该物质缓慢固化，无需进一步纯化即可使用。
产物的表征数据：
1H NMR(300MHz，DMSO)：8.12(s，1H)，3.71(s，3H)，1.41(s，18H)。
实施例2：1-甲基-5-(三苯甲基氨基)-1H-吡唑-4-腈的合成
Figure BDA0001514207050000192
在两口圆底烧瓶中，将5-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-腈(970.9g，7.95mol，1当量)混悬于吡啶(10ml)中。向该混悬液中加三苯甲基氯(1.99g，7.15mmol，0.9当量)，加热反应至60℃，最初形成澄明溶液，接着逐渐出现沉淀物。搅拌反应15h，然后再加三苯甲基氯(1.11g，3.97mmol，0.5当量)，接着加乙醇(2.32ml)。将反应搅拌23h，然后HPLC控制表明起始物料转化94％。向反应中加水(50ml)和二氯甲烷(50ml)，用50％H2SO4水溶液调节pH至2.25。分离各相，向有机相中加水(50ml)，用2M NaOH调节pH至10。分离两相，用饱和NaCl水溶液(50mL)洗涤有机相，用Na2SO4干燥并过滤。向滤液中加入二异丙醚(DIPET)100ml，减压浓缩该溶液至25g，开始结晶。将晶体混悬液在4℃冷却1h，过滤，用冷DIPET洗涤滤饼。30℃减压干燥17h，得到白色结晶性固体状的标题产物(1.47g，4.0mmol，50％)。
产物的表征数据：
1H NMR(300MHz，DMSO)：7.46(s，1H)，7.37-7.16(m，15H)，6.77(s，1H)，3.53(s，3H)。
13C NMR(75MHz，DMSO)：147.8，144.7，141.1，128.9，127.7，127.5，114.8，81.3，71.8，35.6。
实施例3：(4-氨基甲酰基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0001514207050000201
在配有排气(流速20L/h)和回流冷凝器的30L反应器中，将依照实施例1制备的(4-氰基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)亚氨基二碳酸二叔丁酯(1349g，1当量)溶解在乙醇(6.8L)中。向该溶液中，一次性加入1M NaOH(11.9L)，维持反应温度为30℃。然后，在120分钟内加入35％H2O2水溶液(2788g)(注意：气体析出)，维持入口温度低于40℃。将反应再搅拌1h，然后HPLC控制表明起始物料完全消失，单Boc保护的中间体(4-氰基-1-甲基-1H吡唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯＜1％。在5分钟内向反应混合物中加Na2SO3(720g)在水(6L)中的溶液，搅拌该混合物17分钟。用10％盐酸水溶液(1265g)调节pH至10.7，用EtOAc(4×15L)萃取粗反应混合物。将合并的有机层(70L)分成2份，每份减压浓缩至约10L，通过连续加入溶剂和蒸发用EtOAc净化，同时维持体积约10L，接种，开始结晶。将每份晶体混悬液进一步蒸发至最终质量约3400g，合并两份，在-20℃下维持20h。过滤晶体混悬液，用冷环己烷/EtOAc(2∶1)溶液洗涤滤饼。40℃减压干燥16h，得到白色结晶固体状的标题产物(882g，3.67mol，89％，2个步骤)。
产物的表征数据：
1H NMR(300MHz，(CD3)2O)：8.56(br s，1H)，7.81(s，1H)，7.10(br s，1H)，6.50(brs，1H)，3.77(s，3H)，1.50(s，9H)。
13C NMR(75MHz，DMSO)：163.5，153.0，137.7，137.4，109.7，79.9，35.6，27.9。
实施例4：1-甲基-5-(三苯甲基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的合成
Figure BDA0001514207050000211
在两口圆底烧瓶中，将依照实施例2制备的1-甲基-5-(三苯甲基氨基)-1H-吡唑-4-腈(634.0mg，1.74mmol，1当量)溶解于DMSO(7ml)中。向该溶液中加入5M NaOH(1.19ml，5.95mmol，3.4当量)，接着滴加35％H2O2水溶液(1.4ml，9当量)(注意：反应剧烈放热)。通过加入DMSO 10ml，冷却发泡的反应，并搅拌30分钟，然后HPLC分析表明转化率98％。向反应中加水(30ml)，搅拌30分钟，过滤，用水(10ml)洗涤滤饼。减压干燥，得到白色结晶性固体状的标题产物(560mg，1.46mmol，84％)。
产物的表征数据：
1H NMR(300MHz，DMSO)：8.93(s，1H)，7.63(s，1H)，7.47-7.15(m，16H)，6.76(br s，1H)，2.88(s，3H)。
13C NMR(75MHz，DMSO)：166.45，149.1，156.6，137.2，128.3，128.0，127.0，101.3，71.7，38.3。
实施例5：(2-(3-(5-叔丁氧羰基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)脲基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0001514207050000221
在20L反应器中，将依照实施例3制备的(4-氨甲酰基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯(783.4g，3.26mol，1当量)混悬于Me-THF(8.3L)中，将反应冷却至0℃。向该混悬液中，一次性加入(2-氨乙基)氨基甲酸叔丁酯(BocEDA，1033.5g，6.45mol，1.86当量)，接着加入DBU(1768.8g，11.6mol，3.3当量)，维持内部温度0℃。一次性加入二醋酸碘苯(665.4g，2.07mol，0.6当量)，在0℃下搅拌反应68分钟。加入第二份二醋酸碘苯(663.6g，2.06mol，0.6当量)，在0℃下搅拌反应4h。将反应温热至20℃，加17％NaCl水溶液(7L)，搅拌并分离各相。向有机相中加10％Na2SO3水溶液(4.2L)，搅拌。用10％HCl溶液(2969g)调节pH至3.5，分离各相。向有机相中加入8％NaHCO3水溶液，搅拌并分离各相。减压蒸发有机相至干燥，将残渣再溶解于MeOH(6.7L)，用庚烷(3×6.7L)萃取。弃去合并的庚烷相，减压蒸发甲醇相至干燥，在丙酮(3.3L)中再溶解，再次蒸干。加丙酮(5L)溶解残渣，20℃搅拌1h，由此开始结晶。在42分钟内滴加环己烷(7.5L)，将晶体悬液搅拌52分钟，冷却至-10℃，再搅拌13h。过滤混悬液，用冷(-10℃)丙酮/环己烷(1∶3)溶液(4L)洗涤滤饼。40℃减压干燥16h，得到白色结晶性固体状的标题产物(803g，2.01mol，62％)。
产物的表征数据：
1H NMR(300MHz，DMSO)：8.72(br s，1H)，7.49(s，1H)，6.81(br s，1H)，6.34(br s，1H)，3.55(s，3H)，3.15-3.02(m，2H)，3.02-2.90(m，2H)，1.51-1.30(m，18H)。
13C NMR(75MHz，DMSO)：155.6，155.4，153.3，130.4，125.0，116.6，79.8，77.6，40.5，39.1，35.3，28.2，27.9。
实施例6∶4-(3-{2-[(叔丁氧羰基)氨基]乙基}脲基)-1-甲基-5-三苯甲基氨基吡唑的合成
Figure BDA0001514207050000231
在两口圆底烧瓶中，将依照实施例4制备的1-甲基-5-(三苯甲基氨基)-1H-吡唑-4-腈(92mg，1.74mmol，1当量)混悬于二氯甲烷(2.5ml)中。向该混悬液中，一次性加入(2-氨乙基)氨基甲酸叔丁酯(BocEDA，97.3mg，0.58mmol，2.4当量)，接着加入DBU(134μl，0.9mmol，3.7当量)，搅拌几分钟后，由此得到澄明溶液。将反应冷却至0℃，一次性加入二醋酸碘苯(105.2mg，0.33mmol，1.4当量)，在0℃下搅拌反应75分钟，然后HPLC表明完全转化。减压蒸发粗反应混合物至干燥，将残渣再溶解于MeOH(5mL)，用庚烷萃取(4×5mL)。弃去合并的庚烷相，减压蒸发甲醇相至干燥，在二氯甲烷(10mL)中再溶解，用17％NaCl水溶液(15ml)洗涤。分离各相，将有机相室温静置，由此开始结晶。将晶体混悬液在-20℃下静置2天，过滤。室温减压干燥2h，得到白色结晶性固体状的标题产物(80mg，0.15mmol，62％)。
产物的表征数据：
1H NMR(300MHz，DMSO)：8.72(br s，1H)，7.49(s，1H)，6.81(br s，1H)，6.34(br s，1H)，3.55(s，3H)，3.15-3.02(m，2H)，3.02-2.90(m，2H)，1.51-1.30(m，18H)。
13C NMR(75MHz，DMSO)：156.2，155.6，145.8，136.5，132.6，129.1，127.3，126.7，115.0，77.6，72.1，40.6，39.3，34.6，28.2。
实施例7：(2-(3-(5-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)脲基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0001514207050000241
在置配有回流冷凝器的三口圆底烧瓶中，将依照实施例5制备的(2-(3-(5-((叔丁氧羰基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)脲基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(43.6g，109.5mmol，1当量)溶解于无水乙醇(90ml)中。向该溶液中加入水(450mL)。在剧烈搅拌下，将所得混悬液加热至110℃，混悬液由此慢慢溶解(再用5ml乙醇洗涤反应罐壁上结壳的固体)。在总共5小时后，HPLC控制显示转化率为94％。将反应冷却至85℃，再搅拌1.5h，冷却至室温。加THF(450ml)稀释粗反应混合物，加25％NaCl水溶液(450mL)，分离各相。用THF(1x450mL和1x250mL)萃取水相。减压蒸发合并的有机相，加甲醇(250ml)再溶解残渣，再次蒸干。50℃减压干燥17h，得到白色结晶性固体状的标题产物(26.3g，88.1mmol，81％)。
产物的表征数据：
1H NMR(300MHz，DMSO)：7.52(br s，1H)，6.98(s，1H)，6.81(br s，1H)，6.09(br s，1H)，4.84(br s，2H)，3.50(s，3H)，3.11-3.01(m，2H)，3.01-2.91(m，2H)，1.38(s，9H)。
13C NMR(75MHz，DMSO)：156.8，155.6，140.2，133.6，103.4，77.5，40.6，39.4，34.7，28.2。
对比实施例1：用经典试剂尝试Hofmann重排的概述
Figure BDA0001514207050000242
Figure BDA0001514207050000251
对比实施例2：(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0001514207050000252
在两口圆底烧瓶中，将依照实施例3制备的(4-氨甲酰基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，1.25mmol，1当量)溶解于1，4-二氧六环(3ml)中。向该溶液中加入水(0.3mL)和50％KOH水溶液(930μL，12.5mmol，10当量)。将所得乳液加热至40℃，在30分钟内滴加二醋酸碘苯(603mg，1.87mmol，1.5当量)的1，4-二氧六环(3ml)和水(0.3ml)溶液。在40℃下搅拌反应1h，一次性加入第二份二醋酸碘苯(80mg，0.25mmol，0.2当量)。在40℃下搅拌反应3h，冷却至室温，加二氯甲烷(30ml)稀释。用50％H2SO4水溶液调节pH至8.5，从而导致相分离。分离各相，并用二氯甲烷(20mL)洗涤水相。用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤，减压蒸发。40℃高真空干燥17h，得到淡棕色胶状物的标题产物，其静置时固化(127mg，0.60mmol，48％)。
产物的表征数据：
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.13(s，1H)，6.44(br s，1H)，3.66(s，3H)，3.19(br s，2H)，1.50(s，9H)。
对比实施例3：(1-甲基-1H-吡唑-4，5-二基)二氨基甲酸叔丁酯甲酯的合成
Figure BDA0001514207050000261
在两口圆底烧瓶中，将依照实施例3制备的(4-氨甲酰基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯(1g，4.16mmol，1当量)混悬于甲醇(10ml)中，加水(1ml)。所得澄清溶液冷却至0℃，加入50％KOH水溶液(3.1mL，41.6mmol，10当量)(小心：放热)。一次性加入二醋酸碘苯(2.01g，6.24mmol，1.5当量)(小心：放热)。将所得灰色混悬液在0℃下搅拌10分钟，移除冷却，由此形成红色溶液。1h后，HPLC控制表明起始物料完全转化，加EtOAc(50ml)稀释反应。用饱和NaHCO3水溶液(50ml)萃取粗反应混合物，加EtOAc(25ml)洗涤水相，用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤，减压蒸发。在30℃减压干燥48h，得到类白色结晶固体状的标题产物(571mg，2.11mmol，51％)。
产物的表征数据：
1H NMR(300MHz，DMSO)：7.44(s，1H)，6.65(br s，1H)，6.49(br s，1H)，3.78(s，3H)，3.73(s，3H)，1.5(s，9H)。
13C NMR(75MHz，DMSO)：154.5，153.0，131.3，127.1，114.4，79.6，51.6，35.6，27.9。

Claims (15)

1.下式化合物的生产方法
Figure FDA0002391425970000011
其中
R1为H、任选被1-5个羟基或卤原子取代的直链或支链C1-C6烷基，羟基可以被保护；
R2为H、直链或支链C1-C6烷基或氨基保护基，或R1和R2结合在一起形成C1-C6亚烷基或C1-C6亚烯基；
R3为H、直链或支链C1-C6烷基或氨基保护基，其中如果R2为H，则R3不为H；
R4为
Figure FDA0002391425970000012
其中
a为0、1、2、3、4、5或6，
R5为H或可以被保护的羟基，且
R6为H、C1-C6直链或支链烷基、单或二直链或支链C1-C6烷氨基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氨基、C6-C12芳基、C6-C12芳氨基、被保护的氨基、被保护的胍基或含1-4个氮原子的3-至8-元饱和杂环基，其中环烷基或芳基任选被一个或多个C1-C3直链或支链烷基取代，且杂环基任选被一个或多个被保护的氨基取代，
包括将下式的化合物
Figure FDA0002391425970000021
其中，R1、R2和R3如上所定义
与下式的化合物
Figure FDA0002391425970000022
其中，a、R5和R6如上所定义
在非亲核碱存在下与PhI(OAc)2反应，生成式I的化合物。
2.根据权利要求1的方法，其中R1为直链或支链的C1-C6烷基。
3.根据权利要求1的方法，其中R2为氨基保护基团。
4.根据权利要求1-3中任意一项的方法，其中R3是H。
5.根据权利要求1-3中任意一项的方法，其中
R4为
Figure FDA0002391425970000031
其中
a为0、1、2、3、4、5或6，
R5为H或可以被保护的羟基，且
R6为H、单或二直链或支链C1-C6烷氨基或直链或支链C1-C6烷氧羰基氨基。
6.根据权利要求1-3中任意一项的方法，其中
R4为
Figure FDA0002391425970000032
其中，a是1、2或3，
R5为H，且
R6为直链或支链C1-C6烷氧基羰基氨基。
7.根据权利要求1-3中任意一项的方法，其中
R1为甲基，
R2是氨基保护基团，
R3为H，且
R4为
Figure FDA0002391425970000033
其中，a为2，
R5为H，且
R6为被保护的氨基。
8.根据权利要求1-3中任意一项的方法，其中
R1为甲基，
R2为Boc或三苯甲基，
R3为H，且
R4为
Figure FDA0002391425970000041
其中，a为2，
R5为H，且
R6是NH-Boc。
9.根据权利要求1-3中任意一项的方法，其中非亲核碱为1，8-二氮杂双环十一-7-烯。
10.根据权利要求1-3中任意一项的方法，其中在非亲核溶剂中进行式I化合物的生产。
11.根据权利要求1-3中任意一项的方法，其中在无水条件下进行式I化合物的生产。
12.根据权利要求1-3中任意一项的方法，其中按1/1.2-1/3的摩尔比使用式II和式III的化合物。
13.根据权利要求1-3中任意一项的方法，其中按1/1.1-1/1.9的摩尔比使用式II化合物和PhI(OAc)2。
14.根据权利要求1-3中任意一项的方法，其中通过转化下式化合物为式II化合物的方法制备式II化合物
Figure FDA0002391425970000051
其中R1和R2如权利要求1-3中任意一项所定义，且R3′为直链或支链C1-C6烷基或氨基保护基。
15.头孢洛扎或其盐的制备方法，其包括：
c)通过权利要求1-14中任意一项的方法制备式I化合物，其中R1为甲基，R2为H或氨基保护基，R3为氨基保护基；且
R4为
Figure FDA0002391425970000052
其中，a为2，
R5为H，
且R6是被保护的氨基，
d)用式I的化合物作为制备头孢洛扎或其盐的中间体。
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