JP2022056770A - アミン誘導体若しくはその塩、並びに、その塩及び環状アミン誘導体の製造方法 - Google Patents

アミン誘導体若しくはその塩、並びに、その塩及び環状アミン誘導体の製造方法 Download PDF

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Abstract

【課題】新規な化合物であるアミン誘導体若しくはその塩、及び、これを用いた環状アミン誘導体の製造方法、並びに、上記塩の製造方法の提供。【解決手段】式（ＶＩＩ）で表されるアミン誘導体若しくはその塩。JPEG2022056770000027.jpg4273［Ａは、ブレンステッド酸；ｐは、０又は１；Ｒ１及びＲ２は互いに結合し、これらが結合している炭素原子と共に環を形成してもよく、環は、置換／非置換の環員数６～２０の芳香族環、置換／非置換の環員数３～２０の脂環式炭化水素環、又は置換／非置換の環員数３～２０の複素環である。］【選択図】なし

Description

本開示は、アミン誘導体若しくはその塩、並びに、その塩及び環状アミン誘導体の製造方法に関する。
下記式（ＶＩ）で表される５－ブロモ－１－メチルイソインドリンは、種々の医薬品の製造中間体として用いられる有用な化合物である（特許文献１及び２）。
Figure 2022056770000001
特許文献２には、トリフルオロボランエーテル錯体及び反応溶媒存在下、下記式（Ｉ’）で表される６－ブロモ－３－メチルイソインドリン－１－オンを、水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元することにより、上記５－ブロモ－１－メチルイソインドリンが得られることが記載されている。
Figure 2022056770000002
また、特許文献２には、反応溶媒及びトリエチルアミン存在下、５－ブロモ－１－メチルイソインドリンと、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルとを接触させることにより、下記式（Ｖ’）で表される５－ブロモ－１－メチルイソインドリン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルが得られることが記載されている。
Figure 2022056770000003
米国特許第６０２５３７０号明細書 国際公開２０１４／１４６４９０号
本発明の目的は、新規な化合物であるアミン誘導体若しくはその塩、及び、これを用いた環状アミン誘導体の製造方法、並びに、上記塩の製造方法を提供することにある。
一実施形態によると、下記式（ＶＩＩ）に表されるアミン誘導体若しくはその塩が提供される。
Figure 2022056770000004
式（ＶＩＩ）において、Ａは、ブレンステッド酸である。ｐは、０又は１である。Ｒ１及びＲ２は、それぞれ、水素原子、炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のアルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、炭素数１～６のハロアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７～２０のアラルキル基、置換基を有してもよい炭素数６～２０のアリール基、又はハロゲン原子である。Ｒ１及びＲ２は互いに結合し、これらが結合している炭素原子と共に環を形成してもよい。環は、置換基を有してもよい環員数６～２０の芳香族環、置換基を有してもよい環員数３～２０の脂環式炭化水素環、又は置換基を有してもよい環員数３～２０の複素環である。Ｒ３及びＲ４は、それぞれ、水素原子、炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のアルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、炭素数１～６のハロアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７～２０のアラルキル基、置換基を有してもよい炭素数６～２０のアリール基、又はハロゲン原子である。ｍは、０以上６以下である。ｎは、０以上６以下である。Ｚ２は、ハロゲン原子である。
他の実施形態によると、環状アミン誘導体の製造方法が提供される。この製造方法は、塩基存在下、上記式（ＶＩＩ）に表されるアミン誘導体若しくはその塩と、下記式（１）に表される有機ハロゲン化物とを接触させて、下記式（ＶＩＩＩ）で表される環状アミン誘導体を得ることを含む。なお、式（ＶＩＩ）に表されるアミン誘導体若しくはその塩とは、式（ＶＩＩ）に表されるアミン誘導体と、式（ＶＩＩ）に表されるアミン誘導体の塩との混合物の形態も含む。
Ｒ５－Ｘ （１）
式（１）において、Ｒ５は、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアルケニル基、置換基を有してもよいアルキニル基、置換基を有してもよいトリチル基、置換基を有してもよいベンズヒドリル基、置換基を有してもよいベンジル基、又は、置換基を有してもよい芳香環基である。Ｘは、ハロゲン原子である。
Figure 2022056770000005
式（ＶＩＩＩ）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、及びｎは、式（ＶＩＩ）のものと同義である。Ｒ５は、式（１）のものと同義である。
他の実施形態によると、アミン誘導体の塩の製造方法が提供される。この製造方法は、下記式（ＩＩＩａ）に表されるアルコール誘導体とハロゲン化剤とを接触させて、上記式（ＶＩＩ）に表されるアミン誘導体の塩を得ることを含む。
Figure 2022056770000006
式（ＩＩＩａ）において、Ｇ１は、ｔ－ブトキシカルボニル基又はベンジルオキシカルボニル基である。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、及びｎは、式（ＶＩＩ）のものと同義である。
実施形態によると、新規な化合物であるアミン誘導体若しくはその塩、及び、これを用いた環状アミン誘導体の製造方法、並びに、上記塩の製造方法が提供される。
本発明者は、５－ブロモ－１－メチルイソインドリンを含む環状アミン誘導体の新たな合成経路を見出した。本発明は、この知見に基づくものである。すなわち、上記式（ＶＩＩ）に表されるアミン誘導体若しくはその塩と、上記式（１）に表される有機ハロゲン化物とを接触させることにより、上記式（ＶＩＩＩ）に表される環状アミン誘導体を得ることができる。この方法によると、式（ＶＩＩ）に表されるアミン誘導体の窒素への有機基Ｒ５の導入と環化とが一工程で生じるため、これらの工程を別々に行う方法と比較して、環状アミン誘導体を効率的に得られる。また、式（ＶＩＩ）に表されるアミン誘導体の塩を用いた場合には、このアミン誘導体の脱塩も上記工程中に生じ得る。
本発明者は、この工程では、下記（ｉ）に示す反応が生じていると推測している。すなわち、この工程では、式（ＶＩＩ）に表されるアミン誘導体の塩を用いた場合、先ず、脱塩してアミン誘導体が得られる。このアミン誘導体のアミノ基に、式（１）に表される有機ハロゲン化物の有機基Ｒ５が導入されて、下記式（ＶＩＩ－１）に表される中間体が生じる。この式（ＶＩＩ－１）に表される中間体においては、アミノ基の反応性が高まると考えられる。あるいは、式（ＶＩＩ－１）に表される中間体は、環化に有利な配向性を有すると考えられる。それゆえ、反応が円滑に進行することにより、式（ＶＩＩ－１）に表される中間体の環化が生じて、式（ＶＩＩＩ）に表される環状アミン誘導体を得られる。
Figure 2022056770000007
式（ＶＩＩ）に表されるアミン誘導体の塩は、例えば、上記式（ＩＩＩａ）に表されるアルコール誘導体とハロゲン化剤とを接触させることにより得られる。この工程では、式（ＩＩＩａ）に表されるアルコール誘導体の脱保護反応と、ハロゲノ基Ｚｒ２の導入とが一工程で生じるため、これらの工程を別々に行う方法と比較して、式（ＶＩＩ）に表されるアミン誘導体の塩を効率的に得られる。この方法で生成した塩は、反応系内から単離することなく、上述した（ｉ）に示す反応の基質として用いることができる。なお、この塩を、例えば、塩基と接触させることにより脱塩させて式（ＶＩＩ）に表されるアミン誘導体を得、このアミン誘導体を上記反応（ｉ）の基質に用いてもよい。
以下、実施形態の詳細について説明する。
（アミン誘導体及びその塩）
アミン誘導体若しくはその塩は、下記式（ＶＩＩ）に表される。このアミン誘導体若しくはその塩は、例えば、医薬品の製造中間体として使用される。
Figure 2022056770000008
ｐは、０又は１である。ｐが０である場合、上記式（ＶＩＩ）に表されるアミン誘導体は、下記式（ＶＩＩａ）で表され得る。
Figure 2022056770000009
ｐが１である場合、上記式（ＶＩＩ）に表されるアミン誘導体の塩は、下記式（ＶＩＩｂ）で表され得る。
Figure 2022056770000010
式（ＶＩＩ）及び（ＶＩＩｂ）において、Ａは、ブレンステッド酸である。ブレンステッド酸は、例えば、ハロゲン化水素、硫酸（Ｈ２ＳＯ４）、炭酸、酢酸、シュウ酸、クエン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、及びリン酸からなる群より選ばれる少なくとも１種である。ハロゲン化水素としては、例えば、フッ化水素（ＨＦ）、塩化水素（ＨＣｌ）、臭化水素（ＨＢｒ）、又はヨウ化水素（ＨＩ）を用いる。Ａは、塩化水素、臭化水素、又は硫酸であることが好ましい。
式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）及び（ＶＩＩｂ）において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ、水素原子、炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のアルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、炭素数１～６のハロアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７～２０のアラルキル基、置換基を有してもよい炭素数６～２０のアリール基、又はハロゲン原子である。
Ｒ１及びＲ２は互いに結合し、これらが結合している炭素原子と共に環を形成してもよい。環は、置換基を有してもよい環員数６～２０の芳香族環、置換基を有してもよい環員数３～２０の脂環式炭化水素環、又は置換基を有してもよい環員数３～２０の複素環である。Ｒ３及びＲ４は、それぞれ、水素原子、炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のアルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、炭素数１～６のハロアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７～２０のアラルキル基、置換基を有してもよい炭素数６～２０のアリール基、又はハロゲン原子である。
Ｒ１及びＲ２は、上記環を形成していることが好ましい。環は、芳香族環であることが好ましく、ベンゼン環であることがより好ましい。環は、置換基としてハロゲン原子を有していることが好ましい。ハロゲン原子は、フッ素、ヨウ素、塩素、及び臭素からなる群より選ばれる少なくとも１種である。環は、置換基として１以上のブロモ基を有していることが好ましく、１つのブロモ基を有していることがより好ましい。
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ、水素原子、炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のアルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、炭素数１～６のハロアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７～２０のアラルキル基、置換基を有してもよい炭素数６～２０のアリール基、又はハロゲン原子である。
Ｒ３は、アルキル基であることが好ましく、メチル基であることがより好ましい。Ｒ４は、水素原子であることが好ましい。
ｍは、０以上６以下である。ｍが２以上である場合、Ｒ３は、それぞれ、異なる官能基であってもよく、同一の官能基であってもよい。ｎは、０以上６以下である。ｎが２以上である場合、Ｒ４は、それぞれ、異なる官能基であってもよく、同一の官能基であってもよい。
ｍは、１であることが好ましく、ｎは、０であることが好ましい。
アミン誘導体若しくはその塩は、下記式（ＶＩＩｃ）で表される化合物であることが好ましい。下記式（ＶＩＩｃ）において、Ｘ１は、ハロゲン原子である。ハロゲン原子は、塩素、臭素、又はヨウ素であることが好ましい。Ａ、ｐ及びＺ２は、式（ＶＩＩ）のものと同義である。
Figure 2022056770000011
（アミン誘導体の塩の製造方法）
上記式（ＶＩＩｂ）に表されるアミン誘導体の塩は、例えば、下記式（ＩＩＩａ）に表されるアルコール誘導体とハロゲン化剤とを接触させることにより得られる。すなわち、このアルコール誘導体とハロゲン化剤とを接触させることにより、アルコール誘導体の水酸基部位にハロゲノ基Ｚ２が導入されるとともに、保護基Ｇ１が脱離して、アミン誘導体を生成する。このアミン誘導体と、ハロゲン化剤から生じたブレンステッド酸とが反応して塩が生成される。得られた化合物は、ＮＭＲ分光分析により同定できる。
Figure 2022056770000012
式（ＩＩＩａ）において、Ｇ１は、ｔ－ブトキシカルボニル基又はベンジルオキシカルボニル基である。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、及びｎは、式（ＶＩＩ）のものと同義である。
アルコール誘導体は、下記式（ＩＩＩｃ）で表される化合物であることが好ましい。この化合物を用いると、上記式（ＶＩＩｃ）で表される化合物を得ることができる。下記式（ＩＩＩｃ）において、Ｘ１は、上記式（ＶＩＩｃ）のものと同義であり、Ｇ１は、式（ＩＩＩａ）のものと同義である。
Figure 2022056770000013
式（ＩＩＩａ）に表されるアルコール誘導体とハロゲン化剤との接触において、接触温度は、例えば、－１０℃以上１００℃以下とし、好ましくは、０℃以上８０℃以下とし、より好ましくは、１０℃以上４０℃以下とする。接触時間は、例えば、２０分以上４８時間以下とし、好ましくは、３０分以上２４時間以下とし、より好ましくは、４０分以上１０時間以下とする。アルコール誘導体とハロゲン化剤とは、接触時間の間、上記の接触温度に保たれた状態で攪拌されることが好ましい。
１モルの式（ＩＩＩａ）に表されるアルコール誘導体に対するハロゲン化剤の量は、例えば、１モル以上１０モル以下とし、好ましくは、１モル以上５モル以下とする。
ハロゲン化剤としては、脱離基Ｚ２として、ハロゲノ基を導入でき、かつ、ブレンステッド酸Ａを生成し得るものを用いる。ハロゲン化剤としては、例えば、ハロゲン化チオニル、ハロゲン化リン、トリフェニルホスフィン－四ハロゲン化炭素、ハロゲン化水素、ハロゲン化カルボニル、及び炭酸ビス（トリハロメチル）からなる群より選ばれる少なくとも１種を用いる。
ハロゲン化チオニルの具体例には、フッ化チオニル、塩化チオニル及び臭化チオニルが挙げられる。ハロゲン化リンの具体例には、三フッ化リン、三塩化リン、三臭化リン、及び三ヨウ化リンが挙げられる。トリフェニルホスフィン－四ハロゲン化炭素に用いられる四ハロゲン化炭素の具体例としては、四塩化炭素及び四臭化炭素が挙げられる。ハロゲン化水素の具体例としては、フッ化水素、塩化水素、臭化水素、及びヨウ化水素が挙げられる。ハロゲン化カルボニルの具体例としては、フッ化カルボニル、二塩化カルボニル、臭化カルボニル、及びヨウ化カルボニルが挙げられる。炭酸ビス（トリハロメチル）の具体例としては、炭酸ビス（トリクロロメチル）及び炭酸ビス（トリブロモメチル）が挙げられる。
ハロゲン化剤としては、上記のものを単独で用いてもよく、複数種類を用いてもよい。ハロゲン化剤としては、ハロゲン化チオニル及びハロゲン化水素からなる群より選ばれる少なくとも１種を用いることが好ましい。
ハロゲン化剤は、２回以上に分けて式（ＩＩＩａ）に表されるアルコール誘導体と接触させてもよい。例えば、アルコール誘導体と二分の一の量のハロゲン化剤とを混合して１０分以上２時間以下にわたって攪拌した後、これに残りのハロゲン化剤を加えて１０分以上４０分以下にわたって攪拌してもよい。
式（ＩＩＩａ）に表されるアルコール誘導体とハロゲン化剤との接触は、ブレンステッド酸存在下で行われることが好ましい。ブレンステッド酸は、式（ＩＩＩａ）に表されるアルコール誘導体の保護基Ｇ１の脱離を促進し得る。また、ブレンステッド酸は、ハロゲン化剤から生成されるブレンステッド酸と同様に、アルコール誘導体の保護基Ｇ１が脱離して生成される塩基と反応し得るため、塩の生成を促進する。
ブレンステッド酸は、式（ＩＩＩａ）に表されるアルコール誘導体とハロゲン化剤とを接触させ、これを３０分以上５時間以下にわたって攪拌して得られた混合物に加えられることが好ましい。また、上記混合物にブレンステッド酸を加えた後、３０分以上５時間以下にわたって更に攪拌することが好ましい。
ブレンステッド酸としては、例えば、ハロゲン化水素、硫酸（Ｈ２ＳＯ４）、炭酸、酢酸、シュウ酸、クエン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、及びリン酸からなる群より選ばれる少なくとも１種を用いる。ハロゲン化水素としては、例えば、フッ化水素、塩化水素、臭化水素、又はヨウ化水素を用いる。ブレンステッド酸としては、塩化水素又は硫酸を用いることが好ましい。
１モルの式（ＩＩＩａ）に表されるアルコール誘導体に対する酸の量は、０．１モル以上１０モル以下とすることが好ましく、０．５モル以上５モル以下とすることがより好ましい。
ブレンステッド酸の代わりに、ブレンステッド酸を水に溶解させて得られた酸溶液を用いてもよい。酸溶液としては、３５質量％以上の濃塩酸、又は、９８質量％以上の濃硫酸を用いることが好ましい。酸溶液を用いる場合、１ｇの式（ＩＩＩａ）に表されるアルコール誘導体に対する酸溶液の量は、０．０１ｇ以上１０ｇ以下であることが好ましく、０．１ｇ以上１ｇ以下であることがより好ましい。
式（ＩＩＩａ）に表されるアルコール誘導体とハロゲン化剤との接触は、第１反応溶媒存在下で行われることが好ましい。第１反応溶媒を用いる場合、先ず、アルコール誘導体を第１反応溶媒と混合して、混合液を調製した後、これにハロゲン化剤を加えることが好ましい。
第１反応溶媒としては、例えば、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、プロピオニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチルＴＨＦ、１，４－ジオキサン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、ジグライム、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、及びヘプタンからなる群より選ばれる少なくとも１種を用いる。第１反応溶媒としては、トルエン、塩化メチレン、酢酸イソプロピル、及び１，２－ジメトキシエタンからなる群より選ばれる少なくとも１種を用いることが好ましい。
１ｇの式（ＩＩＩａ）に表されるアルコール誘導体に対する第１反応溶媒の量は、例えば、１ｍＬ以上１００ｍＬ以下であり、好ましくは、２ｍＬ以上２０ｍＬ以下である。
アルコール誘導体の脱離基導入及び脱保護反応終了後、得られたアミン誘導体の塩は、下記の方法で取り出されることが好ましい。
先ず、アミン誘導体の塩を含む反応液を減圧濃縮に供して残渣を得る。この残渣に第１反応溶媒と同種の溶媒を加えた後、溶解液を得る。この溶解液を氷冷しながら攪拌して、結晶を析出させる。この結晶を濾別した後、氷冷した第１反応溶媒と同種の溶媒で洗浄する。洗浄後の結晶を減圧乾燥に供して、アミン誘導体の塩を含む生成物を得る。
（アミン誘導体の製造方法）
上記式（ＶＩＩａ）に表されるアミン誘導体は、例えば、上記式（ＶＩＩｂ）に表されるアミン誘導体の塩と第１塩基とを接触させることにより得られる。すなわち、アミン誘導体の塩を構成するブレンステッド酸Ａが、第１塩基との反応により中和されて、脱塩が生じる。
式（ＶＩＩｂ）に表されるアミン誘導体の塩と第１塩基との接触において、接触温度は、例えば、－１０℃以上１００℃以下とし、好ましくは、０℃以上８０℃以下とし、より好ましくは、１０℃以上４０℃以下とする。接触時間は、例えば、１分以上２４時間以下とし、好ましくは、５分以上１０時間以下とする。アミン誘導体の塩と第１塩基とは、接触時間の間、上記の接触温度に保たれた状態で攪拌されることが好ましい。
第１塩基としては、無機塩基、有機塩基、又はこれらの混合物を用い得る。無機塩基の例には、アルカリ金属水素化物、アルカリ土類金属水素化物、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、及びアルカリ土類金属炭酸塩が挙げられる。有機塩基の例には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジエチルアニリン、ピリジン、キノリン、４－ジメチルアミノピリジン、及び２、６－ルチジンが挙げられる。第１塩基としては、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物又は有機塩基を用いることが好ましい。
第１塩基は、アミン誘導体の塩と第１塩基とを接触させて得られる混合物のｐＨが、８以上になるまで加えることが好ましく、ｐＨが８以上９以下の範囲になるまで加えることがより好ましい。
なお、第１塩基の代わりに、第１塩基を水に溶解させて得られた塩基溶液を用いてもよい。塩基溶液の具体例には、２０質量％以上３０質量％以下の水酸化ナトリウム溶液が挙げられる。
アミン誘導体の塩の脱塩反応終了後、得られたアミン誘導体は、下記の方法で取り出されることが好ましい。
先ず、アミン誘導体を含む反応液に、第１反応溶媒と同種の溶媒を加えて、反応液を水層と有機層とに分離させる。有機層を抽出した後、これを、水、飽和重曹水、食塩水等を用いて洗浄する。洗浄後の有機層に、硫酸マグネシウム等を加えて脱水した後、減圧濃縮することにより、アミン誘導体の生成物が得られる。
（アルコール誘導体の製造方法）
上記式（ＩＩＩａ）に表されるアルコール誘導体は、例えば、下記式（ＩＩ）に表されるＮ－保護ラクタム誘導体を還元することにより得られる。すなわち、Ｎ－保護ラクタム誘導体を還元することにより、ラクタム環のカルボニル基部位が開環される。得られた化合物は、ＮＭＲ分光分析により同定できる。
Figure 2022056770000014
式（ＩＩ）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｇ１、ｍ、及びｎは、式（ＩＩＩａ）のものと同義である。
Ｎ－保護ラクタム誘導体の還元は、例えば、Ｎ－保護ラクタム誘導体と還元剤とを接触させることにより行われる。
Ｎ－保護ラクタム誘導体と還元剤との接触において、接触温度は、例えば、－７０℃以上８０℃以下とし、好ましくは、－２０℃以上６０℃以下とし、より好ましくは、０℃以上４０℃以下とする。接触時間は、例えば、３０分以上４８時間以下とし、好ましくは、１時間以上３０時間以下とし、より好ましくは、１０時間以上２４時間以下とする。Ｎ－保護ラクタム誘導体と還元剤とは、接触時間の間、上記の接触温度に保たれた状態で攪拌されることが好ましい。
１モルのＮ－保護ラクタム誘導体に対する還元剤の量は、例えば、０．１モル以上１０モル以下とし、好ましくは、０．１モル以上５モル以下とし、より好ましくは、０．５モル以上２モル以下とする。
還元剤としては、例えば、水素化ホウ素アルカリ金属塩、水素化ホウ素アルカリ土類金属塩、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬ－Ｈ）、リチウムアルミニウムヒドリド（ＬＡＨ）、及び水素化ビス（２－メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（Ｖｉｔｒｉｄｅ）からなる群より選ばれる少なくとも１種を用いる。
水素化ホウ素アルカリ金属塩は、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、及び水素化ホウ素カリウムからなる群より選ばれる少なくとも１種を含む。水素化ホウ素アルカリ土類金属塩は、水素化ホウ素カルシウムを含む。
還元剤としては、水素化ホウ素カルシウムを用いることが好ましい。水素化ホウ素カルシウムは、安全性が高く、かつ、コストが低い物質である。水素化ホウ素カルシウムは、カルシウムのハロゲン化物と、水素化ホウ素の１価の金属塩とを反応溶媒中で反応させることにより調製できる。水素化ホウ素の１価の金属塩としては、上述した水素化ホウ素アルカリ金属塩を用い得る。反応溶媒としては、例えば、エタノール等の炭素数１以上４以下のアルコール類を用い得る。１モルのカルシウムのハロゲン化物に対する、水素化ホウ素の１価の金属塩の量は、例えば、２モルとする。得られた水素化ホウ素カルシウムは、上記方法で製造した後、単離することなく、そのまま使用することが好ましい。水素化ホウ素カルシウムは、不安定な物質であるためである。なお、水素化ホウ素カルシウムは、精製して使用してもよい。
Ｎ－保護ラクタム誘導体と還元剤との接触は、第２反応溶媒存在下で行われることが好ましい。第２反応溶媒が存在すると、Ｎ－保護ラクタム誘導体の還元反応が促進される。
第２反応溶媒としては、例えば、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、プロピオニトリル、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、２－メチルＴＨＦ、１，４－ジオキサン、メタノール、エタノール、２－プロパノール、１－ブタノール、２－ブタノール、ｔ－ブタノール、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、ジグライム、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、及びヘプタンからなる群より選ばれる少なくとも１種を用いる。第２反応溶媒としては、エタノール、塩化メチレン及びＴＨＦからなる群より選ばれる少なくとも１種を用いることが好ましい。
１ｇのＮ－保護ラクタム誘導体に対する第２反応溶媒の量は、例えば、１ｍＬ以上１００ｍＬ以下であり、好ましくは、２ｍＬ以上２０ｍＬ以下である。
なお、上記の方法で調製された水素化ホウ素カルシウムを単離することなく用いる場合、水素化ホウ素カルシウムの調製のために用いた反応溶媒は、第２反応溶媒として機能し得る。
Ｎ－保護ラクタム誘導体の還元反応終了後、得られたアルコール誘導体は、下記の方法で取り出されることが好ましい。
先ず、アルコール誘導体を含む反応液に、水及び第２反応溶媒の混合溶媒を加えた後、酢酸等のｐＨ調整剤を加えて、反応液を有機層と水層とに分離させる。有機層を抽出した後、これを、水、飽和重曹水、食塩水等を用いて洗浄する。洗浄後の有機層に、硫酸マグネシウム等を加えて脱水した後、減圧濃縮することにより、アルコール誘導体の生成物が得られる。
上記式（ＩＩ）に表されるＮ－保護ラクタム誘導体は、下記式（Ｉ）に表されるラクタム誘導体とｔ－ブトキシカルボニル化剤又はベンジルオキシカルボニル化剤とを接触させることにより得られる。以下、式（Ｉ）に表されるラクタム誘導体を、単にラクタム誘導体とも称する。また、ｔ－ブトキシカルボニル化剤及びベンジルオキシカルボニル化剤を、保護基導入剤とも称する。ラクタム誘導体と保護基導入剤とを接触させることによりラクタム環の窒素が保護基Ｇ１で保護される。得られた化合物は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光分析により同定できる。
Figure 2022056770000015
式（Ｉ）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、及びｎは、式（ＩＩ）のものと同義である。
ラクタム誘導体としては、市販のものを用いてもよく、公知の方法で合成したものを用いてもよい。
ラクタム誘導体の具体例としては、下記式（Ｉ’）で表される６－ブロモ－３－メチルイソインドリン－１－オンが挙げられる。
Figure 2022056770000016
ラクタム誘導体と保護基導入剤との接触において、接触温度は、例えば、－１０℃以上１００℃以下とし、好ましくは、０℃以上４０℃以下とする。接触時間は、例えば、３０分以上１２０時間以下とし、好ましくは、１時間以上１００時間以下とし、より好ましくは、３０時間以上９０時間以下とする。ラクタム誘導体と保護基導入剤とは、接触時間の間、上記の接触温度に保たれた状態で攪拌されることが好ましい。
１モルのラクタム誘導体に対する保護基導入剤の量は、例えば、１モル以上５モル以下とし、好ましくは、１．５モル以上３モル以下とする。
保護基導入剤としては、市販されているものを用い得る。ｔ－ブトキシカルボニル化剤としては、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｂｏｃ）２Ｏ）を用いることが好ましい。ベンジルオキシカルボニル化剤としては、クロロギ酸ベンジルを用いることが好ましい。
ラクタム誘導体と保護基導入剤との接触は、第２塩基存在下で行われることが好ましい。第２塩基が存在すると、ラクタム誘導体の保護基導入が促進される。
第２塩基としては、例えば、ピリジン、４－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、及びＮ，Ｎ－ジエチルアニリンからなる群より選ばれる少なくとも１種を用いる。第２塩基としては、ＤＭＡＰを用いることが好ましい。
１モルのラクタム誘導体に対する第２塩基の量は、例えば、０．０００１モル以上５モル以下であり、好ましくは、０．００１モル以上１モル以下であり、より好ましくは、０．０５モル以上０．５モル以下である。
また、１モルの保護基導入剤に対する第２塩基の量は、例えば、０．０００１モル以上５モル以下であり、好ましくは、０．００１モル以上１モル以下であり、より好ましくは、０．０１モル以上０．１モル以下である。
ラクタム誘導体と保護基導入剤との接触は、第３反応溶媒存在下で行われることが好ましい。第３反応溶媒が存在すると、ラクタム誘導体への保護基導入が促進される。第３反応溶媒を用いる場合、先ず、ラクタム誘導体を第３反応溶媒と混合して混合液を調製し、これに保護基導入剤等を加えることが好ましい。
第３反応溶媒としては、例えば、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、プロピオニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチルＴＨＦ、１，４－ジオキサン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、ジグライム、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、及びヘプタンからなる群より選ばれる少なくとも１種を用いる。第３反応溶媒としては、塩化メチレン及びＴＨＦからなる群より選ばれる少なくとも１種を用いることが好ましい。
１ｇのラクタム誘導体に対する第３反応溶媒の量は、例えば、１ｍＬ以上１００ｍＬ以下であり、好ましくは、２ｍＬ以上２０ｍＬ以下である。
以上の方法で得られたＮ－保護ラクタム誘導体は、減圧濃縮した後、シリカゲルカラムを用いて精製されてもよい。
（環状アミン誘導体の製造方法）
第３塩基存在下、上記式（ＶＩＩ）に表されるアミン誘導体若しくはその塩と、下記式（１）に表される有機ハロゲン化物とを接触させることにより、下記式（ＶＩＩＩ）で表される環状アミン誘導体が得られる。すなわち、アミン誘導体もしくはその塩と有機ハロゲン化物とを接触させると、上記反応式（ｉ）に示したとおり、アミン誘導体若しくはその塩のアミノ基が有機基Ｒ５で保護されるとともに環化する。この反応においては、式（ＶＩＩ）に表されるアミン誘導体若しくはその塩のアミノ基の保護と環化とを一工程で行えるため、第３塩基及び有機ハロゲン化物以外の試薬を用いなくともよい。なお、式（ＶＩＩ）に表されるアミン誘導体若しくはその塩とは、上記式（ＶＩＩａ）に表されるアミン誘導体と、上記式（ＶＩＩｂ）に表されるアミン誘導体の塩との混合物の形態も含む。
下記式（ＶＩＩＩ）に表される環状アミン誘導体は、例えば、医薬品の製造中間体として使用される。
Figure 2022056770000017
式（ＶＩＩＩ）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、及びｎは、式（ＶＩＩ）のものと同義である。Ｒ５は、式（１）のものと同義である。
式（ＶＩＩＩ）に表される環状アミン誘導体の具体例としては、下記式（ＶＩＩＩａ）に表される化合物が挙げられる。下記式（ＶＩＩＩｃ）において、Ｘ１及びＲ５は、式（ＶＩＩＩ）のものと同義である。この化合物は、式（ＶＩＩ）に表されるアミン誘導体若しくはその塩として、上記式（ＶＩＩｃ）で表される化合物を用いることにより得られる。
Figure 2022056770000018
第３塩基存在下での式（ＶＩＩ）に表されるアミン誘導体若しくはその塩と有機ハロゲン化物との接触において、接触温度は、例えば、－２０℃以上６０℃以下とし、好ましくは、－１０℃以上５０℃以下とし、より好ましくは、０℃以上４０℃以下とする。接触時間は、例えば、１０分以上２４時間以下とし、好ましくは、３０分以上１０時間以下とし、より好ましくは、１時間以上５時間以下とする。アミン誘導体若しくはその塩と有機ハロゲン化物とは、接触時間の間、上記の接触温度に保たれた状態で攪拌されることが好ましい。
第３塩基存在下での式（ＶＩＩ）に表されるアミン誘導体若しくはその塩と有機ハロゲン化物との接触は、以下の方法で行うことが好ましい。先ず、－１０℃以上２０℃以下の温度下で、アミン誘導体若しくはその塩と第３塩基とを接触させ攪拌して混合物を得る。０℃以上４０℃以下の温度下で、この混合物に有機ハロゲン化物を加え１時間以上５時間以下にわたって攪拌する。
有機ハロゲン化物は、下記式（１）に表される。
Ｒ５－Ｘ （１）
式（１）において、Ｒ５は、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアルケニル基、置換基を有してもよいアルキニル基、置換基を有してもよいトリチル基、置換基を有してもよいベンズヒドリル基、置換基を有してもよいベンジル基、又は、置換基を有してもよい芳香環基である。Ｘは、ハロゲン原子である。
Ｒ５は、脱離し易いという点からは、置換基を有してもよいトリチル基、置換基を有してもよいベンズヒドリル基、置換基を有してもよいベンジル基、又は、置換基を有してもよい芳香環基であることが好ましい。芳香環基は、フェニル基であることが好ましい。Ｘは、塩素原子又は臭素原子であることが好ましい。
有機ハロゲン化物の具体例には、トリチルクロリド、及びトリチルブロミドが挙げられる。有機ハロゲン化物としては、トリチルクロリドを用いることが好ましい。
１モルの式（ＶＩＩ）に表されるアミン誘導体若しくはその塩に対する有機ハロゲン化物の量は、０．１モル以上５モル以下であることが好ましく、０．５モル以上２モル以下であることがより好ましい。
第３塩基は、式（ＶＩＩ）に表されるアミン誘導体若しくはその塩と有機ハロゲン化物との反応により生じる酸の中和剤、及び、触媒の役割を果たす。
第３塩基としては、有機塩基を用いることが好ましい。第３塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジエチルアニリン、ピリジン、キノリン、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、及び２，６－ルチジンからなる群より選ばれる少なくとも１種を用いることが好ましい。
１モルの式（ＶＩＩ）に表されるアミン誘導体若しくはその塩に対する第３塩基の量は、０．１モル以上１０モル以下であることが好ましく、１モル以上５モル以下であることがより好ましい。
また、１モルの有機ハロゲン化物に対する第３塩基の量は、０．１モル以上１０モル以下であることが好ましく、１モル以上５モル以下であることがより好ましい。
第３塩基としては、ＤＭＡＰと、ＤＭＡＰ以外の塩基とを併用することが好ましい。ＤＭＡＰは、触媒効果が高い塩基である。ＤＭＡＰ以外の塩基は、ＤＭＡＰの触媒効果をより高めることができる。ＤＭＡＰ以外の塩基としては、トリエチルアミンを用いることが好ましい。第３塩基としてＤＭＡＰとＤＭＡＰ以外の塩基との混合物を用いる場合、この混合物におけるＤＭＡＰの割合は、１質量％以上５質量％以下であることが好ましい。
式（ＶＩＩ）に表されるアミン誘導体若しくはその塩と有機ハロゲン化物との接触は、第４反応溶媒存在下で行われることが好ましい。第４反応溶媒を用いる場合、先ず、アミン誘導体若しくはその塩を第４反応溶媒と混合して、混合液を調製し、これに第３塩基及び有機ハロゲン化物を加えることが好ましい。
第４反応溶媒としては、例えば、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、プロピオニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチルＴＨＦ、１，４－ジオキサン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、ジグライム、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、及びヘプタンからなる群より選ばれる少なくとも１種を用いる。第４反応溶媒としては、塩化メチレン及びトルエンからなる群より選ばれる少なくとも１種を用いることが好ましい。
１ｇの式（ＶＩＩ）に表されるアミン誘導体若しくはその塩に対する第４反応溶媒の量は、例えば、１ｍＬ以上１００ｍＬ以下であり、好ましくは、２ｍＬ以上２０ｍＬ以下である。
アミン誘導体若しくはその塩の環化反応終了後、得られた環状アミン誘導体は、下記の方法で取り出されることが好ましい。
先ず、環状アミン誘導体を含む反応液に、水若しくは第４反応溶媒と同種の溶媒を加えて反応液を水層と有機層とに分離させる。有機層を抽出した後、これを、水、飽和重曹水、食塩水等を用いて洗浄する。洗浄後の有機層に、硫酸マグネシウム等を加えて脱水した後、減圧濃縮することにより残渣を得る。この残渣をシリカゲルカラム等を用いて精製して、環状アミン誘導体の生成物が得られる。
以上の方法で得られた環状アミン誘導体において、有機基Ｒ５は、公知の方法で外すことができる。環状アミン誘導体である上記式（ＶＩＩＩａ）に表され、Ｘ１がＢｒである化合物を脱保護することにより、下記式（ＶＩ）で表される５－ブロモ－１－メチルイソインドリンを得ることができる。
Figure 2022056770000019
上記５－ブロモ－１－メチルイソインドリンは、医薬品の製造中間体として使用され得る。
以下に例を挙げて、本発明を詳細に説明する。
＜実施例１＞
（アミン誘導体の塩の製造）
以下の方法で、下記式（ＩＩＩｄ）に表されるアルコール誘導体を基質として、下記式（ＶＩＩｄ）に表されるアミン誘導体の塩酸塩を得た。
Figure 2022056770000020
先ず、１．００ｇ（３．０３ｍｍｏｌ）の上記式（ＩＩＩｄ）に表されるアルコール誘導体を、１０ｍＬのトルエンに溶解させて、アルコール誘導体溶液を調製した。このアルコール誘導体溶液に、２５℃の環境下で１．０８ｇ（９．０８ｍｍｏｌ）の塩化チオニルを加えて１時間にわたって攪拌して、混合液を得た。この混合液に０．５ｇの３５質量％濃塩酸を加えて、２５℃の環境下で１時間にわたって攪拌して、反応液を得た。
次に、この反応液を減圧濃縮して、残渣を得た。この残渣に５ｍＬのトルエンを加えて、更に減圧濃縮して、残渣を得た。この残渣に１０ｍＬのトルエンを加え、氷冷しながら１時間にわたって攪拌して析出物を得た。濾過により析出物を取り出し、これを３ｍＬの氷冷トルエン、及び５ｍＬのヘキサンの順に洗浄した。洗浄後の析出物を、４０℃で３時間にわたって減圧乾燥させて、生成物を得た。生成物の質量は０．７５ｇであり、その収率は８７．２％であった。
生成物について、重ジメチルスルホキシドを溶媒に用いた１Ｈ－ＮＭＲ分光分析を行い、上記式（ＶＩＩｄ）に表されるアミン誘導体の塩酸塩であることを確認した。ＮＭＲ分光分析結果を下記に示す。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．４４５（ｂｒｓ、３Ｈ）、７．７６２－７．７６８（ｍ、１Ｈ）、７．７３１－７．７３７（ｍ、１Ｈ）、７．７１１－７．７１５（ｍ、１Ｈ）、４．９７８－５．００７（ｍ、１Ｈ）、４．８３７－４．８６５（ｍ、１Ｈ）、４．６４９－４．６７８（ｍ、１Ｈ）、２．４９５－２．５０９（ｍ、３Ｈ）。
また、生成物の融点は１８７℃～１８９℃であった。生成物の赤外（ＩＲ）分光スペクトルにおいては、２８７０ｃｍ－１にピークが確認された。
（環状アミン誘導体の製造）
以下の方法で、上記の方法で得られた式（ＶＩＩｄ）に表されるアミン誘導体の塩酸塩を基質として、下記式（ＶＩＩＩｄ）に表される環状アミン誘導体を得た。
Figure 2022056770000021
先ず、１００ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）の式（ＶＩＩｄ）に表されるアミン誘導体の塩酸塩を、１ｍＬの塩化メチレンに溶解させてアミン誘導体溶液を調製した。このアミン誘導体溶液を１０℃以下の温度になるまで冷却し、これに１２２ｍｇ（１．２０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン及び５ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）の４－ジメチルアミノピリジンを加えて、２５℃の環境下で２．５時間にわたって攪拌して混合液を得た。この混合液に１２３ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）のトリチルクロリドを加え、２５℃の環境下で２．５時間にわたって攪拌して反応液を得た。
この反応液に、１ｍＬの水を加えて反応液を有機層と水層とに分離させた。有機層を抽出し、これに硫酸マグネシウムを加えて脱水し、減圧濃縮することにより、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムを用いて精製することにより、生成物を得た。シリカゲルカラムの展開溶媒としては、ヘキサンと酢酸エチルとを３０：１の体積比で混合した混合溶媒を用いた。生成物の量は０．１６ｇであり、収率は９８％以上であった。
生成物について、重ジメチルスルホキシドを溶媒に用いた１Ｈ－ＮＭＲ分光分析を行い、上記式（ＶＩＩＩｄ）に表される環状アミン誘導体であることを確認した。ＮＭＲ分光分析結果を下記に示す。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７４５６～７．４７２（ｍ、６Ｈ），６．７５８～７．２００（ｍ、１２Ｈ）、４．４６３（ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９５～４．４２８（ｍ、１Ｈ）、３．９６２（ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．３３９（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。
また、生成物の融点は７３℃～７４℃であった。生成物の赤外（ＩＲ）分光スペクトルにおいては、１４４８ｃｍ－１にピークが確認された。
＜実施例２＞
（アミン誘導体の製造）
以下の方法で、下記式（ＩＩＩｄ）に表されるアルコール誘導体を基質として、下記式（ＶＩＩｅ）に表されるアミン誘導体を得た。
Figure 2022056770000022
先ず、２００ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）の上記式（ＩＩＩｄ）に表されるアルコール誘導体を、２ｍＬの塩化メチレンに溶解させて、アルコール誘導体溶液を調製した。このアルコール誘導体溶液を１０℃まで冷却した後、２１６ｍｇ（１．８２ｍｍｏｌ）の塩化チオニルを加えて室温で１時間にわたって攪拌して、混合液を得た。この混合液に１００ｍｇ（０．８４１ｍｍｏｌ）の塩化チオニルを更に加えて３０分間にわたって攪拌した後、これに１００ｍｇの３５質量％濃塩酸を加えて３０分間にわたって攪拌して、反応液を得た。
この反応液に２ｍＬの水を加えた後、これのｐＨが８．６に達するまで２４質量％水酸化ナトリウム水溶液を加えて、反応液を有機層と水層とに分離させた。有機層を抽出した。水層に１ｍＬの塩化メチレンを加えて有機層と水層とに分離させて、有機層を抽出した。この有機層を先に抽出した有機層と合わせて総有機層を得た。総有機層を２ｍＬの飽和食塩水で洗浄した。
洗浄後の総有機層に含まれる生成物について、重ジメチルスルホキシドを溶媒に用いた１Ｈ－ＮＭＲ分光分析を行い、上記式（ＶＩＩｅ）に表されるアミン誘導体であることを確認した。
（環状アミン誘導体の製造）
以下の方法で、上記の方法で得られた式（ＶＩＩｅ）に表されるアミン誘導体を基質として、下記式（ＶＩＩＩｄ）に表される環状アミン誘導体を得た。
Figure 2022056770000023
先ず、上記の方法で得られた洗浄後の総有機層に、１８４ｍｇ（１．８２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン及び７ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）の４－ジメチルアミノピリジンを加えて、室温で５分間にわたって攪拌して混合液を得た。この混合液に１８６ｍｇ（０．６７ｍｍｏｌ）のトリチルクロリドを加え、室温で２時間にわたって攪拌して反応液を得た。
この反応液を２ｍＬの２０質量％塩化アンモニウム水溶液、及び２ｍＬの食塩水の順に洗浄した。洗浄後の反応液を減圧濃縮に供して残渣を得た。この残渣に３．９ｍＬのイソプロピルアルコールを加えて溶液を得た。この溶液を減圧濃縮に供して残渣を得た。この残渣に３．０ｍＬのイソプロピルアルコールを加えた後、これを１０℃以下の温度で１時間にわたって攪拌して、析出物を得た。この析出物を濾過により取り出し、これを３ｍＬの氷冷したイソプロピルアルコールで洗浄した。洗浄後の析出物を減圧乾燥に供して生成物を得た。生成物の量は１２０ｍｇであり、収率は４５％であった。
生成物について、重ジメチルスルホキシドを溶媒に用いた１Ｈ－ＮＭＲ分光分析を行い、上記式（ＶＩＩＩｄ）に表される環状アミン誘導体であることを確認した。
実施例１及び２から明らかなように、基質として、式（ＶＩＩｄ）に表されるアミン誘導体の塩酸塩を用いた場合にあっても、式（ＶＩＩｅ）に表されるアミン誘導体を用いた場合にあっても、式（ＶＩＩＩｄ）に表される環状アミン誘導体を得られた。

Claims (3)

  1. 下記式（ＶＩＩ）に表されるアミン誘導体若しくはその塩：
    Figure 2022056770000024
     前記式（ＶＩＩ）において、
    Ａは、ブレンステッド酸であり、
    ｐは、０又は１であり、
    Ｒ１及びＲ２は、それぞれ、水素原子、炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のアルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、炭素数１～６のハロアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７～２０のアラルキル基、置換基を有してもよい炭素数６～２０のアリール基、又はハロゲン原子であり、
    前記Ｒ１及びＲ２は互いに結合し、これらが結合している炭素原子と共に環を形成してもよく、前記環は、置換基を有してもよい環員数６～２０の芳香族環、置換基を有してもよい環員数３～２０の脂環式炭化水素環、又は置換基を有してもよい環員数３～２０の複素環であり、
    Ｒ３及びＲ４は、それぞれ、水素原子、炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のアルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、炭素数１～６のハロアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７～２０のアラルキル基、置換基を有してもよい炭素数６～２０のアリール基、又はハロゲン原子であり、
    ｍは、０以上６以下であり、
    ｎは、０以上６以下であり、
    Ｚ２は、ハロゲン原子である。
  2. 塩基存在下、請求項１に記載の式（ＶＩＩ）に表されるアミン誘導体若しくはその塩と、下記式（１）に表される有機ハロゲン化物とを接触させて、下記式（ＶＩＩＩ）で表される環状アミン誘導体を得ることを含む、環状アミン誘導体の製造方法：
    Ｒ５－Ｘ （１）
    前記式（１）において、
    Ｒ５は、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアルケニル基、置換基を有してもよいアルキニル基、置換基を有してもよいトリチル基、置換基を有してもよいベンズヒドリル基、置換基を有してもよいベンジル基、又は、置換基を有してもよい芳香環基であり、
    Ｘは、ハロゲン原子であり、
    Figure 2022056770000025
     前記式（ＶＩＩＩ）において、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、及びｎは、前記式（ＶＩＩ）のものと同義であり、
    Ｒ５は、前記式（１）のものと同義である。
  3. 下記式（ＩＩＩａ）に表されるアルコール誘導体とハロゲン化剤とを接触させて、請求項１に記載の式（ＶＩＩ）に表されるアミン誘導体の塩を得ることを含む、アミン誘導体の塩の製造方法：
    Figure 2022056770000026
     前記式（ＩＩＩａ）において、
    Ｇ１は、ｔ－ブトキシカルボニル基又はベンジルオキシカルボニル基であり、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、及びｎは、前記式（ＶＩＩ）のものと同義である。
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