WO2006137335A1 - ピペラジン誘導体の製造方法 - Google Patents

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WO2006137335A1
WO2006137335A1 PCT/JP2006/312114 JP2006312114W WO2006137335A1 WO 2006137335 A1 WO2006137335 A1 WO 2006137335A1 JP 2006312114 W JP2006312114 W JP 2006312114W WO 2006137335 A1 WO2006137335 A1 WO 2006137335A1
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WO
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acid
salt
compound
reaction
piperazine
Prior art date
Application number
PCT/JP2006/312114
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English (en)
French (fr)
Inventor
Akihiro Yamamoto
Nobuhisa Fujita
Tetsuyuki Uno
Original Assignee
Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.
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Filing date
Publication date
Application filed by Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.
Publication of WO2006137335A1 publication Critical patent/WO2006137335A1/ja

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain

Definitions

  • the present invention relates to a piperazine derivative, and more specifically to a process for producing 1- (diisopropylaminoalkyl) piperazine represented by the following general formula (1) and a salt thereof.
  • dimethylaminoethylpiperazine (CAS No. 3644-18-6) is produced, for example, according to the method shown in the following reaction process formula-1 (see Patent Document 1).
  • Non-Patent Document a jetylaminoethyl compound (CAS No. 4038-92-0), a method represented by the following reaction process formula-2 is known (Non-Patent Document). 1).
  • this method also has a relatively low reaction yield of 73%.
  • this method has the disadvantage that a halogenated solvent such as methylene chloride, which has a large environmental impact, must be used in the production of the target compound (free form), and a long-time continuous extraction operation is also required. Inefficient.
  • Patent Document 1 French Patent Invention No. 1504734 (25 October 1966)
  • Non-Patent Document 1 European Journal of Medicinal Chemistry (1996), 31 (9), 669-673
  • Non-Patent Document 2 J.C. Craig and R.J.Young, Org. Synth., V, 88 (1973)
  • An object of the present invention is to provide a method suitable for industrial practice, which can efficiently produce a piperazine compound represented by the following general formula (1) and a salt thereof.
  • A represents a lower alkylene group.
  • ⁇ ⁇ represents an organic acid or an inorganic acid forming a salt.
  • a method comprising a step of reacting a compound represented by the formula:
  • XH represents an organic acid or an inorganic acid forming a salt.
  • A represents a lower alkylene group
  • Y represents an acid residue.
  • Item 2 The method according to Item 1, wherein a salt of the compound represented by the formula:
  • Item 4 The salt of the compound represented by the general formula (1) obtained by the method according to item 2 is further purified and then desalted to obtain the compound represented by the general formula (1). The method according to Item 1.
  • the present invention also provides a method for producing a piperazine compound and a salt thereof shown in the following item 5.
  • R represents an N-protecting group.
  • A represents a lower alkylene group.
  • Y represents an acid residue.
  • the salt of the compound (1) can be obtained in a high yield of about 80% or more, particularly 90% or more in the crystalline state, and the salt is excellent in storage stability. ing.
  • the salt can be purified with high purity by a simple operation such as a recrystallization operation. Furthermore, the free form of the target compound (1) can be easily produced from the purified salt in a high yield.
  • reaction process formula of the method of the present invention will be described in detail, and the process can be carried out, for example, by the method shown in the following reaction process formula-4.
  • Examples of the lower alkylene group represented by A include linear or branched alkylene groups having 1 to 6 carbon atoms such as methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene groups, and the like. Of these, ethylene groups are preferred.
  • the acid residue represented by Y is a residue obtained by removing one hydrogen atom from an inorganic acid or a residue obtained by removing one hydrogen atom from an acid group of an organic acid.
  • these acids include hydrohalic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, and hydroiodic acid; aryl sulfonic acids such as benzenesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid; methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, and the like.
  • hydrohalic acid, particularly hydrochloric acid is preferred.
  • Examples of the "organic acid or inorganic acid forming a salt" represented by XH include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid; formic acid, acetic acid , Propionic acid, succinic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, succinic acid, tartaric acid, carbonic acid, picric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, P-toluenesulfonic acid, glutamic acid And organic acids such as
  • the salt of the compound (1), the salt of the compound (3), the salt of the compound (5) and the salt of the compound (6) described later are mono-salts (monosalts). It does not have to be two or more salts. These salts can be the same or different.
  • salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, nitrate, phosphate; formate, acetate, propionate, oxalic acid Salt, malonate, succinate, fumarate, maleate, lactate, malate, citrate, tartrate, carbonate, picrate, methanesulfonate, ethanesulfonate, Examples thereof include organic acid salts such as p-toluenesulfonate and glutamate.
  • Suitable salts of compound (1) include the inorganic acid salts and organic acid salts exemplified above, and more preferable salts include hydrochloride salts.
  • the compound having an acidic group is, for example, a metal such as an alkali metal salt, potassium salt, etc.) or an alkaline earth metal salt (calcium salt, magnesium salt, etc.).
  • Salt ammonium salt; alkali metal carbonate (potassium carbonate, sodium carbonate, etc.), hydrogen carbonate alkali metal (potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, etc.), alkali metal hydroxide salt, sodium oxide salt, Salts of inorganic bases such as potassium hydroxide salts) and tri-lower alkylamine salts (triethylamine salts, diisopropylethylamine salts, etc.), pyridine salts, N-lower alkyl-morpholine salts (for example, N-methylmorpholine) Salt), DBU (1,8-diazabicyclo [5.4.0] undecene-7) salt, DABCO (diazabicyclo [2.2.2] octane
  • each compound exemplified as the compound having an acidic group means 1 to 5 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms.
  • the compound (1) and the compounds (2), (3), (4), (5), (6) and (7) described below are represented by the general formulas (1) to (7).
  • solvates of the respective compounds or salts thereof eg, hydrates obtained by adding water, ethanol, etc. to the free form and salt form compounds, ethanolate, etc.
  • Preferred solvates include hydrates.
  • the compound (1) of the present invention or a salt thereof can be produced by reacting the compound (2) with the compound (3) or a salt thereof. .
  • This reaction is usually performed in various solvents that do not adversely influence the reaction.
  • the solvent include water; alcohols such as methanol, ethanol, trifluoroethanol, and ethylene glycol; ketones such as acetone, jetyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, and cyclopentyl.
  • Ethers such as methyl ether; Halogenated hydrocarbons such as black mouth form, methylene chloride, and ethylene chloride; Esters such as methylol acetate, ethyl acetate, and n- butyl acetate; Others such as acetonitrile, N, N_dimethyl Examples include organic solvents such as formamide and pyridine. These organic solvents can be used as a mixture of two or more thereof, or can be used by mixing them with water. Of these, water or ethanol is preferred. In general, compound (3) or a salt thereof is preferably about 0.3-fold to 1.2-fold molar amount relative to compound (2).
  • the reaction temperature is not particularly limited, and the reaction proceeds under any condition from cooling to heating. Preferably, temperature conditions from around room temperature (about 25 ° C) to about 70 ° C can be employed. The reaction can be carried out under the above temperature conditions, taking about 0.5 to 10 hours.
  • This reaction also includes alkali metal carbonates (eg, potassium carbonate, sodium carbonate, etc.), alkali metal hydrogen carbonates (eg, potassium bicarbonate, sodium bicarbonate, etc.), alkali metal hydroxides (eg, sodium hydroxide)
  • Inorganic base such as potassium hydroxide, etc., or tri-lower alkylamine (e.g., triethylamine, diisopropylethylamine), pyridine, N-lower alkyl-morpholine (e.g., N-methylmorpholine), DBU It may be carried out in the presence of an organic base such as (1,8-diazabicyclo [5.4.0] undecene-7), DABCO (diazabicyclo [2.2.2] octane).
  • an organic base such as (1,8-diazabicyclo [5.4.0] undecene-7), DABCO (diazabicyclo [2.2.2] octane).
  • each compound exemplified as the above organic base means 1 to 5 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms.
  • Compound (1) or a salt thereof obtained according to the above method can be separated and purified from the reaction system by a conventional method such as pulverization, recrystallization, column chromatography, reprecipitation and the like.
  • a conventional method such as pulverization, recrystallization, column chromatography, reprecipitation and the like.
  • the purification of the salt is preferably carried out by the recrystallization operation as described below, whereby the purity of the target product can be increased.
  • the recrystallization operation is performed using, for example, water, an organic solvent, or a mixture of water and an organic solvent.
  • the organic solvent those compatible with water are suitable.
  • alcohols eg, methanol, ethanol, 1_propanol, isopropanol, 1-butanol, isobutanol, etc.
  • acetone tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, acetonitrile, dimethyl.
  • examples include sulfoxide (DMS0), ⁇ , ⁇ -dimethylformamide (DMF), and the like.
  • DMS0 sulfoxide
  • DMF ⁇ -dimethylformamide
  • the temperature at the time of recrystallization is not particularly limited, but in general, a range from ⁇ 10 ° C. to the boiling point of the solvent can be desirably employed.
  • the crystals precipitated by force are separated by filtration, centrifugation, etc., washed with a small amount of cold solvent as necessary, and dried to obtain a high-purity target compound.
  • the salt of compound (1) is a hydrochloride
  • the recrystallization operation is preferably carried out using an alcohol such as isopropanol.
  • the compound (2) used as a raw material can be produced, for example, by two methods (method A and method B) shown in the following reaction process formula-5.
  • Compound (3) is a known compound that is easily available or can be easily produced according to a known method.
  • compound (2) can be obtained by reacting compound (4) with compound (5).
  • This reaction can usually be carried out in various solvents that do not adversely influence the reaction.
  • the solvent include water; alcohols such as methanol, ethanol, trifluoroethanol, and ethylene glycol; ketones such as acetone; jetyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, and cyclopentylmethyl.
  • ethers such as ether
  • black hole Holm methylene chloride, halogenated hydrocarbons such as ethylene chloride
  • acetic methylate Honoré acetic Echiru, esters such as acetate n _ butyl and the like
  • Asetonitoriru n, N_-dimethylformamide
  • an organic solvent such as pyridine.
  • a mixed solvent of two or more of the above organic solvents can be used, and a mixed solvent of an organic solvent and water can be used. Of these, ethanol is preferred.
  • the reaction temperature conditions are not particularly limited, and any conditions from cooling to heating can be adopted.
  • a temperature condition from room temperature to 100 ° C. can be adopted.
  • the reaction is carried out under the temperature condition and takes about 0.5 to 10 hours.
  • Compound (5) is generally used in an amount of about 0.8 to 1.2 times, preferably about an equimolar amount, relative to compound (4).
  • Compound (2) can also be produced by a salt formation reaction of compound (5) shown as Method B in Reaction Scheme-5.
  • This reaction can usually be carried out in various solvents that do not adversely influence the reaction.
  • the solvent include water; alcohols such as methanol, ethanol, trifluoroethanol, and ethylene glycol; ketones such as acetone; jetyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, and cyclopentylmethyl.
  • Ethers such as ethers; Halogenated hydrocarbons such as chloroform, methylene chloride, and ethylene chloride; Esters such as methylol acetate, ethyl acetate, and n-butyl acetate; Others such as acetonitrile, N, N-dimethylformamide , In an organic solvent such as pyridine. Two or more of these organic solvents can be used in combination.
  • an organic solvent such as pyridine. Two or more of these organic solvents can be used in combination.
  • a mixed solvent of an organic solvent and water can be used as the solvent. Of these, water or ethanol is preferred.
  • the acid is usually an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, or formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid.
  • An organic acid such as glutamic acid can be used.
  • the amount of these acids used is usually about 0.8 to 1.2 times, preferably about equimolar, relative to compound (5).
  • the reaction temperature condition is not particularly limited, and it may be from cooling to heating. Preferably, temperature conditions from room temperature to 100 ° C can be employed. This reaction is completed in about 0.5 to 10 hours under the above temperature conditions.
  • the salt of the compound (1) of the present invention can be liberated (desalted), for example, according to the method shown in the following reaction scheme-6.
  • the salt of the compound (1) of the present invention may be purified and then liberated.
  • liberation may be performed without purifying the salt of the compound (1) of the present invention.
  • the synthesis process to the liberation process can be performed in a single pot.
  • the liberation reaction of the salt of the compound (1) shown in the reaction process formula-6 can usually be carried out in various solvents that do not adversely influence the reaction.
  • the solvent include water; alcohols such as methanol, ethanol, trifluoroethanol, and ethylene glycol; ketones such as acetone; jetyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, and cyclohexane.
  • Ethers such as pentyl methyl ether; Halogenated hydrocarbons such as black mouth form, methylene chloride, and ethylene chloride; Esters such as methyl acetate, ethyl acetate, and n -butyl acetate; Others such as acetonitrile, N, N -Performed in an organic solvent such as dimethylformamide or pyridine. Two or more organic solvents can be used in combination. Organic solvent and water You can mix and use it as a solvent. Of these, water or methanol is preferred.
  • the temperature condition of the liberation reaction is not particularly limited, and any condition from cooling to heating can be employed. Preferably, temperature conditions from room temperature to 100 ° C can be employed. The reaction is completed in about 0.5 to 10 hours under the above temperature conditions.
  • the liberation reaction is usually performed in the presence of a base.
  • the base include alkali metal carbonate (for example, potassium carbonate, sodium carbonate, etc.); alkali metal hydrogen carbonate (for example, potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, etc.); alkali metal hydroxide (for example, sodium hydroxide)
  • Inorganic bases such as dimethyl, potassium hydroxide, etc., or tri-lower alkylamines (eg, triethylenamine, diisopropylethylamine, etc.); pyridine, N-lower alkyl-morpholines (eg, N-methylmorpholine, etc.)
  • Organic bases such as DBU (1, 8-diazabicyclo [5.4.0] undecene-7), DABC o (diazabicyclo [2.2.2] octane, etc. can be used.
  • These bases can usually be used in an equimolar force range of about 10 times the molar amount relative to the salt of compound
  • each compound exemplified as the above-mentioned base means 1 to 5 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms.
  • the resulting free form of the compound (1) can be obtained by using an organic solvent (for example, esters such as ethyl acetate, ethers such as jetyl ether, aromatic carbonization such as toluene, etc.)
  • an organic solvent for example, esters such as ethyl acetate, ethers such as jetyl ether, aromatic carbonization such as toluene, etc.
  • an organic solvent for example, esters such as ethyl acetate, ethers such as jetyl ether, aromatic carbonization such as toluene, etc.
  • an organic solvent for example, esters such as ethyl acetate, ethers such as jetyl ether, aromatic carbonization such as toluene, etc.
  • an organic solvent for example, esters such as ethyl acetate, ethers such as jetyl ether, aromatic carbonization such as toluene, etc.
  • an organic solvent for example, esters such as eth
  • Particularly preferred compounds (1) and salts thereof produced by the method of the present invention include tri [2- (diisopropyl) aminoethyl] piperazine and dihydrochlorides thereof (hydrates thereof). (Including the power).
  • the alkylaminobiperazine compound represented by the general formula (1) or a salt thereof can be synthesized in a large amount by the method shown in the following reaction process formula-7.
  • N-protecting group represented by R include the following groups. That is, a mono-, di-, or triphenyl lower alkyl group (eg, benzyl, phenethyl, 1-phenylethyl, benzhydryl, trityl group, etc.); a lower alkanol group (eg, formyl, acetyl, propionyl, hexanoyl, bivaloyl group, etc.) Mono (or di- or tri) halo lower alkanoyl group (eg, chloroacetyl, trifluoroacetyl group, etc.); lower alkoxycarbonyl group (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tertiary butoxycarbonyl group, etc.); mono (Or di- or tri-) halo lower alkoxycarbonyl groups (eg, chloromethoxy canoleponinole, dichloroethoxy canole), a lower alkan
  • the term "lower" of each group exemplified as the N-protecting group means 1 to 5 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms. .
  • N-protecting group More preferred examples include triphenylmethyl, (C 1 -C 6) alkanoyl and (
  • a butoxycarbonyl group is particularly preferred.
  • compound (5) or a salt thereof is subjected to an N-protecting group introduction reaction to obtain compound (6) or a salt thereof (first step).
  • the compound (6) or a salt thereof and the compound (3) or a salt thereof are reacted to obtain a compound (7) or a salt thereof (second step).
  • the compound (7) or a salt thereof is obtained.
  • the desired compound (1) or a salt thereof is obtained by subjecting the salt to elimination reaction of the N-protecting group (third step).
  • N-protecting group is introduced into compound (5) or a salt thereof to obtain compound (6) or a salt thereof.
  • This N-protecting group introduction reaction can be carried out using an N-protecting group introduction agent.
  • Suitable examples of the N-protecting group-introducing agent include the following compounds.
  • Monono, di or triphenyl lower alkyl halides eg benzyl chloride, phenethyl chloride, benzyl bromide, 4-methoxybenzyl bromide, benzhydryl chloride, trityl chloride, trityl bromide etc.
  • lower alkanol lower Various carboxylic acids, carbonic acids, sulfonic acids, reactive derivatives thereof (for example, acid halides, acid anhydrides, active amides, active esters, etc.) capable of introducing an amino protecting group such as an alkoxy group such as alkoxycarbonyl )etc.
  • the term “lower class” of each compound exemplified as the N-protecting group-introducing agent means 1 to 5 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms.
  • Preferred examples of such reactive derivatives include (1) lower alkanoyl halides (for example, (2) lower alkanesulfonyl chloride (eg, mesyl chloride, ethanesulfonyl chloride, etc.); (3) substituted phosphoric acid (eg, dialkyl phosphate, phenyl phosphate, diphenyl phosphate, dibenzyl phosphate, halogenated phosphate, etc.) ), Dialkyl phosphorous acid, sulfurous acid, thiosulfuric acid, sulfuric acid, sulfonic acid (for example, methanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, etc.), mono-lower alkyl ester of carbonic acid, aliphatic carboxylic acid (for example, pivalic acid, pentanoic acid, isopentanoic acid, 2 -Ethylbutyric acid, trichlorodiacetic acid, etc.), mixed carboxylic
  • Active acid amides with heterocyclic compounds having imino functional groups such as imidazole, 4-substituted imidazole, dimethylbiazole, triazole and tetrazole; (6) Active esters (eg P-nitrophenyl ester, 2,4-dinitrophenyl ester, triclonal phenyl ester, etc.).
  • the term "lower" in each of the compounds exemplified as the reactive derivative means 1 to 5 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms. .
  • This reaction can be carried out in the presence or absence of a base or an acid depending on the type of N-protecting group-introducing agent used.
  • Suitable bases include alkali metals (eg, lithium, sodium, potassium, etc.), alkaline earth metals (eg, calcium, etc.), alkali metal hydrides (eg, sodium hydride, etc.), alkali metal hydroxides, etc.
  • alkali metals eg, lithium, sodium, potassium, etc.
  • alkaline earth metals eg, calcium, etc.
  • alkali metal hydrides eg, sodium hydride, etc.
  • alkali metal hydroxides etc.
  • alkali metal carbonates e.g., sodium carbonate, potassium carbonate, etc.
  • alkaline earth metal hydroxides e.g., calcium hydroxide, etc.
  • alkali metal bicarbonates e.g., hydrogen carbonate
  • alkali metal alkoxides for example, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide, etc.
  • alkali metal alkanoates for example, sodium acetate, etc.
  • Amines e.g. triethylamine
  • pyridine compounds e.g. pyridine, Organic bases such as thiidine, picoline, 4-dimethylaminopyridine
  • quinoline e.g., sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.
  • Suitable acids include organic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, succinic acid, trifluoro And acetic acid, benzenesulfonic acid, P-toluenesulfonic acid, etc.) and inorganic acids (for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, etc.).
  • the N-protecting group-introducing reaction is preferably carried out in the presence of a suitable condensing agent by using the N-protecting group-introducing agent in free or salt form.
  • any of various kinds known to be used in this kind of reaction can be used.
  • Specific examples thereof include, for example, carbopositimide compounds [for example, ⁇ , ⁇ -dicyclohexylcarbodiimide, ⁇ -cyclohexyl-N ′ _ (4-jetylaminocyclohexyl) carbodiimide, ⁇ , ⁇ ′-jetylcarbodiimide, ⁇ , ⁇ ′-diisopropylcarbodiimide, ⁇ -ethyl-N ′ _ (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide, etc.].
  • carbopositimide compounds for example, ⁇ , ⁇ -dicyclohexylcarbodiimide, ⁇ -cyclohexyl-N ′ _ (4-jetylaminocyclohexyl) carbodiimide, ⁇ , ⁇ ′-jetylcarbodiimide, ⁇ , ⁇ ′-diisoprop
  • This reaction is usually performed in various solvents that do not adversely influence the reaction.
  • suitable solvents include, for example, water; alcohols such as methanol, ethanol, trifluoroethanol, ethylene glycol; ketones such as acetone; jetyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, Ethers such as cyclopentyl methyl ether; Halogenated hydrocarbons such as black mouth form, methylene chloride, and ethylene chloride; Esters such as methylol acetate, ethyl acetate, and ⁇ -butyl acetate; Others such as acetonitrile, ⁇ , ⁇ -dimethyl Mention may be made of organic solvents such as tilformamide and pyridine.
  • organic solvents can be used as a mixture of two or more thereof, or these organic solvents and water can be mixed and used.
  • these organic solvents and water can be mixed and used.
  • these organic solvents when the introduction agent of the ⁇ -protecting group to be used is in a liquid state, these also function as a solvent.
  • the reaction temperature condition is not particularly limited, and any temperature condition from cooling to heating can be employed. Preferable temperature conditions include room temperature to 100 ° C. The reaction is completed in about 0.5 to 10 hours under the above temperature conditions.
  • N-protecting group-introducing reaction can be carried out according to the methods described in various known literatures without being limited to the above-described methods (for example, "TW Green, PGM Wuts” Protective Groups in Organic Synthesis J, 2 brothers j3 ⁇ 4, published by John Wiley &Sons; New York, 1991, pages 309-405).
  • Compound (7) or a salt thereof is obtained by reacting compound (6) or a salt thereof with compound (3) or a salt thereof. It is possible to manufacture by making S.
  • This reaction is usually performed in various solvents that do not adversely influence the reaction.
  • the solvent include water; alcohols such as methanol, ethanol, trifluoroethanol, and ethylene glycol; ketones such as acetone; jetyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, and cyclopentylmethyl.
  • Ethers such as ethers; Halogenated hydrocarbons such as chloroform, methylene chloride, and ethylene chloride; Esters such as methyl acetate, ethyl acetate, and n- butyl acetate; Others, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, pyridine
  • An organic solvent such as These organic solvents can be used as a mixture of two or more thereof, or these organic solvents and water can be used as a mixture. Of these, acetone is preferred.
  • the compound (3) or a salt thereof is usually selected from a range of about 0.8 to 1.2 times the molar amount, preferably about an equimolar amount, relative to the compound (6) or a salt thereof. desirable.
  • reaction temperature conditions are not particularly limited, and any conditions under cooling to heating can be employed.
  • temperature conditions from room temperature to 100 ° C can be employed.
  • the reaction is completed in about 0.5 to 10 hours under the temperature condition.
  • This reaction can also be performed in the presence of a suitable base.
  • suitable base include alkali metal carbonates (for example, potassium carbonate and sodium carbonate), alkali metal hydrogen carbonates (for example, potassium hydrogen carbonate and sodium hydrogen carbonate), alkali metal hydroxides (for example, sodium hydroxide).
  • Inorganic bases such as lithium and potassium hydroxide), or di- or tri-lower alkylamines (eg, triethylamine, diisopropylethylamine), pyridine, N-lower alkyl-morpholines (eg, N-methylmorpholine, etc.) ), Organic bases such as DBU (1, 8-diazabicyclo [5.4.0] undecene-7), DABCO (diazabicyclo [2.2.2] octane).
  • DBU 1, 8-diazabicyclo [5.4.0] undecene-7
  • DABCO diazabicyclo [2.2.2] octane
  • each compound exemplified as the above-mentioned base means 1 to 5 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms.
  • Compound (1) or a salt thereof can be produced by subjecting compound (7) or a salt thereof to elimination reaction of N 2 -protecting group.
  • This elimination reaction is performed according to a conventional method such as hydrolysis or reduction.
  • the hydrolysis is preferably performed in the presence of an acid including a base or a Lewis acid.
  • Suitable bases include alkali metal hydroxides (eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.), alkaline earth metal hydroxides (eg, magnesium hydroxide, calcium hydroxide, etc.), alkali metal carbonates ( Inorganic bases such as, for example, sodium carbonate, potassium carbonate, etc.), alkaline earth metal carbonates (e.g., magnesium carbonate, calcium carbonate, etc.), alkali metal hydrogen carbonates (e.g., sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, etc.); And trialkylamine (eg, trimethylamine, triethinoreamine, etc.), picoline, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane and 1,8-diazabicyclo [5.4.0] unde force-organic bases such as 7-en.
  • alkali metal hydroxides eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.
  • Suitable acids include organic acids (eg, formic acid, acetic acid, propionic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, etc.) and inorganic acids (eg, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, etc.).
  • organic acids eg, formic acid, acetic acid, propionic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, etc.
  • inorganic acids eg, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, etc.
  • reaction using noreisic acid for example, trihaloacetic acid such as trichlorodiacetic acid or trifluoroacetic acid can be preferably carried out in the presence of a cation scavenger (eg, anisole, phenol).
  • a cation scavenger eg, anisole, phenol
  • This hydrolysis reaction is carried out in various solvents that do not adversely affect the reaction, such as water; alcohols such as water, methanol, ethanol, trifluoroethanol, and ethylene glycol; ketones such as acetone; Ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane and cyclopentylmethyl ether; Halogenated hydrocarbons such as chloroformate, methylene chloride and ethylene chloride; Esters such as methyl acetate, ethyl acetate and n-butyl acetate In addition, it is carried out in an organic solvent such as acetonitrile, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, or a mixture thereof. When a liquid base or acid is used, these also function as a solvent.
  • the reaction can be carried out under any temperature condition from cooling to heating.
  • the reduction reaction includes chemical reduction and catalytic reduction.
  • Suitable reducing agents used in chemical reduction include metals (eg, tin, zinc, iron, etc.) or metal compounds (eg, chromium chloride, chromium acetate, etc.) and organic or inorganic acids (eg, formic acid, acetic acid, propion). Acid, trifluoroacetic acid, ⁇ -toluenesulfonic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, etc.).
  • Catalysts Suitable catalysts for reduction include platinum catalysts (e.g., platinum plates, platinum sponges, platinum Black, colloidal platinum, platinum oxide, platinum wire, etc.), palladium catalyst (eg, palladium sponge, palladium black, palladium oxide, palladium carbon, colloidal palladium, palladium-barium sulfate, palladium-barium carbonate, etc.), Eckenole Catalyst (e.g., reduced nickel, nickel oxide, Raney nickel, etc.), cobalt catalyst (e.g., reduced cobalt, Raney cobalt, etc.), iron catalyst (e.g., reduced iron, Raney monoiron, etc.), copper catalyst (e.g., reduced copper, Raney copper, Ullman copper, etc.).
  • platinum catalysts e.g., platinum plates, platinum sponges, platinum Black, colloidal platinum, platinum oxide, platinum wire, etc.
  • palladium catalyst eg, palladium sponge, palladium black, palladium oxide
  • This reduction reaction is usually performed in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • the solvent include water; alcohols such as methanol, ethanol, trifluoroethanol, ethylene glycol; ketones such as acetone; jetyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, cyclopentyl methyl ether.
  • reaction temperature can be arbitrarily selected from the range of cooling to heating. Preferably, temperature conditions from room temperature to 100 ° C can be employed. The reaction is completed in about 0.5 to 10 hours under the temperature condition.
  • the elimination reaction of the N-protecting group is not limited to the above-described method, and can also be performed according to a method described in a known literature (for example, “Protective Groups” by W. W. Green, PGM Wuts). in Organic Synthesis], 2nd edition, published by John Wiley &Sons; New York, 1991, pages 30-405).
  • Piperazine (4.8 g, 56 mmol) was added to ethanol (10 mL), and the mixture was heated to around 40 ° C and dissolved. After cooling the resulting solution, 4.6 mL (56 mmol) of concentrated hydrochloric acid was added thereto to confirm the formation of piperazine monohydrochloride.
  • Example 4 Piperazine hexahydrate 30 g (154 mmol) and piperazine dihydrochloride monohydrate 27.3 g (154 mmol) are added to 10 mL of water and stirred at around 65 ° C for 30 minutes, then to around 50 ° C. Cooled down.
  • the present invention provides a method for efficiently synthesizing piperazin derivatives useful as synthetic intermediates for various drugs such as anti-asthma drugs, agricultural chemicals, etc. in high yield. In particular, it can be advantageously implemented in the pharmaceutical manufacturing field.

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Abstract

一般式 （１）[式中、Aは低級アルキレン基を示す。] で表される化合物又はその塩の製造方法であって、式 （２）[式中、XHは塩を形成する有機酸又は無機酸を示す。] で表されるピペラジンの単塩と、一般式 （３）[式中、Aは前記と同じであり、Yは酸残基を示す。] で表される化合物又はその塩とを反応させることを特徴とする方法。

Description

明 細 書
ピぺラジン誘導体の製造方法
技術分野
[0001] 本発明は、ピぺラジン誘導体、より詳しくは、後記一般式 (1)で表される 1- (ジイソプロ ピルアミノアルキル)ピぺラジン及びその塩の製造方法に関する。
背景技術
[0002] 1-[2- (ジイソプロピル)アミノエチル]ピぺラジンの構造は知られている (例えば CAS N 0. 59955-93-0参照)が、その合成方法は報告されていない。
[0003] 該化合物に類似する化合物 (ジメチルアミノエチル体)の合成方法としては、次のも のが知られている。即ち、ジメチルアミノエチルピペラジン (CAS No. 3644-18-6)は、 例えば、下記反応工程式- 1に示す方法に従い製造される (特許文献 1参照)。
[0004] [化 1]
[反応工程式- 1]
I
HN NH N
CI ヽ EtOH Na2C03
HCI
Figure imgf000002_0001
[0005] [式中、 EtOHは、エタノールを示す。 ]
し力しながら、この方法は反応収率が悪く (取り出し収率： 64.2%)、原料であるピペラ ジンが反応系内に多量に残存するため、 目的物の採取に当たっては、多量のピペラ ジンを濃縮により除去する必要がある等、効率的でない不利がある。
[0006] また、類似化合物であるジェチルアミノエチル体 (CAS No. 4038-92-0)の製造法と しては、下記反応工程式- 2に示す方法が知られている (非特許文献 1参照)。
[0007] [化 2] [反応工程式- 2]
Figure imgf000003_0001
H20
CH2 Iク- Hゥリ I \
► HN Nへ ノ
K2C03 \ ^ / ^
[0008] [式中、 EtOHはエタノールを示す。 ]
し力 ながら、この方法も反応収率が 73%と比較的低い。し力も、この方法は目的化 合物 (遊離形態)の製造時に、環境負荷の大きい塩化メチレン等のハロゲン化溶媒を 用いなければならない不利があり、また、長時間の連続抽出操作も必要であり、効率 的でない。
[0009] 更に、ペンジノレアミノピぺラジンィ匕合物は、下記反応工程式- 3に示す方法により製 造できることが報告されている (非特許文献 2参照)。
[0010] [化 3]
[反応工程式- 3]
HN NH-6H20+ HN NH-2HCI ► 2HN NH-HCI
、 ' 1 ' H20 EtOH ' '
Figure imgf000003_0002
[0011] [式中、 EtOHは前記に同じ。 ]
この報告は置換基としてベンジル基等の芳香環を有する化合物に関するのみで、 芳香環を持たない化合物についての開示はない。この報告でも、 目的化合物 (遊離 形態)を得る際には、環境負荷の大きいクロ口ホルムを用いる抽出操作が必須で、そ の抽出回数も 12回と多ぐ煩雑であり効率的でない。
特許文献 1 :仏国特許発明第 1504734号明細書 (25 October 1966)
非特許文献 1 : European Journal of Medicinal Chemistry(1996), 31(9)， 669-673 非特許文献 2 : J.C. Craig and R.J. Young, Org. Synth., V, 88(1973)
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0012] 本発明の課題は、下記一般式 (1)で表されるピぺラジン化合物及びその塩を効率的 に製造することができる、工業的実施に適した方法を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0013] 本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、下記項 1〜4に示す方法によれば、上記課 題が解決できることを見出した。本発明は、この知見を基礎として更に研究を重ねた 結果完成されたものである。本発明は、下記項 1〜4に記載の方法を提供する。
[0014] 項 1.一般式 (1)
[0015] [化 4]
Figure imgf000004_0001
[0016] [式中、 Aは低級アルキレン基を示す。 ]
で表される化合物又はその塩の製造方法であって、式 (2)
[0017] [化 5]
I " \
HN NH · ΧΗ (2)
[0018] [式中、 ΧΗは塩を形成する有機酸又は無機酸を示す。 ]
で表されるピぺラジンの単塩と、一般式 (3)
[0019] [化 6]
Figure imgf000004_0002
[0020] [式中、 Aは前記と同じであり、 Yは酸残基を示す。 ]
で表される化合物又はその塩とを反応させる工程を含む方法。
[0021] 項 2.式 (2)
[0022] [化 7]
/ " \
HN NH - XH (2)
[0023] [式中、 XHは塩を形成する有機酸又は無機酸を示す。 ]
で表されるピぺラジンの単塩と、一般式 (3)
[0024] [化 8]
Figure imgf000005_0001
[0025] [式中、 Aは低級アルキレン基を示し、 Yは酸残基を示す。 ]
で表される化合物又はその塩とを反応させて、一般式 (1)
[0026] [化 9]
HN N— A— N、ノ
Figure imgf000005_0002
[0027] [式中、 Aは前記に同じ。 ]
で表される化合物の塩を得る、項 1に記載の方法。
[0028] 項 3.項 2に記載の方法によって得られる一般式（1)で表される化合物の塩を、更に 脱塩反応させて一般式 (1)で表される化合物を得る、項 1に記載の方法。
[0029] 項 4.項 2に記載の方法によって得られる一般式（1)で表される化合物の塩を、更に 精製後、脱塩反応させて一般式 (1)で表される化合物を得る、項 1に記載の方法。
[0030] また、本発明は下記項 5に示す、ピぺラジン化合物及びその塩の製造方法をも提供 する。
[0031] 項 5.式 (5)
[0032] [化 10] HN^NH
[0033] で表される化合物又はその塩を N-保護基導入反応させて、一般式 (6)
[0034] [化 11]
HN N— R
[0035] [式中、 Rは N-保護基を示す。 ]
で表される化合物又はその塩を得、次いで、該化合物又はその塩と一般式 (3)
[0036] [化 12]
Y-A-N.
[0037] [式中、 Aは低級アルキレン基を示す。 Yは酸残基を示す。 ]
で表される化合物又はその塩とを反応させて式 (7)
[0038] [化 13]
R-N N-A— N、
ヽ
[0039] [式中、 R及び Aは前記に同じ。 ]
で表される化合物又はその塩を得、該化合物又はその塩の N-保護基の脱離反応を 行うことを特徴とする、一般式 (1)
[0040] [化 14]
HN ^ N-A— V Nノ
^ ヽ
[0041] [式中、 Aは前記に同じ。 ]
で表される化合物又はその塩の製造方法。
発明の効果
[0042] 本発明方法によれば、例えば国際公開第 97/43282号パンフレットに実施例 267とし て記載の抗喘息薬として有用な化合物等の種々の医薬、農薬等の合成中間体とし て利用できる一般式 (1)で表される化合物 (以下、化合物 (1)という)を高収率で効率的 に大量合成可能である。従って本発明方法は工業的実施に適している。
[0043] 特に、本発明方法によれば、化合物 (1)の塩を結晶状態で約 80%以上、特に 90%以 上の高収率で得ることができ、該塩は保存安定性に優れている。また、該塩は例えば 再結晶操作等の簡便な操作で、高純度に精製できる。更に該精製された塩からは容 易に且つ高収率で遊離形態の目的化合物 (1)を製造することができる。
発明を実施するための最良の形態
[0044]
以下、本発明方法につき反応工程式を挙げて詳述すれば、該方法は、例えば下 記反応工程式- 4に示す方法により実施することができる。
[0045] く合成工程〉
[0046] [化 15]
[反応工程式- 4]
Figure imgf000007_0001
(1)又はその塩
[0047] [式中、 A、 Y及び XHは前記に同じ。 ]
上記 Aで表される低級アルキレン基としては、例えばメチレン、エチレン、トリメチレ ン、テトラメチレン、ペンタメチレン、へキサメチレン基等の炭素数が 1-6の直鎖又は分 枝鎖状のアルキレン基を挙げることができ、これらの内ではエチレン基が好ましい。
[0048] 上記 Yで表される酸残基は、無機酸から水素原子を 1個除レ、て得られる残基又は有 機酸の酸基から水素原子を 1個除いて得られる残基である。これら各酸としては、例 えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等のハロゲン化水素酸；ベンゼンスルホン酸、 p-トルエンスルホン酸等のァリールスルホン酸；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸 等のアルキルスルホン酸；酢酸等のカルボン酸が挙げられる。これらの内ではハロゲ ン化水素酸、特に塩酸が好ましい。 [0049] 上記 XHで表される「塩を形成する有機酸又は無機酸」としては、例えば塩酸、臭化 水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸;ギ酸、酢酸、プロピオン酸、 蓚酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、クェン酸、酒石酸 、炭酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、 P-トルエンスルホン酸、グル タミン酸等の有機酸を挙げることができる。
[0050] 本明細書にぉレ、て、上記化合物 (1)の塩、後述する化合物 (3)の塩、化合物 (5)の塩 及び化合物 (6)の塩は、モノ塩（単塩）である必要はなく 2以上の塩であってもよぐこ れらの塩は同一であっても異なっていてもよレ、。これらの塩の具体例としては、塩酸 塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩;ギ酸 塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、シユウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マ レイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クェン酸塩、酒石酸塩、炭酸塩、ピクリン酸塩、メタ ンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、 p -トルエンスルホン酸塩、グルタミン酸塩等の 有機酸塩等が挙げられる。化合物 (1)の好適な塩としては、上記に例示した無機酸塩 及び有機酸塩が挙げられ、さらに好ましい塩としては塩酸塩が挙げられる。
[0051] また、上記各化合物中、酸性基を有する化合物は、例えば、アルカリ金属塩けトリ ゥム塩、カリウム塩等)、アルカリ土類金属塩 (カルシウム塩、マグネシウム塩等)等の金 属塩;アンモニゥム塩;炭酸アルカリ金属塩 (炭酸カリウム塩、炭酸ナトリウム塩等)、炭 酸水素アルカリ金属塩 (炭酸水素カリウム塩、炭酸水素ナトリウム塩等)、アルカリ金属 水酸化物塩冰酸化ナトリウム塩、水酸化カリウム塩等)等の無機塩基の塩及びトリ低 級アルキルアミン塩 (トリエチルァミン塩、ジイソプロピルェチルァミン塩等)、ピリジン塩 、 N-低級アルキル-モルホリン塩 (例えば N-メチルモルホリン塩等)、 DBU(1,8-ジァザ ビシクロ [5.4.0]ゥンデセン -7)塩、 DABCO (ジァザビシクロ [2.2.2]オクタン)塩等の有機 塩基の塩であってもよレ、。
[0052] 本明細書において、上記酸性基を有する化合物として例示されている各化合物の 「低級」なる語は、炭素数 1〜5、好ましくは炭素数 1〜4を意味する。
[0053] 更に、上記化合物 (1)並びに後記化合物 (2)、（3)、（4)、（5)、（6)及び (7)には、各一般 式 (1)〜ひ)で表される化合物又はその塩のそれぞれの溶媒和物 (例えば、遊離形態 及び塩形態の化合物に更に水、エタノール等が付加された水和物、ェタノレート等） 形態も含まれるものとする。好ましい溶媒和物としては水和物が挙げられる。
[0054] 前記反応工程式- 4に示す方法によれば、化合物 (2)と化合物 (3)又はその塩とを反 応させることにより本発明化合物 (1)又はその塩を製造することができる。
[0055] この反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない各種の溶媒中で行われる。該溶媒 としては、例えば水；メタノール、エタノール、トリフルォロエタノール、エチレングリコ ール等のアルコール類；アセトン等のケトン類、ジェチルエーテル、ジォキサン、テト ラヒドロフラン、 1， 2—ジメトキシェタン、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル 類；クロ口ホルム、塩化メチレン、塩化エチレン等のハロゲン化炭化水素類；酢酸メチ ノレ、酢酸ェチル、酢酸 n_ブチル等のエステル類；その他、ァセトニトリル、 N，N_ジメ チルホルムアミド、ピリジン等の有機溶媒が挙げられる。これらの有機溶媒はその 2種 以上を混合して用いることもでき、またこれらと水とを混合して使用することもできる。 これらの内では水又はエタノールが好ましい。化合物 (3)またはその塩は、通常、化合 物 (2)に対して 0.3倍モル量から 1.2倍モル量程度とするのがよい。
[0056] 反応温度は特に限定されず、反応は冷却下から加熱下の何れの条件でも進行す る。好ましくは、室温付近 (約 25°C)から約 70°Cの温度条件を採用できる。反応は上 記温度条件下に、約 0.5〜10時間を要して実施できる。
[0057] この反応はまた、炭酸アルカリ金属 (例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等)、炭酸 水素アルカリ金属 (例えば、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等)、アルカリ金属 水酸化物 (例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等)等の無機塩基、又は、トリ低 級アルキルアミン (例えば、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン等)、ピリジン 、 N-低級アルキル-モルホリン (例えば、 N-メチルモルホリン等)、 DBU(1,8-ジァザビシ クロ [5.4.0]ゥンデセン- 7)、 DABCO (ジァザビシクロ [2.2.2]オクタン)等の有機塩基の存 在下に行ってもよい。
[0058] 本明細書にぉレ、て、上記有機塩基として例示されてレ、る各化合物の「低級」なる語 は、炭素数 1〜5、好ましくは炭素数 1〜4を意味する。
[0059] く精製工程〉
上記方法に従って得られる化合物 (1)又はその塩は、粉末化、再結晶、カラムクロマ トグラフィー、再沈殿等の慣用の方法で反応系から分離'精製することができる。 [0060] 化合物 (1)の塩が結晶として生成する場合、該塩の精製は、下記のような再結晶操 作によるのが好ましぐこれによつて目的物の純度を上げることができる。再結晶操作 は、例えば、水、有機溶媒又は水と有機溶媒との混合物を用いて行われる。有機溶 媒としては、水と相溶するものが好適である。その具体例としては、アルコール類 (例 えば、メタノーノレ、エタノール、 1_プロパノール、イソプロパノール、 1-ブタノール、イソ ブタノール等)の他、アセトン、テトラヒドロフラン、ジォキサン、 1， 2—ジメトキシェタン 、ァセトニトリル、ジメチルスルホキシド (DMS〇)、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド (DMF)等が 挙げられる。再結晶の際の温度は、特に制限されないが、一般には- 10°Cから溶媒の 沸点の範囲が望ましく採用できる。力べして析出した結晶を、濾過、遠心分離等により 分離し、必要に応じて少量の冷溶媒で洗浄した後、乾燥することにより、高純度の目 的化合物を得ることができる。特に、化合物 (1)の塩が塩酸塩である場合、上記再結 晶操作は、イソプロパノールのようなアルコール類を用いて実施するのが好ましい。
[0061] く原料の調製〉
上記反応工程式- 4に示す方法において、原料として用いられる化合物 (2)は、例え ば、下記反応工程式- 5に示す 2種の方法 (A法及び B法)により製造することができる。 また、化合物 (3)は、入手容易な公知化合物であるか又は公知の方法に従って容易 に製造することができる。
[0062] [化 16]
[反応工程式- 5]
A法 HN NH-2XH + HN NH ► HN H-XH
(4) (5) (2) 塩形成反応
B HN NH ► HN NH-XH
(5) (2)
[0063] [式中、 XHは前記に同じ。 ]
反応工程式- 5の A法においては、化合物 (4)と化合物 (5)とを反応させることにより、 化合物 (2)を得ることができる。 [0064] この反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない各種の溶媒中で実施できる。該溶 媒としては、例えば水；メタノール、エタノール、トリフルォロエタノール、エチレンダリ コール等のアルコール類；アセトン等のケトン類；ジェチルエーテル、ジォキサン、テト ラヒドロフラン、 1， 2—ジメトキシェタン、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル 類；クロ口ホルム、塩化メチレン、塩化エチレン等のハロゲン化炭化水素類；酢酸メチ ノレ、酢酸ェチル、酢酸 n_ブチル等のエステル類；その他、ァセトニトリル、 N，N_ジメ チルホルムアミド、ピリジン等の有機溶媒中で行われる。また、溶媒としては、上記有 機溶媒の 2種以上の混合溶媒を用いることもでき、また有機溶媒と水との混合溶媒を 使用することもできる。これらの内ではエタノールが好ましい。反応温度条件は特に 限定されず、冷却下から加熱下の何れの条件も採用できる。好ましくは、室温から 10 0°Cの温度条件を採用できる。反応は該温度条件下に、約 0.5〜10時間を要して実施 される。化合物 (5)は、通常、化合物 (4)に対して 0.8倍モル量から 1.2倍モル量程度、 好ましくは等モル量程度用いられる。
[0065] 化合物 (2)は、反応工程式- 5において B法として示される化合物 (5)の塩形成反応に よっても製造すること力 Sできる。
[0066] この反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない各種の溶媒中で実施できる。該溶 媒としては、例えば水；メタノール、エタノール、トリフルォロエタノール、エチレンダリ コール等のアルコール類；アセトン等のケトン類；ジェチルエーテル、ジォキサン、テト ラヒドロフラン、 1 , 2—ジメトキシェタン、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル 類；クロ口ホルム、塩化メチレン、塩化エチレン等のハロゲン化炭化水素類；酢酸メチ ノレ、酢酸ェチル、酢酸 n—ブチル等のエステル類；その他、ァセトニトリル、 N，N-ジメ チルホルムアミド、ピリジン等の有機溶媒中で行われる。これらの有機溶媒はその 2種 以上を併用することもできる。また、上記溶媒としては、有機溶媒と水との混合溶媒も 使用すること力 Sできる。これらの内では、水又はエタノールが好ましい。
[0067] 本反応は、適当な酸の存在下で行われる。酸としては、通常、塩酸、臭化水素酸、 ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、又は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シ ユウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、クェン酸、酒石 酸、炭酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、 P-トルエンスルホン酸、グ ルタミン酸等の有機酸等を使用することができる。これらの酸の使用量は、化合物 (5) に対して、通常、 0.8倍モル量から 1.2倍モル量程度、好ましくは等モル量程度とされ るのが望ましい。反応温度条件は特に限定されず、冷却下から加熱下のいずれでも よい。好ましくは、室温から 100°Cの温度条件を採用することができる。この反応は、 上記温度条件下に約 0.5〜10時間程度で完結する。
[0068] く脱塩工程〉
本発明化合物 (1)の塩は、例えば下記反応工程式- 6に示す方法に従って、遊離化 ( 脱塩)することができる。
[0069] 特に、より目的物の純度を高めるために、本発明化合物 (1)の塩を精製した後に遊 離化を行ってもよレ、。
[0070] また、本発明化合物（1)をより簡便に製造するために、本発明化合物（1)の塩を精 製せずに、遊離化を行ってもよい。この場合、前記合成工程から遊離化工程までをヮ ンポットで行うことができる。
[0071] [化 17]
[反応工程式- 6]
Figure imgf000012_0001
[0072] [式中、 Aは前記に同じ。 ]
反応工程式- 6に示す化合物 (1)の塩の遊離化反応は、通常、反応に悪影響を及ぼ さない各種の溶媒中で実施できる。該溶媒としては、例えば水;メタノール、エタノー ノレ、トリフルォロエタノール、エチレングリコール等のアルコール類；アセトン等のケト ン類；ジェチルエーテル、ジォキサン、テトラヒドロフラン、 1 , 2—ジメトキシェタン、シ クロペンチルメチルエーテル等のエーテル類；クロ口ホルム、塩化メチレン、塩化ェチ レン等のハロゲン化炭化水素類；酢酸メチル、酢酸ェチル、酢酸 n—ブチル等のエス テル類；その他、ァセトニトリル、 N，N-ジメチルホルムアミド、ピリジン等の有機溶媒中 で行われる。上記有機溶媒は 2種以上併用することもできる。また有機溶媒と水とを 混合して溶媒として使用してもよレ、。これらの内では水又はメタノールが好ましい。
[0073] 遊離化反応の温度条件は特に限定されず、冷却から加熱の何れの条件も採用で きる。好ましくは、室温〜 100°Cの温度条件を採用できる。反応は、上記温度条件下 に約 0.5〜10時間を要して完結する。
[0074] 上記遊離化反応は、通常、塩基の存在下で実施される。塩基としては、炭酸アル力 リ金属 (例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等) ;炭酸水素アルカリ金属 (例えば、炭 酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等)；アルカリ金属水酸化物 (例えば、水酸化ナトリ ゥム、水酸化カリウム等)等の無機塩基、又は、トリ低級アルキルアミン (例えば、トリエ チノレアミン、ジイソプロピルェチルァミン等）；ピリジン、 N-低級アルキル-モルホリン (例 えば、 N-メチルモルホリン等)、 DBU(1, 8-ジァザビシクロ [5.4.0]ゥンデセン- 7)、 DABC 〇(ジァザビシクロ [2.2.2]オクタン等の有機塩基を使用できる。尚、これらの塩基の内 で液状のものは、溶媒としても機能する。これらの塩基は、通常、化合物 (1)の塩に対 して、等モル量力 約 10倍モル量の範囲で用いることができる。
[0075] 本明細書にぉレ、て、上記塩基として例示されてレ、る各化合物の「低級」なる語は、 炭素数 1〜5、好ましくは炭素数 1〜4を意味する。
[0076] 上記遊離化反応後、得られる遊離形態の化合物 (1)は、必要に応じて、有機溶媒（ 例えば酢酸ェチルなどのエステル類，ジェチルエーテルなどのエーテル類，トルエン などの芳香族炭化水素類など）を用いて抽出後、 7 ，無機塩 (例えば塩ィ匕ナトリウム， 塩化カリウムなど)もしくは有機塩 (例えば酒石酸ナトリウムカリウム 4水和物など）を含 む水溶液などを用いて洗浄することにより、更に精製することができ、力べしてその純 度を上げることができる。
[0077] 本発明方法により製造される特に好ましいィ匕合物 (1)及びその塩としては、ト [2 -(ジ イソプロピル)アミノエチル]ピぺラジン及びその 2塩酸塩（それらの水和物を含む）を挙 げ'ること力 Sできる。
[0078] 第二 告法
一般式 (1)で表されるアルキルアミノビペラジン化合物またはその塩は、下記反応ェ 程式- 7に示す方法によっても大量合成することが可能である。
[0079] [化 18] [反応工程式- 7]
N-保護基の導入
HN NH ► HN N-R
(5)又はその塩 （6)又はその塩
Figure imgf000014_0001
(7)又はその塩
N-保護基の脱離
^ HN N-A-N [各式中、 Y及び Aは前記に同じ。 Rは N-保護基を示す。 ]
上記 Rで示される N-保護基の好適な具体例としては、以下の各基を例示できる。即 ち、モノ—、ジ—又はトリフエニル低級アルキル基 (例えば、ベンジル、フヱネチル、 1- フエニルェチル、ベンズヒドリル、トリチル基等)；低級アルカノィル基 (例えば、ホルミル 、ァセチル、プロピオニル、へキサノィル、ビバロイル基等）；モノ (又はジ又はトリ)ハロ 低級アルカノィル基 (例えば、クロロアセチル、トリフルォロアセチル基等）；低級アルコ キシカルボニル基 (例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、第三級ブトキシ カルボニル基等)；モノ (又はジ又はトリ)ハロ低級アルコキシカルボニル基 (例えば、ク 口ロメトキシカノレポニノレ、ジクロロエトキシカノレボニノレ、トリクロ口エトキシカノレボニノレ基 等)；ァロイル基 (例えば、ベンゾィル、トルオイル、キシロイル、ナフトイル基等)；フエ二 ル低級アルカノィル基 (例えば、フエ二ルァセチル、フエニルプロピオニル基等）；ベン ゼン環上にニトロ基又は低級アルコキシ基を有してレ、てもよレ、フエニル低級アルコキ シカルボニル基 (例えば、ベンジルォキシカルボニル、フエネチルォキシカルボニル、 P-ニトロべンジルォキシカルボニル、 p—メトキシベンジルォキシカルボニル基等）；低 級アルキルスルホニル基 (例えば、メチルスルホニル、ェチルスルホニル、プロピルス ノレホニノレ、イソプロピノレスノレホニノレ、ブチノレスノレホニノレ、ペンチノレスノレホニノレ基等）；ァ リールスルホニル基 (例えば、フエニルスルホニル、トリルスルホニル、キシリルスルホ ニル、ナフチルスルホニル基等）；フヱニル低級アルキルスルホニル基 (例えば、ベン ジルスルホニル、フヱネチルスルホニル、ベンズヒドリルスルホニル基等)。
[0081] 本明細書にぉレ、て、上記 N -保護基として例示されてレ、る各基の「低級」なる語は、 炭素数 1〜5、好ましくは炭素数 1〜4を意味する。
[0082] N-保護基のより好ましい例としては、トリフエニルメチル、（C -C )アルカノィル及び（
1 4
C - C )アルコキシカルボ二ル基を例示することができる。これらの内でも、第三級 t_
1 4
ブトキシカルボ二ル基は特に好適である。
[0083] 反応工程式- 7に示す方法によれば、化合物 (5)又はその塩を N-保護基の導入反応 に付すことによって、化合物 (6)又はその塩を得 (第一工程）、次いで該化合物 (6)又 はその塩と化合物 (3)又はその塩とを反応させることによって化合物 (7)又はその塩を 得 (第二工程)、最終的に、該化合物 (7)又はその塩を N-保護基の脱離反応に付すこ とによって、所望の化合物 (1)又はその塩を得る（第三工程)。この方法の各工程を以 下に詳述する。
[0084] く第一工程〉
化合物 (5)又はその塩に N-保護基を導入して化合物 (6)又はその塩を得る。この N- 保護基の導入反応は、 N-保護基の導入剤を利用して実施できる。好適な N-保護基 の導入剤としては、以下の各化合物を挙げることができる。
[0085] モノー、ジー又はトリフエニル低級アルキルハライド (例えば、塩化ベンジル、塩化フ エネチル、臭化ベンジル、臭化 4-メトキシベンジル、塩化べンズヒドリル、塩化トリチル 、 臭化トリチル等)等；低級アルカノィル、低級アルコキシカルボニル等のァシル基の ようなァミノ保護基を導入することのできる各種のカルボン酸、炭酸、スルホン酸、そ れらの反応性誘導体 (例えば酸ハライド、酸無水物、活性アミド、活性エステル等)等。
[0086] 本明細書において、上記 N -保護基の導入剤として例示されている各化合物の「低 級」なる語は、炭素数 1〜5、好ましくは炭素数 1〜4を意味する。
[0087] このような反応性誘導体の好ましい例としては、（1)低級アルカノィルハライド (例えば 塩化ァセチル等)； (2)低級アルカンスルホ二ルノヽライド (例えば塩化メシル、塩化エタ ンスルホニル等）；（3)置換燐酸 (例えばジアルキル燐酸、フエニル燐酸、ジフエニル燐 酸、ジベンジル燐酸、ハロゲン化燐酸等)、ジアルキル亜燐酸、亜硫酸、チォ硫酸、 硫酸、スルホン酸 (例えばメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸等)、炭酸のモノ低級 アルキルエステル、脂肪族カルボン酸 (例えばピバル酸、ペンタン酸、イソペンタン酸 、 2-ェチル酪酸、トリクロ口酢酸等)、芳香族カルボン酸 (例えば安息香酸等)等の混合 酸無水物； (4)例えば低級アルカン酸無水物 (例えば酢酸無水物等)、ジ低級アルキル ジカルボネート (例えば、ジ第三級ブチルジカルボネート等)、トリハロ低級アルカン酸 無水物 (例えばトリフルォロ酢酸無水物等)等の酸無水物； (5)ィミノ官能基をもつ複素 環化合物、例えばイミダゾール、 4_置換イミダゾール、ジメチルビラゾール、トリァゾー ル及びテトラゾール等との活性酸アミド； (6)活性エステル (例えば P-ニトロフエニルェ ステル、 2，4 -ジニトロフエニルエステル、トリクロ口フエニルエステル等)等を挙げること ができる。
[0088] 本明細書にぉレ、て、上記反応性誘導体として例示されてレ、る各化合物の「低級」な る語は、炭素数 1〜5、好ましくは炭素数 1〜4を意味する。
[0089] この反応は、使用する N-保護基の導入剤の種類に応じて、塩基又は酸の存在下、 或いは非存在下で実施することができる。
[0090] 好適な塩基としては、アルカリ金属 (例えばリチウム、ナトリウム、カリウム等)、アル力 リ土類金属 (例えばカルシウム等)、アルカリ金属水素化物（例えば水素化ナトリウム等 )、アルカリ金属水酸化物 (例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等)、アルカリ金属 炭酸塩 (例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等)、アルカリ土類金属水酸化物 (例えば 水酸化カルシウム等)、アルカリ金属炭酸水素塩 (例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水 素カリウム等)、アルカリ金属アルコキシド (例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムェトキ シド、カリウム t -ブトキシド等)、アルカリ金属アルカン酸塩 (例えば酢酸ナトリウム等)等 の無機塩基又はトリ (低級)アルキルアミン (例えばトリェチルァミン等)、ピリジンィ匕合物 ( 例えばピリジン、ルチジン、ピコリン、 4-ジメチルァミノピリジン等)、キノリン等の有機塩 基を挙げることができる。
[0091] 好適な酸としては、有機酸 (例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、こはく酸、トリフルォロ 酢酸、ベンゼンスルホン酸、 P-トルエンスルホン酸等)及び無機酸 (例えば塩酸、臭化 水素酸、硫酸、燐酸等)が挙げられる。
[0092] N-保護基の導入反応は、 N-保護基の導入剤を遊離又は塩の形態で使用して、適 当な縮合剤の存在下で実施するのが好ましい。
[0093] 縮合剤としては、この種の反応に用いられることの知られている各種のものを何れも 利用することができる。その具体例としては、例えばカルポジイミド化合物 [例えば Ν,Ν -ジシクロへキシルカルボジイミド、 Ν-シクロへキシル -N ' _(4 -ジェチルアミノシクロへ キシル)カルボジイミド、 Ν,Ν' -ジェチルカルボジイミド、 Ν,Ν' -ジイソプロピルカルボジ イミド、 Ν-ェチル -N ' _(3 -ジメチルァミノプロピル)カルポジイミド等]等が挙げられる。
[0094] 本反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない各種の溶媒中で行われる。好適な溶 媒としては、例えば水；メタノール、エタノール、トリフルォロエタノール、エチレングリ コール等のアルコール類；アセトン等のケトン類；ジェチルエーテル、ジォキサン、テト ラヒドロフラン、 1 , 2—ジメトキシェタン、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル 類；クロ口ホルム、塩化メチレン、塩化エチレン等のハロゲン化炭化水素類；酢酸メチ ノレ、酢酸ェチル、酢酸 η—ブチル等のエステル類；その他、ァセトニトリル、 Ν，Ν-ジメ チルホルムアミド、ピリジン等の有機溶媒を挙げることができる。これらの有機溶媒は その 2種以上を混合して用いることもでき、またこれらの有機溶媒と水とを混合して用 レ、ることもできる。尚、使用する Ν-保護基の導入剤が、液状である場合、これらは溶 媒としても機能する。
[0095] 反応温度条件は特に限定されず、冷却下から加熱下の任意の温度条件を採用で きる。好ましい温度条件としては、室温〜 100°Cが挙げられる。反応は上記温度条件 下に約 0.5〜10時間で完結する。
[0096] この方法に従う N -保護基の導入反応は、上述した方法に限定されることなぐ公知 の各種文献に記載の方法に従って実施することも可能である (例えば、 T. W. Green, P. G. M. Wuts著「Protective Groups in Organic SynthesisJ、弟 2片 j¾、 John Wiley & So ns社出版； New York, 1991, P.309- 405参照)。
[0097] く第二工程〉
化合物 (7)又はその塩は、化合物 (6)又はその塩と化合物 (3)又はその塩とを反応さ せることによって製造すること力 Sできる。
[0098] 本反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない各種の溶媒中で行われる。溶媒とし ては、例えば水；メタノール、エタノール、トリフルォロエタノール、エチレングリコール 等のアルコール類；アセトン等のケトン類；ジェチルエーテル、ジォキサン、テトラヒド 口フラン、 1 , 2—ジメトキシェタン、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル類；ク ロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン等のハロゲン化炭化水素類；酢酸メチル、酢 酸ェチル、酢酸 n_ブチル等のエステル類；その他、ァセトニトリル、 N，N-ジメチルホ ルムアミド、ピリジン等の有機溶媒が挙げられる。これらの有機溶媒はその 2種以上を 混合して用いることもでき、またこれらの有機溶媒と水とを混合して用いることもできる 。これらの内ではアセトンが好ましい。
[0099] 化合物 (3)又はその塩は、通常、化合物 (6)またはその塩に対して、 0.8倍モル量から 1.2倍モル量程度の範囲、好ましくは等モル量程度から選択されるのが望ましい。
[0100] 反応温度条件は特に限定されず、冷却下から加熱下の任意の条件を採用できる。
好ましくは、室温〜 100°Cの温度条件を採用できる。反応は該温度条件下に約 0.5〜 10時間で終了する。
[0101] この反応は、適当な塩基の存在下で行うこともできる。該塩基としては、炭酸アル力 リ金属 (例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等)、炭酸水素アルカリ金属 (例えば、炭 酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等)、アルカリ金属水酸化物 (例えば、水酸化ナト リウム、水酸化カリウム等)等の無機塩基、或いはジ—又はトリ—低級アルキルアミン（ 例えば、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン等)、ピリジン、 N-低級アルキル -モルホリン (例えば、 N-メチルモルホリン等)、 DBU(1, 8-ジァザビシクロ [5.4.0]ゥンデ セン -7)、 DABCO (ジァザビシクロ [2.2.2]オクタン等の有機塩基が挙げられる。
[0102] 本明細書にぉレ、て、上記塩基として例示されてレ、る各化合物の「低級」なる語は、 炭素数 1〜5、好ましくは炭素数 1〜4を意味する。
[0103] く第三工程〉
化合物 (7)又はその塩を、 N -保護基の脱離反応に付することにより、化合物 (1)又は その塩を製造することができる。この脱離反応は、加水分解又は還元のような慣用の 方法に従って行われる。 [0104] 加水分解は、好ましくは、塩基又はルイス酸を含む酸の存在下で行われる。好適な 塩基としては、アルカリ金属水酸化物 (例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等)、 アルカリ土類金属水酸化物 (例えば、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等)、ァ ルカリ金属炭酸塩 (例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等)、アルカリ土類金属炭酸 塩 (例えば、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等)、アルカリ金属炭酸水素塩 (例えば 、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等)のような無機塩基;及びトリアルキルアミン (例えば、トリメチルァミン、トリエチノレアミン等)、ピコリン、 1,5-ジァザビシクロ [4.3.0]ノ ン -5-ェン、 1,4 -ジァザビシクロ [2.2.2]オクタン及び 1,8-ジァザビシクロ [5.4.0]ゥンデ 力- 7-ェンのような有機塩基が挙げられる。好適な酸としては、有機酸 (例えば、ギ酸、 酢酸、プロピオン酸、トリクロ口酢酸、トリフルォロ酢酸等)及び無機酸 (例えば、塩酸、 臭化水素酸、硫酸等)が挙げられる。
[0105] ノレイス酸、例えばトリクロ口酢酸、トリフルォロ酢酸等のトリハロ酢酸等を用いる反応 は、好ましくは、カチオン捕捉剤 (例えば、ァニソール、フエノール等)の存在下で行い 得る。
[0106] 本加水分解反応は、反応に悪影響を及ぼさなレ、各種の溶媒、例えば水;メタノール 、エタノール、トリフルォロエタノール、エチレングリコール等のアルコール類；アセトン 等のケトン類；ジェチルエーテル、ジォキサン、テトラヒドロフラン、 1 , 2—ジメトキシェ タン、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル類；クロ口ホルム、塩化メチレン、 塩化エチレン等のハロゲン化炭化水素類；酢酸メチル、酢酸ェチル、酢酸 n—ブチル 等のエステル類；その他、ァセトニトリル、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中 、又はそれらの混合物中で行われる。尚、前記塩基又は酸として液体のものを用いる 場合、これらも溶媒として機能する。反応は、冷却下〜加温下の何れの温度条件下 でも行い得る。
[0107] 還元反応には、化学還元及び触媒還元が含まれる。化学還元で使用される好適な 還元剤としては、金属 (例えば、錫、亜鉛、鉄等)又は金属化合物 (例えば、塩化クロム 、酢酸クロム等)と有機又は無機酸 (例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルォロ酢 酸、 Ρ-トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸等)との組み合わせを例示できる。触媒 還元で使用される好適な触媒としては、白金触媒 (例えば、白金板、白金海綿、白金 黒、コロイド状白金、酸化白金、白金線等)、パラジウム触媒 (例えば、パラジウム海綿 、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム カーボン、コロイド状パラジウム、パラジ ゥム—硫酸バリウム、パラジウム—炭酸バリウム等)、エッケノレ触媒 (例えば、還元ニッ ケル、酸化ニッケル、ラネーニッケル等)、コバルト触媒 (例えば、還元コバルト、ラネー コバルト等)、鉄触媒 (例えば、還元鉄、ラネ一鉄等)、銅触媒 (例えば、還元銅、ラネー 銅、ウルマン銅等)等を例示できる。
[0108] 本還元反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。溶媒として は、例えば水；メタノール、エタノール、トリフルォロエタノール、エチレングリコール等 のアルコール類；アセトン等のケトン類；ジェチルエーテル、ジォキサン、テトラヒドロフ ラン、 1， 2—ジメトキシェタン、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル類；クロ口 ホルム、塩ィ匕メチレン、塩化エチレン等のハロゲンィ匕炭化水素類；酢酸メチル、酢酸 ェチル、酢酸 n_ブチル等のエステル類；その他、ァセトニトリル、 N，N-ジメチルホル ムアミド、ピリジン等の有機溶媒、又はそれらの混合物を利用できる。反応温度は、冷 却から加熱の範囲で任意に選択できる。好ましくは、室温〜 100°Cの温度条件を採用 できる。反応は該温度条件下に約 0.5〜10時間で終了する。
[0109] N-保護基の脱離反応は、上述した方法に限定されず、公知の文献記載の方法に 従って実施することもできる (例えば、 Τ· W. Green, P. G. M. Wuts著「Protective Gro ups in Organic Synthesis]、第 2版、 John Wiley & Sons社出版； New York, 1991， P.30 9-405参照)。
実施例
[0110] 以下、本発明を更に詳しく説明するため、実施例を挙げる。
[0111] 実施例 1
ω ピぺラジン 1 )の f¾
ピぺラジン 6水和物 6.1g (31mmol)をエタノール l lmLに加え、 60°Cまで昇温して溶解 した後、この液中にピぺラジン 2塩酸塩 1水和物 5.6g (31mmol)を加え、同温度で溶解 させて、ピぺラジン 1塩酸塩の生成を確認した。
[0112] このピぺラジン 1塩酸塩の生成は、得られた溶液を一部サンプリングし、濃縮乾固し て得られる結晶を1 H NMR分析 (DMSO-d )することにより確認した。 [0113] (2) 「2- (ジイソプロピル)アミノエチル Ίピぺラジン 2塩酸塩 1水和物の製造
次いで、上記 (1)で調製した溶液中に、 2- (ジイソプロピルァミノ)ェチルクロライド 1塩 酸塩 6.3g (31mmol)を、 60〜70°Cの範囲の加温下に加え、 65°C付近で 1時間、攪拌し た後、得られる反応混合物を 10°C以下まで冷却し、更に 30分以上攪拌して、結晶を 析出させた。
[0114] その後、析出した結晶を濾過により分離し、予め 10°C以下に冷却したエタノール 11 mLにて洗浄し、得られる母液と洗浄液とを合わせて濃縮して、 1_[2- (ジイソプロピル） アミノエチル]ピぺラジン 2塩酸塩 1水和物 9.0g (収率： 94.6%)を得た。
[0115] なお、分離、洗浄した結晶を乾燥することによって、ピぺラジン 2塩酸塩 1水和物 5.1 g (収率： 91.9%)を回収した。
[one] (3 mm
上記 (2)で得た 1-[2 -(ジイソプロピル)アミノエチル]ピぺラジン 2塩酸塩 1水和物 5g (16 mmol)を、イソプロピルアルコール 50mLに加え、還流温度まで昇温して溶解させた。 溶解を確認後、 10°C以下まで冷却し、 2時間以上放置した。その後、析出した結晶を 分離し、予め冷却したイソプロピルアルコール 5mLを用いて洗浄し、 60°Cで乾燥して 、精製された 1_[2- (ジイソプロピル)アミノエチル]ピぺラジン 2塩酸塩 1水和物 4.5g (収 率： 89%)を得た。
[0117] 得られた化合物 (結晶)の融点 (mp.)及び1 H NMR分析結果は、次の通りである。
[0118] mp.： 195°C (分解）
¾ NMR (DMSO-d ) : δ (ppm)= 9.62 (1Η， br.s), 9.37 (2Η， br.s), 3.63 (2Η, m), 3.1
6
2 (2H, t, J = 6.43 Hz), 3.01-3.05 (4H, m)， 2.75 (2H， t, J = 6.43 Hz), 2.70- 2.74(4H, m), 1.31 (12H, d, J = 6.53 Hz)。
[0119] (4-1) i斿离 H の )の言周製
上記 (3)で精製した化合物 2g(6.6mmol)を、予め、水酸化ナトリウム 0.55g (14mmol)を メタノール lOmLに加えて 40°C以下で 30分間攪拌することにより調製した溶液中に添 加し、得られる混合物を約 40°Cで 2時間攪拌した。その後、反応混合物を室温まで冷 却し、析出した結晶を濾過して分離し、メタノール 4mLで洗浄した。
[0120] 母液と洗浄液とを合わせて減圧濃縮し、メタノールを除去した後、濃縮液に、酢酸 ェチル 14mL及び無水硫酸マグネシウム 0.4gを加えて、室温で 30分間攪拌し、不溶物 を吸引濾去し、酢酸ェチル 4mLで洗浄し、得られる濾液と洗浄液とを合わせて減圧 濃縮して、 1_[2- (ジイソプロピル)アミノエチル]ピぺラジン 1.3g (収率： 94.8%)を得た。
[0121] 得られた化合物の沸点 (bp.)及び1 H NMR分析結果を次に示す。
[0122] bp. : 82-89°C/0.3mmHg
'Η NMR (CDC1 ) : δ (ppm)= 2.98 (2H, m), 2.87-2.91 (4H, m), 2.53-2.59 (2H, m),
3
2.45 (4H, m), 2.33-2.38 (2H, m), 1.00 (12H, d， J = 6.52 Hz)。
[0123] (4-2) 离开 のィ の fa製
予め、水酸化ナトリウム 2.76g (69mmol)をメタノール 50mLに加えて 40°C以下で 30分 間攪拌することにより調製した溶液中に、上記 (3)と同様にして精製した化合物 10g(32 .9mmol)を添カ卩し、約 40°Cで 2時間攪拌した。その後、反応混合物を室温まで冷却し、 析出した結晶を濾過して分離し、メタノール 20mLで洗浄した。
[0124] 母液と洗浄液とを合わせて減圧濃縮し、メタノールを除去した後、濃縮液を酢酸ェ チル 150mLで抽出し、酢酸ェチル層を食塩水 30mLで洗浄し、この洗浄操作を 3回繰 り返した。その後、得られる酢酸ェチル層に無水硫酸マグネシウム 2gを加えて、室温 で 30分間攪拌し、不溶物を吸引濾去し、酢酸ェチル 20mLで洗浄し、得られる濾液と 洗浄液とを合わせて減圧濃縮して、 1_[2- (ジイソプロピル)アミノエチル]ピぺラジン 6.5 2g (収率： 93.0%)を得た。
[0125] 得られた化合物の沸点 (bp.)及び1 H NMR分析結果を次に示す。
[0126] bp. : 82-89°C/0.3mmHg
'Η NMR (CDC1 ) : δ (ppm)= 2.98 (2H, m), 2.87—2.91 (4H, m), 2.53-2.59 (2H, m),
3
2.45 (4H, m), 2.33-2.38 (2H, m), 1.00 (12H, d， J = 6.52 Hz)。
[0127] 実施例 2
ω ピぺラジン 1 )の f¾
ピぺラジン 4.8g (56mmol)をエタノール 10mLに加えて 40°C付近まで昇温して溶解さ せた。得られた溶液を冷却後、これに濃塩酸 4.6mL (56mmol)をカ卩えて、ピぺラジン 1 塩酸塩の生成を確認した。
[0128] このピぺラジン 1塩酸塩の生成は、得られた溶液を一部サンプリングし、濃縮乾固し て得られる結晶を1 H NMR分析 (DMSO-d )することにより確認した。
6
[0129] (2) 「2- (ジイソプロピル)アミノエチル Ίピぺラジン 2塩酸塩 1水和物の製造
次いで、上記ヒドラジン 1塩酸塩の溶液中に、 2- (ジイソプロピルァミノ)ェチルクロラ イド 1塩酸塩 5.7g (28mmol)を、 60〜70°Cの範囲の加温下に加え、 65°C付近で 1時間 攪拌した後、 10°C以下まで冷却して更に 30分以上攪拌して、結晶を析出させた。
[0130] その後、析出した結晶を濾過により分離し、予め 10°C以下に冷却したエタノール 10 mLを用いて洗浄し、得られる母液と洗浄液とを合わせて濃縮して、 1_[2- (ジイソプロ ピル)アミノエチル]ピぺラジン 2塩酸塩 1水和物 8.4g (収率： 98.0%)を得た。
[0131] なお、分離、洗浄した結晶を乾燥することによって、ピぺラジン 2塩酸塩 1水和物 4.9 g (収率： 97.9%)を回収した。
[0132] (3 m F m ,
上記 (2)で得た 1-[2 -(ジイソプロピル)アミノエチル]ピぺラジン 2塩酸塩 1水和物につ いて、実施例 1の（3)、（4-1)及び (4-2)と同様に精製及び遊離化を実施して、精製され た目的化合物及び遊離形態の目的化合物を、同様の高収率にて収得した。
[0133] 精製された化合物 (結晶)及び遊離形態の化合物は、実施例 1と同様にして確認、 同定された。
[0134] 実施例 3
ピぺラジン 6水和物 20g (103mmol)を水 30mLに加え、 50°C付近で溶解させた後、こ れに濃塩酸 8.6mL (103mmol)を加えて 30分間攪拌した。
[0135] 次いで、得られた反応混合物中に 2- (ジイソプロピルァミノ)ェチルクロライド 1塩酸塩
10.3g(51.5mmol)を加えて、 70°C付近で 1時間攪拌した。
[0136] 得られた反応混合物を室温まで冷却した後、予め水酸化ナトリウム 17.3g(433mmol) を水 35mLに溶解させることにより調製した水溶液をカ卩え、さらに食塩 13gを加えて 20 分間攪拌した。得られた溶液をトルエン lOOmLで抽出する操作を 2回行った後、トノレ ェン層を飽和食塩水 50mLで 3回洗浄した。その後、得られたトルエン層に無水硫酸 ナトリウムを加え、ろ過した後、トルエン層を減圧濃縮して、 1_[2- (ジイソプロピル)アミ ノエチル]ピぺラジン 10.0g(90.9%)を得た。
[0137] 実施例 4 ピぺラジン 6水和物 30g(154mmol)とピペラジン 2塩酸塩 1水和物 27.3g(154mmol)とを 水 lOOmLにカ卩え、 65°C付近で 30分間攪拌した後、 50°C付近まで冷却した。
[0138] 次いで、得られた反応混合物中に 2- (ジイソプロピルァミノ)ェチルクロライド 1塩酸塩
30.8g(154mmol)を加えて、 70°C付近で 1時間攪拌した。
[0139] 得られた反応混合物を室温まで冷却した後、予め水酸化ナトリウム 25.8g(645mmol) を水 70mLに溶解させることにより調製した水溶液をカ卩え、さらに食塩 40gを加えて 30 分間攪拌した。得られた溶液をトルエン 250mLで抽出する操作を 2回行った後、トノレ ェン層を飽和食塩水 120mLで 3回洗浄した。その後、得られたトルエン層に無水硫酸 ナトリウムを加え、ろ過した後、トルエン層を減圧濃縮して、 1_[2- (ジイソプロピル)アミ ノエチル]ピぺラジン 30.0g(96.5%)を得た。
[0140] 製造例 1
ト「2- (ジイソプロピル)アミノエチル 1ピぺラジンの製法 (第二製诰法）
(1) l-(t-ブトキシカルボニル)ピぺラジンの製造
ピぺラジン 6水和物 500g(5.8mol)をイソプロピルアルコール 1Lに加え、室温にて攪拌 下、このものにジ -t-ブチルジカルボネート (BOC)187.25g(0.86mol)をイソプロピルァ ルコール 700mLに溶力 た溶液を 3時間かけてゆっくり滴下した。滴下終了後、混合 物を 1時間攪拌した。その後、こはく酸 202.75gをイソプロピルアルコール 500mLに溶 力 た溶液を混合物に加えて更に 2時間攪拌した。反応混合物中から不溶物を濾去 した後、母液を減圧濃縮した。残渣に塩化メチレン 1Lをカ卩え、 10%炭酸ナトリウム水溶 液で洗浄後、塩化メチレン層に無水硫酸ナトリウムをカ卩えて乾燥した。不溶物を濾過 後、濾液を減圧濃縮し、真空乾燥して、ト (t-ブトキシカルボニル)ピぺラジン 154.3g( 原料ジ -t -ブチルジカルボネートから計算した収率： 97%)を得た。このものは下記 NMR 分析結果から同定された。
[0141] 'Η NMR (CDC1 ) : δ (ppm) = 3.37—3.40 (4Η, m)、 2.79-2.82 (4H, m)、 1.46 (9H, s)
[0142] (2) l_(t -ブトキシカルボニル) -4-「2 -(ジイソプロピル)アミノエチル 1ピぺラジンの製 造
上記 (1)で得た l-(t -ブトキシカルボニル)ピぺラジン 150g(0.805mol)と、 2 -(ジイソプロ ピルァミノ)ェチルクロライド 1塩酸塩 185g(0.926mol)とを、アセトン-水混液 (容積比 1 : 1) 2Lに加え、混合物を攪拌下に、このものに更に炭酸カリウム 268g(1.94mol)をゆっくり と加えて室温で一夜攪拌した。アセトンを留去した後、反応混合物を酢酸ェチル 1L で抽出し、酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 不溶物を濾過後、濾液を減圧濃縮し、真空乾燥して、 l_(t-ブトキシカルボニル) -4-[2 - (ジイソプロピル)アミノエチル]ピぺラジン 249.3g (収率： 99%)を得た。このものは、次の NMR分析結果から同定された。
[0143] 'Η NMR (CDC1 ) : δ (ppm) = 3.41-3.46 (4Η, m)、 2.92-3.03 (2H, m
3 )、 2.53-2.58 (
2H, m)、 2.41-2.44 (4H, m)、 2.34-2.38 (2H, m)、 1.45(9H, s)、 1.00 (12H, d, J = 6.53
Hz)。
[0144] (3) 1_「2 -(ジイソプロピル)アミノエチル Ίピぺラジンの製诰
上記 (2)で得たト (t -ブトキシカルボ二ル)- 4_[2- (ジイソプロピル)アミノエチル]ピペラ ジン 100g(0.319mol)に、メタノール 1.2Lを加え、室温、攪拌下に更に濃塩酸 200mLを カロえた。その後、還流下に 4時間攪拌を続けた。室温に戻し、反応混合物に炭酸ナト リウム 230g(2.17moL)をゆっくり 4回に分けて加え、更に室温で 4時間攪拌した。その後 、反応混合物に無水硫酸ナトリウム 200gを加えて 1時間攪拌した。反応混合物中から 不溶物を濾去した後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣に、酢酸ェチル 1Lと無水 硫酸ナトリウム 100gとを加え、析出した無機物を濾去した。濾液を、 NHシリカゲル (「ク 口マトレックス NH_DM1020」、富士シリシァ化学株式会社製)約 50gを用いてカラム濾 過 (塩を除く)した。得られた濾液を濃縮し、これに炭酸ナトリウム 0.3gをカ卩えた後、蒸 留して、 1-[2- (ジイソプロピル)アミノエチル]ピぺラジン 42g (収率： 62%)を得た。
産業上の利用可能性
[0145] 本発明は、抗喘息薬等の種々の医薬、農薬等の合成中間体として有用なピペラジ ン誘導体を高収率で効率的に合成する方法を提供するものであり、該方法は、特に 医薬品製造分野において有利に実施することができる。

Claims

請求の範囲 一般式 [化 1]
(1 )
Figure imgf000026_0001
[式中、 Aは低級アルキレン基を示す。 ]
で表される化合物又はその塩の製造方法であって、式
[化 2]
/ ~ \
HN NH · XH (2)
[式中、 XHは塩を形成する有機酸又は無機酸を示す。 ] で表されるピぺラジンの単塩と、一般式
[化 3]
Figure imgf000026_0002
[式中、 Aは前記と同じであり、 Yは酸残基を示す。 ]
で表される化合物又はその塩とを反応させる工程を含む方法。
[2] 式
[化 4]
Figure imgf000026_0003
[式中、 XHは塩を形成する有機酸又は無機酸を示す。 ] で表されるピぺラジンの単塩と、一般式
[化 5] Y-A-N
[式中、 Aは低級アルキレン基を示し、 Yは酸残基を示す。 ]
で表される化合物又はその塩とを反応させて、一般式
[化 6]
HN ,N- A— N (1 )
Figure imgf000027_0001
[式中、 Aは前記に同じ。 ]
で表される化合物の塩を得る、請求項 1に記載の方法。
[3] 請求項 2に記載の方法によって得られる一般式（1)で表される化合物の塩を、更に脱 塩反応させて一般式 (1)で表される化合物を得る、請求項 1に記載の方法。
[4] 請求項 2に記載の方法によって得られる一般式（1)で表される化合物の塩を、更に精 製後、脱塩反応させて一般式 (1)で表される化合物を得る、請求項 1に記載の方法。
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