CZ305317B6 - Způsob přímé mono-N-substituce piperazinu - Google Patents

Abstract

Řešení poskytuje způsob přímé mono-N-substituce piperazinu v synteticky významných výtěžcích v jednoduchém provedení, při němž se připraví piperazin-1-iový kation, a následně za katalýzy sloučeninou d-kovu, hliníku či ceru reaguje piperazin-1-iový kation za podmínek aza-Michaelovy adice s elektrofilním činidlem, s výhodou v molárním poměru piperazin-1-iového kationtu k elektrofilnímu činidlu v rozmezí 1:1 až 1:1,4.

Description

Vynález se týká způsobu přímé mono-N-substituce piperazinu, při které vznikají mono-Nsubstituované piperazinové stavební bloky pro farmaceutický výzkum a průmysl léčiv.

Dosavadní stav techniky

Piperazin a jeho deriváty jsou součástí mnoha významných léčiv se širokým spektrem léčebných účinků (Vieth, M., Siegel, M. G., Higgs, R. E., Watson, I. A., Robertson, D. H., Savin, K. A., Durst, G. L., Hipskind, P. A.: J. Med. Chem. 2004, 47, 224.), jako jsou např. psychofarmaka Amoxapin a Clozapin, Sildenafil (Viagra, původně léčivo pro kardiovaskulární choroby), Imatinib - lék na leukémii, a Buclizin - antihistaminikum, antiemetikum a anticholinergikum.

Základními mono-N-substituovánými stavebními bloky pro celou oblast chemie piperazinu jsou 1-benzyl-, 1-terč-buty loxy karbony 1-, 1-methoxykarbonyl-, resp. 1-ethoxykarbonylpiperazin, které obsahují chemicky odbouratelné chránící skupiny. Reakcí uvedených mono-N-derivátů piperazinu s dalšími elektrofilními činidly, jako jsou alkylační, acylační a další podobná činidla, na dusíkovém atomu N-4 piperazinové molekuly, je pak možné piperazin dále derivatizovat a v následném kroku pak z atomu dusíku N-l chránící benzylovou, terc.-butyloxykarbonylovou, methoxykarbonylovou nebo ethoxykarbonylovou skupinu vhodným reagentem odstranit a uvolnit tak dusík N-l pro další reakce. Tento proces je/byl nezbytný zejména z toho důvodu, že piperazin reaguje, i když až v trojnásobném molámím přebytku, s elektrofily na obou svých dusíkových atomech za vzniku di-l,4-symetricky substituovaného piperazinu, a kdy v reakční směsi jsou zastoupeny jak nežádoucí di-l,4-symetricky substituovaný, tak i požadovaný 1monosubstituovaný piperazin, ale také nezreagovaný piperazin. Následkem je pak nutnost separace požadovaného 1-monosubstituovaného produktu od ostatních dvou, což často nebývá jednoduché, a 1-monosubstituovaný piperazin je pak velmi často získán ve výtěžcích pod 50 %, tedy v synteticky málo významných nebo dokonce chabých výtěžcích (terminologie převzata z Vogel, A. I., Tatchell, A. R., Fumis, B. S., Hannaford, A. J. and P. W. G. Smith: VogeVs textbook of practical organic Chemistry, 5. vydání, Longman Group 1989, str. 33). To přináší celkově nepříznivou ekonomickou bilanci syntézy 1-substituovaných piperazinů, vznik odpadů a tím také negativní environmentální dopady, což se odráží i ve vysoké ceně piperazinových derivátů v komerční nabídce, např. (Sigma-Aldrich ChemFiles, 2005, 5.).

Propracovaná ověřená syntéza 1-benzylpiperazinu poskytující produkt v excelentních výtěžcích je popsána v Organic Syntheses (Org. Synth. 1973, Coll. Vol. 5, 88), podle které reagují hexahydrát piperazinu, dihydrát piperazin-l,4-diium dichloridu a benzyl chlorid v ekvimolámím poměrech v bezvodém ethanolu při teplotě 65 °C, celkově tedy piperazinová sloučenina reaguje ve 100 % molámím přebytku, po dobu celkově 30 min, po ochlazení reakční směsi je odděleno 97 až 99 % dihydrátu piperazin-l,4-diium dichloridu, vloženého do reakce. Produkt je pak ve filtrátu převeden jeho nasycením chlorovodíkem na l-benzylpiperazin-l,4-diium dichlorid a po přečištění izolován ve výtěžku 93 až 95 %.

Nevýhodou uvedeného postupu je používání bezvodého ethanolu a především skutečnost, že dihydrát piperazin-l,4-diium dichloridu zpětně izolovaný z reakční směsi s 97 až 99% výtěžkem je odpadem, i když recyklovatelným. Uvedený postup s obdobnými výsledky pak byl použit vpracech (Okamura, N., Habay, S. A., Zeng, Joanne, Chamberlin, A. R., Reinscheid, R. K.: Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2008, 325, 893; Zlatoidsky, P., Maliar, T.: European Journal of Medicinal Chemistry, 1996, 31, 669.). Peterson a spolupracovníci (Peterson, Q. P., Novotný, C. J., Hergenrother, P. J., Hsu, D. C., Goode, D.R., Totten, R. K.: Journal of Medicinal Chemistry, 2009, 52, 5721; a W02010/91382 (2010).) tvrdí, že 2,5 h varem piperazinu

- 1 CZ 305317 B6 a benzylchloridu v tetrahydrofuranu, přítomnost báze, jiných aditiv ani žádné další podrobnosti neuvádějí, připravili 1-benzylpiperazin jako volnou bázi ve výtěžku 91, resp. 90 %. Tuto informaci je ale potřeba brát s reverzou, protože při reakci vzniká chlorovodík, který jak s piperazinem, tak i produktem, vytvářejí v dioxanu nerozpustné hydrochloridy, kdy by nebyly bez přítomnosti báze možná plná konverze piperazinu na produkt a výsledek by se měl v ideálním případě pohybovat do 50 %.

Proto také byl 1-benzylpiperazin připraven podle patentu (Li, J., Gao, K., Lu, N. (CSPC Zhongqi Pharmaceutical Technology a Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry): EP 2311828 (2011).) ve dvoufázovém systému voda-benzen v přítomnosti hydroxidu draselného a hexadecyltrimethyl-amonium bromidu jako katalyzátoru fázového přenosu reakcí hexahydrátu piperazinu s benzyl-chloridem v molárním poměru 3:1 tříhodinovým varem ve finálním výtěžku kolem 80 %. Nevýhodou postupu je používání vysoce toxického benzenu. Příprava l-terc.-butyloxykarbonylpiperazinu, dále jen 1-Boc-pip, nejčastěji laboratorně a také průmyslově využívaného stavebního bloku pro chemii piperazinu, je popsána ve více než 63 literárních sděleních a patentech. Pokud vezmeme v úvahu přímé zavedení pouze jedné Boc-skupiny do molekuly piperazinu s výtěžky 1-Boc-pip nad 50 %, při zavedení dvou Boc-skupin je pak z 1,4-di-Boc-pip potřeba selektivně odbourat jednu ze dvou Boc-skupin na 1-Boc-pip, což je nevýhodné, můžeme uvést přípravu 1-Bop-pip v iontové kapalině reakcí piperazinu s di-terc.-butyl-dikarbonátem, (Boc)₂O, v ekvimolámím poměru při teplotě cca 30 °C ve výtěžku 98 % (Sunitha, S., Kanjilal, S., Reddy, P. S., Prasad, R. Β. N.: Tetrahedron Letters, 2008, 49, 2527.), dále reakcí obou komponent s 10 % molárním přebytkem (Boc)₂O v dichlormethanu v přítomnosti silikagelu funkcionalizovaného 3-sulfonylpropylovou skupinou ve výtěžku 94 % (Das, B., Venkateswarlu, K., Krishnaiah, M., Holla, H.: Tetrahedron Letters, 2006, 47, 7551.), reakci obou komponent v poměru cca 2,5:1 ve směsi voda-terc.-butylalkohol v přítomnosti hydroxidu sodného s výtěžkem 86,5 % (Sundaresan, K., Raikar S. N., Sammeta S. R., Prabhu G., Subramanya H. S., Bischoff A. (Forest Laboratories Holdings): US 2009/239848 (2009).), v dioxanu nebo v dichlormethanu ve výtěžcích 83 až 50 % (Boschi, D., Stilo, A. D., Fruttero, Roberta, Medana, C., Sorba, G., Gasco, A.: Archiv der Pharmazie (Weinheim, Germany), 1994, 661; Loewik, D. W. Ρ. M., Lowe, C. R.: European Journal of Organic Chemistry, 2001, 2825; Moussa, I. A., Banister, S. D., Beinat, C., Reynolds, A. J.; Kassiou, M., Giboureau, N.: Journal of Medicinal Chemistry, 2010, 53, 6228; Varala, R., Nuvula, S., Adapa, S. R., Journal of Organic Chemistry, 2006, 71, 8283; Tahtaoui, C., Parrot, Isabelle, Klotz, P., Guillier, F., Galzi, J.-L., Hibert, M., Ilien, Brigitte: Journal of Medicinal Chemistry, 2004, 47, 4300; a další citace v odkazech uvedené). Nevýhodou uvedených postupů je buď použití tetrahydrofuranu, který vytváří na vzduchu vlivem světla vysoce explozivní peroxidy, nebo dichlormethanu, který je jak silně těkavý, tak i silně ekotoxický, a proto se výhledově uvažuje o jeho vyřazení jako rozpouštědla zejména pro průmyslové použití.

Přímé zavedení methoxykarbonylové nebo ethoxykarbonylové funkční skupiny najeden dusíkový atom piperazinu ve výtěžku 37 %, resp. 47 % reakcí piperazinu s příslušným alkylchlorformiátem ve vodě při pH 3 je popsáno v (Stewart, H. W., Turner, R. J., Denton, J. J., Kushner, S., Brancone, L. M., McEwen, W. L., Hewitt, R. I., Subbarow, Y.: Journal of Organic Chemistry, 1948, 13, 134), vyšších výtěžků bylo dosaženo postupem uvedeným v patentech (Taveras, A. G., Cynthia J. Aki, Bond, R. W., Chao, J., Dwyer, M., Ferreira, J. A., Chao, J., Yu, Y., J. Baldwin, J. J., Kaiser, B., Li, G., Merritt, J. R., Biju, P. J., Nelson Jr., K. H., Laura L. Rokosz, Jakway, J. P., Lai, G., Wu, M., Hecker, E. A., Lundell, D., Fine, J. S. (Schering Corporation a Pharmacopeia, lne.): US 2004/0147559 (2004); Taveras, A. G.; Chao, J., Buu, P., Yu, Y., Fine, J. S., Hipkin, W., Aki, Cynthia, Merritt, J. R., Li, G., Baldwin, J. J., Lai, G., Wu, M., Hecker, E. A. (Pharmacopeia, lne.): WO 2004/033440 (2004); Taveras, A. G., Cynthia J. Aki, Bond, R. W., Chao, J., Dwyer, M., Ferreira, J. A., Chao, J., Yu, Y., J. Baldwin, J. J., Kaiser, B., Li, G., Merritt, J., Dwyer, M., Ferreira, J. A., Chao, J., Yu, Y., J. Baldwin, J. J., Kaiser B., Li, G., Merritt, J. R., Biju, P. J., Nelson Jr., K. H., Laura L. Rokosz, Jakway, J. P., Lai, G., Wu, M., Hecker, E. A., Lundell, D., Fine, J. S. (Schering Corporation) US 2004/0106794 (2004).), kdy reagoval methyl-, n-propyl- a isopropyl-chlorformiát s piperazinem v molárním poměru cca 1:5 v dichlormethanu při teplotě místnosti po dobu cca 30 min. a po zpracování reakční směsi byl připraven 1-alkoxykarbonyl-2CZ 305317 B6 píperazin ve výtěžcích: methyl - 54 %, n-propyl - 17 %, isopropyl - 69%. Shodně reagoval piperazin s Ν,Ν-dimethylkarbamoyl chloridem, kdy l-(N,N-dimethylkarbamoyl)piperazin byl připraven ve špatném výtěžku 13 %. Za stejných podmínek je v uvedených patentech popsána také syntéza 1-methansulfonylpiperazinu ve výtěžku pouhých 11 procent, kdy reagoval methansulfonylchlorid s piperazinem rovněž v molámím poměru cca 1:5 v dichlormethanu. 1Benzensulfonylpiperazin byl připraven reakcí benzensulfonyl chloridu s piperazinem v molámím poměru cca 1:3 ve vodném roztoku kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 1M v přítomnosti acetonitrilu ve výtěžku pouhých 9,4 %, shodně také 1-fenyloxykarbonylpiperazin ve výtěžku 18 %, použit byl fenyl-chlorformiát.

V patentu (Société Orsymonde: FR 2134218 (1972).) je popsána mono-N-substituce piperazinu

2-N,N-diethylaminoethylchloridem v dioxanu při teplotě 60 až 70 °C po dobu 4 h, když se produkt l-(2-N,N-diethylaminoethyl)piperazin jako nerozpustný hydrochlorid vylučoval z roztoku a nemohl reagovat do druhého stupně. Výtěžky nejsou uvedeny. Nevýhodou tohoto řešení je použití hepatotoxického a vysoce výbušné peroxidy tvořícího dioxanu.

V patentu Akihiro, Y., Nobuhisa, F., Tetsuyuki, U. (Otsuka Pharma Co.): WO 2006/137335 (2006) použili výše uvedenou metodu popsanou v Organic Syntheses k přípravě mono-Nsubstituovaných piperazinů nesoucích delší alkan-alfa,omega-diylovou skupinu zakončenou Ν,Ν-diisopropylaminovou skupinou a to reakcí solí piperazin-l-ia s N,N-diisopropylaminoalkyl chloridem, bromidem apod. varem v nižším alkoholu, výtěžky nejsou uvedeny. Zlatoidský a Maliar (Zlatoidský, P., Maliar, T.: European Journal of Medicinal Chemistry, 1996, 31, 669) použili tuto metodu u mono-N-substituce piperazinu v sérii alkylačních reakcí, kdy izolovali 1alkylsubstituované piperaziny jako volné báze ve výtěžcích 53 až 78 %.

Přímé mono-N-acylační reakce poskytující pouze 1-acylpiperaziny ve výtěžcích nad 50 % a využívající běžně průmyslově dostupné acylační reagenty, tj. chloridy nebo anhydridy karboxylových kyselin, nejsou příliš známé. Buď jsou popsány acylace 1-substituovaných piperazinů s chránicí benzylovou nebo Boc-skupinou, nebo se používají acylační činidla typu O-acylovaných fenolů, Ν,Ν'-diacylimidazolonů, N-acylimidazolů, N-acylovaného dinitrilu imidooctové kyseliny apod., s nevýhodou provádění reakcí v dichlormethanu nebo jiných chlorovaných uhlovodících. Excelentně dosahované výtěžky v těchto případech ale nemohou ostatní negativa předčít. V patentu (Baitzly, R., Lorz, E. (Burroughs Wellcome Co.): US 2 436 685 (1948).) se uvádí příklady mono-N-acylací piperazinu různými acylačními činidly v různých typech rozpouštědel, jako jsou směsi alkohol-voda, dioxan-voda, kyselina octová, bližší podrobnosti, jako je identita produktů ajejich výtěžky, ale patent neuvádí. V práci (Li, A., Wang, X., Yue, C.-Q., Ye, J., Li, C.-L., Li, R.-T.: Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2007, 17, 5078) bez podrobnosti autoři uvádějí mono-N-benzoylaci piperazinu benzoylchloridem v kyselině octové ve výtěžku 56 %. Acetylace aminů včetně piperazinu iniciovaná mikrovlnami na bazické alumině dopované pyridinem bez rozpouštědla je uvedena v práci (Paul, S., Nanda, P., Gupta, R., Loupy, A.: Tetrahedron Letters, 2002, 43, 4261.) se 75 % výtěžkem 1-acetyl-piperazinu. Pro průmyslové využití ale takový přístup není v současnosti výhodný.

Důležitými produkty v piperazinové chemii jsou mono-N-substituované piperaziny nesoucí na atomu dusíku ethan-l,2-diylovou, 2-methylpropan-l,2-diylovou nebo ethen-l,2-diylovou skupinu apod. zakončenou silně elektroakceptomím substituentem, jako je nitril, alkoxykarbonyl, formyl, oxoalkyl apod., které jsou v principu připravitelné aza-Michaelovými adičními reakcemi piperazinu na aktivovanou násobnou C-C vazbu (nitril, estery, amidy akrylové kyseliny, akrolein, vinylketony, alkynkarboxyláty apod.). Stávající řešení spočívají vtom, že se mono-Nprodukty aza-Michaelových adičních reakcí na dusíku piperazinu získávají více stupňovými syntetickými procesy, tedy přes 1-benzylpiperazin nebo 1-Boc-piperazin, které reagují se sloučeninami s aktivovanou násobnou C-C vazbou, kdy v dalším syntetickém stupni je chránicí benzylová nebo Boc-skupina z meziproduktu odstraněna vhodným činidlem. Tento postup je nutný proto, že přímou reakcí piperazinu se sloučeninami s aktivovanou násobnou C-C vazbou vznika-3 CZ 305317 B6 la neselektivně směs mono- a disubstituovaného piperazinu a požadovaný monosubstituovaný produkt byl izolován ve špatných výtěžcích.

Jak vyplývá z uvedeného přehledu, jedinými produkty přímé mono-N-substituce piperazinu poskytující produkty ve vysokých až excelentních výtěžcích, jsou reakce poskytující 1-benzyl a 1-Boc-piperazin, jejichž nevýhody jsou uvedeny výše, a oba tyto mono-N-substituované deriváty piperazinu nejsou do řešení podle vynálezu zahrnuty.

Podstata vynálezu

Předmětem předkládaného vynálezu je způsob přímé mono-N-substituce piperazinu, jehož podstata spočívá v tom, že se připraví piperazin-l-iový kation, a následně se za katalýzy sloučeninou d-kovu, hliníku či ceru ponechá reagovat piperazin-liový kation ve formě soli vybrané ze skupiny zahrnující chlorid, bromid, jodid, 4-toluensulfonan, benzensulfonan, s výhodou chlorid, v roztoku C,-C₃ alkoholu (C,-C₃ alkoholem může být methanol, ethanol, n-propanol nebo isopropylalkohol), za podmínek aza-Michaelovy adice s elektrofilním činidlem, kterým je aktivovaný alken nebo alkyn vybraný ze skupiny zahrnující (Ci-C₂)alkyl-akrylát, (Ci-C₂)alkyl-methakrylát, (Ci-C₂)alkyl-propynoát, di(Cj—C₂)alkyl—1,4— butyndioát, (C!-C₂)alkyl-(2E)-3-fenylprop-2-enoát, propennitril, akrylamid, propenal, methylvinylketon, ethyl-vinylketon, n-propyl-vinylketon, isopropyl-vinylketon, n-butyl-vinylketon, isobutyl-vinylketon, terc.-butyl-vinylketon, benzyl-vinylketon, cyklopent-2-en-l-on, cyklohex-2-en-1-on.

Ve výhodném provedení vynálezu je molámí poměr piperazin-l-iového kationtu kelektrofilnímu činidlu 1:1 až 1:1,4, výhodněji 1:1,1 až 1:1,4.

Piperazin-l-iovou sůl lze připravit známými způsoby, například smícháním piperazinu se silnou kyselinou v molámím poměru blízkém 1:1, rozpuštěním piperazinu v nižší karboxylové kyselině, jako je ethanová nebo propanová kyselina, nebo smícháním piperazinu s piperazin-l,4-diovou solí silné kyseliny v ekvimolámím poměru v roztoku polárního rozpouštědla, nejlépe v roztoku protického rozpouštědla. Snadno vzniká monoprotonovaný kation, neboť u piperazinu je pK_bi=4.18 (monoprotonace), pK_b2=8.32 (diprotonace) (Bjerrum, J.: Stability Constants, Chemical Society, London 1958).

Uvedené reakce s výhodou probíhají při teplotách v rozmezí 10 °C až teplota varu použitého rozpouštědla.

Sloučenina d-kovu, hliníku či ceru, která katalyzuje mono-N-substituci piperazinu, je s výhodou vybrána ze skupiny zahrnující síran měďnatý, chlorid měďnatý, octan měďnatý, bis—acetylacetonát měďnatý, jodid měďný, kyanid měďný, chlorid železitý, síran železnatoamonný, síran železnatý, chlorid čeřitý, síran čeřitý, síran hlinitý, a d-kov, vybraný ze skupiny měď, železo a cer a hliník, v kladném oxidačním stavu vázaný na organickém katexu s karboxylátovou nebo sulfonátovou funkční skupinou, případně v přítomnosti koordinovaného aniontového a/nebo neutrálního a/nebo smíšeného ligandu.

Vhodné d-kovy a vhodné ligandy pro kladně nabité komplexy, i jejich příprava, jsou popsány v PV 2011-799 (Pazdera, P., Zberovská, B., Němečková, D., Datinská, V., Šimbera, J. (Masarykova univerzita): Katalyzátor pro chemické syntézy na bázi komplexu d-kovu a způsob jeho přípravy, datum podání 8. 12. 2011).

S výhodou je organickým katexem s karboxylátovou nebo sulfonátovou funkční skupinou pro imobilizaci kovu polyakrylátový nebo polymethakrylátový katex makroporézního nebo gelového typu, s výhodou o minimální celkové kapacitě 3,0 až 4,5 mol/litr, a sulfonátový katex kopolyme-4CZ 305317 B6 ru styren-divinylbenzen makroporézního nebo gelového typu, s výhodou o minimální celkové kapacitě 1,5 až 2,0 mol/litr.

Katalyzátor se s výhodou použije v množství do 20 % mol vzhledem k piperazin-l-ionovému kationtu.

Ve výhodném provedení vynálezu je kov, vybraný ze skupiny měď, železo, cer, hliník, v kladném oxidačním stavu, vázaný na organickém katexu s karboxylátovou nebo sulfonátovou funkční skupinou v přítomnosti koordinovaného aniontového a/nebo neutrálního a/nebo smíšeného ligandu, vybraného ze skupiny zahrnující fluorid, chlorid, bromid, jodid, kyanid, kyanát, thiokyanát, hydroxid, acetát, trifluoracetát, formiát, methansulfonát, trifluormethansulfonát, vodu, methanol, amoniak, 1,2-ethylendiamin, 1,3-propylendiamin, N,N,N',N'-tetramethyl-l,2-ethylen-diamin, N,N,N',N'-tetramethyl-l,3-propylendiamin, pyridin, 2,2'-bipyridin, 1,10-fenanthrolin, trifenylfosfin, tri(n-butyl)fosfin, trifenylfosfit, trimethylfosfit, triethylfosfít, glycinát, alfa-alaninát, betaalaninát, prolinát, salicylát, diacetylglyoximát, l-nitroso-2-naftoát, acetylacetonát, 1,1,1,5,5,5hexafluoracetylacetonát, dipivaloylmethanoát, dibenzoylmethanoát, monokarbanion methylacetoacetátu, monokarbanion ethyl-acetoacetátu.

Aniontový a/nebo neutrální a/nebo smíšený ligand se s výhodou použije v množství do 10 % mol vzhledem k množství použitého kovu.

Předmětem předkládaného vynálezu je tedy způsob přímé mono-N-substituce piperazinu, jehož podstata spočívá v tom, že se připraví piperazin-l-iový kation, a následně za katalýzy sloučeninou d-kovu, hliníku či ceru reaguje piperazin-l-iový kation s elektrofilním činidlem, s výhodou v molámím poměru piperazin-l-iového kationtu k elektrofilnímu činidlu 1:1 až 1:1,4, výhodněji 1:1,1 až 1:1,4. Za uvedených podmínek podle vynálezu vznikají velmi výhodně mono-Nsubstituované deriváty piperazinu s vysokou regioselektivitou a tím také s vysokým výtěžkem, zejména proto, že vstupující elektrofilní reagent snižuje reaktivitu druhého atomu dusíku v mono-N-substituovaném piperazinovém produktu, případně v reakčním prostředí protonovaném, pro reakci s další molekulou elektrofilního činidla, nebo je následná reakce potlačena vyloučením mono-N-substituovaného piperazinového produktu, případně v reakčním prostředí protonovaného, z reakční směsi. Úlohou sloučeniny kovu je katalyticky aktivovat elektrofilní reagent buď jako Lewisova kyselina nebo mechanismem oxidativní adice/ reduktivní eliminace. Piperazin-l-iový kation je výrazně méně reaktivní vzhledem k používaným elektrofilním činidlům (ale i protonu), než je samotný piperazin, proto je velmi výhodná pro zkrácení reakční doby katalýza sloučeninou d-kovu podle vynálezu. Na druhé straně, v případě reakce piperazin-liového kationtu na rozdíl od piperazinu, nevznikají za podmínek dle vynálezu nežádoucí symetricky 1,4-disubstituované piperazinové produkty.

Dalšími výhodami jsou nízké náklady na použitý průmyslový organický katex, což jsou pryskyřice na průmyslové změkčování vody a dále skutečnost, že imobilizovaný katalyzátor lze snadno separovat z reakčních směsí a opakovaně použít pro daný účel bez výrazné ztráty jeho aktivity, což při použití v syntézách dále snižuje ekonomické náklady a environmentální zátěž. Podobné postupy pro mono-N-substituci piperazinu, jako jsou podle řešení uvedené, nejsou podle provedené rešerše v odborných časopisech a patentech známy.

Způsob uvedený dle vynálezu dále výhodně s nízkými výrobními náklady umožňuje jednak jednoduché provedení shora uvedených syntéz v jednoduchých technologických zařízeních, kterými mohou být např. míchaný vyhřívaný kotel z polyethylenu (PE), polypropylenu (PP) apod. nebo smaltovaný železný kotel a to při konvenčních teplotách a tlacích, s minimalizací environmentální zátěže oproti stávajícím známým metodám.

Předmět vynálezu je objasněn následujícími příklady provedení, aniž by tím byl rozsah vynálezu omezen.

-5CZ 305317 B6

Příklady uskutečnění vynálezu

Příklad 1

Silně kyselý sulfonovaný poly(styrenový-divinylbenzenová) katex makroporézního typu v ionizované Na+ formě, o minimální celkové kapacitě 1,8 mol/litr a sypné hmotnosti 780 g/litr, byl v množství 78 g míchán ve 300 ml vody, do které bylo během 20 min přisypáváno 133,3 g (200 mmol) oktahydrátu síranu hlinitého. Pak bylo v míchání pokračováno dalších 30 min. Pak byla vodná fáze slita a tuhá rozmíchána dvakrát ve 100 ml vody. Pak byl přidán k pryskyřici jodid sodný (2,25 g, 15 mmol) rozpuštěný ve 200 ml vody a směs míchána po dobu 1 h. Vodná fáze byla slita, tuhá rozmíchána dvakrát ve 100 ml vody, následně dvakrát ve 150 ml methanolu, vysušena ve vakuu při teplotě místnosti do konstantní hmotnosti a katalyzátor byl použit do reakce. Obsah hliníku stanovený plamenovou atomovou absorpční spektrometrií byl cca 1,2 mmol Al/1 g katalyzátoru, obsah jódu stanovený jodometrickou potenciometrickou titrací byl cca 0,10 mmol jódu/1 g katalyzátoru.

Příklad 2

Slabě kyselý polyakrylátový katex makroporézního typu v neionizované formě, o minimální celkové kapacitě 4,5 mol/litr a sypné hmotnosti 750 g/litr, byl v množství 75 g míchán ve 200 ml vody, do které bylo přisypáváno 42,0 g (0,30 mol) hydrogenuhličitanu sodného, celková doba míchání 1 h. Po té byla vodná fáze slita a tuhá promyta dvakrát ve 100 ml vody, a pak míchána s 200 ml vodného roztoku síranu hlinitého obsahujícího 33,3 g (0,50 mol) oktahydrátu síranu hlinitého, po dobu 50 min. Po té byla vodná fáze slita a tuhá promyta dvakrát 100 ml vody. Pak byl přidán k pryskyřici fluorid sodný (4,2 g, 100 mmol) rozpuštěný ve 200 ml vody a směs míchána po dobu 1 h. Vodná fáze byla slita, tuhá rozmíchána dvakrát ve 100 ml vody, následně dvakrát ve 150 ml methanolu, vysušena ve vakuu při teplotě místnosti do konstantní hmotnosti a katalyzátor byl použit do reakce. Obsah hliníku stanovený plamenovou atomovou absorpční spektrometrií byl cca 2,7 mmol Al/1 g katalyzátoru, obsah fluoru stanovený iontově selektivní elektrodou byl cca 0,15 mmol fluoru/1 g katalyzátoru.

Příklad 3

Slabě kyselý polyakrylátový katex makroporézního typu v neionizované formě, o minimální celkové kapacitě 4,5 mol/litr a sypné hmotnosti 750 g/litr, byl v množství 75 g míchán ve 200 ml vody, do které bylo přisypáváno 42,0 g (0,30 mol) hydrogenuhličitanu sodného, celková doba míchání 1 h. Po té byla vodná fáze slita do kolony průměru 5 cm. Sloupec pryskyřice pak byl promýván 500 ml vodného roztoku chloridu čeřitého obsahujícího 122,7 g (0,33 mol) heptahydrátu chloridu čeřitého, rychlostí 2 ml/min. Po té byl katalyzátor vysypán z kolony, promyt dvakrát 100 ml vody, následně rozmíchána dvakrát ve 100 ml methanolu a tuhý zbytek vysušen ve vakuu při teplotě místnosti do konstantní hmotnosti. Obsah ceru stanovený plamenovou atomovou absorpční spektrometrií byl cca 2,3 mmol Ce/1 g katalyzátoru.

Příklad 4

Slabě kyselý polyakrylátový katex makroporézního typu v ionizované Na⁺ formě, o minimální celkové kapacitě 4,5 mol/litr a sypné hmotnosti 750 g/litr, byl v množství 7,5 g míchán ve 30 ml vody, do které bylo přisypáváno 5,0 g (25 mmol) monohydrátu octanu měďnatého, po dobu 30 min. Po té byla vodná fáze slita a tuhá promyta dvakrát 30 ml vody, dvakrát 50 ml methanolu, vysušena do konstantní hmotnosti a adjustována pro další použití. Obsah mědi stanovený plamenovou atomovou absorpční spektrometrií byl cca 2,4 mmol Cu/1 g katalyzátoru.

-6CZ 305317 B6

Příklad 5

Slabě kyselý polyakrylátový katex makroporézního typu v ionizované Na⁺ formě, o minimální celkové kapacitě 4,5 mol/litr a sypné hmotnosti 750 g/litr, byl v množství 7,5 g míchán ve 30 ml vody, do které bylo přisypáváno 5,0 g (25 mmol) monohydrátu octanu měďnatého, po dobu 30 min. Po té byla vodná fáze slita a tuhá promyta dvakrát 30 ml vody. Pak byla pryskyřice míchána 30 min v roztoku 25 ml vody, který obsahoval 3,0 g (43 mmol) hydroxylamonium chloridu při teplotě 50 °C až modrá barva pryskyřice přešla na bílou. Po té byl roztok slit, tuhý zbytek promyt dvakrát 25 ml vody, dvakrát 25 ml methanolu a použit do reakce. Obsah mědi stanovený plamenovou atomovou absorpční spektrometrií byl cca 2,2 mmol Cu/1 g katalyzátoru.

Příklad 6

Slabě kyselý polyakrylátový katex makroporézního typu v ionizované Na⁺ formě, o minimální celkové kapacitě 4,5 mol/litr a sypné hmotnosti 750 g/litr, byl v množství 7,5 g míchán ve 30 ml vody, do které bylo přisypáváno 9,3 g (25 mmol) heptahydrátu chloridu čeřitého, po dobu 30 min. Po té byla vodná fáze slita a tuhá promyta dvakrát 30 ml vody. Po té byla míchána s vodným roztokem (50 ml) jodidu sodného, který obsahoval jodid sodný v množství 225 mg (1,5 mmol) po dobu lh, pak byla vodná fáze slita, tuhá promyta dvakrát 30 ml vody dvakrát 30 ml methanolu, vysušena ve vakuu při teplotě místnosti do konstantní hmotnosti a adjustována. Obsah ceru stanovený plamenovou atomovou absorpční spektrometrií byl cca 2,1 mmol Cu/1 g katalyzátoru, obsah jodidu stanovený jodometrickou titrací činil 0,22 mmol jódu/1 g katalyzátoru.

Příklad 7

Piperazin (8,61 g, 100 mmol) byl rozpuštěn ve 100 ml methanolu. Do roztoku byl při teplotě 15 °C zaveden suchý chlorovodík (3,6 g, 100 mmol) a vzniklá suspenze za míchání při teplotě 50 °C rozpuštěna. Připravený roztok chloridu piperazin-l-ia byl použit pro další reakce.

Příklad 8

Piperazin (8,61 g, 100 mmol) byl rozpuštěn ve 100 ml methanolu. Do roztoku byl při teplotě 15 °C zaveden suchý bromovodík (8,1 g, 100 mmol) a vzniklá suspenze za míchání při teplotě 30 °C rozpuštěna. Připravený roztok bromidu piperazin-l-ia byl použit pro další reakce.

Příklad 9

Piperazin (8,61 g, 100 mmol) byl rozpuštěn v 50 ml methanolu. Do roztoku bylo při teplotě 25 °C přikapáno 50 ml roztoku monohydrátu 4-toluensulfonové kyseliny (19,0 g, 100 mmol) a vzniklá suspenze byla za míchání při teplotě 50 °C rozpuštěna. Připravený roztok 4-toluensulfonátu piperazin-l-ia byl použit pro další reakce.

Příklad 10

Piperazin (8,61 g, 100 mmol) byl rozpuštěn ve 100 ml methanolu, k roztoku byl přisypán monohydrát piperazin- 1,4-diium dichloridu (17,7 g, 100 mmol) a mícháním při teplotě 50 °C byl připraven roztok chloridu piperazin-l-ia, který byl dále použit v syntéze.

-7CZ 305317 B6

Příklad 11

Methanolový roztok podle příkladu 10 (100 ml) obsahující 12,3 g (100 mmol) chloridu piperazin-l-ia a čeřitý katalyzátor podle příkladu 3 (8,0, cca 18% mol Ce) byl zahřát kvaru a v průběhu 5 min byl přikapán methyl-akrylát (9,5 g, 110 mmol). Po té byla reakční směs refluxována po dobu 7 h (kontrola průběhu reakce TLC, eluent methanol, detekce skvrn ninhydrinem), poté již přítomnost výchozí sloučeniny piperazinu nebyla prokázána, reakční směs byla za horka zfíltrována, filtrát zfiltrován s aktivním uhlím a methanol ve vakuu odpařen. Výtěžek surového hydrochloridu methyl-3-(piperazin-l-yl)propanoátu 20,0 g (96 %). Odparek byl rekrystalován z isopropylalkoholu, bylo připraveno 19,4 g (93,3 %) hydrochloridu methyl-3-(piperazinl-yl)propanoátu. Čistota (acidobazická potenciometrická titrace) min. 98,9 %.

Bílá krystalická látka, teplota tání 106 až 107 °C.

'H-NMR spektrum (300 MHz, D₂O) 5/ ppm: 3,69 (3H, s, OCH₃), 3,29 až 3,27 (4H, m, CH₂), 3,14 až 3,11 (2H, m, CH₂), 2,87 až 2,86 (4H, m, CH₂), 2,67 až 2,64 (2H, m, CH₂).

Rozpouštědla i katalyzátor byly recyklovány pro opětovné použití.

Bez přítomnosti katalyzátor za jinak shodných podmínek probíhala uvedená reakce po dobu 16 h s prakticky stejným výtěžkem, identita produktu byla shodná.

Příklad 12

Methanolový roztok podle příkladu 7 (100 ml) obsahující 12,3 g (100 mmol) chloridu piperazin1-ia a měďnatý katalyzátor podle příkladu 4 (8,0, cca 19% mol Cu) byl zahřát kvaru a v průběhu 5 min byl přikapán akrylonitril (5,8 g, 110 mmol). Po té byla reakční směs refluxována po dobu 7 h (kontrola průběhu reakce TLC, eluent methanol, detekce skvrn ninhydrinem), poté již přítomnost výchozí sloučeniny piperazinu nebyla prokázána, reakční směs byla za horka zfiltrována, filtrát zfiltrován s aktivním uhlím, methanol ve vakuu odpařen a odparek rekrystalován z isopropylalkoholu. Bylo připraveno 16,6 g (94,3%) hydrochloridu 3-piperazin-l-ylpropannitrilu. Čistota (acidobazická potenciometrická titrace) min. 98,9 %.

Bílá krystalická látka, teplota tání 182,4 až 183,2 °C.

'H-NMR spektrum (300 MHz, D₂O) δ/ ppm: 3,28 až 3,25 (4H, m, CH₂), 3,18 až 3,15 (2H, m, CH₂), 2,88 až 2,86 (4H, m, CH₂), 2,71 až 2,69 (2H, m, CH₂).

Příklad 13

Methanolový roztok podle příkladu 10 (100 ml) obsahující 12,3 g (100 mmol) chloridu piperazin-l-ia a měďnatý katalyzátor podle příkladu 4 (8,0, cca 19% mol Cu) byl zahřát kvaru a v průběhu 5 min byl přikapán akrylamid (8,0 g, 113 mmol). Po té byla reakční směs refluxována po dobu 8,5 h (kontrola průběhu reakce TLC, eluent methanol, detekce skvrn ninhydrinem), poté již přítomnost výchozí sloučeniny piperazinu nebyla prokázána, reakční směs byla za horka zfiltrována, filtrát zfiltrován s aktivním uhlím, methanol ve vakuu odpařen na 1/2 původního objemu a roztok ochlazen na teplotu 10 °C. Vyloučený produkt byl odsát a promyt methanolem. Bylo připraveno 17,4 g (90,1 %) hydrochloridu 3-piperazin-l-ylpropanamidu. Čistota (acidobazická potenciometrická titrace) min. 98,8 %.

Bílá krystalická látka, teplota tání 208,9 až 210,0 °C.

'H-NMR spektrum (300 MHz, D₂O) δ/ ppm: 3,27 až 3,24 (4H, m, CH₂), 3,08 až 3,06 (2H, m, CH₂), 2,88 až 2,86 (4H, m, CH₂), 2,39 až 2,34 (2H, m, CH₂).

-8CZ 305317 B6

Příklad 14

Methanolový roztok podle příkladu 8 (100 ml) obsahující 16,71 g bromidu piperazin-l-ia, čeřitý katalyzátor podle příkladu 3 (8,0, cca 18 % mol Ce) byl zahřát k varu a v průběhu 5 min byl přikapán methyl-methakrylát (11,0 g, 110 mmol). Po té byla reakční směs refluxována po dobu 12 h (kontrola průběhu reakce TLC, eluent methanol, detekce skvrn ninhydrinem), poté již přítomnost výchozí sloučeniny piperazinu nebyla prokázána, reakční směs byla za horka zfiltrována, filtrát zfiltrován s aktivním uhlím a methanol ve vakuu odpařen. Odparek byl rekrystalován z isopropylalkoholu, bylo připraveno 23,4 g (87,6 %) hydrobromidu (R/S)-methyl-2-methyl-3(piperazin-l-yl)propanoátu. Čistota (acidobazická potenciometrická titrace) min. 98,5 %.

Bílá krystalická látka, teplota tání 100 až 101 °C.

'H-NMR spektrum (300 MHz, D₂O) δ/ ppm: 3,75 (3H, s, OCH₃), 3,33 až 3,27 (4H, m, CH₂), 3,22 až 3,18 (4H, m, CH₂), 2,50 až 2,36 (3H, m, CH₂+CH), 1,20 (3H, d, CH₃, J=4,3 Hz).

Příklad 15

Methanolový roztok podle příkladu 8 (100 ml) obsahující 16,71 g bromidu piperazin-l-ia, čeřitý katalyzátor podle příkladu 3 (8,0, cca 18 % mol Ce) byl zahřát k varu a v průběhu 5 min byl přikapán methylpropanoát (9,24 g, 110 mmol). Po té byla reakční směs refluxována po dobu 7,5 h (kontrola průběhu reakce TLC, eluent methanol, detekce skvrn ninhydrinem), poté již přítomnost výchozí sloučeniny piperazinu nebyla prokázána, reakční směs byla za horka zfiltrována, filtrát zfiltrován s aktivním uhlím a methanol ve vakuu odpařen. Odparek byl rekrystalován z isopropylalkoholu, bylo připraveno 24,0 g (95,6 %) hydrobromidu methyl-(2E)-3-piperazin1-ylakrylátu. Čistota (acidobazická potenciometrická titrace) min. 98,8 %.

Bílá krystalická látka, teplota tání 109,8 až 111,2 °C.

'H-NMR spektrum (300 MHz, D₂O) δ/ ppm: 7,41 (1H, d, =C-H, J=13,2 Hz), 4,78 (1H, d, =C-H, J=13,2 Hz), 3,67 (3H, s, OCH₃), 3,35 až 3,17 (8H, m, CH₂).

Příklad 16

Methanolový roztok podle příkladu 7 (100 ml) obsahující 12,3 g (100 mmol) chloridu piperazinl-ia a hlinitý katalyzátor podle příkladu 2 (5,0, cca 14 % mol Al) byl zahřát k varu a v průběhu 5 min byl přikapán terc.-butyl-vinylketon (12,3 g, 110 mmol). Po té byla reakční směs refluxována po dobu 9,5 h (kontrola průběhu reakce TLC, eluent methanol, detekce skvrn ninhydrinem), poté již přítomnost výchozí sloučeniny piperazinu nebyla prokázána, reakční směs byla za horka zfiltrována, filtrát zfiltrován s aktivním uhlím, methanol ve vakuu odpařen a odparek rekrystalován z isopropylalkoholu. Bylo připraveno 18,6 g (93,4 %) hydrochloridu 4,4-dimethyl-l(piperazin-l-yl)pentan-3-onu. Čistota (acidobazická potenciometrická titrace) min. 98,9 %.

Bílá krystalická látka, teplota tání 142,0 až 142,9 °C.

'H-NMR spektrum (300 MHz, D₂O) δ/ ppm: 3,32 až 3,25 (4H, m, CH₂), 3,20 až 3,17 (2H, m, CH₂), 2,98 až 2,86 (4H, m, CH₂), 2,62 až 2,59 (2H, m, CH₂), 1,16 (9H, s, CH₃).

Průmyslová využitelnost

Využití vynálezu se předpokládá při procesech malotonážních průmyslových výrob chemických specialit s vysokou přidanou hodnotou a celé řady farmaceutických meziproduktů z oblasti chemie piperazinu.

Claims (8)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Způsob přímé mono-N-substituce piperazinu, při které vznikají mono-N-substituované piperazinové stavební bloky, vyznačený tím, že se připraví piperazin-l-iový kation, a následně se za katalýzy sloučeninou d-kovu, hliníku či ceru ponechá reagovat piperazin-liový kation ve formě soli vybrané ze skupiny zahrnující chlorid, bromid, jodid, 4-toluensulfonan, benzensulfonan, v roztoku C1-C3 alkoholu, za podmínek aza-Michaelovy adice s elektrofilním činidlem, kterým je aktivovaný alken nebo alkyn vybraný ze skupiny zahrnující (Ci-C₂)alkylakrylát, (Ci-C₂)alkyl-methakrylát, (C]-C₂)alkyl-propynoát, di(Ci-C₂)alkyl-l,4-butyndioát, (CjC₂)alkyl-(2E)-3-fenylprop-2-enoát, propennitril, akrylamid, propenal, methyl-vinylketon, ethyl-vinylketon, n-propyl-vinylketon, isopropyl-vinylketon, n-butyl-vinylketon, isobutylvinylketon, terc.-butyl-vinylketon, benzyl-vinylketon, cyklopent-2-en-l-on, cyklohex-2-en1-on.
2. 2. Způsob přímé mono-N-substituce piperazinu podle nároku 1, vyznačený tím, že molámí poměr piperazin-l-iového kationtu k elektrofilnímu činidlu je v rozmezí 1:1 až 1:1,4.
3. 3. Způsob přímé mono-N-substituce piperazinu podle nároku 1, vyznačený tím, že reakce se provádí při teplotách v rozmezí 10 °C až teplota varu použitého rozpouštědla.
4. 4. Způsob přímé mono-N-substituce piperazinu podle nároku 1, vyznačený tím, že sloučenina d-kovu, hliníku či ceru je vybrána ze skupiny zahrnující síran měďnatý, chlorid měďnatý, octan měďnatý, bis-acetylacetonát měďnatý, jodid měďný, kyanid měďný, chlorid železitý, síran železnatoamonný, síran železnatý, chlorid čeřitý, síran čeřitý, síran hlinitý, a kov, vybraný ze skupiny měď, železo, cer, hliník, v kladném oxidačním stavu vázaný na organickém katexu s karboxylátovou nebo sulfonátovou funkční skupinou.
5. 5. Způsob přímé mono-N-substituce piperazinu podle nároku 4, vyznačený tím, že organickým katexem s karboxylátovou nebo sulfonátovou funkční skupinou je polyakrylátový nebo polymethakrylátový katex makroporézního nebo gelového typu, s výhodou o minimální celkové kapacitě 3,0 až 4,5 mol/litr, a sulfonátový katex kopolymeru styren-divinylbenzen makroporézního nebo gelového typu, s výhodou o minimální celkové kapacitě 1,5 až 2,0 mol/litr.
6. 6. Způsob přímé mono-N-substituce piperazinu podle nároku 4 nebo 5, vyznačený tím, že kov, vybraný ze skupiny měď, železo, cer, hliník, v kladném oxidačním stavu, je vázaný na organickém katexu s karboxylátovou nebo sulfonátovou funkční skupinou v přítomnosti koordinovaného aniontového a/nebo neutrálního a/nebo smíšeného ligandu, vybraného ze skupiny zahrnující fluorid, chlorid, bromid, jodid, kyanid, kyanát, thiokyanát, hydroxid, acetát, trifluoracetát, formiát, methansulfonát, trifluormethansulfonát, vodu, methanol, amoniak, 1,2— ethylendiamin, 1,3-propylendiamin, N,N,N',N'-tetramethyl-l,2-ethylen-diamin, Ν,Ν,Ν',Ν'tetramethyl-l,3-propylendiamin, pyridin, 2,2'-bipyridin, 1,10-fenanthrolin, trifenylfosfin, tri(nbutyljfosfin, trifenylfosfit, trimethylfosfit, triethylfosfit, glycinát, alfa-alaninát, beta-alaninát, prolinát, salicylát, diacetylglyoximát, l-nitroso-2-naftolát, acetylacetonát, 1,1,1,5,5,5-hexafluoracetylacetonát, dipivaloylmethanoát, dibenzoylmethanoát, monokarbanion methyl-acetoacetátu, monokarbanion ethyl-acetoacetátu.
7. 7. Způsob přímé mono-N-substituce piperazinu podle nároku 6, vyznačený tím, že ligand se použije v množství do 10 % mol vzhledem k množství použitého kovu.

   - 10CZ 305317 B6
8. 8. Způsob přímé mono-N-substituce piperazinu podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačený tím, že katalyzátor se použije v množství do 20 % mol vzhledem k piperazin1-iovému kationtu.