Oblast techniky

Předložený vynález se týká způsobu výroby aiylamidů heteroaromatických karboxylových kyselin přeměnou heteroaromatických halogensloučenin s oxidem uhelnatým a aromatickými aminy v přítomnosti katalyzátoru a báze. Dále se týká nového halogenpyridinu jako výchozího materiálu pro výrobu arylamidů podle vynálezu.

Dosavadní stav techniky

Řada sloučenin této struktury, zejména takové, ve kterých jeden ze substituentů R¹ až R⁵ je aryloxyskupina (-OR) v sousedství k atomu dusíku kruhu, jsou důležité herbicidy (WO-A 94/27974, EP-A 0 053 011, EP-A 0 447 004).

Syntéza těchto známých sloučenin vychází obvykle zodpovídajících karboxylových kyselin nebo derivátů karboxylových kyselin (chloridy kyselin, estery, nitrily). Ty jsou však často obtížně přístupné a proto drahé.

Úkolem předloženého vynálezu tedy bylo poskytnout alternativní způsob, který vychází z lehce dostupných eduktů.

Podstata vynálezu

Amidy vyrobené podle vynálezu mají obecný vzorec I

O kde je

A¹ dusík nebo CR¹,

A² dusík nebo CR²,

A³ dusík nebo CR³,

A⁴ dusík nebo CR⁴, a A⁵ dusík nebo CR⁵, s pravidlem, že alespoň jeden člen kruhu A¹ až A⁵ je dusík a že nejsou dva atomy dusíku bezprostředně spolu spojeny,

R¹ až R⁵, pokud jsou přítomné, jsou nezávisle na sobě vodík, Cj_4-alkyl nebo fenyl, přičemž jeden ze substituentů R¹ až R⁵ je skupina vzorce -OR, ve které R je fenyl, naftyl, bifenylyl, anthracenyl, furyl, pyrrolyl, pyrazolyl, thienyl, pyridyl, indolyl nebo chinolyl, jmenované skupiny jsou popřípadě substituované jedním nebo více stejnými nebo rozdílnými substituenty, zvolenými ze souboru zahrnujícího C^alkyl, Ci^halogenalkyl, Cj^alkoxy, C_M-alkylthio, C^alkansulfonyl, fenyl je navíc ještě případně substituován atomem halogenu,

R⁶ je vodík nebo Cj^-alkyl a

-1 CZ 289774 B6

R⁷ je fenyl, naftyl, bifenylyl, anthracenyl, fuiyl, pyrrolyl, pyrazolyl, thienyl, pyridyl, indolyl nebo chinolyl, jmenované skupiny jsou popřípadě substituované jedním nebo více stejnými nebo rozdílnými substituenty, zvolenými ze souboru zahrnujícího Ci^alkyl, Ci^halogenalkyl, C]_4alkoxy, C]_4-alkylthio, Ci^alkansulfonyl, fenyl je navíc ještě případně substituován atomem halogenu.

Zejména sem patří arylamidy pyridin-, pyrimidin-, pyrazin- a 1,3,5-triazinkarboxylových kyselin.

Způsob výroby amidů výše uvedeného obecného vzorce I spočívá podle vynálezu vtom, že halogensloučeniny obecného vzorce II

(ii).

kde A¹ až A⁵ mají shora uvedený význam a X znamená chlor, brom nebo iod, reagují s oxidem uhelnatým a primárním nebo sekundárním aminem obecného vzorce III

R⁶-NH-R⁷ (ΙΠ), kde R⁶ a R⁷ mají shora uvedený význam, v přítomnosti báze v dobrém až téměř kvantitativním výtěžku přímo na požadované produkty (I), když je jako katalyzátor přítomen komplex palladia s trifenylfosfinem obecného vzorce IV

(iv), kde

R⁸ až R¹⁰ znamenají nezávisle na sobě Ci^-alkyl, Ci_4-alkoxy nebo fluor.

Jako důležitá se zde ukázala přítomnost substituentů R⁸ až R¹⁰ v poloze 4 (para-poloha)fenylové skupiny. Odpovídající orto- a mata-substituované sloučeniny poskytují stejně jako nesubstituovaný trifenylfosfin výrazně horší výtěžky nebo neposkytují vůbec žádný produkt.

Pod pojmem C^-alkyl se zde a v následujícím rozumějí všechny lineární nebo rozvětvené primární, sekundární nebo terciální alkylové skupiny s až 4 atomy uhlíku. Pod pojmem aromatické nebo heteroaromatické zbytky se zde a v následujícím rozumějí zejména monocyklické nebo polycyklické systémy, jako například fenyl, naftyl, bifenylyl, anthracenyl, fuiyl, pyrrolyl, pyrazolyl, thienyl, pyridyl, indolyl nebo chinolyl. Ty mohou nést jeden nebo více stejných nebo rozdílných substituentů, například nízké alkylové skupiny jako methyl, halogenované alkylové skupiny jako trifluormethyl, nízké alkoxyskupiny jako methoxy, nebo nízké alkylthio- (alkansulfanyl-) nebo alkansulfonylskupiny jako methylthio nebo ethansulfonyl. Pod pojmem substituovaný fenyl se rozumějí zejména skupiny jako (p-)fluorfenyl, (p-)methoxyfenyl, (p—)tolyl nebo (p-)trifluormethylfenyl.

-2CZ 289774 B6

Halogensloučeniny (II) sloužící jako výchozí materiál jsou buď známé sloučeniny, nebo se mohou analogicky ke známým sloučeninám vyrobit. Mnoho takových sloučenin je uvedeno například v US-A 4 254 125 a v EP-A 0 001 187. Sloučenina 2-chlor-6-[l-methyl-3-(trifluormethyl)pyrazol-5-yloxy]pyridin je nová a rovněž předmětem předloženého vynálezu.

Výhodně se hodí způsob výroby podle vynálezu takových amidů (I), ve kterých je A² dusík a se zbývajícími členy kruhu tvoří pyridinový kruh.

Obzvláště výhodné jsou přitom takové amidy (I), ve kterých R¹ je skupina vzorce -OR, přičemž R má shora uvedený význam.

Rovněž výhodné jsou takové amidy (I), ve kterých A¹ je dusík a tvoří se zbylými členy kruhu pyridinový kruh, takové, ve kterých A¹ a A⁵ jsou dusík a tvoří se zbylými členy kruhu pyrimidinový kruh, takové, ve kterých A¹ a A⁴ jsou dusík a tvoří se zbylými členy kruhu pyrazinový kruh, rovněž takové, ve kterých A¹, A³ a A⁵ jsou dusík a tvoří se zbylými členy kruhu 1,3,5-triazinový kruh.

Mezi čtyřmi posledně jmenovanými třídami jsou opět ty amidy obzvláště výhodné, ve kterých R² skupina vzorce -OR, přičemž má R shora uvedený význam.

Mezi amidy (I), jsou mimoto výhodné ty, ve kterých je R popřípadě substituovaná fenylová skupina. To zejména platí pro předešle jmenované amidy s pyridinovým, pyrimidinovým, pyrazinovým nebo 1,3,5-triazinovým kruhem, ve kterých R¹ nebo R² je skupina vzorce -OR.

Rovněž výhodné jsou takové amidy, ve kterých R⁶ je vodík a R⁷ je popřípadě substituovaná fenylová skupina.

Jako halogensloučeniny (II) jsou výhodné sloučeniny chloru (X=C1).

Obzvláště výhodné trifenylfosfiny (IV) jsou takové, ve kterých R⁸ až R¹⁰ jsou stejné a jsou Ci^-alkoxyskupiny.

Zcela obzvláště výhodný je trifenylfosfm, kde R⁸ až R¹⁰ jsou methoxyskupiny.

Katalyticky účinný komplex palladium-fosfin se výhodně tvoří in šitu tím, že se palladium v jemně rozdělené elementární formě (např. palladium na aktivním uhlí), sůl Pd(II) (např. chlorid nebo acetát) nebo vhodný komplex Pd(II) (např. dichloro-bis(trifenylfosfin)palladnatý komplex) nechá reagovat sfosfinem. Obzvláště výhodně je jako zdroj palladia palladium(II)acetát. Palladium se výhodně použije v množství od 0,02 do 0,2 mol % Pd(II) nebo 0,5 až 2 mol % Pd(0) (jako Pd/C), pokaždé vztaženo na halogensloučeninu (II). Fosfin se výhodně použije v přebytku (vztaženo na Pd), výhodně v množství od 0,2 do 5 mol %, rovněž vztaženo na halogensloučeninu (II).

Jako rozpouštědla se mohou použít jako relativně nepolární, jako například toluen nebo xylen, tak také polární jako například acetonitril, tetrahydrofuran, N,N-dimethylacetamid.

Jako báze se výhodně použije relativně slabá báze. Tato báze nemusí být rozpustná v použitém rozpouštědle. Vhodné jsou například uhličitany jako uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, octany jako octan sodný. Obzvláště dobré výsledky se dosáhly s posledně jmenovanou bází.

-3CZ 289774 B6

Reakční teplota je výhodně od 80 do 250 °C.

Tlak oxidu uhelnatého je výhodně od 0,1 do 5 MPa.

Halogensloučeniny (Π) se výhodně vyrábějí tak, že se nechá reagovat dihalogenid obecného vzorce V ^Z~V II kde X je chlor, brom nebo iod a A¹ až A⁵ mají shora uvedený význam, s pravidlem, že jeden ze zbytků R¹ až R⁵ je atomu uhlíku sousedícím s atomem dusíku kruhu Z, přičemž Z znamená chlor, brom nebo jod a zbylé R¹ až R⁵, pokud jsou přítomné, mají v nároku 1 uvedený význam, s aromatickou nebo heteroaromatickou hydroxysloučeninou obecného vzorce VI

R-OH (VI), kde R má v nároku 1 uvedený význam.

Následující příklady ozřejmují provedení způsobu podle vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

2-chlor-6-[3-trifIuormethyl)fenoxy]pyridin

Ve 420 ml Ν,Ν-dimethylacetamidu se suspendovalo 17,45 g (690 mmol) hydridu sodného (95 %). Při teplotě 15 °C se během 2 h přikapalo 106,7 g (658 mmol) 3-(trifluormethyl)fenolu. Takto získaný fenolátový roztok se během 2,5 h pod dusíkem kapal k roztoku zahřátém na 90 °C 162,4 g (1,097 mol) 2,6-dichlorpyridinu v 330 ml Ν,Ν-dimethylacetamidu. Po dalších 3h reakční doby se směs ochladila na teplotu místnosti, vysrážený chlorid sodný se odfiltroval a filtrát se zahustil. Zbytek se dal do toluenu a 0,1 N kyseliny chlorovodíkové, organická fáze se promyla nasyceným roztokem chloridu sodného a zahustila. Olejový zbytek (ca. 200 g) se destiloval ve vakuu.

Výtěžek: 151,5 g (84 %) bezbarvý olej, obsah (GC) 99,8 %.

m_d ²⁰= 1,5267

MS; m/r. 273/275;238;39 'Η NMR (CDC1₃): δ= 6,84 (d, J= 7,8 Hz, 1H); 7,07 (d, J= 7,8 Hz, 1H); 7,35 (m, 1H); 7,42 (m, 1H); 7,45-7,52 (m, 2H); 7,65 (t, J= 7,8 Hz, 1H).

¹³C NMR (CDCI3): δ = 109,88 (CH); 118,16 (CH); 119,24 (CH); 121,67 (CH); 123,74 (CF₃); 124,50 (CH); 130,24 (CH); 132,21 (CCF₃); 141,77 (CH); 149,12 (C); 153,89 (C); 162,28 (C).

-4CZ 289774 B6

Příklad 2

3-chlor-2-[3-(trifluormethyl)fenoxy]pyridin

7,68 g disperze hydridu sodného (ca. 50 % v minerálním oleji) se pod dusíkem promylo pentanem, pak se přidalo 100 ml Ν,Ν-dimethylformamidu. Při teplotě místnosti se během 30 min přikapalo 21,92 g (135 mmol) 3-(trifluormethyl)fenolu. Takto získaný roztok fenolátu se kapal během 2 h pod dusíkem k roztoku zahřátém na 120 °C 20,1 g (136 mmol) 2,3-dichlorpyridinu v 80 ml Ν,Ν-dimethylformamidu. Po 3 h reakční doby se směs ochladila na teplotu místnosti, vysrážený chlorid sodný se odfiltroval a filtrát se zahustil. Zbytek se extrahoval toluenem a 0,1 N kyselinou chlorovodíkovou, organická fáze se promyla nasyceným roztokem chloridu sodného a zahustila. Olejový zbytek se destiloval ve vakuu.

Výtěžek: 24,75 g (67 %) bezbarvý olej, obsah (GC) 99,7 %

Tv._1>8kPa= 145-148 °C m_d ²⁰ = 1,5282

MS; m/z: 273/275 'HNMRÍCDCh): δ= 6,99 (m, IH); 7,36 (d, IH); 7,45-7,53 (m, 3H); 7,77 (d, IH); 8,02 (d, IH).

¹³C NMR (CDC1₃): δ = 118,66 (CH); 119,44 (C); 119,98 (CH); 121,75 (CH); 123,78 (CF₃); 124,94 (CH); 130,13 (CH); 132,16 (CCF₃); 139,65 (CH); 145,20 (CH); 153,88 (C); 158,51 (C).

Příklad 3

N-(4-fluorfenyl)-6-[3-(trifluormethyl)fenoxy]pyridin-2-karboxamid

Do autoklávu se dalo při teplotě místnosti 10,26 g (37,5 mmol) 2-chlor-6-[3-trifluormethyl)fenoxyjpyridinu (obsah 99,5 %, připravený podle příkladu 1), 6,25 g (56,2 mmol) 4-fluoranilinu, 4,37 g (41,3 mmol) uhličitanu sodného, 26,3 mg (37,5 pmol) dichloro-bis(trifenylfosfín)palladnatý komplex a 0,40 g (1,125 mmol) tris(4-methoxyfenyl)fosfinu (IV, R⁸=R⁹= R¹⁰=methoxy) v 37,5 ml xylenu. Autokláv se promyl inertním plynem, pak se natlakoval 0,5 MPa oxidem uhelnatým a zahřál na 150 °C. Tak CO se zvýšil na 1,8 MPa a směs se míchala 21 h při 150 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti a vypuštění tlaku se reakční směs smíchala po 50 ml xylenu a vody a filtrovala. Vodní fáze se extrahovala s 25 ml xylenu a spojené organické fáze se promyly 30 ml vody. V xylenové fázi se pomocí GC nezjistil ani nepřeměněný edukt ani vedlejší produkty. Po oddestilování rozpouštědla se surový produkt (15,83 g) získal jako žlutá pevná látka.

Pro čištění se surový produkt překrystaloval z methylcyklohexanu.

Výtěžek: 12,13 g (86 %) mírné béžové pevné látky

Tt.: 103-104,5 °C

MS; m/z: 376 (M⁺), 238

-5CZ 289774 B6 ’Η NMR (CDClj): δ = 6,99-7,04 (m, 2H); 7,17 (d, >8,4 Hz, 1H); 7,40 (m, 1H); 7,46-7,51 (m, 2H); 7,55-7,63 (m, 3H); 7,93 (t, >7,8 Hz, 1H); 8,03 (d, >7,8 Hz, 1H); 9,24 (br.m, 1H).

Příklad 4

N-(4-fluorfenyl)-6-[3-(trifluormethyl)fenoxy]pyridin-2-karboxamid

Postupovalo se jako v příkladu 3, avšak místo dichloro-bis(trifenylfosfin)palladnatého komplexu se použilo stejné molámí množství palladium(II)acetátu. Tlak CO byl 1,9 MPa.

Získalo se 15,77 g surového produktu a po překrystalování 11,82 g (83,8%) bezbarvé pevné látky.

Tt.: 104-105 °C

Příklad 5

N-(4-fluorfenyl)-6-[3-(trifluormethyl)fenoxy]pyridin-2-karboxamid

Postupovalo se jako v příkladu 3, avšak místo tris(4-methoxyfenyl)fosfinu se použilo stejné molámí množství tris(4-methylfenyl)fosfinu (IV R⁸=R⁹=R¹⁰=methyl). Tlak CO byl 2,0 MPa, reakční doba 21 hod. Pomocí GC se stanovilo složení rozpouštěných produktů v xylenové fázi. Zjištěno bylo 94,1 % titulní sloučeniny a 5,9 % eduktu.

Příklad 6

N-(4-fluorfenyl)-6-[3-(trifluormethyl)fenoxy]pyridin-2-karboxamid

Postupovalo se jako v příkladu 3, avšak místo tris(4-methoxyfenyl)fosfínu se použilo stejné molámí množství tris(4-fluorfenyl)fosfinu (VI R⁸=R⁹=R¹⁰=fluor). Tlak CO byl 1,9 MPa, reakční doba 21 hod. Pomocí GC se stanovilo složení rozpuštěných produktů v xylenové fázi. Zjištěno bylo 90,8 % titulní sloučeniny a 9,2 % eduktu.

Příklad 7

2-chlor-6-[l-methyl-3-(trifluormethyl)pyrazol-5-yloxy]pyridin

V 25 ml Ν,Ν-dimethylacetamidu se suspendovalo 1,8 g (71 mmol) hydridu sodného (95 %). Při teplotě 22 °C se během 1 h přikapal roztok 12,46 g (67 mmol) l-methyl-5-hydroxy-3-(trifluormethyl)pyrazolu (J. Heterocycl. Chem. 1990, 27, 243) ve 40 ml Ν,Ν-dimethylacetamidu. Takto získaný roztok se během 3 h pod dusíkem kapal k roztoku zahřátém na 135 °C 18,5 g (125 mmol) 2,6-dichlorpyridinu v 37,5 ml Ν,Ν-dimethylacetamidu. Po dalších 5 h reakční doby se směs ochladila na teplotu místnosti, vysrážený chlorid sodný se odfiltroval a filtrát se zahustil. Zbytek se dal do toluenu a vody, organická fáze se promyla nasyceným roztokem chloridu sodného a zahustila. Pevný zbytek se destiloval ve vakuu. Titulní sloučenina destiluje při 175 °C za 2,5 kPa. Získalo se tak 12,5 g surového produktu jako žlutá pevná látka (96 % čistota, GC). Pro čištění se překrystaloval z diisopropyletheru.

Výtěžek: 11,55 g (62 %) bezbarvé krystaly, obsah (GC) 99,9 %

-6CZ 289774 B6

Tt.: 55-58 °C

MS; m/z\ 277/279 'H NMR (CDCI3): δ = 3,80 (s, 3H); 6,40 (s, 1H); 6,96 (d, 7=8,2 Hz, 1H); 7,18 (d, 7=8,2 Hz, 1H); 7,74 (t, 7=8,2 Hz, 1H).

Příklad 8

N-(4-fluorfenyl)-6-[l-methyl-3-(trifluormethyl)pyrazol-5-yloxy]pyridin-2-karboxamid

Postupovalo se jako v příkladu 4. Ze 3,47 g (12,5 mmol) 2-chlor-6-[l-methyl-3-(trifluormethyl)pyrazol-5-yloxy]pyridinu, 2,08 g (18,7 mmol) 4-fluoranilinu, 1,46 g (13,8 mmol) uhličitanu sodného, 5,6 mg (25 pmol) palladium(II)acetátu a 0,13 g (375 pmol) tris(4-methoxyfenyl)fosfmu ve 12,5 ml xylenu se po 21 h při 150 °C pod tlakem CO 1,9 MPa (GC: úplná přeměna) získalo 4,92 g surového produktu jako světležlutá pevná látka. Pro čištění se překrystalovalo z methylcyklohexanu.

Výtěžek: 3,97 g (84,4 %) mírně béžové krystaly

Tt.: 138-139 °C 'H NMR (CDCI3): δ = 3,85 (s, 3H); 6,41 (s, 1H); 7,06 (m, 2H); 7,29 (d, 7=8,1 Hz, 1H); 7,59 (m, 2H); 8,05 (t, 7=8,1 Hz, 1H); 8,14 (d, 7=8,1 Hz, 1H); 9,28 (bs, 1H).

Srovnávací příklad 1

Postupovalo se jako v příkladu 3, stím rozdílem, že se místo tris-(4-methoxyfenyl)fosfínu použilo stejné molámí množství trifenylfosfinu. Po reakční době 15,5 h při tlaku CO 1,5 MPa se pomocí GC se stanovilo složení rozpuštěných produktů vxylenové fázi. Zjištěno bylo 43,2% požadovaného produktu, avšak 56,8 % nepřeměného eduktu.

Srovnávací příklad 2

Postupovalo se jako v příkladu 3, avšak místo tris-(4-methoxyfenyl)fosfinu se použilo stejné molámí množství tri-n-butylfosfinu. Po reakční době 15 h při tlaku CO 1,4 MPa se pomocí GC se stanovilo složení rozpuštěných produktů v xylenové fázi. Zjištěny byly jen stopy (0,4 %) požadovaného produktu, avšak 96,8 % nepřeměného eduktu.

Srovnávací příklad 3

Postupovalo se jako v příkladu 3, avšak místo tris-(4-methoxyfenyl)fosfinu se použilo stejné molámí množství tris-(3-methoxyfenyl)fosfinu. Po reakční sobě 21 h při tlaku Co 1,9 MPa se pomocí GC se stanovilo složení rozpouštěných produktů v xylanové fázi. Zjištěno bylo jen 53,3 % požadovaného produktu, avšak 46,7 % nepřeměného eduktu.

Srovnávací příklad 4

Postupovalo se jako v příkladu 3, avšak místo tris-(4-methoxyfenyl)fosfmu se použilo stejné molámí množství tris-(2-methoxyfenyl)fosfínu. Po reakční době 21 h při tlaku CO 1,9 MPa se pomocí GC se stanovilo složení rozpuštěných produktů vxylenové fázi. Zjištěn byl pouze nepřeměný edukt, avšak žádné produkty.

Srovnávací příklad 5

Postupovalo se jako v příkladu 3, avšak místo tris-(4-methoxyfenyl)fosfinu se použilo stejné molámí množství tris-(4-chlorfenyl)fosfinu. Po reakční době 21 h při tlaku CO 2,0 MPa se pomocí GC se stanovilo složení rozpuštěných produktů v xylenové fázi. Zjištěno bylo jen 26,3 % požadovaného produktu, avšak 73,7 % nepřeměného eduktu.

PATENTOVÉ NÁROKY