CZ2011847A3 - Zpusob prímé mono-N-substituce piperazinu - Google Patents
Zpusob prímé mono-N-substituce piperazinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2011847A3 CZ2011847A3 CZ20110847A CZ2011847A CZ2011847A3 CZ 2011847 A3 CZ2011847 A3 CZ 2011847A3 CZ 20110847 A CZ20110847 A CZ 20110847A CZ 2011847 A CZ2011847 A CZ 2011847A CZ 2011847 A3 CZ2011847 A3 CZ 2011847A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- piperazine
- chloride
- cation
- group
- vinyl ketone
- Prior art date
Links
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 98
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 29
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 129
- -1 (C1-C2) alkyl methacrylate Chemical compound 0.000 claims description 43
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 39
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 23
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 claims description 23
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 13
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 12
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 12
- 229910052684 Cerium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 9
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 claims description 7
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 claims description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N Acrolein Chemical compound C=CC=O HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GWXLDORMOJMVQZ-UHFFFAOYSA-N cerium Chemical compound [Ce] GWXLDORMOJMVQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002892 organic cations Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000006526 (C1-C2) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- JLIDVCMBCGBIEY-UHFFFAOYSA-N 1-penten-3-one Chemical compound CCC(=O)C=C JLIDVCMBCGBIEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BZKFMUIJRXWWQK-UHFFFAOYSA-N Cyclopentenone Chemical compound O=C1CCC=C1 BZKFMUIJRXWWQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000005966 aza-Michael addition reaction Methods 0.000 claims description 4
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N buten-2-one Chemical compound CC(=O)C=C FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- JTHNLKXLWOXOQK-UHFFFAOYSA-N n-propyl vinyl ketone Natural products CCCC(=O)C=C JTHNLKXLWOXOQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 4
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N trimethylenediamine Chemical compound NCCCN XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HVLLSGMXQDNUAL-UHFFFAOYSA-N triphenyl phosphite Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(OC=1C=CC=CC=1)OC1=CC=CC=C1 HVLLSGMXQDNUAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- POILWHVDKZOXJZ-ARJAWSKDSA-M (z)-4-oxopent-2-en-2-olate Chemical compound C\C([O-])=C\C(C)=O POILWHVDKZOXJZ-ARJAWSKDSA-M 0.000 claims description 3
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MUOKXXOKLLKNIE-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethylpent-1-en-3-one Chemical compound CC(C)(C)C(=O)C=C MUOKXXOKLLKNIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 claims description 3
- VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K cerium trichloride Chemical compound Cl[Ce](Cl)Cl VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- FWFSEYBSWVRWGL-UHFFFAOYSA-N cyclohex-2-enone Chemical compound O=C1CCCC=C1 FWFSEYBSWVRWGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 3
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 claims description 3
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 claims description 3
- OYLCUJRJCUXQBQ-UHFFFAOYSA-N 1-hepten-3-one Chemical compound CCCCC(=O)C=C OYLCUJRJCUXQBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YXAOOTNFFAQIPZ-UHFFFAOYSA-N 1-nitrosonaphthalen-2-ol Chemical compound C1=CC=CC2=C(N=O)C(O)=CC=C21 YXAOOTNFFAQIPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PTUXNCQDACBMKP-UHFFFAOYSA-N 1-phenylbut-3-en-2-one Chemical compound C=CC(=O)CC1=CC=CC=C1 PTUXNCQDACBMKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- SNOYUTZWILESAI-UHFFFAOYSA-N 4-methylpent-1-en-3-one Chemical compound CC(C)C(=O)C=C SNOYUTZWILESAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- CMXNFXBFNYHFAL-UHFFFAOYSA-N 5-methylhex-1-en-3-one Chemical compound CC(C)CC(=O)C=C CMXNFXBFNYHFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M Aminoacetate Chemical compound NCC([O-])=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N Bipyridyl Chemical compound N1=CC=CC=C1C1=CC=CC=N1 ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 claims description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-M beta-alaninate Chemical compound NCCC([O-])=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 claims description 2
- OZECDDHOAMNMQI-UHFFFAOYSA-H cerium(3+);trisulfate Chemical compound [Ce+3].[Ce+3].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O OZECDDHOAMNMQI-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 2
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M cyanate Chemical compound [O-]C#N XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- BUACSMWVFUNQET-UHFFFAOYSA-H dialuminum;trisulfate;hydrate Chemical compound O.[Al+3].[Al+3].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O BUACSMWVFUNQET-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 2
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IMBKASBLAKCLEM-UHFFFAOYSA-L ferrous ammonium sulfate (anhydrous) Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O IMBKASBLAKCLEM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000011790 ferrous sulphate Substances 0.000 claims description 2
- 235000003891 ferrous sulphate Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DASJFYAPNPUBGG-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)Cl)=CC=CC2=C1 DASJFYAPNPUBGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 claims description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-M prolinate Chemical compound [O-]C(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 claims description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphite Chemical compound COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 claims 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N Methylacetoacetic acid Chemical compound COC(=O)CC(C)=O WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005250 alkyl acrylate group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 claims 1
- DMQSHEKGGUOYJS-UHFFFAOYSA-N n,n,n',n'-tetramethylpropane-1,3-diamine Chemical compound CN(C)CCCN(C)C DMQSHEKGGUOYJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N nitrosourea Chemical compound NC(=O)N=NO OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical class 0.000 abstract 1
- 229960005141 piperazine Drugs 0.000 description 54
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 39
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 28
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000047 product Substances 0.000 description 26
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 23
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002585 base Substances 0.000 description 16
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 15
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 14
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 14
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000003918 potentiometric titration Methods 0.000 description 14
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 14
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 8
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 7
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 238000000705 flame atomic absorption spectrometry Methods 0.000 description 6
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 6
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 6
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCNCC1 IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-one Chemical compound OC.CC(C)=O NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 4
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N sildenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DWGVULJBKRHKFG-UHFFFAOYSA-N O.O.Cl.Cl.C1CNCCN1 Chemical compound O.O.Cl.Cl.C1CNCCN1 DWGVULJBKRHKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 3
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- HHRFWSALGNYPHA-UHFFFAOYSA-N [N].C1CNCCN1 Chemical group [N].C1CNCCN1 HHRFWSALGNYPHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- LFHXPRTYXDXTDD-UHFFFAOYSA-H bis(2,2-dioxo-1,3,2,4-dioxathialumetan-4-yl) sulfate octahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.[Al+3].[Al+3].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O LFHXPRTYXDXTDD-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- NWFNSTOSIVLCJA-UHFFFAOYSA-L copper;diacetate;hydrate Chemical compound O.[Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O NWFNSTOSIVLCJA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- UVYKKFKLOUEFAR-UHFFFAOYSA-N hydron;piperazine-1-carboxamide;chloride Chemical compound Cl.NC(=O)N1CCNCC1 UVYKKFKLOUEFAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- XMRJQJIDXKVDEI-UHFFFAOYSA-N methyl 3-piperazin-1-ylpropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)CCN1CCNCC1 XMRJQJIDXKVDEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTMYJZVBCVZCCW-UHFFFAOYSA-N methyl piperazine-1-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)N1CCNCC1 RTMYJZVBCVZCCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- WYKJQAACDAWZMJ-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylpiperazine-1-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCN(CC)C(=O)N1CCNCC1 WYKJQAACDAWZMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMUOJBJRZUHRMU-UHFFFAOYSA-N nitrourea Chemical compound NC(=O)N[N+]([O-])=O CMUOJBJRZUHRMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- 229960003506 piperazine hexahydrate Drugs 0.000 description 2
- AVRVZRUEXIEGMP-UHFFFAOYSA-N piperazine;hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.C1CNCCN1 AVRVZRUEXIEGMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPZSTOVTJYRDIO-UHFFFAOYSA-K trichlorocerium;heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.Cl[Ce](Cl)Cl KPZSTOVTJYRDIO-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 2
- CHRJZRDFSQHIFI-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;styrene Chemical class C=CC1=CC=CC=C1.C=CC1=CC=CC=C1C=C CHRJZRDFSQHIFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NANQJUFFKXWVJR-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)piperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)N1CCNCC1 NANQJUFFKXWVJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBUJLUKPBBBXMU-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperazine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1C=CC=CC=1CN1CCNCC1 BBUJLUKPBBBXMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMDNODNLFSHHCV-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-(diethylamino)ethane Natural products CCN(CC)CCCl YMDNODNLFSHHCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCVHVKGRUGQUEX-UHFFFAOYSA-N 1-chloropiperazine Chemical compound ClN1CCNCC1 LCVHVKGRUGQUEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWIYRLXMLHRLDT-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperazin-4-ium;chloride Chemical compound Cl.CS(=O)(=O)N1CCNCC1 MWIYRLXMLHRLDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZAKLGGGMWORRT-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperazine Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCNCC1 ZZAKLGGGMWORRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- HRKJEAWOGSILPJ-UHFFFAOYSA-N 1-piperazin-1-ium-1-yldodecan-1-one;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCC(=O)N1CC[NH2+]CC1 HRKJEAWOGSILPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKDPUENCROCRCH-UHFFFAOYSA-N 1-piperazin-1-ylethanone Chemical class CC(=O)N1CCNCC1 PKDPUENCROCRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQXSFZAMFNRZOQ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-ol;hydrate Chemical compound O.CC(C)(C)O ZQXSFZAMFNRZOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGNZVBNFIHIEOL-UHFFFAOYSA-N 3-piperazin-1-ylpropanamide;hydrochloride Chemical compound [Cl-].NC(=O)CCN1CC[NH2+]CC1 WGNZVBNFIHIEOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVOFPBMQTXKONX-UHFFFAOYSA-N 3-piperazin-1-ylpropanenitrile Chemical compound N#CCCN1CCNCC1 MVOFPBMQTXKONX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNPUCBBWOKKHDE-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonate;piperazin-1-ium Chemical compound C1C[NH2+]CCN1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 NNPUCBBWOKKHDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical class CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N Dimethylcarbamoyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=O YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIZPMCHEQGEION-UHFFFAOYSA-H aluminium sulfate (anhydrous) Chemical compound [Al+3].[Al+3].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O DIZPMCHEQGEION-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- QWGDMFLQWFTERH-UHFFFAOYSA-N amoxapine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2OC2=CC=CC=C2N=C1N1CCNCC1 QWGDMFLQWFTERH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002519 amoxapine Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- VEFXTGTZJOWDOF-UHFFFAOYSA-N benzene;hydrate Chemical compound O.C1=CC=CC=C1 VEFXTGTZJOWDOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006480 benzoylation reaction Methods 0.000 description 1
- MOYGZHXDRJNJEP-UHFFFAOYSA-N buclizine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1CN1CCN(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 MOYGZHXDRJNJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001705 buclizine Drugs 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQGIJDNPUZEBRU-UHFFFAOYSA-N dodecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCC(Cl)=O NQGIJDNPUZEBRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 1
- LNOQURRKNJKKBU-UHFFFAOYSA-N ethyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCNCC1 LNOQURRKNJKKBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 231100000334 hepatotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003082 hepatotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N hydroxylamine hydrochloride Substances Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCYJQVALWQMJGE-UHFFFAOYSA-M hydroxylammonium chloride Chemical compound [Cl-].O[NH3+] WCYJQVALWQMJGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- 239000003622 immobilized catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003100 immobilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000008235 industrial water Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000002608 ionic liquid Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate (anhydrous) Chemical compound [Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000359 iron(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMFYMWXCIWIHAC-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound CN(C)C(=O)N1CCNCC1 XMFYMWXCIWIHAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006464 oxidative addition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005188 oxoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UCUUFSAXZMGPGH-UHFFFAOYSA-N penta-1,4-dien-3-one Chemical class C=CC(=O)C=C UCUUFSAXZMGPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012450 pharmaceutical intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- NENLIGJPMYKXNE-UHFFFAOYSA-N phenyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CNCCN1C(=O)OC1=CC=CC=C1 NENLIGJPMYKXNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- BMPCZVVDDKKNDG-UHFFFAOYSA-N piperazin-1-yl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)ON1CCNCC1 BMPCZVVDDKKNDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHVRYOFWXIIQKV-UHFFFAOYSA-N piperazin-1-yl acetate Chemical compound CC(=O)ON1CCNCC1 NHVRYOFWXIIQKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIXVESSVKLKKFV-UHFFFAOYSA-N piperazine-1,4-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCN(C(O)=O)CC1 RIXVESSVKLKKFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQVBNUIFDLXAFI-UHFFFAOYSA-N piperazine;hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.[Cl-].[Cl-].C1C[NH2+]CC[NH2+]1 ZQVBNUIFDLXAFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl carbonochloridate Chemical compound CC(C)OC(Cl)=O IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M propynoate Chemical compound [O-]C(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000006894 reductive elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 229960003310 sildenafil Drugs 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- KVCGISUBCHHTDD-UHFFFAOYSA-M sodium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound [Na+].CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 KVCGISUBCHHTDD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 229940094720 viagra Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Resení poskytuje zpusob prímé mono-N-substituce piperazinu v synteticky významných výtezcích v jednoduchém provedení, pri nemz se pripraví piperazin-1-iový kation, a následne za katalýzy slouceninou d-kovu reaguje piperazin-1-iový kation s elektrofilním cinidlem, s výhodou v molárním pomeru piperazin-1-iového kationtu k elektrofilnímu cinidlu v rozmezí 1:1 az 1:1,4.
Description
Způsob přímé mono-N-substituce piperazinu
Oblast techniky:
Vynález se týká způsobu přímé mono-N-substituce piperazinu, při které vznikají mono-Nsubstituované piperazinové stavební bloky pro farmaceutický výzkum a průmysl léčiv.
Dosavadní stav techniky
Piperazin a jeho deriváty jsou součástí mnoha významných léčiv se širokým spektrem léčebných účinků (Vieth, M., Siegel, M.G., Higgs, R.E., Watson, I.A., Robertson, D.H., Savin, K.A., Durst, G.L., Hipskind, P.A.: J. Med. Chem. 2004, 47, 224.), jako jsou např. psychofarmaka Amoxapin a Clozapin, Sildenafíl (Viagra, původně léčivo pro kardiovaskulární choroby), Imatinib - lék na leukémii, a Buclizin - antihistaminikum, antiemetikum a anticholinergikum.
Základními mono-N-substituovanými stavebními bloky pro celou oblast chemie piperazinu jsou 1-benzyl-, Ι-terc.-butyloxykarbonyl-, 1-methoxykarbonyl-, resp. 1-ethoxykarbonylpiperazin, které obsahují chemicky odbouratelné chránící skupiny. Reakcí uvedených monoN-derivátů piperazinu s dalšími elektrofílními činidly, jako jsou alkylační, acylační a další podobná činidla, na dusíkovém atomu N-4 piperazinové molekuly, je pak možné piperazin dále derivatizovat a v následném kroku pak z atomu dusíku N-l chránící benzylovou, terc.butyloxykarbonylovou, methoxykarbonylovou nebo ethoxykarbonylovou skupinu vhodným reagentem odstranit a uvolnit tak dusík N-l pro další reakce. Tento proces je/byl nezbytný zejména z toho důvodu, že piperazin reaguje, i když až v trojnásobném molárním přebytku, s elektrofily na obou svých dusíkových atomech za vzniku di-1,4-symetricky substituovaného piperazinu, a kdy v reakční směsi jsou zastoupeny jak nežádoucí di-l,4-symetricky substituovaný, tak i požadovaný 1-monosubstituovaný piperazin, ale také nezreagovaný piperazin. Následkem je pak nutnost separace požadovaného 1-monosubstituováného produktu od ostatních dvou, což často nebývá jednoduché, a 1-monosubstituovaný piperazin je pak velmi často získán ve výtěžcích pod 50 %, tedy v synteticky málo významných nebo dokonce chabých výtěžcích (terminologie převzata z Vogel, A.I., Tatchell, A.R., Furnis, B.S., Hannaford, A.J. and P.W.G. Smith: Vogel's textbook of practical organic Chemistry, 5. vydání, Longman Group 1989, str. 33). To přináší celkově nepříznivou ekonomickou bilanci syntézy 1-substituovaných piperazinů, vznik odpadů a tím také negativní environmentální dopady, což se odráží i ve vysoké ceně piperazinových derivátů v komerční nabídce, např. (Sigma-Aldrich ChemFiles, 2005, 5.).
Propracovaná ověřená syntéza 1-benzylpiperazinu poskytující produkt v excelentních výtěžcích je popsána v Organic Syntheses (Org. Synth. 1973, Coll. Vol. 5, 88), podle které reagují hexahydrát piperazinů, dihydrát piperazin-l,4-diium dichloridu a benzyl chlorid v ekvimolárním poměrech v bezvodém ethanolu při teplotě 65 °C, celkově tedy piperazinová sloučenina reaguje ve 100 % molárním přebytku, po dobu celkově 30 min, po ochlazení reakční směsi je odděleno 97-99 % dihydrátu piperazin-l,4-diium dichloridu, vloženého do reakce. Produkt je pak ve filtrátu převeden jeho nasycením chlorovodíkem na 1benzylpiperazin-l,4-diium dichlorid a po přečištění izolován ve výtěžku 93-95 %.
Nevýhodou uvedeného postupu je používání bezvodého ethanolu a především skutečnost, že dihydrát piperazin-l,4-diium dichloridu zpětně izolovaný z reakční směsi s 97-99 % výtěžkem je odpadem, i když recyklovatelným. Uvedený postup s obdobnými výsledky pak byl použit vpracech (Okamura, N., Habay, S. A., Zeng, Joanne, Chamberlin, A. R., Reinscheid, R. K.: Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2008, 325, 893; Zlatoidsky, P., Maliar, T.: European Journal of Medicinal Chemistry, 1996,31, 669.).
Peterson a spolupracovníci (Peterson, Q. P., Novotný, C. J., Hergenrother, P. J., Hsu, D. C., Goode, D. R., Totten, R. K.: Journal of Medicinal Chemistry, 2009, 52, 5721; a
W02010/91382 (2010).) tvrdí, že 2,5 h varem piperazinů a benzylchloridu v tetrahydrofuranu, přítomnost báze, jiných aditiv ani žádné další podrobnosti neuvádějí, připravili 1-benzylpiperazin jako volnou bázi ve výtěžku 91, resp. 90 %. Tuto informaci je ale potřeba brát s rezervou, protože při reakci vzniká chlorovodík, který jak s piperazinem, tak i produktem, vytvářejí v dioxanu nerozpustné hydrochloridy, kdy by nebyla bez přítomnosti báze možná plná konverze piperazinů na produkt a výsledek by se měl v ideálním případě pohybovat do 50 %.
Proto také byl 1-benzylpiperazin připraven podle patentu (Li, J., Gao, K., Lu, N. (CSPC Zhongqi Pharmaceutical Technology a Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry): EP 2311828 (2011).) ve dvoufázovém systému voda-benzen v přítomnosti hydroxidu draselného a hexadecyltrimethyl-amonium bromidu jako katalyzátoru fázového přenosu reakcí hexahydrátu piperazinů s benzyl-chloridem v molárním poměru 3:1 tříhodinovým varem ve finálním výtěžku kolem 80 %. Nevýhodou postupu je používání vysoce toxického benzenu.
e a «
• · • ·
Příprava l-terc.-butyloxykarbonylpiperazinu, dále jen 1-Boc-pip, nejčastěji laboratorně a také průmyslově využívaného stavebního bloku pro chemii piperazinu, je popsána ve více než 63 literárních sděleních a patentech. Pokud vezmeme v úvahu přímé zavedení pouze jedné Bocskupiny do molekuly piperazinu s výtěžky 1-Boc-pip nad 50 %, při zavedení dvou Bocskupin je pak z 1,4-di-Boc-pip potřeba selektivně odbourat jednu ze dvou Boc-skupin na 1Boc-pip, což je nevýhodné, můžeme uvést přípravu 1-Boc-pip v iontové kapalině reakcí piperazinu s di-terc.-butyl-dikarbonátem, (Boc)2O, v ekvimolárním poměru při teplotě cca 30 °C ve výtěžku 98 % (Sunitha, S., Kanjilal, S., Reddy, P. S., Prasad, R. B. N.: Tetrahedron Letters, 2008, 49, 2527.), dále reakcí obou komponent s 10 % molárním přebytkem (Boc)2O v dichlormethanu v přítomnosti silikagelu funkcionalizovaného 3-sulfonylpropylovou skupinou ve výtěžku 94 % (Das, B., Venkateswarlu, K., Krishnaiah, M., Holla, H.: Tetrahedron Letters, 2006, 47, 7551.), reakcí obou komponent v poměru cca 2,5:1 ve směsi voda-terc.-butylalkohol v přítomnosti hydroxidu sodného s výtěžkem 86,5 % (Sundaresan, K., Raikar S. N., Sammeta S. R., Prabhu G., Subramanya H. S., Bischoff A. (Forest Laboratories Holdings): US2009/239848 (2009).), v dioxanu nebo v dichlormethanu ve výtěžcích 83-50 % (Boschi, D., Stilo, A. D., Fruttero, Roberta, Medana, C., Sorba, G., Gasco, A.: Archiv der Pharmazie (Weinheim, Germany), 1994, 661; Loewik, D. W. P. M., Lowe, C. R.: European Joumal of Organic Chemistry, 2001, 2825; Moussa, I. A., Banister, S. D., Beinat, C., Reynolds, A. J.; Kassiou, M., Giboureau, N.: Journal of Medicinal Chemistry, 2010, 53, 6228; Varala, R., Nuvula, S., Adapa, S. R., Journal of Organic Chemistry, 2006, 71, 8283; Tahtaoui, C., Parrot, Isabelle, Klotz, P., Guillier, F., Galzi, J.-L., Hibert, M., Ilien, Brigitte: Joumal of Medicinal Chemistry, 2004, 47, 4300; a další citace v odkazech uvedené). Nevýhodou uvedených postupů je buď použití tetrahydrofuranu, který vytváří na vzduchu vlivem světla vysoce explozivní peroxidy, nebo dichlormethanu, který je jak silně těkavý, tak i silně ekotoxický, a proto se výhledově uvažuje o jeho vyřazení jako rozpouštědla zejména pro průmyslové použití.
Přímé zavedení methoxykarbonylové nebo ethoxykarbonylové funkční skupiny na jeden dusíkový atom piperazinu ve výtěžku 37 %, resp. 47 % reakcí piperazinu s příslušným alkyl chlorformiátem ve vodě při pH 3 je popsáno v (Stewart, H. W., Turner, R. J., Denton, J. J., Kushner, S., Brancone, L. M., McEwen, W. L., Hewitt, R. I., Subbarow, Y.: Joumal of Organic Chemistry, 1948, 13, 134), vyšších výtěžků bylo dosaženo postupem uvedeným v patentech (Taveras, A. G., Cynthia J. Aki, Bond, R. W., Chao, J., Dwyer, M., Ferreira, J. A., Chao, J., Yu, Y., J. Baldwin, J. J., Kaiser, B., Li, G., Merritt, J. R., Biju, P. J., Nelson Jr., K.
* * * · *«· · ♦ · · ···· ·« · • · · · * · «·*· ·· ······· ··· ···
H., Laura L. Rokosz, Jakway, J. P., Lai, G., Wu, M., Hecker, E. A., Lundell, D., Fine, J. S. (Schering Corporation a Pharmacopeia, lne.): US 2004/0147559 (2004); Taveras, A. G.; Chao, I, Buu, P., Yu, Y., Fine, J. S., Hipkin, W., Aki, Cynthia, Merritt, J. R., Li, G., Baldwin,
J. J., Lai, G., Wu, M., Hecker, E. A. (Pharmacopeia, lne.): WO 2004/033440 (2004); Taveras, A. G., Cynthia J. Aki, Bond, R. W., Chao, J., Dwyer, M., Ferreira, J. A., Chao, J., Yu, Y., J. Baldwin, J. J., Kaiser, B., Li, G., Merritt, J. R., Biju, P. J., Nelson Jr., K. H., Laura L. Rokosz, Jakway, J. P., Lai, G., Wu, M., Hecker, E. A., Lundell, D., Fine, J. S. (Schering Corporation) US 2004/0106794 (2004).), kdy reagoval methyl-, n-propyl- a isopropyl-chlorformiát s piperazinem v molárním poměru cca 1:5 v dichlormethanu při teplotě místnosti po dobu cca 30 min. a po zpracování reakční směsi byl připraven 1-alkoxykarbonylpiperazin ve výtěžcích: methyl - 54 %, n-propyl - 17%, isopropyl - 69 %. Shodně reagoval piperazin s N,N-dimethylkarbamoyl chloridem, kdy l-(N,N-dimethylkarbamoyl)piperazin byl připraven ve špatném výtěžku 13 %. Za stejných podmínek je v uvedených patentech popsána také syntéza 1-methansulfonylpiperazinu ve výtěžku pouhých 11 procent, kdy reagoval methansulfonyl chlorid s piperazinem rovněž v molárním poměru cca 1:5 v dichlormethanu. 1Benzensulfonylpiperazin byl připraven reakcí benzensulfonyl chloridu s piperazinem v molárním poměru cca 1:3 ve vodném roztoku kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 1 M v přítomnosti acetonitrilu ve výtěžku pouhých 9,4 %, shodně také 1fenyloxykarbonylpiperazin ve výtěžku 18 %, použit byl fenyl-chlorformiát.
V patentu (Société Orsymonde: FR 2134218 (1972).) je popsána mono-N-substituce piperazinu 2-N,N-diethylaminoethylchloridem v dioxanu při teplotě 60 až 70 °C po dobu 4 h, kdy se produkt l-(2-N,N-diethylaminoethyl)piperazin jako nerozpustný hydrochlorid vylučoval z roztoku a nemohl reagovat do druhého stupně. Výtěžky nejsou uvedeny. Nevýhodou tohoto řešení je použití hepatotoxického a vysoce výbušné peroxidy tvořícího dioxanu.
V patentu Akihiro, Y., Nobuhisa, F., Tetsuyuki, U. (Otsuka Pharma Co.): WO 2006137335 (2006) použili výše uvedenou metodu popsanou v Organic Syntheses k přípravě mono-Nsubstituovaných piperazinů nesoucích delší alkan-alfa,omega-diylovou skupinu zakončenou Ν,Ν-diisopropylaminovou skupinou a to reakcí soli piperazin-1-ia s N,Ndiisopropylaminoalkyl chloridem, bromidem apod. varem v nižším alkoholu, výtěžky nejsou uvedeny. Zlatoidský a Maliar (Zlatoidsky, P., Maliar, T.: European Joumal of Medicinal Chemistry, 1996, 31, 669) použili tuto metodu u mono-N-substituce piperazinu v sérii alkylačních reakcí, kdy izolovali 1-alkylsubstituované piperaziny jako volné báze ve výtěžcích 53 až 78 %.
Přímé mono-N-acylační reakce poskytující pouze 1-acylpiperaziny ve výtěžcích nad 50 % a využívající běžné průmyslově dostupné acylační reagenty, tj. chloridy nebo anhydridy karboxylových kyselin, nejsou příliš známé. Bud’ jsou popsány acylace 1-substituovaných piperazinů s chránící benzylovou nebo Boc-skupinou, nebo se používají acylační činidla typu O-acylovaných fenolů, Ν,Ν'-diacylimidazolonů, N-acylimidazolů, N-acylovaného dinitrilu imidooctové kyseliny apod., s nevýhodou provádění reakcí v dichlormethanu nebo jiných chlorovaných uhlovodících. Excelentně dosahované výtěžky v těchto případech ale nemohou ostatní negativa předčít. V patentu (Baitzly, R., Lorz, E. (Burroughs Wellcome Co.): US2436685 (1948).) se uvádí příklady mono-N-acylací piperazinů různými acylačními činidly v různých typech rozpouštědel, jako jsou směsi alkohol-voda, dioxan-voda, kyselina octová, bližší podrobnosti, jako je identita produktů a jejich výtěžky, ale patent neuvádí. V práci (Li, A., Wang, X., Yue, C.-Q., Ye, J., Li, C.-L., Li, R.-T.: Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2007, 17, 5078) bez podrobností autoři uvádějí mono-N-benzoylaci piperazinů benzoylchloridem v kyselině octové ve výtěžku 56 %. Acetylace aminů včetně piperazinů iniciovaná mikrovlnami na bazické alumině dopované pyridinem bez rozpouštědla je uvedena v práci (Paul, S., Nanda, P., Gupta, R., Loupy, A.: Tetrahedron Letters, 2002, 43, 4261.) se 75 % výtěžkem 1-acetyl-piperazinů. Pro průmyslové využití ale takový přístup není v současnosti výhodný.
Důležitými produkty v piperazinové chemii jsou mono-N-substituované piperaziny nesoucí na atomu dusíku ethan-1,2-diylovou, 2-methylpropan-l,2-diylovou nebo ethen-l,2-diylovou skupinu apod. zakončenou silně elektronakceptorním substituentem, jako je nitril, alkoxykarbonyl, formyl, oxoalkyl apod., které jsou v principu připravitelné azaMichaelovými adičními reakcemi piperazinů na aktivovanou násobnou C-C vazbu (nitril, estery, amidy akrylové kyseliny, akrolein, vinylketony, alkynkarboxyláty apod.). Stávající řešení spočívají v tom, že se mono-N-produkty aza-Michaelových adičních reakcí na dusíku piperazinů získávají více stupňovými syntetickými procesy, tedy přes 1-benzylpiprazin nebo 1-Boc-piperazin, které reagují se sloučeninami s aktivovanou násobnou C-C vazbou, kdy v dalším syntetickém stupni je chránící benzylová nebo Bocskupina z meziproduktu odstraněna vhodným činidlem. Tento postup je nutný proto, že přímou reakcí piperazinů se sloučeninami s aktivovanou násobnou C-C vazbou vznikala • ·
neselektivně směs mono- a disubstituovaného piperazinu a požadovaný monosubstituovaný produkt byl izolován ve špatných výtěžcích.
Jak vyplývá z uvedeného přehledu, jedinými produkty přímé mono-N-substituce piperazinu poskytující produkty ve vysokých až excelentních výtěžcích, jsou reakce poskytující 1-benzyl a 1-Boc-piperazin, jejichž nevýhody jsou uvedeny výše, a oba tyto mono-N-substituované deriváty piperazinu nejsou do řešení podle vynálezu zahrnuty.
Podstata vynálezu
Předmětem předkládaného vynálezu je způsob přímé mono-N-substituce piperazinu, jehož podstata spočívá v tom, že se připraví piperazin-l-iový kation, a následně se za katalýzy sloučeninou d-kovu ponechá reagovat piperazin-l-iový kation
- ve formě soli vybrané ze skupiny zahrnující chlorid, bromid, jodid, 4-toluensulfonan, benzensulfonan, s výhodou chlorid, v roztoku C1-C3 alkoholu (C1-C3 alkoholem může být methanol, ethanol, n-propanol nebo isopropylalkohol), za podmínek aza-Michaelovy adice s elektrofilním činidlem, kterým je aktivovaný alken nebo alkyn vybraný ze skupiny zahrnující (Ci-C2)alkyl-akrylát, (C]-C2)alkyl-methakrylát, (Ci-C2)alkyl-propynoát, di(CjC2)alkyl-l,4-butynoát, (Ci-C2)alkyl-(2E)-3-fenylenylprop-2-enoát, propennitril, akrylamid, propenal, methyl-vinylketon, ethyl-vinylketon, n-propyl-vinylketon, isopropyl-vinylketon, nbutyl-vinylketon, isobutyl-vinylketon, terc.-butyl-vinylketon, benzyl-vinylketon, cyklopent-2en-l-on, cyklohex-2-en-l-on, nebo
- ve formě soli C2-C3 karboxylové kyseliny (která vznikne rozpuštěním piperazinu v takové kyselině) v C2-C3 karboxylové kyselině, s výhodou ethanové kyseliny, s elektrofilním činidlem vybraným ze skupiny zahrnující alifatické (C2-Cig)acylchloridy, sukcinanhydrid, maleinanhydrid, Ci-Cis alkansulfonyl chloridy, benzensulfonyl chlorid, naftalensulfonyl chlorid, (Ci-C4)alkyl-chlorformiáty, benzyl-chlorformiát, fenyl-chlorformiát, N,N-di(CiC^alkylkarbamoyl chloridy, a aromatické a heteroaromatické acylchloridy, kde aryl nebo heteroaryl je vybraný ze skupiny zahrnující naft-1 -yl, naft-2-yl, pyrid-2-yl, pyrid-3-yl, pyrid4-yl, thien-2-yl, thien-3-yl a fenyl, případně dále substituovaný dalším jedním až dvěma substituenty vybranými ze skupiny Ci-Cjg alkylů, Ci-C4alkoxylů, di(Ci-C4)alkylaminoskupin, C1-C4 alkylsulfanylů, halogenů ze skupiny chlor, fluor, bróm, jód, Ci-C41-oxoalkylů, formyl, nitril, C]-C4alkoxykarbonylů, nebo • · · · · ·* « • · · · · · · ·· ·
- s elektrofilním činidlem nitromočovinou v roztoku C1-C3 alkoholu (C1-C3 alkoholem může být methanol, ethanol, n-propanol nebo isopropylalkohol).
Ve výhodném provedení vynálezu je molární poměr piperazin-l-iového kationtu k elektrofilnímu činidlu 1:1 až 1:1,4, výhodněji 1:1,1 až 1:1,4.
Piperazin-l-iovou sůl lze připravit známými způsoby, například smícháním piperazinu se silnou kyselinou v molárním poměru blízkém 1:1, rozpuštěním piperazinu v nižší karboxylové kyselině, jako je ethanová nebo propanová kyselina, nebo smícháním piperazinu s piperazin-l,4-diovou solí silné kyseliny v ekvimolárním poměru v roztoku polárního rozpouštědla, nejlépe v roztoku protického rozpouštědla. Snadno vzniká monoprotonovaný kation, neboť u piperazinu je pKbi=4.18 (monoprotonace), pKb2 8.32 (diprotonace) (Bjerrum, J.: Stability Constants, Chemical Society, London 1958).
Uvedené reakce s výhodou probíhají při teplotách v rozmezí 10 °C až teplota varu použitého rozpouštědla.
Sloučenina d kovu, která katalyzuje mono-N-substituci piperazinu, je s výhodou vybrána ze skupiny zahrnující síran měďnatý, chlorid měďnatý, octan měďnatý, bis-acetylacetonát měďnatý, jodid měďný, kyanid měďný, chlorid železitý, síran železnatoamonný, síran železnatý, chlorid čeřitý, síran čeřitý, síran hlinitý, a d-kov, vybraný ze skupiny měď, železo, cer, hliník, v kladném oxidačním stavu vázaný na organickém katexu s karboxylátovou nebo sulfonátovou funkční skupinou, případně v přítomnosti koordinovaného aniontového a/nebo neutrálního a/nebo smíšeného ligandu.
Vhodné d-kovy a vhodné ligandy pro kladně nabité komplexy, i jejich příprava, jsou popsány v PV 2011-799 (Pazdera, P., Zberovská, B., Němečková, D., Datinská, V., Šimbera, J. (Masarykova univerzita): Katalyzátor pro chemické syntézy na bázi komplexu d-kovu a způsob jeho přípravy, datum podání 8. 12. 2011).
S výhodou je organickým katexem s karboxylátovou nebo sulfonátovou funkční skupinou pro imobilizaci d-kovu polyakrylátový nebo polymethakrylátový katex makroporézního nebo gelového typu, s výhodou o minimální celkové kapacitě 3,0 až 4,5 mol/litr, a sulfonátový • · · · ··· · • · · ··«· ·· · katex kopolymeru styren-divinylbenzen makroporézního nebo gelového typu, s výhodou o minimální celkové kapacitě 1,5 až 2,0 mol/litr.
Katalyzátor se s výhodou použije v množství do 20 mol% vzhledem k piperazin-l-iovému kationtu.
Ve výhodném provedení vynálezu je d-kov, vybraný ze skupiny měď, železo, cer, hliník, v kladném oxidačním stavu, vázaný na organickém katexu s karboxylátovou nebo sulfonátovou funkční skupinou v přítomnosti koordinovaného aniontového a/nebo neutrálního a/nebo smíšeného ligandu, vybraného ze skupiny zahrnující fluorid, chlorid, bromid, jodid, kyanid, kyanát, thiokyanát, hydroxid, acetát, triíluoracetát, formiát, methansulfonát, trifluormethansulfonát, vodu, methanol, amoniak, 1,2-ethylendiamin, 1,3-propylendiamin, Ν,Ν,Ν ',N '-tetramethyl-1,2-ethylen-diamin, Ν,Ν,Ν' ,N '-tetramethyl-1,3 -propylendiamin, pyridin, 2,2'-bipyridin, 1,10-fenanthrolin, trifenyl-fosfin, tri(n-butyl)fosfm, trifenylfosfít, trimethylfosfít, triethylfosfít, glycinát, alfa-alaninát, beta-alaninát, prolinát, salicylát, diacetylglyoximát, l-nitroso-2-naftolát, acetylacetonát, 1,1,1,5,5,5-hexafluoracetylacetonát, dipivaloylmethanoát, dibenzoylmethanoát, monokarbanion methyl-acetoacetátu, monokarbanion ethyl-acetoacetátu.
Aniontový a/nebo neutrální a/nebo smíšený ligand se s výhodou použije v množství do 10 mol % vzhledem k množství použitého kovu.
Předmětem předkládaného vynálezu je tedy způsob přímé mono-N-substituce piperazinu, jehož podstata spočívá vtom, že se připraví piperazin-l-iový kation, a následně za katalýzy sloučeninou d-kovu reaguje piperazin-l-iový kation s elektrofilním činidlem, s výhodou v molárním poměru piperazin-l-iového kationtu k elektrofilnímu činidlu 1:1 až 1:1,4, výhodněji 1:1,1 až 1:1,4. Za uvedených podmínek podle vynálezu vznikají velmi výhodně mono-Nsubstituované deriváty piperazinu s vysokou regioselektivitou a tím také s vysokým výtěžkem, zejména proto, že vstupující elektrofilní reagent snižuje reaktivitu druhého atomu dusíku v mono-N-substituovaném piperazinovém produktu, případně vreakčním prostředí protonováném, pro reakci s další molekulou elektrofilního činidla, nebo je následná reakce potlačena vyloučením mono-N-substituovaného piperazinového produktu, případně vreakčním prostředí protonováného, zreakční směsi. Úlohou sloučeniny d-kovu je • · • · · < · · « · · ··«· ·· · » · · · · · · • · · · ·· ·····«· · · · · · · katalyticky aktivovat elektrofilní reagent buď jako Lewisova kyselina nebo mechanismem oxidativní adice/ reduktivní eliminace. Piperazin-l-iový kation je výrazně méně reaktivní vzhledem k používaným elektrofílním činidlům (ale i protonu), než je samotný piperazin, proto je velmi výhodná pro zkrácení reakční doby katalýza sloučeninou d-kovu podle vynálezu. Na druhé straně, v případě reakce piperazin-1-iového kationtu na rozdíl od piperazinu, nevznikají za podmínek dle vynálezu nežádoucí symetricky 1,4-disubstituované piperazinové produkty.
Dalšími výhodami jsou nízké náklady na použitý průmyslový organický katex, což jsou pryskyřice na průmyslové změkčování vody a dále skutečnost, že imobilizovaný katalyzátor lze snadno separovat z reakčních směsí a opakovaně použít pro daný účel bez výrazné ztráty jeho aktivity, což při použití v syntézách dále snižuje ekonomické náklady a environmentální zátěž. Podobné postupy pro mono-N-substituci piperazinu jako jsou podle řešení uvedené, nejsou podle provedené rešerše v odborných časopisech a patentech známy.
Způsob uvedený dle vynálezu dále výhodně s nízkými výrobními náklady umožňuje jednak jednoduché provedení shora uvedených syntéz v jednoduchých technologických zařízeních, kterými mohou být např. míchaný vyhřívaný kotel z PE, PP apod. nebo smaltovaný železný kotel a to při konvenčních teplotách a tlacích, s minimalizací environmentální zátěže oproti stávajícím známým metodám.
Předmět vynálezu je objasněn následujícími příklady provedení, aniž by tím byl rozsah vynálezu omezen.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Silně kyselý sulfonovaný poly(styrenový-divinylbenzenový) katex makroporézního typu v ionizované Na+ formě, o minimální celkové kapacitě 1,8 mol/litr a sypné hmotnosti 780 g/litr, byl v množství 78 g míchán ve 300 ml vody, do které bylo během 20 min přisypáváno 133,3 g (200 mmol) oktahydrátu síranu hlinitého. Pak bylo v míchání pokračováno dalších 30 min. Pak byla vodná fáze slita a tuhá rozmíchána dvakrát ve 100 ml vody. Pak byl přidán k pryskyřici jodid sodný (2,25 g, 15 mmol) rozpuštěný ve 200 ml vody a směs míchána po dobu 1 h. Vodná fáze byla slita, tuhá rozmíchána dvakrát ve 100 ml vody, následně dvakrát ve 150 ml methanolu, vysušena ve vakuu při teplotě místnosti do konstantní hmotnosti a • * e · · · · • ··· »« ······· ·· · ··· katalyzátor použit do reakce. Obsah hliníku stanovený plamenovou atomovou absorpční spektrometrií byl cca 1,2 mmol Al/1 g katalyzátoru, obsah jódu stanovený jodometrickou potenciometrickou titrací byl cca 0,10 mmol jódu/1 g katalyzátoru.
Příklad 2
Slabě kyselý polyakrylátový katex makroporézního typu v neionizované formě, o minimální celkové kapacitě 4,5 mol/litr a sypné hmotnosti 750 g/litr, byl v množství 75 g míchán ve 200 ml vody, do které bylo přisypáváno 42,0 g (0,30 mol) hydrogenuhličitanu sodného, celková doba míchání 1 h. Po té byla vodná fáze slita a tuhá promyta dvakrát 100 ml vody, a pak míchána s 200 ml vodného roztoku síranu hlinitého obsahujícího 33,3 g (0,50 mol) oktahydrátu síranu hlinitého, po dobu 50 min. Po té byla vodná fáze slita a tuhá promyta dvakrát 100 ml vody. Pak byl přidán k pryskyřici fluorid sodný (4,2 g, 100 mmol) rozpuštěný ve 200 ml vody a směs míchána po dobu 1 h. Vodná fáze byla slita, tuhá rozmíchána dvakrát ve 100 ml vody, následně dvakrát ve 150 ml methanolu, vysušena ve vakuu při teplotě místnosti do konstantní hmotnosti a katalyzátor použit do reakce. Obsah hliníku stanovený plamenovou atomovou absorpční spektrometrií byl cca 2,7 mmol Al/1 g katalyzátoru, obsah fluoru stanovený iontově selektivní elektrodou byl cca 0,15 mmol fluoru/ 1 g katalyzátoru.
Příklad 3
Slabě kyselý polyakrylátový katex makroporézního typu v neionizované formě, o minimální celkové kapacitě 4,5 mol/litr a sypné hmotnosti 750 g/litr, byl v množství 75 g míchán ve 200 ml vody, do které bylo přisypáváno 42,0 g (0,30 mol) hydrogenuhličitanu sodného, celková doba míchání 1 h. Po té byla vodná fáze slita do kolony průměru 5 cm. Sloupec pryskyřice pak byl promýván 500 ml vodného roztoku chloridu čeřitého obsahujícího 122,7 g (0,33 mol) heptahydrátu chloridu čeřitého, rychlostí 2 ml/min. Po té byl katalyzátor vysypán z kolony, promyt dvakrát 100 ml vody, následně rozmíchána dvakrát ve 100 ml methanolu a tuhý zbytek vysušen ve vakuu při teplotě místnosti do konstantní hmotnosti. Obsah ceru stanovený plamenovou atomovou absorpční spektrometrií byl cca 2,3 mmol Ce/1 g katalyzátoru.
Příklad 4
Slabě kyselý polyakrylátový katex makroporézního typu v ionizované Na+ formě, o minimální celkové kapacitě 4,5 mol/litr a sypné hmotnosti 750 g/litr, byl v množství 7,5 g míchán ve 30 ml vody, do které bylo přisypáváno 5,0 g (25 mmol) monohydrátu octanu měďnatého, po dobu 30 min. Po té byla vodná fáze slita a tuhá promyta dvakrát 30 ml vody, dvakrát 50 ml methanolu, vysušena do konstantní hmotnosti a adjustována pro další použití. Obsah mědi stanovený plamenovou atomovou absorpční spektrometrií byl cca 2,4 mmol Cu/1 g katalyzátoru.
Příklad 5
Slabě kyselý polyakrylátový katex makroporézního typu v ionizované Na+ formě, o minimální celkové kapacitě 4,5 mol/litr a sypné hmotnosti 750 g/litr, byl v množství 7,5 g míchán ve 30 ml vody, do které bylo přisypáváno 5,0 g (25 mmol) monohydrátu octanu měďnatého, po dobu 30 min. Po té byla vodná fáze slita a tuhá promyta dvakrát 30 ml vody. Pak byla pryskyřice míchána 30 min v roztoku 25 ml vody, který obsahoval 3,0 g (43 mmol) hydroxylamonium chloridu při teplotě 50 °C až modrá barva pryskyřice přešla na bílou. Po té byl roztok slit, tuhý zbytek promyt dvakrát 25 ml vody, dvakrát 25 ml methanolu a použit do reakce. Obsah mědi stanovený plamenovou atomovou absorpční spektrometrií byl cca 2,2 mmol Cu/1 g katalyzátoru.
Příklad 6
Slabě kyselý polyakrylátový katex makroporézního typu v ionizované Na+ formě, o minimální celkové kapacitě 4,5 mol/litr a sypné hmotnosti 750 g/litr, byl v množství 7,5 g míchán ve 30 ml vody, do které bylo přisypáváno 9,3 g (25 mmol) heptahydrátu chloridu čeřitého, po dobu 30 min. Po té byla vodná fáze slita a tuhá promyta dvakrát 30 ml vody. Po té byla míchána s vodným roztokem (50 ml) jodidu sodného, který obsahoval jodid sodný v množství 225 mg (1,5 mmol) po dobu lh, pak byla vodná fáze slita, tuhá promyta dvakrát 30 ml vody dvakrát 30 ml methanolu, vysušena ve vakuu při teplotě místnosti do konstantní hmotnosti a adjustována. Obsah ceru stanovený plamenovou atomovou absorpční spektrometrií byl cca 2,1 mmol Ce/1 g katalyzátoru, obsah jodidu stanovený jodometrickou titrací činil 0,22 mmol jódu/1 g katalyzátoru.
Příklad 7
Piperazin (8,61 g, 100 mmol) byl rozpuštěn ve 100 ml methanolu. Do roztoku byl při teplotě 15 °C zaveden suchý chlorovodík (3,6 g, 100 mmol) a vzniklá suspenze za míchání při teplotě 50 °C rozpuštěna. Připravený roztok chloridu piperazin-1-ia byl použit pro další reakce.
• · • ·
Příklad 8
Piperazin (8,61 g, 100 mmol) byl rozpuštěn ve 100 ml methanolu. Do roztoku byl při teplotě 15 °C zaveden suchý bromovodík (8,1 g, 100 mmol) a vzniklá suspenze za míchání při teplotě 30 °C rozpuštěna. Připravený roztok bromidu piperazin-1-ia byl použit pro další reakce.
Příklad 9
Piperazin (8,61 g, 100 mmol) byl rozpuštěn v 50 ml methanolu. Do roztoku bylo při teplotě 25 °C přikapáno 50 ml roztoku monohydrátu 4-toluensulfonové kyseliny (19,0 g, 100 mmol) a vzniklá suspenze byla za míchání při teplotě 50 °C rozpuštěna. Připravený roztok 4toluensulfonátu piperazin-1-ia byl použit pro další reakce.
Příklad 10
Piperazin (8,61 g, 100 mmol) byl rozpuštěn ve 100 ml methanolu, k roztoku byl přisypán monohydrát piperazin- 1,4-diium dichloridu (17,7 g, 100 mmol) a mícháním při teplotě 50 °C byl připraven roztok chloridu piperazin-1-ia, který byl dále použit v syntéze.
Příklad 11
Piperazin (8,61 g, 100 mmol) byl rozpuštěn v 80 ml bezvodé kyseliny octové při teplotě 40 °C a po té ochlazen na teplotu místnosti. Připravený roztok octanu piperazin-1-ia byl dále použit v syntéze.
Příklad 12
Piperazin (8,61 g, 100 mmol) byl rozpuštěn v 80 ml bezvodé kyseliny propionové při teplotě 40 °C a po té ochlazen na teplotu místnosti. Připravený roztok propionátu piperazin-1-ia byl dále použit v syntéze.
Příklad 13
Methanolový roztok podle příkladu 10 (100 ml) obsahující 12,3 g (100 mmol) chloridu piperazin-1-ia a čeřitý katalyzátor podle příkladu 3 (8,0 g, cca 18 mol% Ce) byl zahřát k varu a v průběhu 5 min byl přikapán methyl-akrylát (9,5 g, 110 mmol). Po té byla reakční směs refluxována po dobu 7 h (kontrola průběhu reakce TLC, eluent methanol, detekce skvrn ninhydrinem), poté již přítomnost výchozí sloučeniny piperazinu nebyla prokázána, reakční směs byla za horka zfiltrována, filtrát zfiltrován s aktivním uhlím a methanol ve vakuu
odpařen. Výtěžek surového hydrochloridu methyl-3-(piperazin-l-yl)propanoátu 20,0 g (96 %). Odparek byl rekrystalován z isopropylalkoholu, bylo připraveno 19,4 g (93,3 %) hydrochloridu methyl-3-(piperazin-l-yl)propanoátu. Čistota (acidobazická potenciometrická titrace) min. 98,9 %.
Bílá krystalická látka, teplota tání 106-107 °C.
‘H-NMR spektrum (300 MHz, D2O) δ/ ppm: 3,69 (3H, s, OCH3), 3,29-3,27 (4H, m, CH2), 3,14-3,11 (2H, m, CH2), 2,87—2,86 (4H, m, CH2), 2,67-2,64 (2H, m, CH2).
Rozpouštědla i katalyzátor byly recyklovány pro opětovné použití.
Bez přítomnosti katalyzátoru za jinak shodných podmínek probíhala uvedená reakce po dobu 16 h s prakticky stejným výtěžkem, identita produktu byla shodná.
Příklad 14
Methanolový roztok podle příkladu 7 (100 ml) obsahující 12,3 g (100 mmol) chloridu piperazin-l-ia a měďnatý katalyzátor podle příkladu 4 (8,0 g, cca 19 mol% Cu) byl zahřát k varu a v průběhu 5 min byl přikapán akrylonitril (5,8 g, 110 mmol). Po té byla reakční směs refluxována po dobu 7 h (kontrola průběhu reakce TLC, eluent methanol, detekce skvrn ninhydrinem), poté již přítomnost výchozí sloučeniny piperazinu nebyla prokázána, reakční směs byla za horka zfiltrována, filtrát zfiltrován s aktivním uhlím, methanol ve vakuu odpařen a odparek rekrystalován z isopropylalkoholu. Bylo připraveno 16,6 g (94,3 %) hydrochloridu
3-piperazin-l-ylpropannitrilu. Čistota (acidobazická potenciometrická titrace) min. 98,9 %. Bílá krystalická látka, teplota tání 182,4-183,2 °C.
'H-NMR spektrum (300 MHz, D2O) δ/ ppm: 3,28-3,25 (4H, m, CH2), 3,18-3,15 (2H, m, CH2), 2,88—2,86 (4H, m, CH2), 2,71-2,69 (2H, m, CH2).
Příklad 15
Methanolový roztok podle příkladu 10 (100 ml) obsahující 12,3 g (100 mmol) chloridu piperazin-l-ia a měďnatý katalyzátor podle příkladu 4 (8,0 g, cca 19 mol% Cu) byl zahřát k varu a v průběhu 5 min byl přikapán akrylamid (8,0 g, 113 mmol). Po té byla reakční směs refluxována po dobu 8,5 h (kontrola průběhu reakce TLC, eluent methanol, detekce skvrn ninhydrinem), poté již přítomnost výchozí sloučeniny piperazinu nebyla prokázána, reakční směs byla za horka zfiltrována, filtrát zfiltrován s aktivním uhlím, methanol ve vakuu odpařen na % původního objemu a roztok ochlazen na teplotu 10 °C. Vyloučený produkt byl odsát a promyt methanolem. Bylo připraveno 17,4 g (90,1 %) hydrochloridu 3-piperazin-1ylpropanamidu. Čistota (acidobazická potenciometrická titrace) min. 98,8 %.
Bílá krystalická látka, teplota tání 208,9-210,0 °C.
‘H-NMR spektrum (300 MHz, D2O) δ/ ppm: 3,27-3,24 (4H, m, CH2), 3,08-3,06 (2H, m, CH2), 2,88—2,86 (4H, m, CH2), 2,39-2,34 (2H, m, CH2).
Příklad 16
Methanolový roztok podle příkladu 8 (100 ml) obsahující 16,71 g bromidu piperazin- 1-ia, čeřitý katalyzátor podle příkladu 3 (8,0 g, cca 18 mol% Ce) byl zahřát k varu a v průběhu 5 min byl přikapán methyl-methakrylát (11,0 g, 110 mmol). Po té byla reakční směs refluxována po dobu 12 h (kontrola průběhu reakce TLC, eluent methanol, detekce skvrn ninhydrinem), poté již přítomnost výchozí sloučeniny piperazinu nebyla prokázána, reakční směs byla za horka zfiltrována, filtrát zfiltrován s aktivním uhlím a methanol ve vakuu odpařen. Odparek byl rekrystalován z isopropylalkoholu, bylo připraveno 23,4 g (87,6 %) hydrobromidu (R/S)-methyl-2-methyl-3 -(piperazin-1-yljpropanoátu. Čistota (acidobazická potenciometrická titrace) min. 98,5 %.
Bílá krystalická látka, teplota tání 100-101 °C.
!H-NMR spektrum (300 MHz, D2O) δ/ ppm: 3,75 (3H, s, OCH3), 3,33-3,27 (4H, m, CH2), 3,22-3,18 (4H, m, CH2), 2,50—2,36 (3H, m, CH2+CH), 1,20 (3H, d, CH3, J=4,3 Hz).
Příklad 17
Methanolový roztok podle příkladu 8 (100 ml) obsahující 16,71 g bromidu piperazin-1-ia, čeřitý katalyzátor podle příkladu 3 (8,0 g, cca 18 mol% Ce) byl zahřát k varu a v průběhu 5 min byl přikapán methyl-propynoát (9,24 g, 110 mmol). Po té byla reakční směs refluxována po dobu 7,5 h (kontrola průběhu reakce TLC, eluent methanol, detekce skvrn ninhydrinem), poté již přítomnost výchozí sloučeniny piperazinu nebyla prokázána, reakční směs byla za horka zfiltrována, filtrát zfiltrován s aktivním uhlím a methanol ve vakuu odpařen. Odparek byl rekrystalován z isopropylalkoholu, bylo připraveno 24,0 g (95,6 %) hydrobromidu methyl-(2E)-3-piperazin-1-ylakrylátu. Čistota (acidobazická potenciometrická titrace) min.
98,8 %.
Bílá krystalická látka, teplota tání 109,8-111,2 °C.
!H-NMR spektrum (300 MHz, D2O) δ/ ppm: 7,41 (1H, d, =C-H, J=13,2 Hz), 4,78 (1H, d, =CH, >13,2 Hz), 3,67 (3H, s, OCH3), 3,35-3,17 (8H, m, CH2).
Příklad 18
Methanolový roztok podle příkladu 7 (100 ml) obsahující 12,3 g (100 mmol) chloridu piperazin-l-ia a hlinitý katalyzátor podle příkladu 2 (5,0 g, cca 14 mol% Al) byl zahřát k varu a v průběhu 5 min byl přikapán terc.-butyl-vinylketon (12,3 g, 110 mmol). Po té byla reakční směs refluxována po dobu 9,5 h (kontrola průběhu reakce TLC, eluent methanol, detekce skvrn ninhydrinem), poté již přítomnost výchozí sloučeniny piperazinu nebyla prokázána, reakční směs byla za horka zfiltrována, filtrát zfiltrován s aktivním uhlím, methanol ve vakuu odpařen a odparek rekrystalován z isopropylalkoholu. Bylo připraveno 18,6 g (93,4 %) hydrochloridu 4,4-dimethyl-l-(piperazin-l-yl)pentan-3-onu. Čistota (acidobazická potenciometrická titrace) min. 98,9 %.
Bílá krystalická látka, teplota tání 142,0-142,9 °C.
‘H-NMR spektrum (300 MHz, D2O) δ/ ppm: 3,32-3,25 (4H, m, CH2), 3,20-3,17 (2H, m, CH2), 2,98—2,86 (4H, m, CH2), 2,62-2,59 (2H, m, CH2), 1,16 (9H, s, CH3).
Příklad 19
Roztok octanu piperazin-l-ia v kyselině octové podle příkladu 11 reagoval po dobu 2 h při teplotě místnosti s methyl-chlorformiátem (10,0 g, 106 mmol) v přítomnosti měďnatého katalyzátoru podle příkladu 4 (8,0 g, cca 19 mol% Cu). Reakce byla monitorována TLC, eluent methanol, detekce skvrn ninhydrinem. Po době reakce 2 h již nebyla prokázána přítomnost výchozí sloučeniny piperazinu, z reakční směsi byl oddělen katalyzátor odsátím na fritě, filtrát byl zfiltrován s aktivním uhlím, kyselina ve vakuu odpařena na % původního objemu a produkt vysrážen ethyl-acetátem. Bylo získáno 16,8 g (93,3 %) surového 4(methoxykarbonyl)piperazin-l-ium chloridu, který byl překrystalován ze směsi ethanolaceton-diethylether (objemově v poměru 3:1:2). Bylo připraveno 14,6 g (81,1 %) produktu, čistota (acidobazická potenciometrická titrace) min. 99,1 %.
Bílá krystalická látka, teplota tání 171,1-172,1 °C.
‘H-NMR spektrum (300 MHz, D2O) δ/ ppm: 3,97-3,70 (4H, m, CH2), 3,65 (3H, s, OCH3), 3,56-3,27 (4H, m, CH2).
Bez přítomnosti měďnatého katalyzátoru za jinak stejných podmínek probíhala reakce po dobu 8 h, reakční směs byla zpracována uvedeným způsobem, výtěžek 4(methoxykarbonyl)piperazin-l-ium chloridu po rekrystalizaci 12,7 g (70,6 %).
·♦ · ·· · • · · ···· ·· · • · · · · ·
Příklad 20
Roztok octanu píperazin-l-ia v kyselině octové podle příkladu 11 reagoval po dobu 3 h při teplotě místnosti s Ν,Ν-diethylkarbamoyl chloridem (15,0 g, 101 mmol) v přítomnosti měďnatého katalyzátoru podle příkladu 4 (8,0 g, cca 19 mol% Cu). Reakce byla monitorována TLC, eluent methanol, detekce skvrn ninhydrinem. Po době reakce 2,5 h již nebyla prokázána přítomnost výchozí sloučeniny piperazinu, z reakční směsi byl oddělen katalyzátor odsátím na fritě, filtrát byl zfiltrován s aktivním uhlím, kyselina ve vakuu odpařena na % původního objemu a produkt vysrážen acetonem. Po překrystalování surového produktu ze směsi methanol-aceton (objemově v poměru 3:2) bylo připraveno 18,9 g (85,3 %)
4-(N,N-diethylkarbamoyl)piperazin-l-ium chloridu, čistota (acidobazická potenciometrická titrace) min. 98,9 %.
Bílá krystalická látka, teplota tání 184,1-185,2 °C.
‘H-NMR spektrum (300 MHz, D2O) δ/ ppm: 3,93-3,70 (4H, m, CH2), 3,54-3,29 (4H, m, CH2), 3,18 (4H, q, NCH2, J=7,l Hz), 1,14 (6H, t, CH3, J=7,l Hz).
Příklad 21
Roztok octanu piperazin-l-ia v kyselině octové podle příkladu 11 reagoval po dobu 2,5 h při teplotě místnosti s Ν,Ν-diethylkarbamoyl chloridem (15,0 g, 101 mmol) v přítomnosti měďnatého katalyzátoru podle příkladu 4 (8,0 g, cca 19 mol% Cu). Reakce byla monitorována TLC, eluent methanol, detekce skvrn ninhydrinem. Po době reakce 2,5 h již nebyla prokázána přítomnost výchozí sloučeniny piperazinu, z reakční směsi byl oddělen katalyzátor odsátím na fritě, filtrát byl zfiltrován s aktivním uhlím, kyselina ve vakuu odpařena na % původního objemu a produkt vysrážen acetonem. Po překrystalování surového produktu ze směsi methanol-aceton (objemově v poměru 3:2) bylo připraveno 18,9 g (85,3 %) 4-(N,N-diethylkarbamoyl)piperazin-l-ium chloridu, čistota (acidobazická potenciometrická titrace) min. 98,9 %.
Bílá krystalická látka, teplota tání 184,1-185,2 °C.
*H-NMR spektrum (300 MHz, D2O) δ/ ppm: 3,93-3,70 (4H, m, CH2), 3,54-3,29 (4H, m, CH2), 3,18 (4H, q, NCH2, J=7,1 Hz), 1,14 (6H, t, CH3, J=7,l Hz).
Příklad 22
Roztok octanu piperazin-l-ia v kyselině octové podle příkladu 11 reagoval po dobu 2 h při teplotě místnosti s methansulfonyl chloridem (12,0 g, 104 mmol) v přítomnosti měďného • · • · • · · ·«
katalyzátoru podle příkladu 5 (8,0 g, cca 11 mol% Cu). Reakce byla monitorována TLC, eluent methanol, detekce skvrn ninhydrinem. Po době reakce 2 h již nebyla prokázána přítomnost výchozí sloučeniny piperazinu, z reakční směsi byl oddělen katalyzátor odsátím na fritě, filtrát byl zfiltrován s aktivním uhlím, kyselina ve vakuu odpařena na % původního objemu a produkt vysrážen acetonem. Po překrystalování surového produktu ze směsi methanol-aceton (objemově v poměru 3:2) bylo připraveno 18,7 g (93,1 %) 4(methylsulfonyl)piperazin-l-ium chloridu, čistota (acidobazická potenciometrická titrace) min. 98,8 %.
Bílá krystalická látka, teplota tání 192,4-193,7 °C.
‘H-NMR spektrum (300 MHz, D2O) δ/ ppm: 3,91-3,79 (4H, m, CH2), 3,50-3,30 (4H, m, CH2), 2,86 (3H, s, CH3).
Příklad 23
Reakce podle příkladu 21 za jinak stejných podmínek byla provedena s benzensulfonyl chloridem (18,0 g, 102 mmol). Bylo připraveno 24,9 g (94,7 %), 4-(benzensulfonyl)piperazin1-ium chloridu, čistota (acidobazická potenciometrická titrace) min. 98,1 %.
Bílá krystalická látka, teplota tání 176,4-177,7 °C.
‘H-NMR spektrum (300 MHz, D2O) δ/ ppm: 7,70-7,59 (5H, m, Ar-H), 3,92-3,74 (4H, m, CH2), 3,50-3,33 (4H, m, CH2).
Příklad 24
Roztok propionátu piperazin-l-ia v kyselině propionové podle příkladu 12 reagoval po dobu 3 h při teplotě 30 °C s dodekanoyl chloridem (22,2 g, 101 mmol) v přítomnosti hlinitého katalyzátoru podle příkladu 2 (5,0 g, cca 14 mol% Al). Reakce byla monitorována TLC, eluent ethanol, detekce skvrn ninhydrinem. Po době reakce 3 h již nebyla prokázána přítomnost výchozí sloučeniny piperazinu, z reakční směsi byl oddělen katalyzátor odsátím na fritě, filtrát byl zfiltrován s aktivním uhlím, kyselina ve vakuu odpařena na Ά původního objemu a produkt vysrážen ethyl-acetátem. Po překrystalování surového produktu dvakrát opakovaně z isopropylalkoholu bylo připraveno 27,1 g (88,9 %) 4-(dodekanoyl)piperazin-lium chloridu, čistota (acidobazická potenciometrická titrace) min. 98,9 %.
Bílá krystalická látka, teplota tání 172,0-173,7 °C.
1 H-NMR spektrum (300 MHz, D2O) δ/ ppm: 3,90-3,72 (4H, m, CH2), 3,49-3,31 (4H, m,
CH2), 2,25 (2H, t, CH2, J=7,2 Hz), 1,61-1,13 (18H, m, CH2), 0,87 (3H, s, CH3).
Příklad 25
Roztok propionátu piperazin-l-ia v kyselině propionové podle příkladu 12 reagoval po dobu 2 h při teplotě 30 °C se sukcinanhydridem (10,1 g, 101 mmol) v přítomnosti čeřitého katalyzátoru podle příkladu 6 (5,0 g, cca 10 mol% Ce). Reakce byla monitorována TLC, eluent ethanol, detekce skvrn ninhydrinem. Po době reakce 2 h již nebyla prokázána přítomnost výchozí sloučeniny piperazinu, z reakčni směsi byl oddělen katalyzátor odsátím na fritě, filtrát byl zfiltrován s aktivním uhlím, kyselina ve vakuu odpařena na % původního objemu a produkt vysrážen ethylacetátem. Po překrystalování surového produktu dvakrát opakovaně z isopropylalkoholu bylo připraveno 20,9 g (93,8 %) 4-(3karboxypropanoyl)piperazin-l-ium chloridu, čistota (acidobazická potenciometrická titrace) min. 98,9 %.
Bílá krystalická látka, teplota tání 110,9 - 112,0°C.
’Η-NMR spektrum (300 MHz, D2O) δ/ ppm: 3,82 - 3,52 (8H, m, CH2), 2,75-2,72 (2H, m, CH2), 2,63-2,59 (2H, m, CH2).
Příklad 26
Methanolový roztok piperazin-l-ium 4-toluensulfonátu připravený podle příkladu 9 byl zahříván s nitromočovinou (11,0 g, 105 mmol) v přítomnosti čeřitého katalyzátoru podle příkladu 6 (8,0 g, cca 18 mol%) po dobu 5 h při teplotě 40 °C. Reakce byla monitorována TLC, eluent methanol, detekce skvrn ninhydrinem. Po ukončení reakce byla reakčni směs zahřáta na teplotu varu methanolu, katalyzátor odsát, filtrát zfiltrován s aktivním uhlím a zahuštěn na poloviční objem. Po té byl přidán za míchání jemně rozetřený hydroxid sodný (4,0 g, 100 mmol), směs míchána lh při teplotě místnosti, roztok při teplotě 40 °C zfiltrován pro odstranění 4-toluensulfonátu sodného a přidán 120 ml 1 M roztok chlorovodíku. Směs byla ponechána stát 24 h při teplotě 3 °C a produkt odsát. Rekrystalizace byla provedena ze směsi methanol-aceton (objemově 5:2). Bylo připraveno 12,4 g (74,9 %) 4-karbamoylpiperazin-l-ium chloridu. Bílá krystalická látka, teplota tání 208,0 - 209,2 °C.
’Η-NMR spektrum (500 MHz, DMSO-dé) δ/ ppm: 5.97 (2H, bs, NH2), 3,97-3,02 (8H, m, CH2).
·· ·♦ · ·« ·· * · · · · · · · ··· • · · · · ·· • · · · · ·· ···· ·· ··· ··· ··· ···
Příklad 27
Methanolový roztok podle příkladu 10 (100 ml) obsahující 12,3 g (100 mmol) chloridu piperazin-1-ia a měďnatý katalyzátor podle příkladu 4 (8,0 g, cca 19 mol% Cu) byl zahřát kvaru a v průběhu 5 min byla přikapána nitromočovina (11,0 g, 105 mmol). Po té byla reakční směs refluxována po dobu 4,5 h (kontrola průběhu reakce TLC, eluent methanol, detekce skvrn ninhydrinem), poté již přítomnost výchozí sloučeniny piperazinu nebyla prokázána, reakční směs byla za horka zfiltrována, filtrát zfiltrován s aktivním uhlím, methanol ve vakuu odpařen na % původního objemu a roztok ochlazen na teplotu 10 °C. Vyloučený produkt byl odsát a promyt methanolem. Bylo připraveno 15,4 g (93,0 %) 4karbamoyl-piperazin-1 -ium chloridu.
Průmyslová využitelnost
Využití vynálezu se předpokládá při procesech malotonážních průmyslových výrob chemických specialit s vysokou přidanou hodnotou a celé řady farmaceutických meziproduktů z oblasti chemie piperazinu.
Claims (8)
1. Způsob přímé mono-N-substituce piperazinu, vyznačený tím, že se připraví piperazin-1iový kation, a následně se za katalýzy sloučeninou d-kovu ponechá reagovat piperazin-l-iový kation
- ve formě soli vybrané ze skupiny zahrnující chlorid, bromid, jodid, 4-toluensulfonan, benzensulfonan, v roztoku C1-C3 alkoholu, za podmínek aza-Michaelovy adice s elektrofilním činidlem, kterým je aktivovaný alken nebo alkyn vybraný ze skupiny zahrnující (Ci-C2)alkylakrylát, (Ci-C2)alkyl-methakrylát, (Ci-C2)alkyl-propynoát, di(Ci-C2)alkyl-l,4-butynoát, (CiC2)alkyl-(2E)-3-fenylenylprop-2-enoát, propennitril, akrylamid, propenal, methyl-vinylketon, ethyl-vinylketon, n-propyl-vinylketon, isopropyl-vinylketon, n-butyl-vinylketon, isobutylvinylketon, terc.-butyl-vinylketon, benzyl-vinylketon, cyklopent-2-en-l-on, cyklohex-2-en-lon, nebo
- ve formě piperazin-l-iové soli C2-C3 karboxylové kyseliny, v C2-C3 karboxylové kyselině, s elektrofilním činidlem vybraným ze skupiny zahrnující alifatické (C2-Cig)acylchloridy, sukcinanhydrid, maleinanhydrid, Cj-Cu alkansulfonyl chloridy, benzensulfonyl chlorid, naftalensulfonyl chlorid, (Ci-C4)alkyl-chlorformiáty, benzyl-chlorformiát, fenyl-chlorformiát, N,N-di(Ci-C4)alkylkarbamoyl chloridy, a aromatické a heteroaromatické acylchloridy, kde aryl nebo heteroaryl je vybraný ze skupiny zahrnující naft-l-yl, naft-2-yl, pyrid-2-yl, pyrid-3yl, pyrid-4-yl, thien-2-yl, thien-3-yl a fenyl, případně dále substituovaný dalším jedním až dvěma substituenty vybranými ze skupiny Ci-Cjg alkylů, C1-C4 alkoxylů, di(CjC4)alkylaminoskupin, C1-C4 alkylsulfanylů, halogenů ze skupiny chlor, fluor, bróm, jód, C]C41-oxoalkylů, formyl, nitril, C1-C4 alkoxykarbonylů, nebo
- s elektrofilním činidlem nitromočovinou v roztoku C1-C3 alkoholu.
2. Způsob přímé mono-N-substituce piperazinu podle nároku 1, vyznačený tím, že molární poměr piperazin-l-iového kationtu k elektrofilnímu činidlu je v rozmezí 1:1 až 1:1,4.
3. Způsob přímé mono-N-substituce piperazinu podle nároku 1, vyznačený tím, že reakce se provádí při teplotách v rozmezí 10 °C až teplota varu použitého rozpouštědla.
4. Způsob přímé mono-N-substituce piperazinu podle nároku 1, vyznačený tím, že sloučenina d kovu je vybrána ze skupiny zahrnující síran měďnatý, chlorid měďnatý, octan měďnatý, bis-
acetylacetonát měďnatý, jodid měďný, kyanid měďný, chlorid železitý, síran železnatoamonný, síran železnatý, chlorid čeřitý, síran čeřitý, síran hlinitý, a d-kov, vybraný ze skupiny měď, železo, cer, hliník, v kladném oxidačním stavu vázaný na organickém katexu s karboxylátovou nebo sulfonátovou funkční skupinou.
5. Způsob přímé mono-N-substituce piperazinu podle nároku 4, vyznačený tím, že organickým katexem s karboxylátovou nebo sulfonátovou funkční skupinou je polyakrylátový nebo polymethakrylátový katex makroporézního nebo gelového typu, s výhodou o minimální celkové kapacitě 3,0 až 4,5 mol/litr, a sulfonátový katex kopolymeru styren-divinylbenzen makroporézního nebo gelového typu, s výhodou o minimální celkové kapacitě 1,5 až 2,0 mol/litr.
6. Způsob přímé mono-N-substituce piperazinu podle nároku 4 nebo 5, vyznačený tím, že d- kov, vybraný ze skupiny měď, železo, cer, hliník, v kladném oxidačním stavu je vázaný na organickém katexu s karboxylátovou nebo sulfonátovou funkční skupinou v přítomnosti koordinovaného buď aniontového a/nebo neutrálního a/nebo smíšeného ligandu, vybraného ze skupiny zahrnující fluorid, chlorid, bromid, jodid, kyanid, kyanát, thiokyanát, hydroxid, acetát, trifluoracetát, formiát, methansulfonát, trifluormethansulfonát, vodu, methanol, amoniak, 1,2-ethylendiamin, 1,3-propylendiamin, N,N,N',N'-tetramethyl-l,2-ethylen-diamin, N,N,N',N'-tetramethyl-l,3-propylendiamin, pyridin, 2,2'-bipyridin, 1,10-fenanthrolin, trifenylfosfin, tri(n-butyl)fosfin, trifenylfosfit, trimethylfosfit, triethylfosfit, glycinát, alfaalaninát, beta-alaninát, prolinát, salicylát, diacetylglyoximát, 1-nitroso-2-naftolát, acetylacetonát, 1,1,1,5,5,5-hexafluoracetylacetonát, dipivaloylmethanoát, dibenzoylmethanoát, monokarbanion methyl-acetoacetátu, monokarbanion ethyl-acetoacetátu.
7. Způsob přímé mono-N-substituce piperazinu podle nároku 6, vyznačený tím, že ligand se použije v množství do 10 mol % vzhledem k množství použitého kovu.
8. Způsob přímé mono-N-substituce piperazinu podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačený tím, že katalyzátor se použije v množství do 20 mol% vzhledem k piperazin-1iovému kationtu.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2011-847A CZ305317B6 (cs) | 2011-12-20 | 2011-12-20 | Způsob přímé mono-N-substituce piperazinu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2011-847A CZ305317B6 (cs) | 2011-12-20 | 2011-12-20 | Způsob přímé mono-N-substituce piperazinu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2011847A3 true CZ2011847A3 (cs) | 2013-07-03 |
| CZ305317B6 CZ305317B6 (cs) | 2015-07-29 |
Family
ID=48692907
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2011-847A CZ305317B6 (cs) | 2011-12-20 | 2011-12-20 | Způsob přímé mono-N-substituce piperazinu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ305317B6 (cs) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN116120260A (zh) * | 2023-01-06 | 2023-05-16 | 中国科学院宁波材料技术与工程研究所 | 一种哌嗪类单卤素盐的制备方法及应用 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2436685A (en) * | 1944-01-06 | 1948-02-24 | Burroughs Wellcome Co | Substituted piperazines |
| DE19958496A1 (de) * | 1999-12-04 | 2001-06-07 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung von 5-(1-Piperazinyl)-benzofuran-2-carboxamid durch Übergangsmetallkatalysierte Aminierung |
| WO2006137335A1 (ja) * | 2005-06-20 | 2006-12-28 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | ピペラジン誘導体の製造方法 |
-
2011
- 2011-12-20 CZ CZ2011-847A patent/CZ305317B6/cs not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN116120260A (zh) * | 2023-01-06 | 2023-05-16 | 中国科学院宁波材料技术与工程研究所 | 一种哌嗪类单卤素盐的制备方法及应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ305317B6 (cs) | 2015-07-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1854128B (zh) | 铜-催化的碳-杂原子键和碳-碳键的形成 | |
| CA2735921C (en) | Process for the synthesis of halogenated cyclic compounds | |
| CN104011034B (zh) | 用于生产1-[2-(2,4-二甲基-苯基硫烷基)-苯基]-哌嗪的方法 | |
| RU2620376C2 (ru) | Цинкорганические комплексы, способы их получения и применение | |
| DK2970263T3 (en) | PROCESSES FOR THE MANUFACTURE OF AN APOPTOSIS-PRACTICING EFFECT | |
| CN113563275A (zh) | 一种选择性靶向cdk9的氨基嘧啶类衍生物的制备及其应用 | |
| CA3126738A1 (en) | Preparation method for morpholinquinazoline compound and midbody thereof | |
| JP2025016562A (ja) | 含窒素ヘテロアリールカルボキサミド酢酸誘導体の製造方法 | |
| AU2015250994A1 (en) | Novel manufacturing process for triazine, pyrimidine and pyridine derivatives | |
| RU2769693C2 (ru) | Новые производные пиколиновой кислоты и их применение в качестве промежуточных соединений | |
| CZ2011847A3 (cs) | Zpusob prímé mono-N-substituce piperazinu | |
| JP2018506541A (ja) | Ｎｅｐ阻害剤を調製するための方法および中間体 | |
| JP2020504184A (ja) | チアゾール誘導体およびその使用 | |
| JP7703547B2 (ja) | ６－メチル－ｎ１－（４－（ピリジン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ベンゼン－１，３－ジアミンの合成 | |
| JP6378918B2 (ja) | チアゾリジン誘導体又はその塩を有効成分とするＰｉｍ阻害剤 | |
| JP2021511325A (ja) | スルフェントラゾンの合成のための方法 | |
| CZ305854B6 (cs) | Způsob přímé mono-N-substituce piperazinu | |
| CZ2012498A3 (cs) | Způsob přímé mono-N-substituce piperazinu | |
| US11098036B2 (en) | Catalyst-free and redox-neutral innate trifluoromethylation and alkylation of (hetero)aromatics enabled by light | |
| CN108912098B (zh) | 一种嘧啶类化合物及应用 | |
| Biaco et al. | Lewis acid-catalyzed borono-Minisci reactions of arylboronic acids and heterocycles | |
| US9969735B2 (en) | Process for making tricyclic lactam compounds | |
| HRP20000674A2 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF PYRAZOLO/4,3-d/PYRIMIDIN-7-ONES-3-PYRIDYLSULPHONYL COMPOUNDS AND INTERMEDIATED THEREOF | |
| JPWO2014050613A1 (ja) | 含窒素複素環ｎ−オキシド化合物の製造方法 | |
| Kumawat et al. | Advancing Dearomative Difluoromethylation of N-heterocycles and Pharmaceuticals |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20201220 |