RU2769693C2 - Новые производные пиколиновой кислоты и их применение в качестве промежуточных соединений - Google Patents

Новые производные пиколиновой кислоты и их применение в качестве промежуточных соединений Download PDF

Info

Publication number
RU2769693C2
RU2769693C2 RU2019122609A RU2019122609A RU2769693C2 RU 2769693 C2 RU2769693 C2 RU 2769693C2 RU 2019122609 A RU2019122609 A RU 2019122609A RU 2019122609 A RU2019122609 A RU 2019122609A RU 2769693 C2 RU2769693 C2 RU 2769693C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound
formula
salt
alkyl
vii
Prior art date
Application number
RU2019122609A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2019122609A3 (ru
RU2019122609A (ru
Inventor
Томас ХАЙНЦ
Беньямин МАРТИН
Флориан Андреас РАМПФ
Вернер ЦАУГГ
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Publication of RU2019122609A publication Critical patent/RU2019122609A/ru
Publication of RU2019122609A3 publication Critical patent/RU2019122609A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2769693C2 publication Critical patent/RU2769693C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым производным пиколиновой кислоты формулы (I) и их применению в качестве промежуточных соединений в способе получения производных пиридина, в том числе (S)-3-амино-6-метокси-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамида. Технический результат: получены новые производные пиколиновой кислоты формулы (I), которые могут применяться в качестве промежуточных соединений в способе получения производных пиридина, которые являются пригодными для лечения респираторных нарушений. 8 н. и 12 з.п. ф-лы, 5 пр.

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к новым производным пиколиновой кислоты формулы (I) и их применению в качестве промежуточных соединений в способе получения производных пиридина, в том числе (S)-3-амино-6-метокси-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамида, пригодного для лечения респираторных нарушений.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Муковисцидоз (CF) представляет собой смертельное генетическое заболевание, обусловленное мутациями в гене, кодирующем регулятор трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR), представляющий собой активируемый протеинкиназой A анионный канал в эпителиальных клетках, участвующий в транспорте солей и жидкостей во многих органах, в том числе в легком. Большинство CF-мутаций либо снижают число каналов CFTR на клеточной поверхности (например, мутации, влияющие на синтез или процессинг), либо ослабляют функцию канала (например, мутации, влияющие на гейтинг или проводимость), или и то и другое.
В публикации PCT № WO 2011/113894 описаны соединения, которые восстанавливают или усиливают функцию мутантного CFTR и/или CFTR дикого типа для лечения муковисцидоза, первичной цилиарной дискинезии, хронического бронхита, хронического обструктивного заболевания легких, астмы и других связанных с CFTR заболеваний. Соединения, описанные в ней, включают (S)-3-амино-6-метокси-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамид (пример 5 из WO 2011/113894).
Синтез, описанный в WO 2011/113894 для получения (S)-3-амино-6-метокси-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамида, является длительным, предусматривающим применение дорогостоящих исходных веществ и токсичных реагентов. На схемах 1 и 2 в общем виде представлен синтез из WO 2011/113894, применяемый для получения (S)-3-амино-6-метокси-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамида.
Схема 1
Figure 00000001
На схеме 1 промежуточное соединение, представляющее собой этил-3-амино-5-(трифторметил)пиколинат (B4), получают посредством реакции сочетания по Бухвальду-Хартвигу, которая требует применения дорогостоящего исходного вещества (B1) и дорогостоящего палладиевого катализатора, который следует контролировать в конечном продукте. Кроме того, превращение B4 в B5 требует применения NBS, мутагенного реагента, который следует контролировать в API.
Схема 2
Figure 00000002
Более того, как показано на схеме 2, превращение B5 в B8 осуществляют посредством добавления 2,5-гександиона, хорошо известного нейротоксина. Преобразование пиррола в B8 в амин B9 предусматривает применение гидроксиламина, который представляет собой мутагенное и термически неустойчивое соединение, которое опасно применять в больших количествах. Общий способ, описанный в WO 2011/113894, требует множества манипуляций с защитными группами, что приводит к низкой атомной эффективности и получению большого количества отходов. Таким образом, существует необходимость в улучшенном способе синтеза для получения (S)-3-амино-6-метокси-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамида.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение направлено на соединения формулы (I) и их применение в качестве промежуточных соединений в улучшенном способе получения (S)-3-амино-6-метокси-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамида таким образом, чтобы получать (S)-3-амино-6-метокси-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамид без применения дорогостоящих исходных веществ, длительных манипуляций с защитными группами и токсичных и небезопасных веществ.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Вариант осуществления 1 предусматривает соединение в соответствии с формулой (I) или его соль:
Figure 00000003
,
где
R1 представляет собой C1-10алкил, C2-10алкенил или C2-10алкинил;
R2 представляет собой H, C1-10алкил или бензил; и
R3 представляет собой бром или йод.
Вариант осуществления 2 представляет собой соединение в соответствии с вариантом осуществления 1, где R1 представляет собой C1-10алкил.
Вариант осуществления 3 представляет собой соединение в соответствии с вариантом осуществления 2, где R1 представляет собой C1-6алкил.
Вариант осуществления 4 представляет собой соединение в соответствии с вариантом осуществления 3, где R2 представляет собой C1-10алкил.
Вариант осуществления 5 представляет собой соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-4, где R2 представляет собой C1-6алкил.
Вариант осуществления 6 представляет собой соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-5, где R2 представляет собой C1-3алкил.
Вариант осуществления 7 представляет собой соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-6, где R2 представляет собой метил.
Вариант осуществления 8 представляет собой соединение в соответствии с вариантом осуществления 1 или 2, где R2 представляет собой H.
Вариант осуществления 9 представляет собой соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-7, где R3 представляет собой бром.
Вариант осуществления 10 представляет собой соединение, представляющее собой 3-бром-6-метокси-5-(трифторметил)пиколиновую кислоту, или его соль.
Вариант осуществления 11 представляет собой соединение, представляющее собой метил-3-бром-6-метокси-5-(трифторметил)пиколинат, или его соль.
Вариант осуществления 12 представляет собой способ получения соединения формулы (I) или его соли:
Figure 00000004
при этом способ предусматривает осуществление реакции соединения формулы (II) или его соли,
Figure 00000005
с TMPMgCl.LiCl, TMPLi, дициклогексиламин-MgCl.LiCl или дициклогексиламин-Li и реакционноспособным электрофилом с получением соединения формулы (I) или его соли,
где
R1 представляет собой C1-10алкил, C2-10алкенил или C2-10алкинил;
R2 представляет собой H, C1-10алкил или бензил; и
R3 представляет собой бром, хлор или йод.
Вариант осуществления 13 представляет собой способ в соответствии с вариантом осуществления 12, где соединение формулы (II) вводят в реакцию с TMPMgCl.LiCl и реакционноспособным электрофилом с получением соединения формулы (I).
Вариант осуществления 14 представляет собой способ в соответствии с вариантом осуществления 12 или 13, где реакционноспособный электрофил представляет собой CO2, CO(O-C1-10алкил)2 или сложный эфир хлорформиата.
Вариант осуществления 15 представляет собой способ в соответствии с вариантом осуществления 14, где реакционноспособный электрофил представляет собой CO2, CO(O-C1-10алкил)2, Cl-COO-C1-10алкил или Cl-COOCH2-фенил.
Вариант осуществления 16 представляет собой способ в соответствии с вариантом осуществления 15, где реакционноспособный электрофил представляет собой CO2 или CO(O-C1-10алкил)2.
Вариант осуществления 17 представляет собой способ в соответствии с вариантом осуществления 16, где реакционноспособный электрофил представляет собой CO(OCH3)2.
Вариант осуществления 18 представляет собой способ в соответствии с вариантом осуществления 16, где реакционноспособный электрофил представляет собой CO2.
Вариант осуществления 19 представляет собой способ в соответствии с вариантом осуществления 18, где в способ включают TMEDA, DMPU, HMPA или DMEA.
Вариант осуществления 20 представляет собой способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 12-19, где количество TMPMgCl.LiCl составляет от приблизительно 1 моль-эквивалента до приблизительно 5 моль-эквивалентов в пересчете на количество соединения формулы (II).
Вариант осуществления 21 представляет собой способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 12-20, где способ осуществляют в присутствии апротонного растворителя.
Вариант осуществления 22 представляет собой способ в соответствии с вариантом осуществления 17 или 18, где растворитель представляет собой THF, толуол, или метил-THF, или их смесь.
Вариант осуществления 23 представляет собой способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 12-22, где способ осуществляют при температуре от приблизительно -50°C до приблизительно 50°C.
Вариант осуществления 24 представляет собой способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 12-23, где R1 представляет собой C1-6алкил и R2 представляет собой H или C1-6алкил.
Вариант осуществления 25 представляет собой способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 12-24, где R1 представляет собой метил и R3 представляет собой бром.
Вариант осуществления 26 представляет собой способ в соответствии с вариантом осуществления 12, где R1 представляет собой метил, R2 представляет собой H или метил, и R3 представляет собой бром.
Вариант осуществления 27 представляет собой способ получения соединения в соответствии с формулой (VII),
Figure 00000006
или его соли, при этом способ предусматривает
(a) осуществление реакции соединения формулы (III) или его соли с TMPMgCl.LiCl и CO2,
Figure 00000007
с получением соединения формулы (IV) или его соли,
Figure 00000008
(b) превращение соединения формулы (IV) или его соли в соединение формулы (V) в условиях реакции аминирования по Ульману,
Figure 00000009
(c) осуществление реакции соединения формулы (V) или его соли с соединением формулы (VI) или его солью,
Figure 00000010
с получением соединения формулы (VII) или его соли и
(d) необязательно превращение соединения формулы (VII) в его фармацевтически приемлемую соль.
Вариант осуществления 28 представляет собой способ в соответствии с вариантом осуществления 27, где количество TMPMgCl.LiCl составляет от приблизительно 1 моль-эквивалента до приблизительно 5 моль-эквивалентов в пересчете на количество соединения формулы (III).
Вариант осуществления 29 представляет собой способ в соответствии с вариантом осуществления 28, где количество TMPMgCl.LiCl составляет от приблизительно 1 моль-эквивалента до приблизительно 2 моль-эквивалентов в пересчете на количество соединения формулы (III).
Вариант осуществления 30 представляет собой способ в соответствии с вариантом осуществления 29, где TMEDA, DMPU, HMPA или DMEA добавляют на стадии (a) способа.
Вариант осуществления 31 представляет собой способ в соответствии с вариантом осуществления 30, где стадию (a) осуществляют при температуре от приблизительно -50°C до приблизительно 50°C.
Вариант осуществления 32 представляет собой способ в соответствии с вариантом осуществления 31, где стадию (a) осуществляют при температуре от приблизительно -50°C до приблизительно -10°C.
Вариант осуществления 33 представляет собой способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 27-32, где стадию (a) осуществляют в присутствии апротонного растворителя.
Вариант осуществления 34 представляет собой способ в соответствии с вариантом осуществления 33, где растворитель представляет собой THF, толуол, или метил-THF, или их смесь.
Вариант осуществления 35 представляет собой способ в соответствии с вариантом осуществления 34, где растворитель представляет собой THF или толуол.
Вариант осуществления 36 представляет собой способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 27-35, где медный катализатор и водный аммиак добавляют на стадии (b).
Вариант осуществления 37 представляет собой способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 27-36, где медный катализатор и водный аммиак добавляют на стадии (b) и затем нагревают до температуры, составляющей приблизительно 100°C.
Вариант осуществления 38 представляет собой способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 27-37, где HATU и диизопропилэтиламин добавляют на стадии (c).
Вариант осуществления 39 представляет собой способ получения соединения в соответствии с формулой (VII),
Figure 00000011
или его соли, при этом способ предусматривает
(a) осуществление реакции соединения формулы (III) или его соли с TMPMgCl.LiCl и CO(OCH3)2,
Figure 00000012
с получением соединения формулы (VIII) или его соли,
Figure 00000013
(b) превращение соединения формулы (VIII) или его соли в соединение формулы (IV) или его соль,
Figure 00000014
(c) превращение соединения формулы (IV) или его соли в соединение формулы (V) или его соль в условиях реакции аминирования по Ульману,
Figure 00000015
(d) осуществление реакции соединения формулы (V) или его соли с соединением формулы (VI) или его солью,
Figure 00000016
с получением соединения формулы (VII) или его соли и
(e) необязательно превращение соединения формулы (VII) в его фармацевтически приемлемую соль.
Вариант осуществления 40 представляет собой способ в соответствии с вариантом осуществления 39, где количество TMPMgCl.LiCl составляет от приблизительно 1 моль-эквивалента до приблизительно 5 моль-эквивалентов в пересчете на количество соединения формулы (III).
Вариант осуществления 41 представляет собой способ в соответствии с вариантом осуществления 40, где количество TMPMgCl.LiCl составляет от приблизительно 1 моль-эквивалента до приблизительно 2 моль-эквивалентов в пересчете на количество соединения формулы (III).
Вариант осуществления 42 представляет собой способ в соответствии с вариантом осуществления 41, где стадию (a) осуществляют при температуре от приблизительно -50°C до приблизительно 50°C.
Вариант осуществления 43 представляет собой способ в соответствии с вариантом осуществления 42, где стадию (a) осуществляют при температуре от приблизительно 0°C до приблизительно 50°C.
Вариант осуществления 44 представляет собой способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 39-43, где стадию (a) осуществляют в присутствии апротонного растворителя.
Вариант осуществления 45 представляет собой способ в соответствии с вариантом осуществления 44, где растворитель представляет собой THF, толуол, или метил-THF, или их смесь.
Вариант осуществления 46 представляет собой способ в соответствии с вариантом осуществления 45, где растворитель представляет собой THF или толуол.
Вариант осуществления 47 представляет собой способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 39-46, где медный катализатор и водный аммиак добавляют на стадии (b).
Вариант осуществления 48 представляет собой способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 39-47, где медный катализатор и водный аммиак добавляют на стадии (b) и затем нагревают до температуры, составляющей приблизительно 100°C.
Вариант осуществления 49 представляет собой способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 39-48, где HATU и диизопропилэтиламин добавляют на стадии (c).
Вариант осуществления 50 представляет собой способ получения соединения в соответствии с формулой (VII),
Figure 00000017
или его соли, при этом способ предусматривает
(a) осуществление реакции соединения формулы (III) или его соли с TMPMgCl.LiCl и реакционноспособным электрофилом,
Figure 00000018
с получением соединения формулы (X) или его соли,
Figure 00000019
где R2 представляет собой C1-10алкил или бензил,
(b) осуществление реакции соединения формулы (X) или его соли с соединением формулы (VI) или его солью,
Figure 00000020
с получением соединения формулы (IX) или его соли,
Figure 00000021
(c) превращение соединения формулы (IX) в соединение формулы (VII) или его соль и
(d) необязательно превращение соединения формулы (VII) в его фармацевтически приемлемую соль.
Вариант осуществления 51 представляет собой способ в соответствии с вариантом осуществления 50, где реакционноспособный электрофил представляет собой CO(O-C1-10алкил)2 или сложный эфир хлорформиата.
Вариант осуществления 52 представляет собой способ в соответствии с вариантом осуществления 51, где реакционноспособный электрофил представляет собой CO(O-C1-10алкил)2, Cl-COO-C1-10алкил или Cl-COOCH2-фенил.
Вариант осуществления 53 представляет собой способ в соответствии с вариантом осуществления 52, где реакционноспособный электрофил представляет собой CO(O-C1-10алкил)2.
Вариант осуществления 54 представляет собой способ в соответствии с вариантом осуществления 53, где реакционноспособный электрофил представляет собой CO(O-C1-3алкил)2.
Вариант осуществления 55 представляет собой способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 50-54, где количество TMPMgCl.LiCl составляет от приблизительно 1 моль-эквивалента до приблизительно 5 моль-эквивалентов в пересчете на количество соединения формулы (III).
Вариант осуществления 56 представляет собой способ в соответствии с вариантом осуществления 55, где количество TMPMgCl.LiCl составляет от приблизительно 1 моль-эквивалента до приблизительно 2 моль-эквивалентов в пересчете на количество соединения формулы (III).
Вариант осуществления 57 представляет собой способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 50-56, где стадию (a) осуществляют в присутствии апротонного растворителя.
Вариант осуществления 58 представляет собой способ в соответствии с вариантом осуществления 57, где растворитель представляет собой THF, толуол, или метил-THF, или их смесь.
Вариант осуществления 59 представляет собой способ в соответствии с вариантом осуществления 58, где растворитель представляет собой THF или толуол.
Вариант осуществления 60 представляет собой способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 50-59, где стадию (a) осуществляют при температуре от приблизительно -50°C до приблизительно 50°C.
Вариант осуществления 61 представляет собой способ в соответствии с вариантом осуществления 60, где стадию (a) осуществляют при температуре от приблизительно 0°C до приблизительно 50°C.
Вариант осуществления 62 представляет собой способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 50-61, где 2,3,4,6,7,8-гексагидро-1H-пиримидо[1,2-a]пиримидин (TBD) добавляют на стадии (b).
Вариант осуществления 63 представляет собой способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 50-62, где медный катализатор и водный аммиак добавляют на стадии (c).
Вариант осуществления 64 представляет собой соединение, представляющее собой (S)-3-бром-6-метокси-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамид, или его соль.
Для целей толкования терминов, используемых в описании настоящего изобретения, применяют следующие определения. Все другие термины, используемые в данном документе, следует толковать в соответствии с их обычным значением для специалиста в данной области.
Используемый в данном документе термин ʺалкилʺ относится к полностью насыщенной разветвленной или неразветвленной углеводородной цепи, содержащей указанное число атомов углерода. Например, C1-10алкил относится к алкильной группе, содержащей от 1 до 10 атомов углерода. Иллюстративные примеры алкила включают без ограничения метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, 3-метилгексил, 2,2-диметилпентил, 2,3-диметилпентил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил, н-ундеканил, н-додеканил, н-тридеканил, 9-метилгептадеканил и т. п.
Используемый в данном документе термин ʺалкенилʺ относится к ненасыщенной разветвленной или неразветвленной углеводородной цепи, содержащей указанное число атомов углерода и одну или несколько углерод-углеродных двойных связей в цепи. Например, C2-10алкенил относится к алкенильной группе, содержащей от 2 до 10 атомов углерода, с одной или несколькими углерод-углеродными двойными связями в цепи. В определенных вариантах осуществления алкенильная группа содержит одну углерод-углеродную двойную связь в цепи. В других вариантах осуществления алкенильная группа содержит более одной углерод-углеродной двойной связи в цепи. Иллюстративные примеры алкенила включают без ограничения этилeнил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил и т. п. Другие примеры алкенила включают без ограничения Z-октадек-9-енил, Z-ундец-7-енил, Z-гептадека-8-енил, (9Z,12Z)-октадека-9,12-диенил, (8Z,11Z)-гептадека-8,11-диенил, (8Z,11Z,14Z)-гептадека-8,11,14-триенил и т. п.
Используемый в данном документе термин ʺалкинилʺ относится к ненасыщенной разветвленной или неразветвленной углеводородной цепи, содержащей указанное число атомов углерода и одну или несколько углерод-углеродных тройных связей. Например, C2-10алкинил относится к алкинильной группе, содержащей от 2 до 10 атомов углерода, с одной или несколькими углерод-углеродными тройными связями в цепи. В определенных вариантах осуществления алкинильные группы содержат одну углерод-углеродную тройную связь в цепи. В других вариантах осуществления алкинильные группы содержат более одной углерод-углеродной тройной связи в цепи. Иллюстративные примеры алкинила включают без ограничения этинил, 1-пропинил, пропаргил, бутинил, пентинил, гексинил и т. п.
Используемый в данном документе термин ʺапротонный растворительʺ относится к любому растворителю, который не содержит атом водорода, который способен к водородному связыванию. Примеры апротонных растворителей включают без ограничения DMSO, DMF, толуол и THF.
Используемый в данном документе термин ʺмедный катализаторʺ относится к солям Cu(I), или Cu(II), или их комплексам. Примеры включают без ограничения CuSO4, CuSO4.5H2O, Cu2Br, Cu2O и cульфат тетрааминмеди(II).
Используемый в данном документе термин ʺреакционноспособный электрофилʺ относится к электрофильным соединениям, которые могут реагировать с металлированным промежуточным соединением II. Примеры включают без ограничения CO2, CO(OCH3)2 и ClCO(OCH2CH3).
Используемые в данном документе термины ʺсольʺ или ʺсолиʺ относятся к соли присоединения кислоты или присоединения основания соединения по настоящему изобретению. ʺСолиʺ включают, в частности, ʺфармацевтически приемлемые солиʺ. Термин ʺфармацевтически приемлемые солиʺ относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединений по настоящему изобретению и которые, как правило, не являются биологически или иным образом нежелательными. Во многих случаях соединения по настоящему изобретению способны к образованию кислотных и/или основных солей вследствие присутствия амино- и/или карбоксильных групп или подобных им групп.
Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты могут быть образованы с помощью неорганических кислот и органических кислот.
Неорганические кислоты, из которых могут быть получены соли, включают, например, хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и т. п.
Органические кислоты, из которых могут быть получены соли, включают, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, толуолсульфоновую кислоту, сульфосалициловую кислоту и т. п.
Фармацевтически приемлемые соли присоединения основания могут быть образованы с помощью неорганических и органических оснований.
Неорганические основания, из которых могут быть получены соли, включают, например, соли аммония и металлов из столбцов I-XII периодической таблицы элементов. В определенных вариантах осуществления соли получены из натрия, калия, аммония, кальция, магния, железа, серебра, цинка и меди; в частности, подходящие соли включают соли аммония, калия, натрия, кальция и магния.
Органические основания, из которых могут быть получены соли, включают, например, первичные, вторичные и третичные амины, замещенные амины, в том числе встречающиеся в природе замещенные амины, циклические амины, основные ионообменные смолы и т. п. Определенные органические амины включают изопропиламин, бензатин, холинат, диэтаноламин, диэтиламин, лизин, меглюмин, пиперазин и трометамин.
В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает соединения по настоящему изобретению в форме соли, представляющей собой ацетат, аскорбат, адипат, аспартат, бензоат, безилат, бромид/гидробромид, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, камфорсульфонат, капрат, хлорид/гидрохлорид, хлортеофиллонат, цитрат, этандисульфонат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, глутамат, глутарат, гликолят, гиппурат, гидройодид/йодид, изетионат, лактат, лактобионат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, манделат, мезилат, метилсульфат, мукат, нафтоат, напсилат, никотинат, нитрат, октадеканоат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, полигалактуронат, пропионат, себацат, стеарат, сукцинат, сульфосалицилат, сульфат, тартрат, тозилат трифенатат, трифторацетат или ксинафоат.
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены по общим схемам, приведенным ниже.
Схема 3
Figure 00000022
На схеме 3 соединение формулы (I) получают посредством региоселективного замещения металлом атома водорода, непосредственно соединенного с атомом углерода, в орто-положении соединения формулы (II). На стадии (a) соединение формулы (II) обрабатывают с помощью от приблизительно 1 до приблизительно 5 моль-эквивалентов TMPMgCl.LiCl, TMPLi, дициклогексиламин-MgCl.LiCl или дициклогексиламин-Li в присутствии апротонного растворителя, такого как DMSO, DMF, толуол или THF, при температуре от приблизительно -50°C до приблизительно 50°C с образованием металлированного соединения II in situ. Необязательно в способ включают TMEDA, DMPU, HMPA или DMEA в количестве, которое составляет от приблизительно 1 до приблизительно 5 моль-эквивалентов количества соединения формулы (II), предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 3 моль-эквивалентов. На стадии (b) добавляют реакционноспособный электрофил, такой как CO2, CO(OCH3)2 или ClCO(OCH2CH3), и конечный продукт может быть выделен посредством экстракции. Необязательно реакционноспособный электрофил, такой как CO(OCH3)2, может уже присутствовать с соединением (II) и реагировать с нативным металлированным соединением II in situ.
Соединение формулы (I) можно применять в качестве промежуточного соединения в синтезе (S)-3-амино-6-метокси-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамида (VII), как показано на схемах 4 и 5, приведенных ниже.
Схема 4
Figure 00000023
На схеме 4 (S)-3-амино-6-метокси-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамид (VII) получают посредством стадии (a), где превращение бромпиколина в первичный амин осуществляют путем обработки бромпиколина водным аммиаком в присутствии каталитического количества, например, составляющего ≤0,1 моль-эквивалента, меди при температуре от приблизительно 50°C до приблизительно 150°C, предпочтительно от приблизительно 80°C до 110°C, в автоклаве при 1-10 бар в инертных (в отсутствие кислорода) условиях (N2). Образование конечного пиколинового амида (VII) осуществляют посредством осуществления реакции пиколинового амина с (S)-3-амино-1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-олом с применением стандартных условий для образования амидных связей, таких как HATU и основание Хюнига.
Схема 5
Figure 00000024
На схеме 5 (S)-3-амино-6-метокси-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамид (VII) получают посредством стадии (a), где производное пиколина (III) обрабатывают с помощью диметилкарбоната и от приблизительно 1 до приблизительно 5 моль-эквивалентов TMPMgCl.LiCl в присутствии апротонного растворителя, такого как DMSO, DMF, толуол или THF, при температуре от приблизительно -50°C до приблизительно 50°C с образованием VIII. VIII затем превращают в предшественника амида IX посредством последовательных реакций аминолиза и сочетания in situ в присутствии 2,3,4,6,7,8-гексагидро-1H-пиримидо[1,2-a]пиримидина и хирального амина. На стадии (c) конечный продукт получают путем обработки бромсодержащего соединения IX водным аммиаком в присутствии каталитического, например, составляющего ≤0,1 моль-эквивалента, количества меди.
Как показано на схемах 3-5, соединения формулы (I) представляют собой пригодные промежуточные соединения в синтезе (S)-3-амино-6-метокси-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамида (VII). Применение таких промежуточных соединений улучшает способ получения (S)-3-амино-6-метокси-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамида (VII), поскольку применение защитных групп и манипуляция с защитными группами исключены. Кроме того, в отличие от способа из WO 2011/113894, способы по настоящему изобретению предусматривают применение термодинамически устойчивых реагентов, которые обладают минимальной токсичностью. Способ является непродолжительным и характеризуется высокой атомной эффективностью, и при этом обеспечивает предотвращение образования большого количества отходов.
Используемые аббревиатуры являются общепринятыми в данной области техники или означают следующее.
Аббревиатуры:
API активный фармацевтический ингредиент
водн. водный
br широкий
d дублет
DMEA диметилэтаноламин
DMF диметилформамид
DMPU 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1H)-пиримидинон
DMSO диметилсульфоксид
ч. час(-ы)
HATU 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксид-гексафторфосфат, N-[(диметиламино)-1H-1,2,3-триазоло-[4,5-b]пиридин-1-илметилен]-N-метилметанаминийгексафторфосфат-N-оксид
HMPA гексаметилфосфорамид
HPLC жидкостная хроматография высокого давления
HRMS масс-спектрометрия высокого разрешения
кг килограмм
LCMS жидкостная хроматография и масс-спектрометрия
MS масс-спектрометрия
m мультиплет
мг миллиграмм
мин. минуты
мл миллилитр
ммоль миллимоль
масса/заряд соотношение массы и заряда
ЯМР ядерный магнитный резонанс
ppm частей на миллион
s синглет
t триплет
TBME метил-трет-бутиловый эфир
THF тетрагидрофуран
TMPLi 2,2,6,6-тетраметил-пиперидинил лития
Пример 1: 3-бром-6-метокси-5-(трифторметил)пиколиновая кислота
Figure 00000025
Общая схема синтеза:
Figure 00000026
5-Бром-2-метокси-3-(трифторметил)пиридин (III) (1,4 кг, 5,47 моль), тетраметилэтилендиамин (TMEDA) (1,75 кг, 15 моль) и тетрагидрофуран (THF) (10 кг) загружали в сухой и инертный реактор. При -25°C медленно добавляли раствор комплекса 2,2,6,6-тетраметил-пиперидинилмагнийхлорида и хлорида лития, 1 М в THF/толуоле (TMPMgCl.LiCl) (14,5 кг, 15 моль). После перемешивания реакционной смеси в течение 30 мин. в реакторе осторожно осуществляли барботирование с помощью газообразного CO2 таким образом, что температура экзотермической реакции не превышала -20°C. Затем реакционную смесь гасили с помощью смеси трет-бутилметилового эфира (TBME) и 5% водн. H2SO4 (50 кг). Двухфазную смесь разделяли и органическую фазу экстрагировали с помощью 2 М раствора NaOH. Водную фазу подкисляли до значения pH 1-2 с помощью 5% водн. H2SO4 и экстрагировали с помощью TBME. После замены дистилляционного растворителя на циклогексан продукт кристаллизовали из циклогексана с получением 1,1 кг 3-бром-6-метокси-5-(трифторметил)пиколиновой кислоты (выход 65%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ ppm 8,24 (d,J=0,7Гц, 1H), 4,12 (s, 3H)
13C ЯМР (101 МГц, DMSO-d6): δ ppm 54,84, 106,37, 114 (m), 117,6/120,3/123,0/125,7 (m), 141,74, 152,43, 158,63, 165,63
HRMS: [M-H]- ожидаемое значение для C8H4BrF3NO3, 297,9405; полученное значение для C8H4BrF3NO3, 297,9337
Пример 2: метил-3-бром-6-метокси-5-(трифторметил)пиколинат
Figure 00000027
Общая схема:
Figure 00000028
5-Бром-2-метокси-3-(трифторметил)пиридин (III) (5,0 г, 19,53 ммоль) добавляли в реактор объемом 100 мл с последующим добавлением толуола (20 мл) и диметилкарбоната (17,59 г, 195,30 ммоль). В перемешиваемый раствор при 20°С медленно добавляли комплекс 2,2,6,6-тетраметил-пиперидинилмагнийхлорида и хлорида лития в виде 1 М раствора в THF/толуоле (27,34 мл, 27,34 ммоль) в течение 45 минут. Образец отбирали и разбавляли в уксусной кислоте для HPLC-анализа, чтобы подтвердить полное превращение II в метиловый эфир. В том же сосуде в реакционную смесь медленно добавляли 5% водн. H2SO4 (36 мл) до достижения значения pH ниже 2 (осторожно, экзотермическая реакция). Двухфазную смесь разделяли и нижнюю водную фазу подвергали обратной экстракции с помощью толуола (10 мл).
С целью выделения метилового эфира органические фазы объединяли и концентрировали путем ротационного выпаривания с получением остатка, который подвергали обращенно-фазовой хроматографии на диоксиде кремния с получением конечного продукта, представляющего собой метил-3-бром-6-метокси-5-(трифторметил)пиколинат, в виде желтого твердого вещества, 5,3 г, выход 86%. Твердое вещество необязательно перекристаллизовывали из метанола и воды, чтобы дополнительно повысить чистоту.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ ppm 8,08 (br s, 1H), 4,07 (s, 3H), 4,02 (s, 3H)
13C ЯМР (CDCl3): δ ppm 164,76, 159,22, 149,90, 141,49, 122,83, 120,12, 116,12, 108,05, 54,93, 53,09
HRMS: MH+ ожидаемое значение для C9H8BrF3NO3, 313,9561; полученное значение для C9H8BrF3NO3, 313,9634
Условия для HPLC:
HPLC: колонка: Agilent Zorbax SB-C18 (150 мм x 3,0 мм, размер частиц 3,5 мкм)
Элюент A: вода/TFA=1000/1 (об./об.)
Элюент B: ацетонитрил/TFA=1000/1 (об./об.)
Длина волны: 230 нм
Расход: 0,8 мл/мин.
Градиент: элюент B: от 45% до 90% в течение 9 мин.
Время удерживания 3-бром-6-метокси-5-(трифторметил)пиколината: 5,80 мин.
Альтернативный синтез 3-бром-6-метокси-5-(трифторметил)пиколиновой кислоты:
Figure 00000029
Выделение примера 1
Чтобы осуществить пример 1 без выделения VII, продолжали обработку объединенных фаз с толуолом после гашения с помощью H2SO4 следующим образом.
К объединенным органическим фазам медленно добавляли 50% водн. гидроксид натрия (30 мл) до достижения значения pH выше 10. Реакционную смесь нагревали до 35°С и через 15 мин. добавляли воду (30 мл) с последующим дополнительным перемешиванием в течение 30 мин. перед отбором образца для обеспечения полного гидролиза метилового эфира в пример 1 посредством HPLC. Добавляли воду (130 мл), после чего добавляли TBME (60 мл) и разделяли фазы. В водную фазу осторожно добавляли концентрированную H2SO4 (30 г) до достижения значения pH ниже 2,5 (осторожно, экзотермическая реакция и высвобождение CO2 вызывает образование пены). Добавляли TBME (100 мл) и фазы разделяли. Органическая фаза содержала C2, и ее можно было выпаривать до сухого состояния путем ротационного выпаривания с подтверждением выхода, 5,4 г C2, выход 92%.
1H ЯМР (400 МГц,CDCl3): δ ppm 8,24 (d,J=0,7 Гц, 1H), 4,12 (s, 3H)
13C ЯМР (101 МГц,DMSO-d6): δ ppm 54,84, 106,37, 114 (m), 117,6/120,3/123,0/125,7 (m), 141,74, 152,43, 158,63, 165,63
HRMS: M-H- ожидаемое значение для C8H4BrF3NO3, 297,9405; полученное значение для C8H4BrF3NO3, 297,9333
Подробную информацию о способе HPLC см. выше. Время удерживания C2: 2,94 мин.
Альтернативный синтез этил-3-бром-6-метокси-5-(трифторметил)пиколината
5-Бром-2-метокси-3-(трифторметил)пиридин (III) (0,5 г, 1,95 ммоль) добавляли в реактор с последующим добавлением THF (2 мл) и раствор охлаждали до 0°C. В смесь добавляли комплекс 2,2,6,6-тетраметил-пиперидинилмагнийхлорида и хлорида лития в виде 1 М раствора в THF/толуоле (4,88 мл, 3,91 ммоль) и обеспечивали перемешивание смеси в течение 15 минут при 0°C. Затем аликвоту раствора (50 мкл) добавляли в реактор, содержащий диэтилкарбонат (20 мкл, 19,5 ммоль). Отбирали вторую аликвоту (50 мкл) металлированного промежуточного соединения II и добавляли в реактор, содержащий этилхлорформиат (14 мкл, 19,5 ммоль). Через 2 минуты оба реактора гасили с помощью смеси 1:1 ацетонитрил/HCl (1 М). Реакция с диэтилкарбонатом обеспечила выход продукта 56 A% этил-3-бром-6-метокси-5-(трифторметил)пиколината, и реакция с этил-хлорформиатом обеспечила выход продукта 68 A% этил-3-бром-6-метокси-5-(трифторметил)пиколината в соответствии со способом HPLC, описанным выше.
Пример 3: Синтез (S)-3-амино-6-метокси-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамида
Figure 00000030
Стадия 1. 3-Бром-6-метокси-5-(трифторметил)пиколиновую кислоту (1,3 кг, 4,33 моль) и пентагидрат сульфата меди(II) (0,108 кг, 0,433 моль) загружали в инертный автоклав с последующим добавлениям водного аммиака, 25% (12 кг). Смесь перемешивали и нагревали до 100°C, посредством чего в результате достигали давления, составляющего 7 бар. Раствор перемешивали в течение 2 ч. и затем охлаждали до 5°C. После охлаждения добавляли серную кислоту (8 М) таким образом, что температуру выдерживали в диапазоне от 5°C до 30°C, пока не достигали значения pH, составляющего приблизительно 5. Добавляли изопропилацетат и значение pH дополнительно регулировали до 1-2. Фазы разделяли и органическую фазу азеотропно высушивали путем частичной перегонки. Добавляли н-гептан и смесь перемешивали в течение 15 ч. при 20°C, в ходе чего выкристаллизировали продукт. После фильтрации и высушивания получали 3-амино-6-метокси-5-(трифторметил)пиколиновую кислоту в виде желтого твердого вещества (0,92 кг, 90%).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ ppm 7,70 (s, 1H), 3,89 (s, 3H)
13C ЯМР (101 МГц, DMSO-d6): δ ppm 53,59, 116,76 m, 123,27, 126,36-117,40 m,128,04, 142,56, 148,65, 167,62
Стадия 2. 3-Амино-6-метокси-5-(трифторметил)пиколиновую кислоту (20 г, 84,7 ммоль) и HATU (38,6 г, 101,6 ммоль) загружали в реактор с последующим добавлением раствора (S)-3-амино-1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ола в изопропилацетате (7%, 188 г, 93 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре, добавляли диизопропилэтиламин (21,9 г, 169 ммоль) и перемешивание продолжали в течение по меньшей мере 16 ч. при 25°C. Затем по каплям добавляли воду (250 мл) в течение 15 мин. с поддержанием температуры на уровне ниже 25°C. Водную фазу отделяли и органическую фазу экстрагировали с помощью 5% водной HCl, 5% раствора карбоната калия и воды. Органический слой концентрировали до приблизительно 60% раствора. При 50°C добавляли н-гептан (41 г) и раствор охлаждали путем линейного изменения температуры до 5°C с добавлением при этом большего количества н-гептана (131 г). Осадок отфильтровывали и высушивали при 50°C с получением в результате продукта, представляющего собой (S)-3-амино-6-метокси-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамид (21,1 г, выход 69%), характеризующегося цветом от желтого до бежевого.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ ppm 8,30 (m,1H), 7,68 (s,1H), 6,69 (s,2H), 6,29(s,1H), 3,93(s,3H), 3,7-3,4(m,2H), 1,26(s,3H)
13C ЯМР (101 МГц, DMSO-d6): δ ppm 18,92, 42,15, 53,52, 72,40, 115,5-116,5 m, 118-126 m, 122-130,7 m, 124,82, 128,3 m, 140,95, 148,49, 166,27
Пример 4: сокращенный способ синтеза соли HCl и 3-амино-6-метокси-5-(трифторметил)пиколиновой кислоты (V)
Figure 00000031
1 эквивалент* (III) и 6 эквивалентов диметилкарбоната (DMC) растворяли в 3,5 частях** толуола при комнатной температуре. В данный раствор добавляли 1,5 эквивалента раствора TMPMgCl.LiCl в THF при 15-25°C в течение приблизительно 1 ч. Добавляли трет-бутилметиловый эфир (MTBE, 5,9 частей) и смесь гасили в 7,3 частях 10% серной кислоты при 25-40°C. Водную фазу отбрасывали и в органическую фазу добавляли 6,2 частей 30% раствора гидроксида натрия. Смесь тщательно перемешивали при 40°C в течение 1-2 ч. После успешного превращения (VIII) в (IV) добавляли 2,5 части воды для растворения частично осажденного карбоната натрия. Водную фазу отбрасывали и органическую фазу охлаждали до 20°C и экстрагировали с помощью 4,8 частей 25% водного аммиака. Водную фазу переносили в автоклав и добавляли 0,0979 части (10 мол. %) пентагидрата сульфата меди. Автоклав тщательно инертизировали посредством способа с применением давления и нагревали до 100°C, в то же время давление повышали до приблизительно 8 бар абсолютного давления. После успешного превращения (IV) в (V) добавляли зеленый раствор к смеси 3,7 частей MTBE и 6,8 частей 50% серной кислоты с получением в результате двухфазного раствора со значением pH 1-2. Водную фазу отделяли и органическую фазу промывали два раза с помощью 2,5 частей воды каждый раз. Органическую фазу высушивали посредством перегонки при JT 50°C/400 мбар, в то же время добавляли/заменяли 3,7 частей MTBE. К высушенному органическому раствору добавляли 0,41 части газообразного HCl при 0-5°C при пониженном или повышенном уровне растворителя. Суспензию перемешивали в течение приблизительно 1 ч., затем отфильтровывали и промывали с помощью 48 частей TBME. Продукт высушивали при 40°C/20 мбар в течение приблизительно 12 ч. (выход из (III): 72%, светло-бежевое твердое вещество).
*эквиваленты приведены в пересчете на молярное количество исходного вещества (III)=1 эквивалент
**части=вес/вес (III)
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ ppm 7,70 (s, 1H), 3,89 (s, 3H)
13C ЯМР (101 МГц, DMSO-d6): δ ppm 53,59, 116,76 m, 123,27, 126,36-117,40 m,128,04, 142,56, 148,65, 167,62
Пример 5: альтернативный синтез (S)-3-амино-6-метокси-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамида
Figure 00000032
Стадия 1. (VIII) (1,0 г), (S)-3-амино-1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ол в виде соли манделиновой кислоты (1,128 г, 1,2 экв.) и 2,3,4,6,7,8-гексагидро-1H-пиримидо[1,2-a]пиримидин (TBD, 0,588 г, 1,3 экв.) добавляли в предварительно высушенную колбу в виде твердых веществ. К этому добавляли безводный THF (10 мл) и непрозрачный раствор нагревали до 55°C. С помощью отбора образцов и аналитического определения чистоты в течение 2,5 ч. подтверждали 88 A% продукта, после чего добавляли воду (10 мл) и фазы разделяли. Органическую фазу перегоняли с получением концентрированной смеси, после чего добавляли толуол (20 мл). Органический слой экстрагировали с помощью 10% водн. лимонной кислоты (10 мл) с последующими тремя последовательными экстракциями с помощью 1 М водн. NaOH. Органическую фазу затем высушивали с сульфатом магния и выпаривали до сухого состояния с получением 1,196 г (S)-3-бром-6-метокси-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамида (IX) в виде белого твердого вещества (95 A%, выход 88%).
1H ЯМР, CDCl3: δ ppm 8,08 (s, 1H), 7,83 (br s, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,78-3,60 (m, 2H), 3,51 (br s, 1H), 1,36 (s, 3H)
19F ЯМР, CDCl3: δ ppm -64,28, -81,44
13C DEPT135, CDCl3: δ ppm 144,20 (CH), 54,70 (CH3), 44,26 (CH2), 19,71 (CH3)
HRMS: MH+ ожидаемое значение для C12H12BrF6N2O3, 424,9857; полученное значение для C12H12BrF6N2O3, 424,9931
HPLC (способ, описанный выше): время удерживания=4,94 мин.
Стадия 2. IX (79 мг, 0,186 ммоль) объединяли с пентагидратом сульфата меди(II) (4,6 мг, 0,019 ммоль), метанолом (0,6 мл) и 23% водным раствором гидроксида аммония (559 мкл) в стеклянном сосуде для микроволновой обработки. Свободное пространство инертизировали с помощью азота, затем сосуд герметично закрывали и помещали в микроволновой блок для нагревания до 105°C в течение 7,5 ч. Изопропилацетат (5 мл) добавляли в темно-зеленую реакционную смесь и осуществляли замену растворителя, обусловленную ротационным выпариванием. К этой смеси, в данном случае в воде и изопропилацетате, добавляли 8 М H2SO4 (5 мл), фазы смешивали и затем обеспечивали их разделение. Водную фазу дополнительно экстрагировали с помощью изопропилацетата и объединенные органические фазы промывали с помощью водн. NaCl (5 мл). Органическую фазу высушивали над MgSO4 и выпаривали с получением желтого остатка, 66 мг.
Часть остатка (16 мг) повторно растворяли в гептане/этилацетате и подвергали очистке на системе CombiFlash (градиент н-гептан/этилацетат, элюирование при 20% этилацетата) с получением (S)-3-амино-6-метокси-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамида (VII) в виде остатка после выпаривания с чистотой 91 A%, содержащего следы остаточных растворителей (17 мг, корректировали до 13 мг посредством 1H ЯМР, выход 80%, подсчитанный путем обратных вычислений).
1H ЯМР, CDCl3: δ ppm 8,11 (br s, 1H), 7,37 (s, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,76-3,72 (d, 2H, J=6,3 Гц), 1,42 (s, 3H)
13C ЯМР, CDCl3: δ ppm 168,86, 150,55, 140,21, 128,63, 127,26, 125,35, 124,42, 123,39, 120,68, 118,60, 74,16, 53,73, 44,39, 19,55
ESI-MS: ожидаемая масса 361,2. ELS-детектор, 100 A%, MH+ 362,1, M- 360,1
HPLC (способ, описанный выше): время удерживания=4,39 мин.

Claims (69)

1. Соединение в соответствии с формулой (I) или его Na соль:
Figure 00000033
(I),
где
R1 представляет собой C1-3алкил;
R2 представляет собой H, C1-3алкил; и
R3 представляет собой бром.
2. Соединение по п. 1, где R1 представляет собой C1-3алкил.
3. Соединение по п. 1 или 2, где R2 представляет собой C1-3алкил.
4. Соединение по любому из пп. 1-3, где R2 представляет собой метил.
5. Соединение по п. 1, где R2 представляет собой H.
6. Соединение по любому из пп. 1-5, где R3 представляет собой бром.
7. Соединение, представляющее собой 3-бром-6-метокси-5-(трифторметил)пиколиновую кислоту, или его соль.
8. Соединение, представляющее собой метил-3-бром-6-метокси-5-(трифторметил)пиколинат.
9. Способ получения соединения формулы (I) или его соли:
Figure 00000034
(I),
при этом способ предусматривает осуществление реакции соединения формулы (II) или его соли,
Figure 00000035
(II),
с TMPMgCl.LiCl, TMPLi, дициклогексиламин-MgCl.LiCl или дициклогексиламин-Li и реакционноспособным электрофилом с получением соединения формулы (I) или его соли,
где
R1 представляет собой C1-10алкил, C2-10алкенил или C2-10алкинил;
R2 представляет собой H, C1-10алкил или бензил; и
R3 представляет собой бром, хлор или йод.
10. Способ по п. 9, где соединение формулы (II) вводят в реакцию с TMPMgCl.LiCl и реакционноспособным электрофилом с получением соединения формулы (I).
11. Способ по п. 10, где реакционноспособный электрофил представляет собой CO2, CO(O-C1-10алкил)2, Cl-COO-C1-10алкил или Cl-COOCH2-фенил.
12. Способ по п. 11, где реакционноспособный электрофил представляет собой CO2 или CO(O-C1-10алкил)2.
13. Способ по любому из пп. 9-12, где количество TMPMgCl.LiCl составляет от приблизительно 1 моль-эквивалента до приблизительно 5 моль-эквивалентов в пересчете на количество соединения формулы (II).
14. Способ по любому из пп. 9-13, где способ осуществляют в присутствии апротонного растворителя.
15. Способ по любому из пп. 9-14, где способ осуществляют при температуре от приблизительно -50°C до приблизительно 50°C.
16. Способ по п. 9, где R1 представляет собой метил, R2 представляет собой H или метил, и R3 представляет собой бром.
17. Способ получения соединения в соответствии с формулой (VII),
Figure 00000036
(VII),
или его соли, при этом способ предусматривает
(a) осуществление реакции соединения формулы (III) или его соли с TMPMgCl.LiCl и CO2,
Figure 00000037
(III),
с получением соединения формулы (IV) или его соли,
Figure 00000038
(IV),
(b) превращение соединения формулы (IV) или его соли в соединение формулы (V) или его соль в условиях реакции аминирования по Ульману,
Figure 00000039
(V), и
(c) осуществление реакции соединения формулы (V) или его соли с соединением формулы (VI) или его солью,
Figure 00000040
(VI),
с получением соединения формулы (VII) или его соли.
18. Способ получения соединения в соответствии с формулой (VII),
Figure 00000041
(VII),
или его соли, при этом способ предусматривает
(a) осуществление реакции соединения формулы (III) или его соли с TMPMgCl.LiCl и CO(OCH3)2,
Figure 00000042
(III),
с получением соединения формулы (VIII) или его соли,
Figure 00000043
(VIII),
(b) превращение соединения формулы (VIII) или его соли в соединение формулы (IV) или его соль,
Figure 00000044
(IV), и
(c) превращение соединения формулы (IV) или его соли в соединение формулы (V) или его соль в условиях реакции аминирования по Ульману,
Figure 00000045
(V), и
(d) осуществление реакции соединения формулы (V) или его соли с соединением формулы (VI) или его солью,
Figure 00000046
(VI),
с получением соединения формулы (VII) или его соли.
19. Способ получения соединения в соответствии с формулой (VII),
Figure 00000047
(VII),
или его соли, при этом способ предусматривает
(a) осуществление реакции соединения формулы (III) или его соли с TMPMgCl.LiCl и реакционноспособным электрофилом,
Figure 00000048
(III),
с получением соединения формулы (X) или его соли,
Figure 00000049
(X),
где R2 представляет собой C1-10алкил или бензил,
(b) осуществление реакции соединения формулы (X) или его соли с соединением формулы (VI) или его солью,
Figure 00000050
(VI),
с получением соединения формулы (IX) или его соли,
Figure 00000051
(IX), и
(c) превращение соединения формулы (IX) или его соли в соединение формулы (VII) или его соль.
20. Соединение, представляющее собой (S)-3-бром-6-метокси-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамид.
RU2019122609A 2016-12-19 2017-12-18 Новые производные пиколиновой кислоты и их применение в качестве промежуточных соединений RU2769693C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662436222P 2016-12-19 2016-12-19
US62/436,222 2016-12-19
PCT/IB2017/058081 WO2018116139A1 (en) 2016-12-19 2017-12-18 New picolinic acid derivatives and their use as intermediates

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2019122609A RU2019122609A (ru) 2021-01-19
RU2019122609A3 RU2019122609A3 (ru) 2021-02-19
RU2769693C2 true RU2769693C2 (ru) 2022-04-05

Family

ID=60953912

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2019122609A RU2769693C2 (ru) 2016-12-19 2017-12-18 Новые производные пиколиновой кислоты и их применение в качестве промежуточных соединений

Country Status (16)

Country Link
US (1) US10633341B2 (ru)
EP (1) EP3555048B1 (ru)
JP (1) JP7063902B2 (ru)
KR (1) KR102454635B1 (ru)
CN (1) CN110072851B (ru)
AU (1) AU2017381739B2 (ru)
CA (1) CA3044366A1 (ru)
DK (1) DK3555048T3 (ru)
ES (1) ES2891527T3 (ru)
HU (1) HUE055764T2 (ru)
IL (1) IL267042B (ru)
PL (1) PL3555048T3 (ru)
PT (1) PT3555048T (ru)
RU (1) RU2769693C2 (ru)
SI (1) SI3555048T1 (ru)
WO (1) WO2018116139A1 (ru)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20220035421A (ko) 2019-07-15 2022-03-22 노파르티스 아게 (s)-3-아미노-6-메톡시-n-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드의 제형
WO2023109939A1 (zh) * 2021-12-17 2023-06-22 苏州晶云药物科技股份有限公司 吡啶类衍生物的晶型及其制备方法
CN115073366A (zh) * 2022-06-08 2022-09-20 都创(重庆)医药科技有限公司 一种基于微通道技术快速制备3-氯吡啶-2-甲酸的方法
CN116396213B (zh) * 2023-04-14 2024-06-14 济南大学 一种2-吡啶甲酸甲酯的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008058229A1 (en) * 2006-11-08 2008-05-15 Bristol-Myers Squibb Company Pyridinone compounds
WO2011113894A1 (en) * 2010-03-19 2011-09-22 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of cf
RU2013103538A (ru) * 2010-07-12 2014-08-20 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг 1-гидроксиимино-3-фенил-пропаны

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001500516A (ja) 1996-09-18 2001-01-16 ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト ピリジン誘導体、その製造、及び有害菌類及び有害動物の防除へのその使用方法
CN1237166A (zh) 1996-11-12 1999-12-01 诺瓦提斯公司 可用作除草剂的吡唑衍生物
EP1582524B1 (en) 2004-04-02 2008-08-13 Ludwig Maximilians Universität Method of preparing organomagnesium compounds
EP1810974A1 (en) 2006-01-18 2007-07-25 Ludwig-Maximilians-Universität München Preparation and use of magnesium amides
US8461343B2 (en) 2007-03-27 2013-06-11 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of thiohydantoins
DE102007022490A1 (de) 2007-05-14 2008-11-20 Ludwig-Maximilians-Universität Bisamid-Zinkbasen
WO2013038378A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
JP5886433B2 (ja) 2011-09-16 2016-03-16 ノバルティス アーゲー 嚢胞性線維症処置のためのヘテロ環式化合物
WO2013038373A1 (en) * 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
EP2768813A1 (en) 2011-10-21 2014-08-27 Novartis AG Quinazoline derivatives as pi3k modulators
US9951060B2 (en) 2014-06-06 2018-04-24 Astellas Pharma Inc. 2-acylaminothiazole derivative or salt thereof
EP3356340B1 (en) 2015-10-01 2019-10-23 Bristol-Myers Squibb Company Biaryl kinase inhibitors
US10662162B2 (en) 2016-03-25 2020-05-26 Afferent Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidines and variants thereof, and uses therefor

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008058229A1 (en) * 2006-11-08 2008-05-15 Bristol-Myers Squibb Company Pyridinone compounds
WO2011113894A1 (en) * 2010-03-19 2011-09-22 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of cf
RU2013103538A (ru) * 2010-07-12 2014-08-20 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг 1-гидроксиимино-3-фенил-пропаны

Also Published As

Publication number Publication date
RU2019122609A3 (ru) 2021-02-19
CN110072851A (zh) 2019-07-30
PL3555048T3 (pl) 2021-12-06
CA3044366A1 (en) 2018-06-28
AU2017381739B2 (en) 2020-06-11
DK3555048T3 (da) 2021-10-11
KR102454635B1 (ko) 2022-10-17
IL267042B (en) 2021-12-01
JP2020502194A (ja) 2020-01-23
HUE055764T2 (hu) 2021-12-28
AU2017381739A1 (en) 2019-05-30
US20190345107A1 (en) 2019-11-14
EP3555048A1 (en) 2019-10-23
US10633341B2 (en) 2020-04-28
SI3555048T1 (sl) 2021-11-30
ES2891527T3 (es) 2022-01-28
JP7063902B2 (ja) 2022-05-09
EP3555048B1 (en) 2021-07-07
IL267042A (en) 2019-07-31
CN110072851B (zh) 2023-06-06
WO2018116139A1 (en) 2018-06-28
KR20190091460A (ko) 2019-08-06
RU2019122609A (ru) 2021-01-19
PT3555048T (pt) 2021-09-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2769693C2 (ru) Новые производные пиколиновой кислоты и их применение в качестве промежуточных соединений
US20200283393A1 (en) Processes for preparing ask1 inhibitors
KR102637844B1 (ko) 키나아제를 조절하는 1h-피롤로[2,3­b]피리딘 유도체의 합성
EP3303304B1 (en) Methods of making protein deacetylase inhibitors
AU744313B2 (en) 2-amino-6-(2-substituted-4-phenoxy)-substituted-pyridines
KR102396059B1 (ko) 신규 화합물 및 이의 제조방법
EP3334721B1 (en) Cgrp receptor antagonists
CA2990739A1 (en) Cgrp receptor antagonists
US20040039208A1 (en) Process for making n-aryl-anthranilic acids and their derivatives
CN111902410B (zh) 用于制备可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂的方法及中间物
CZ20013036A3 (cs) 2-aminopyridiny obsahující jako substituenty kondenzované kruhové skupiny
TWI270548B (en) Improved method for making nevirapine
JPH02289563A (ja) ｏ―カルボキシピリジル―およびｏ―カルボキシキノリルイミダゾリノンの改良製造法
MX2014008814A (es) Proceso para la preparacion de derivados de 2-fenil-[1,2,4]triazol o[1,5-a]piridina.
EP3287448A1 (en) Method for producing dicarboxylic acid compound
EP4253384A1 (en) Method for preparing btk degrading agent
CN117658986A (zh) Ar拮抗剂trc-253的制备方法