KR20190091460A - 신규 피콜린산 유도체 및 중간체로서의 이들의 용도 - Google Patents

신규 피콜린산 유도체 및 중간체로서의 이들의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 신규 피콜린산 유도체 및, (S)-3-아미노-6-메톡시-N-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드를 포함하는, 호흡기 장애의 치료에 유용한 피리딘 유도체의 제조 방법에서 중간체로서의 이들의 용도에 관한 것이다.
[화학식 I]

Description

신규 피콜린산 유도체 및 중간체로서의 이들의 용도
본 발명은 화학식 I의 신규 피콜린산 유도체 및, (S)-3-아미노-6-메톡시-N-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드를 포함하는, 호흡기 장애의 치료에 유용한 피리딘 유도체의 제조 방법에서 중간체로서의 이들의 용도에 관한 것이다.
낭포성 섬유증(cystic fibrosis, CF)은 폐를 포함하는 복수의 장기에서 염 및 유체 수송에 관련되는 단백질 키나아제 A 활성화 상피 음이온 채널인 낭포성 섬유증 막관통 전도도 조절자(Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator, CFTR)를 암호화하는 유전자에서의 돌연변이에 의해 야기되는 치명적인 유전병이다. 대부분의 CF 돌연변이는 세포 표면에서 CFTR 채널의 수를 감소시키거나(예를 들어, 합성 또는 가공 돌연변이) 채널 기능을 손상시키거나(예를 들어, 통문 또는 전도도 돌연변이), 또는 둘 다이다.
PCT 공개번호 WO 2011/113894에서는 낭포성 섬유증, 원발성 섬모 운동 이상증, 만성 기관지염, 만성 폐색성 폐질환, 천식 및 기타 CFTR 관련 질환의 치료를 위해 돌연변이체 및/또는 야생형 CFTR의 기능을 회복시키거나 향상시키는 화합물을 기술한다. 거기에 기술된 화합물은 (S)-3-아미노-6-메톡시-N-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드(WO 2011/113894의 실시예 5)를 포함한다.
WO 2011/113894에 기술된 (S)-3-아미노-6-메톡시-N-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드를 제조하기 위한 합성은 시간이 오래 걸리고, 고가의 출발 물질 및 독성 시약을 사용한다. 반응식 1 및 2는 (S)-3-아미노-6-메톡시-N-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드를 제조하기 위해 사용되는 WO 2011/113894로부터의 합성 개요를 기술한다.
[반응식 1]
Figure pct00001
반응식 1에서, 중간체인 에틸 3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피콜리네이트(B4)는 최종 생성물에서 제어되어야 하는 고가의 팔라듐 촉매 및 고가의 출발 물질(B1)의 사용을 필요로 하는 부흐발트-하르트비히(Buchwald-Hartwig) 커플링 반응을 통해 제조된다. 또한, B4로부터 B5로의 전환은 API에서 제어되어야 하는 돌연변이 유발 시약인 NBS의 사용을 필요로 한다.
[반응식 2]
Figure pct00002
더욱이, 반응식 2에 나타낸 바와 같이, B5로부터 B8로의 전환은 잘 알려진 신경독소인 2,5-헥산디온의 첨가를 통해 달성된다. B8에서 피롤의 아민 B9로의 변환은 대량으로 사용하기에 위험한 열적으로 불안정하고 돌연변이 유발 화합물인 하이드록실아민을 사용한다. WO 2011/113894에 기술된 전체 공정은 수많은 보호기 조작을 필요로 하며, 이는 낮은 원자 효율로 이어지고 많은 폐기물을 만들게 된다. 따라서, (S)-3-아미노-6-메톡시-N-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드의 제조를 위한 개선된 합성 방법에 대한 요구가 존재한다.
본 발명은, (S)-3-아미노-6-메톡시-N-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드가 고가의 출발 물질, 긴 보호기 조작 및 위험한 독성 물질을 사용하지 않고 제조되게 하는, 화학식 I의 화합물 및 (S)-3-아미노-6-메톡시-N-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드의 개선된 제조 방법에서 중간체로서의 이들의 용도에 관한 것이다.
구현예 1은 화학식 I에 따른 화합물 또는 이의 염을 제공하는데:
[화학식 I]
Figure pct00003
여기에서
R1은 C1-10 알킬, C2-10 알케닐 또는 C2-10 알키닐이고;
R2는 H, C1-10 알킬 또는 벤질이고;
R3는 브로모 또는 요오도이다.
구현예 2는 구현예 1에 있어서, R1이 C1-10 알킬인 화합물이다.
구현예 3은 구현예 2에 있어서, R1이 C1-6 알킬인 화합물이다.
구현예 4는 구현예 3에 있어서, R2가 C1-10 알킬인 화합물이다.
구현예 5는 구현예 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, R2가 C1-6 알킬인 화합물이다.
구현예 6은 구현예 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, R2가 C1-3 알킬인 화합물이다.
구현예 7은 구현예 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, R2가 메틸인 화합물이다.
구현예 8은 구현예 1 또는 2에 있어서, R2가 H인 화합물이다.
구현예 9는 구현예 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, R3가 브로모인 화합물이다.
구현예 10은 3-브로모-6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피콜린산 화합물 또는 이의 염이다.
구현예 11은 메틸 3-브로모-6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피콜리네이트 화합물 또는 이의 염이다.
구현예 12는 화학식 II의 화합물 또는 이의 염을 TMPMgCl.LiCl, TMPLi, 디사이클로헥실아민-MgCl.LiCl, 또는 디사이클로헥실아민-Li 및 반응성 친전자체와 반응시켜 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 얻는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법이다:
[화학식 I]
Figure pct00004
[화학식 II]
Figure pct00005
여기에서
R1은 C1-10 알킬, C2-10 알케닐 또는 C2-10 알키닐이고;
R2는 H, C1-10 알킬 또는 벤질이고;
R3는 브로모, 클로로 또는 요오도이다.
구현예 13은 구현예 12에 있어서, 화학식 II의 화합물을 TMPMgCl.LiCl 및 반응성 친전자체와 반응시켜 화학식 I의 화합물을 얻는 방법이다.
구현예 14는 구현예 12 또는 13에 있어서, 반응성 친전자체가 CO2, CO(O-C1-10 알킬)2 또는 클로로포르메이트 에스테르인 방법이다.
구현예 15는 구현예 14에 있어서, 반응성 친전자체가 CO2, CO(O-C1-10 알킬)2, Cl-COO-C1-10 알킬 또는 Cl-COOCH2-페닐인 방법이다.
구현예 16은 구현예 15에 있어서, 반응성 친전자체가 CO2 또는 CO(O-C1-10 알킬)2인 방법이다.
구현예 17은 구현예 16에 있어서, 반응성 친전자체가 CO(OCH3)2인 방법이다.
구현예 18은 구현예 16에 있어서, 반응성 친전자체가 CO2인 방법이다.
구현예 19는 구현예 18에 있어서, TMEDA, DMPU, HMPA, 또는 DMEA가 방법에 첨가되는 방법이다.
구현예 20은 구현예 12 내지 19 중 어느 하나에 있어서, TMPMgCl.LiCl의 양이 화학식 II의 화합물의 양을 기준으로 약 1 몰 당량 내지 약 5 몰 당량인 방법이다.
구현예 21은 구현예 12 내지 20 중 어느 하나에 있어서, 방법이 비프로톤 용매의 존재 중에 수행되는 방법이다.
구현예 22는 구현예 17 또는 18에 있어서, 용매가 THF, 톨루엔 또는 메틸-THF 또는 이의 혼합물인 방법이다.
구현예 23은 구현예 12 내지 22 중 어느 하나에 있어서, 방법이 약 -50℃ 내지 약 50℃의 온도에서 수행되는 방법이다.
구현예 24는 구현예 12 내지 23 중 어느 하나에 있어서, R1이 C1-6 알킬이고 R2가 H 또는 C1-6 알킬인 방법이다.
구현예 25는 구현예 12 내지 24 중 어느 하나에 있어서, R1이 메틸이고 R3가 브로모인 방법이다.
구현예 26은 구현예 12에 있어서, R1이 메틸이고, R2가 H 또는 메틸이고 R3가 브로모인 방법이다.
구현예 27은 화학식 VII에 따른 화합물 또는 이의 염의 제조 방법으로서,
[화학식 VII]
Figure pct00006
(a) 화학식 III의 화합물 또는 이의 염을 TMPMgCl.LiCl 및 CO2와 반응시켜 화학식 IV의 화합물 또는 이의 염을 얻는 단계
[화학식 III]
Figure pct00007
[화학식 IV]
Figure pct00008
,
(b) 울만(Ullmann) 아민화 조건 하에서, 화학식 IV의 화합물 또는 이의 염을 화학식 V의 화합물로 전환시키는 단계
[화합물 V]
Figure pct00009
,
(c) 화학식 V의 화합물 또는 이의 염을 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염과 반응시켜 화학식 VII의 화합물 또는 이의 염을 얻는 단계
[화학식 VI]
Figure pct00010
, 및
(d) 선택적으로 화학식 VII의 화합물을 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 전환시키는 단계를 포함하는, 방법이다.
구현예 28은 구현예 27에 있어서, TMPMgCl.LiCl의 양이 화학식 III의 화합물의 양을 기준으로 약 1 몰 당량 내지 약 5 몰 당량인 방법이다.
구현예 29는 구현예 28에 있어서, TMPMgCl.LiCl의 양이 화학식 III의 화합물의 양을 기준으로 약 1 몰 당량 내지 약 2 몰 당량인 방법이다.
구현예 30은 구현예 29에 있어서, TMEDA, DMPU, HMPA, 또는 DMEA가 방법의 단계 (a)에 첨가되는 방법이다.
구현예 31은 구현예 30에 있어서, 단계 (a)가 약 -50℃ 내지 약 50℃의 온도에서 수행되는 방법이다.
구현예 32는 구현예 31에 있어서, 단계 (a)가 약 -50℃ 내지 약 -10℃의 온도에서 수행되는 방법이다.
구현예 33은 구현예 27 내지 32 중 어느 하나에 있어서, 단계 (a)가 비프로톤 용매의 존재 중에 수행되는 방법이다.
구현예 34는 구현예 33에 있어서, 용매가 THF, 톨루엔 또는 메틸-THF 또는 이의 혼합물인 방법이다.
구현예 35는 구현예 34에 있어서, 용매가 THF 또는 톨루엔인 방법이다.
구현예 36은 구현예 27 내지 35 중 어느 하나에 있어서, 구리 촉매 및 암모니아수가 단계 (b)에 첨가되는 방법이다.
구현예 37은 구현예 27 내지 36 중 어느 하나에 있어서, 구리 촉매 및 암모니아수가 단계 (b)에 첨가된 다음 약 100℃의 온도까지 가열되는 방법이다.
구현예 38은 구현예 27 내지 37 중 어느 하나에 있어서, HATU 및 디이소프로필 에틸아민이 단계 (c)에 첨가되는 방법이다.
구현예 39는 화학식 VII에 따른 화합물 또는 이의 염의 제조 방법으로서,
[화학식 VII]
Figure pct00011
(a) 화학식 III의 화합물 또는 이의 염을 TMPMgCl.LiCl 및 CO(OCH3)2와 반응시켜 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 염을 얻는 단계
[화학식 III]
Figure pct00012
[화학식 VIII]
Figure pct00013
,
(b) 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 염을 화학식 IV의 화합물 또는 이의 염으로 전환시키는 단계
[화합물 IV]
Figure pct00014
,
(c) 울만(Ullmann) 아민화 조건 하에서, 화학식 IV의 화합물 또는 이의 염을 화학식 V의 화합물 또는 이의 염으로 전환시키는 단계
[화합물 V]
Figure pct00015
,
(d) 화학식 V의 화합물 또는 이의 염을 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염과 반응시켜 화학식 VII의 화합물 또는 이의 염을 얻는 단계
[화학식 VI]
Figure pct00016
, 및
(e) 선택적으로 화학식 VII의 화합물을 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 전환시키는 단계를 포함하는, 방법이다.
구현예 40은 구현예 39에 있어서, TMPMgCl.LiCl의 양이 화학식 III의 화합물의 양을 기준으로 약 1 몰 당량 내지 약 5 몰 당량인 방법이다.
구현예 41은 구현예 40에 있어서, TMPMgCl.LiCl의 양이 화학식 III의 화합물의 양을 기준으로 약 1 몰 당량 내지 약 2 몰 당량인 방법이다.
구현예 42는 구현예 41에 있어서, 단계 (a)가 약 -50℃ 내지 약 50℃의 온도에서 수행되는 방법이다.
구현예 43은 구현예 42에 있어서, 단계 (a)가 약 0℃ 내지 약 50℃의 온도에서 수행되는 방법이다.
구현예 44는 구현예 39 내지 43 중 어느 하나에 있어서, 단계 (a)가 비프로톤 용매의 존재 중에 수행되는 방법이다.
구현예 45는 구현예 44에 있어서, 용매가 THF, 톨루엔 또는 메틸-THF 또는 이의 혼합물인 방법이다.
구현예 46은 구현예 45에 있어서, 용매가 THF 또는 톨루엔인 방법이다.
구현예 47은 구현예 39 내지 46 중 어느 하나에 있어서, 구리 촉매 및 암모니아수가 단계 (b)에 첨가되는 방법이다.
구현예 48은 구현예 39 내지 47 중 어느 하나에 있어서, 구리 촉매 및 암모니아수가 단계 (b)에 첨가된 다음 약 100℃의 온도까지 가열되는 방법이다.
구현예 49는 구현예 39 내지 48 중 어느 하나에 있어서, HATU 및 디이소프로필 에틸아민이 단계 (c)에 첨가되는 방법이다.
구현예 50은 화학식 VII에 따른 화합물 또는 이의 염의 제조 방법으로서,
[화학식 VII]
Figure pct00017
(a) 화학식 III의 화합물 또는 이의 염을 TMPMgCl.LiCl 및 반응성 친전자체와 반응시켜 화학식 X의 화합물 또는 이의 염을 얻는 단계
[화학식 III]
Figure pct00018
[화학식 X]
Figure pct00019
(여기에서 R2는 C1-10 알킬 또는 벤질임),
(b) 화학식 X의 화합물 또는 이의 염을 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염과 반응시켜 화학식 IX의 화합물 또는 이의 염을 얻는 단계
[화학식 VI]
Figure pct00020
[화학식 IX]
Figure pct00021
,
(c) 화학식 IX의 화합물을 화학식 VII의 화합물 또는 이의 염으로 전환시키는 단계, 및
(d) 선택적으로 화학식 VII의 화합물을 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 전환시키는 단계를 포함하는, 방법이다.
구현예 51은 구현예 50에 있어서, 반응성 친전자체가 CO(O-C1-10 알킬)2 또는 클로로포르메이트 에스테르인 방법이다.
구현예 52는 구현예 51에 있어서, 반응성 친전자체가 CO(O-C1-10 알킬)2, Cl-COO-C1-10 알킬 또는 Cl-COOCH2-페닐인 방법이다.
구현예 53은 구현예 52에 있어서, 반응성 친전자체가 CO(O-C1-10 알킬)2인 방법이다.
구현예 54는 구현예 53에 있어서, 반응성 친전자체가 CO(O-C1-3 알킬)2인 방법이다.
구현예 55는 구현예 50 내지 54 중 어느 하나에 있어서, TMPMgCl.LiCl의 양이 화학식 III의 화합물의 양을 기준으로 약 1 몰 당량 내지 약 5 몰 당량인 방법이다.
구현예 56은 구현예 55에 있어서, TMPMgCl.LiCl의 양이 화학식 III의 화합물의 양을 기준으로 약 1 몰 당량 내지 약 2 몰 당량인 방법이다.
구현예 57은 구현예 50 내지 56 중 어느 하나에 있어서, 단계 (a)가 비프로톤 용매의 존재 중에 수행되는 방법이다.
구현예 58은 구현예 57에 있어서, 용매가 THF, 톨루엔 또는 메틸-THF 또는 이의 혼합물인 방법이다.
구현예 59는 구현예 58에 있어서, 용매가 THF 또는 톨루엔인 방법이다.
구현예 60은 구현예 50 내지 59 중 어느 하나에 있어서, 단계 (a)가 약 -50℃ 내지 약 50℃의 온도에서 수행되는 방법이다.
구현예 61은 구현예 60에 있어서, 단계 (a)가 약 0℃ 내지 약 50℃의 온도에서 수행되는 방법이다.
구현예 62는 구현예 50 내지 61 중 어느 하나에 있어서, 2,3,4,6,7,8-헥사하이드로-1H-피리미도[1,2-a]피리미딘(TBD)이 단계 (b)에 첨가되는 방법이다.
구현예 63은 구현예 50 내지 62 중 어느 하나에 있어서, 구리 촉매 및 암모니아수가 단계 (c)에 첨가되는 방법이다.
구현예 64는 (S)-3-브로모-6-메톡시-N-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 화합물 또는 이의 염이다.
본 발명의 설명에 사용된 용어를 해석하는 목적을 위해 다음 정의가 적용된다. 본원에서 사용되는 바와 같은 모든 다른 용어는 해당 분야의 당업자에게 일상적인 의미에 따라 해석될 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "알킬"은 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 완전 포화된 분지 또는 비분지 탄화수소 사슬을 의미한다. 예를 들어, C1-10 알킬은 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 의미한다. 알킬의 대표적인 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 3-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실, n-운데카닐, n-도데카닐, n-트리데카닐, 9-메틸헵타데카닐 등을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "알케닐"은 명시된 수의 탄소 원자를 갖고 사슬 내에 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 불포화된 분지 또는 비분지 탄화수소 사슬을 의미한다. 예를 들어, C2-10 알케닐은 사슬 내에 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합과 함께 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알케닐기를 의미한다. 특정 구현예에서 알케닐기는 사슬 내에 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는다. 다른 구현예에서, 알케닐기는 사슬 내에 하나 초과의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는다. 알케닐의 대표적인 예로는 에틸레닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐 등을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 알케닐의 다른 예로는 Z-옥타데크-9-에닐, Z-운데크-7-에닐, Z-헵타데카-8-에닐, (9Z,12Z)-옥타데카-9,12-디에닐, (8Z,11Z)-헵타데카-8,11-디에닐, (8Z, 11Z, 14Z)-헵타데카-8,11,14-트리에닐 등을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "알키닐"은 명시된 수의 탄소 원자를 갖고 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 불포화된 분지 또는 비분지 탄화수소 사슬을 의미한다. 예를 들어, C2-10 알키닐은 사슬 내에 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합과 함께 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알키닐기를 의미한다. 특정 구현예에서 알키닐기는 사슬 내에 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는다. 다른 구현예에서, 알키닐기는 사슬 내에 하나 초과의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는다. 알키닐의 대표적인 예로는 에티닐, 1-프로피닐, 프로파르길, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "비프로톤 용매"는 수소 결합이 가능한 수소 원자를 포함하지 않는 임의의 용매를 의미한다. 비프로톤 용매의 예로는 DMSO, DMF, 톨루엔 및 THF를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "구리 촉매"는 Cu(I) 또는 Cu(II) 염 또는 이의 착체를 의미한다. 예로는 CuSO4, CuSO4.5H2O, Cu2Br, Cu2O, 및 테트라민 황산구리(II)를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "반응성 친전자체"는 금속화된 중간체 II와 반응할 수 있는 친전자 화합물을 의미한다. 예로는 CO2, CO(OCH3)2 및 ClCO(OCH2CH3)를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "염" 또는 "염들"은 본 발명의 화합물의 산 부가염 또는 염기 부가염을 의미한다. "염"은 특히 "약제학적으로 허용 가능한 염"을 포함한다. 용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 본 발명의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성(전형적으로 생물학적으로나 달리 바람직하지 않은 것이 아님)을 보유하는 염을 의미한다. 많은 경우, 본 발명의 화합물은 아미노기 및/또는 카르복실기 또는 이와 유사한 기의 존재로 인해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다.
약제학적으로 허용 가능한 산 부가염은 무기산 및 유기산으로 형성될 수 있다.
염이 유도될 수 있는 무기산은, 예를 들어 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다.
염이 유도될 수 있는 유기산은, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 술포살리실산 등을 포함한다.
약제학적으로 허용 가능한 염기 부가염은 무기 염기 및 유기 염기로 형성될 수 있다.
염이 유도될 수 있는 무기 염기는, 예를 들어 암모늄염 및 주기율표의 I 내지 XII 열로부터의 금속을 포함한다. 특정 구현예에서, 염은 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 은, 아연, 및 구리로부터 유도되고; 특히 적합한 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다.
염이 유도될 수 있는 유기 염기는, 예를 들어 1차, 2차, 및 3차 아민, 천연적으로 존재하는 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 사이클릭 아민, 염기성 이온 교환 수지 등을 포함한다. 특정 유기 아민은 이소프로필아민, 벤자틴, 콜리네이트, 디에탄올아민, 디에틸아민, 리신, 메글루민, 피페라진 및 트로메타민을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 아세트산염, 아스코르브산염, 아디프산염, 아스파르트산염, 벤조산염, 베실레이트, 브롬화물/브롬화수소산염, 중탄산염/탄산염, 중황산염/황산염, 캄포술폰산염, 카프르산염, 염화물/염화수소산염, 클로르테오필론산염, 시트르산염, 에탄디술폰산염, 푸마르산염, 글루셉테이트, 글루콘산염, 글루쿠론산염, 글루탐산염, 글루타르산염, 글리콜산염, 히푸르산염, 요오드화수소산염/요오드화물, 이세티온산염, 락트산염, 락토비온산염, 라우릴황산염, 말산염, 말레인산염, 말론산염, 만델산염, 메실레이트, 메틸황산염, 뮤케이트, 나프토에이트, 나프실레이트, 니코틴산염, 질산염, 옥타데카노에이트, 올레산염, 옥살산염, 팔미트산염, 파모산염, 인산염/인산수소염/인산이수소염, 폴리갈락투론산염, 프로피온산염, 세바스산염, 스테아르산염, 숙신산염, 술포살리실산염, 황산염, 타르타르산염, 토실레이트 트리페나테이트, 트리플로오로아세트산염 또는 지나포에이트 염 형태의 본 발명의 화합물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 하기 일반 반응식을 통해 제조할 수 있다.
[반응식 3]
Figure pct00022
반응식 3에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물의 위치선택성 오르토-금속화를 통해 제조된다. 단계 (a)에서, 화학식 II의 화합물은 비프로톤 용매, 예를 들어 DMSO, DMF, 톨루엔 또는 THF의 존재 중에 약 -50℃ 내지 약 50℃의 온도에서 약 1 내지 약 5 몰 당량의 TMPMgCl.LiCl, TMPLi, 디사이클로헥실아민-MgCl.LiCl, 또는 디사이클로헥실아민-Li로 처리되어 금속화된-II를 원위치에서 형성한다. 선택적으로, TMEDA, DMPU, HMPA, 또는 DMEA가 화학식 II의 화합물의 양의 약 1 내지 약 5 몰 당량, 바람직하게는 약 1 내지 약 3 몰 당량의 양으로 공정에 첨가된다. 단계 (b)에서, 반응성 친전자체, 예를 들어 CO2, CO(OCH3)2 또는 ClCO(OCH2CH3)가 첨가되고, 최종 생성물은 추출에 의해 분리될 수 있다. 선택적으로, 반응성 친전자체, 예를 들어 CO(OCH3)2는 미리 화합물 II와 함께 존재할 수 있고 현지의 금속화된-II와 원위치에서 반응한다.
화학식 I의 화합물은 아래 주어지는 반응식 4 및 5에 나타낸 바와 같이 (S)-3-아미노-6-메톡시-N-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드(VII)의 합성에서 중간체로서 사용될 수 있다.
[반응식 4]
Figure pct00023
반응식 4에서, (S)-3-아미노-6-메톡시-N-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드(VII)는 단계 (a)를 통해 생산되는데, 여기에서 피콜린 브롬의 1차 아민으로의 전환은 촉매량, 예를 들어 0.1 몰 당량 이하의 구리의 존재 중에 약 50℃ 및 약 150℃, 바람직하게는 약 80℃ 내지 110℃의 온도에서 오토클레이브 중 1 내지 10 bar에서 불활성(무산소) 조건(N2) 하에 피콜린 브롬을 암모니아수로 처리하는 것에 의해 달성된다. 최종 피콜린 아미드(VII)의 형성은 표준 아미드 결합 형성 조건, 예를 들어 HATU 및 후니그의 염기(Hunig's Base)를 사용하여 피콜린 아민을 (S)-3-아미노-1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-올과 반응시키는 것에 의해 달성된다.
[반응식 5]
Figure pct00024
반응식 5에서, (S)-3-아미노-6-메톡시-N-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드(VII)는 단계 (a)를 통해 생산되는데, 여기에서 피콜린 유도체(III)는 비프로톤 용매, 예를 들어 DMSO, DMF, 톨루엔 또는 THF의 존재 중에 약 -50℃ 내지 약 50℃의 온도에서 디메틸카르보네이트 및 약 1 내지 약 5 몰 당량의 TMPMgCl.LiCl로 처리되어 VIII를 형성한다. 다음에, VIII는 2,3,4,6,7,8-헥사하이드로-1H-피리미도[1,2-a]피리미딘 및 키랄 아민의 존재 중에 원위치 아미노분해 커플링 시퀀스를 통해 아미드 전구체 IX로 전환된다. 단계 (c)에서, 최종 생성물은 촉매량, 예를 들어 0.1 몰 당량 이하의 구리의 존재 중에 IX의 브롬을 암모니아수로 처리하는 것에 의해 생산된다.
반응식 3 내지 5에 나타낸 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 (S)-3-아미노-6-메톡시-N-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드(VII)의 합성에서 유용한 중간체이다. 이들 중간체의 사용은 보호기의 사용 및 조작이 필요 없기 때문에 (S)-3-아미노-6-메톡시-N-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드(VII)의 제조 공정을 개선한다. 더욱이, WO 2011/113894에서의 방법과 달리, 본 발명의 방법은 최소의 독성을 갖는 열역학적으로 안정한 시약을 사용한다. 공정은 시간이 짧게 걸리고 높은 원자 효율을 갖고 많은 폐기물이 방지된다.
사용되는 약어는 해당 분야에서 통상적인 것들이거나 다음과 같다:
약어:
API 활성 약제학적 성분
aq 수성
br 넓은
d 이중선
DMEA 디메틸에탄올아민
DMF 디메틸포름아미드
DMPU 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미딘온
DMSO 디메틸술폭시드
h 시간
HATU 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트, N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플로오로포스페이트 N-옥사이드
HMPA 헥사메틸포스포라미드
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
HRMS 고분해능 질량 분석법
kg 킬로그램
LCMS 액체 크로마토그래피 및 질량 분석법
MS 질량 분석법
m 다중선
mg 밀리그램
min 분
ml 밀리리터
mmol 밀리몰
m/z 질량 대 전하비
NMR 핵 자기 공명
ppm 백만분율
s 일중선
t 삼중선
TBME 메틸 tert-부틸 에테르
THF 테트라하이드로푸란
TMPLi 2,2,6,6-테트라메틸-피페리디닐 리튬
실시예 1: 3-브로모-6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피콜린산
Figure pct00025
일반 합성식 :
Figure pct00026
5-브로모-2-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘(III)(1.4 kg, 5.47 mol), 테트라메틸 에틸렌 디아민(TMEDA)(1.75 kg, 15 mol) 및 테트라하이드로푸란(THF)(10 kg)을 건조된 불활성 반응기로 충전하였다. -25℃에서 THF/톨루엔 중 2,2,6,6-테트라메틸-피페리디닐마그네슘 클로라이드 리튬클로라이드 복합체, 1M의 용액(TMPMgCl.LiCl)(14.5 kg, 15 mol)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 발열 반응의 온도가 -20℃를 넘지 않도록 주의하여 CO2 가스를 반응기로 버블링하였다. 다음에 반응 혼합물을 t-부틸 메틸 에테르(TBME) 및 5% H2SO4 수용액(50 kg)의 혼합물로 퀀칭하였다. 이상(biphasic) 혼합물을 분리하고 유기상을 2M NaOH 용액으로 추출하였다. 수상을 5% H2SO4 수용액으로 pH 1 내지 2까지 산성화하고 TBME로 추출하였다. 증류액의 용매를 사이클로헥산으로 변경한 후 생성물을 사이클로헥산으로부터 결정화하여 1.1 kg의 3-브로모-6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피콜린산(65% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.24 (d,J=0.7Hz, 1H), 4.12 (s, 3H)
13C NMR (101 MHz, DMSO-d6): δ ppm 54.84, 106.37, 114 (m), 117.6/120.3/123.0/125.7 (m), 141.74, 152.43, 158.63, 165.63
HRMS: [M-H]- 계산치 C8H4BrF3NO3, 297.9405; 실측치 C8H4BrF3NO3, 297.9337
실시예 2: 메틸 3-브로모-6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피콜리네이트
Figure pct00027
일반 반응식:
Figure pct00028
5-브로모-2-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘(III)(5.0 g, 19.53 mmol)을 100 ml 반응기에 첨가한 후 톨루엔(20 ml) 및 디메틸카르보네이트(17.59 g, 195.30 mmol)를 첨가하였다. 20℃에서 교반 용액에 2,2,6,6-테트라메틸-피페리디닐마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 복합체를 THF/톨루엔 중 1M 용액(27.34 ml, 27.34 mmol)으로서 45분 이내에 서서히 첨가하였다. II의 메틸에스테르로의 완전한 전환을 확인하기 위해 샘플을 채취하고 HPLC 분석용 아세트산으로 희석하였다. 동일한 용기 내에서 5% H2SO4 수용액(36 ml)을 pH가 2 아래로 될 때까지 반응 혼합물에 서서히 첨가하였다(주의, 발열성). 이상(biphasic) 혼합물을 분리하고 하층의 수상을 톨루엔(10 ml)으로 역추출하였다.
메틸에스테르를 분리하기 위해, 유기상을 합하고 회전 증발에 의해 농축하여 잔류물을 얻고, 이를 역상 실리카에서 크로마토그래피 처리하여 최종 생성물: 메틸 3-브로모-6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피콜리네이트를 황색 고체, 5.3 g, 86% 수율로 얻었다. 선택적으로 고체를 메탄올 및 물로부터 재결정화하여 순도를 더욱 증가시켰다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 8.08 (br s, 1H), 4.07 (s, 3H), 4.02 (s, 3H)
13C NMR (CDCl3): δ ppm 164.76, 159.22, 149.90, 141.49, 122.83, 120.12, 116.12, 108.05, 54.93, 53.09
HRMS: MH+ 계산치 C9H8BrF3NO3, 313.9561; 실측치 C9H8BrF3NO3, 313.9634
HPLC 조건:
HPLC: 컬럼: 애질런트 조르박스(Agilent Zorbax) SB-C18(150 mm x 3.0 mm, 입자 크기 3.5 um)
용출액 A: 물/TFA = 1000/1(v/v)
용출액 B: 아세토니트릴/TFA = 1000/1(v/v)
파장: 230 nm
유속: 0.8 ml/분
구배: 용출액 B: 45%로부터 90%까지 9분에 걸쳐
체류 시간 3-브로모-6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피콜리네이트: 5.80분
3- 브로모 -6- 메톡시 -5-( 트리플루오로메틸 )피콜린산의 대안적인 합성:
Figure pct00029
실시예 1의 분리
VII의 분리 없이 실시예 1까지 진행하기 위해, 후속 처리를 H2SO4 퀀칭 후 합한 톨루엔 상으로부터 다음과 같이 계속한다:
합한 유기상에 pH가 10이 넘을 때까지 50% 수산화나트륨 수용액(30 ml)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 35℃까지 가열하고 15분 후 물(30 ml)을 첨가하고, 이어서 30분 추가 교반한 다음 샘플을 채취하여 메틸에스테르의 실시예 1로의 완전한 가수분해를 HPLC로 확인하였다. 물(130 ml)에 이어서, TBME(60 ml)를 첨가하고 상을 분리하였다. pH가 2.5 아래로 될 때까지 수상에 진한 H2SO4(30 g)를 주의하여 첨가하였다(주의, 발열성이고 CO2의 방출로 발포가 야기됨). TBME(100 ml)를 첨가하고 상을 분리하였다. 유기상은 C2를 포함하였고, 회전 증발에 의해 증발 건조하여 5.4 g의 C2를 92% 수율로 얻는 것을 확인할 수 있다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.24 (d,J=0.7Hz, 1H), 4.12 (s, 3H)
13C NMR (101 MHz, DMSO-d6): δ ppm 54.84, 106.37, 114 (m), 117.6/120.3/123.0/125.7 (m), 141.74, 152.43, 158.63, 165.63
HRMS: M-H- 계산치 C8H4BrF3NO3, 297.9405; 실측치 C8H4BrF3NO3, 297.9333
HPLC 방법의 세부 사항은 위를 참조한다. 체류 시간 C2: 2.94분
에틸 3- 브로모 -6- 메톡시 -5-( 트리플루오로메틸 ) 피콜리네이트의 대안적인 합성:
5-브로모-2-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘(III)(0.5 g, 1.95 mmol)을 반응기에 첨가한 다음 THF(2 ml)를 첨가하고 용액을 0℃까지 냉각하였다. 혼합물에 2,2,6,6-테트라메틸-피페리디닐마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 복합체를 THF/톨루엔 중 1M 용액(4.88 ml, 3.91 mmol)으로서 첨가하고, 혼합물이 15분 동안 0℃에서 교반되도록 하였다. 다음에 용액의 분액(50 ul)을 디에틸카르보네이트(20 ul, 19.5 mmol)를 포함하는 반응기에 첨가하였다. 금속화된 II의 제2 분액(50 ul)을 취하고 에틸 클로로포르메이트(14 ul, 19.5 mmol)를 포함하는 반응기에 첨가하였다. 2분 후 두 반응기를 아세토니트릴/HCl(1M)의 1:1 혼합물로 퀀칭하였다. 위에 기술된 HPLC 방법에 따라 디에틸카르보네이트와의 반응으로 56 A%의 에틸 3-브로모-6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피콜리네이트를 제공하였고 에틸 클로로포르메이트와의 반응으로 68 A%의 에틸 3-브로모-6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피콜리네이트 생성물을 제공하였다.
실시예 3: (S)-3-아미노-6- 메톡시 -N-(3,3,3- 트리플루오로 -2- 하이드록시 -2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드의 합성
Figure pct00030
단계 1: 3-브로모-6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피콜린산(1.3 kg, 4.33 mol) 및 황산구리(II) 오수화물(0.108 kg, 0.433 mol)을 불활성 오토클레이브로 충전한 다음 25% 암모니아수(12 kg)를 넣었다. 혼합물을 교반하고 100℃까지 가열하여, 7 bar의 압력을 생성하였다. 용액을 2시간 동안 교반한 다음 5℃까지 냉각하였다. 황산(8M)을 냉각하면서 투여하여, pH 약 5에 도달할 때까지 5℃ 내지 30℃의 온도 범위가 유지되도록 하였다. 이소프로필아세테이트를 첨가하고 pH를 1 내지 2로 추가 조정하였다. 상을 분리하고 유기상을 부분 증류에 의해 공비혼합물로 건조하였다. n-헵탄을 첨가하고 혼합물을 15시간 동안 20℃에서 교반하여, 이 동안 생성물이 결정 석출되었다. 여과 및 건조 후 3-아미노-6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피콜린산을 황색 고체(0.92 kg, 90%)로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.70 (s, 1H), 3.89 (s, 3H)
13C NMR (101 MHz, DMSO-d6): δ ppm 53.59, 116.76 m, 123.27, 126.36-117.40 m, 128.04, 142.56, 148.65, 167.62
단계 2: 3-아미노-6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피콜린산(20 g, 84.7 mmol) 및 HATU(38.6 g, 101.6 mmol)를 반응기로 충전한 다음 이소프로필아세테이트 중 (S)-3-아미노-1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-올의 용액(7%, 188 g, 93 mmol)을 넣었다. 용액을 실온에서 교반하고, 디이소프로필 에틸 아민(21.9 g, 169 mmol)을 첨가하고 25℃에서 적어도 16시간 동안 교반을 계속하였다. 다음에, 온도를 25℃ 아래로 유지하면서 물(250 ml)을 15분 이내로 적가하였다. 수상을 분리하고 유기상을 5% HCl 수용액, 5% 탄산칼륨 용액, 및 물로 추출하였다. 유기층을 약 60% 용액까지 농축하였다. 50℃에서 n-헵탄(41 g)을 첨가하고, 추가의 n-헵탄(131 g)을 첨가하면서 용액을 직선형 램프에 의해 5℃까지 냉각하였다. 침전물을 여과하고 50℃에서 건조하여 황색 내지 베이지색의 생성물인 (S)-3-아미노-6-메톡시-N-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드(21.1 g, 69% 수율)를 생성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.30 (m,1H), 7.68 (s,1H), 6.69 (s,2H), 6.29(s,1H), 3.93(s,3H), 3.7-3.4(m,2H), 1.26(s,3H)
13C NMR (101 MHz, DMSO-d6): δ ppm 18.92, 42.15, 53.52, 72.40, 115.5-116.5 m, 118-126 m, 122-130.7 m, 124.82, 128.3 m, 140.95, 148.49, 166.27
실시예 4: 3 -아미노-6- 메톡시 -5-( 트리플루오로메틸 )피콜린산(V)의 HCl 염의 합성을 위한 단축 공정
Figure pct00031
1 당량*의 III 및 6 당량의 디메틸카르보네이트(DMC)를 3.5부**의 톨루엔에 실온에서 용해하였다. 이 용액에 THF 중 1.5 당량의 TMPMgCl.LiCl 용액을 15 내지 25℃에서 약 1시간 이내로 첨가하였다. Tert 부틸 메틸 에테르(MTBE, 5.9부)를 첨가하고 혼합물을 7.3부의 10% 황산에서 25 내지 40℃로 퀀칭하였다. 수상을 버리고 유기상에 6.2부의 30% 수산화나트륨 용액을 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 1 내지 2시간 동안 잘 교반하였다. VIII의 IV로의 성공적인 전환 후, 2.5부의 물을 첨가하여 부분적으로 침전된 탄산나트륨을 용해하였다. 수상을 버리고 유기상을 20℃까지 냉각하고 4.8부의 25% 암모니아수로 추출하였다. 수상을 오토클레이브에 옮기고 0.0979부(10 몰%)의 황산구리 오수화물을 첨가하였다. 오토클레이브를 가압법에 의해 완전히 불활성화하고 압력을 약 8 bar 절대 압력까지 올리면서 100℃까지 가열하였다. IV의 V로의 성공적인 전환 후, 녹색 용액을 3.7부의 MTBE 및 6.8부의 50% 황산의 혼합물에 첨가하여 pH 1 내지 2의 이상(biphasic) 용액을 생성하였다. 수상을 분리하고 유기상을 각각 2.5부의 물로 2회 세척하였다. 3.7부의 MTBE를 첨가/교체하면서 유기상을 JT 50℃/400 mbar에서 증류에 의해 건조하였다. 건조된 유기 용액에 0.41부의 HCl 가스를 0 내지 5℃에서 용매 수준 아래 또는 위로 투여하였다. 현탁액을 약 1시간 동안 교반한 다음, 여과하고 48부의 TBME로 세척하였다. 생성물을 40℃/20 mbar에서 약 12시간 동안 건조하였다(III으로부터의 수율: 72%, 약간 베이지색 고체).
*당량은 출발 물질(III)의 몰량(=1 당량)을 기준으로 함
**부 = 중량/중량(III)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.70 (s, 1H), 3.89 (s, 3H)
13C NMR (101 MHz, DMSO-d6): δ ppm 53.59, 116.76 m, 123.27, 126.36-117.40 m, 128.04, 142.56, 148.65, 167.62
실시예 5: (S)-3-아미노-6- 메톡시 -N-(3,3,3- 트리플루오로 -2- 하이드록시 -2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드의 대안적인 합성
Figure pct00032
단계 1: VIII(1.0 g), (S)-3-아미노-1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-올(만델산염으로서)(1.128 g, 1.2 eq.) 및 2,3,4,6,7,8-헥사하이드로-1H-피리미도[1,2-a]피리미딘(TBD, 0.588 g, 1.3 eq.)을 미리 건조한 플라스크에 고체로서 첨가하였다. 여기에 무수 THF(10 ml)를 첨가하고 탁한 용액을 55℃까지 가열하였다. 2.5시간에서의 샘플링 및 순도의 분석적 결정으로 88 A% 생성물을 확인하였고, 여기에 물(10 ml)을 첨가하여 상을 분리하였다. 유기상을 농축 혼합물로 증류하였고, 여기에 톨루엔(20 ml)을 첨가하였다. 유기층을 10% 시트르산 수용액(10 ml)으로 추출하고, 이어서 1M NaOH 수용액으로 3회 연속 추출하였다. 다음에 유기상을 황산마그네슘으로 건조하고 증발 건조하여 1.196 g의 (S)-3-브로모-6-메톡시-N-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드(IX)를 백색 고체(95 A%, 88% 수율)로서 제공하였다.
1H NMR, CDCl3: δ ppm 8.08 (s, 1H), 7.83 (br s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.78-3.60 (m, 2H), 3.51 (br s, 1H), 1.36 (s, 3H)
19F NMR, CDCl3: δ ppm -64.28, -81.44
13C DEPT135, CDCl3: δ ppm 144.20 (CH), 54.70 (CH3), 44.26 (CH2), 19.71 (CH3)
HRMS: MH+ 계산치 C12H12BrF6N2O3, 424.9857; 실측치 C12H12BrF6N2O3, 424.9931
HPLC(방법은 위에 기술됨): 체류 시간 = 4.94분
단계 2: IX(79 mg, 0.186 mmol)를 황산구리(II) 오수화물(4.6 mg, 0.019 mmol), 메탄올(0.6 ml) 및 23% 수산화암모늄 수용액(559 ul)과 유리 마이크로파 바이알 내에서 조합하였다. 헤드스페이스를 질소로 불활성화한 다음, 바이알을 밀봉하고 마이크로파 유닛에 넣어 105℃까지 7.5시간 동안 가열하였다. 이소프로필아세테이트(5 ml)를 진녹색 반응 혼합물에 첨가하고 회전 증발에 의해 용매-전환을 하였다. 이제 물과 이소프로필 아세테이트 중에 있는 혼합물에 8M H2SO4(5 ml)를 첨가하고, 상을 혼합한 다음 분리되도록 하였다. 수상을 이소프로필아세테이트로 추가 추출하고 유기상을 합하여 NaCl 수용액(5 ml)으로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조하고 증발시켜 황색 잔류물 66 mg을 얻었다.
잔류물의 일부(16 mg)를 헵탄/에틸아세테이트에 재용해하고 콤비플래시(combiflash) 정제(n-헵탄/에틸아세테이트 구배, 20% 에틸아세테이트에서 용출)하여 (S)-3-아미노-6-메톡시-N-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드(VII)를 잔류물로서 제공하였다(증발시 91 A% 순도에 미량의 잔류 용매를 포함함(17 mg, 1H NMR에 의해 13 mg으로 수정됨, 80% 수율 역 계산됨)).
1H NMR, CDCl3: δ ppm 8.11 (br s, 1H), 7.37 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.76-3.72 (d, 2H, J=6.3Hz), 1.42 (s, 3H)
13C NMR, CDCl3: δ ppm 168.86, 150.55, 140.21, 128.63, 127.26, 125.35, 124.42, 123.39, 120.68, 118.60, 74.16, 53.73, 44.39, 19.55
ESI-MS: 질량 계산치 361.2. ELS 검출기, 100 A%, MH+ 362.1, M- 360.1
HPLC(방법은 위에 기술됨): 체류 시간 = 4.39분

Claims (21)

  1. 화학식 I에 따른 화합물 또는 이의 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00033

    (여기에서
    R1은 C1-10 알킬, C2-10 알케닐 또는 C2-10 알키닐이고;
    R2는 H, C1-10 알킬 또는 벤질이고;
    R3는 브로모 또는 요오도임).
  2. 제1항에 있어서, R1이 C1-10 알킬인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 C1-10 알킬인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 C1-3 알킬인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 메틸인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R2가 H인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R3가 브로모인 화합물.
  8. 3-브로모-6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피콜린산 화합물 또는 이의 염.
  9. 메틸 3-브로모-6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피콜리네이트 화합물 또는 이의 염.
  10. 화학식 II의 화합물 또는 이의 염을 TMPMgCl.LiCl, TMPLi, 디사이클로헥실아민-MgCl.LiCl, 또는 디사이클로헥실아민-Li 및 반응성 친전자체와 반응시켜 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 얻는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법:
    [화학식 I]
    Figure pct00034

    [화학식 II]
    Figure pct00035

    (여기에서
    R1은 C1-10 알킬, C2-10 알케닐 또는 C2-10 알키닐이고;
    R2는 H, C1-10 알킬 또는 벤질이고;
    R3는 브로모, 클로로 또는 요오도임).
  11. 제10항에 있어서, 화학식 II의 화합물을 TMPMgCl.LiCl 및 반응성 친전자체와 반응시켜 화학식 I의 화합물을 얻는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 반응성 친전자체가 CO2, CO(O-C1-10 알킬)2, Cl-COO-C1-10 알킬 또는 Cl-COOCH2-페닐인 방법.
  13. 제12항에 있어서, 반응성 친전자체가 CO2 또는 CO(O-C1-10 알킬)2인 방법.
  14. 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, TMPMgCl.LiCl의 양이 화학식 II의 화합물의 양을 기준으로 약 1 몰 당량 내지 약 5 몰 당량인 방법.
  15. 제10항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 방법이 비프로톤 용매의 존재 중에 수행되는 방법.
  16. 제10항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 방법이 약 -50℃ 내지 약 50℃의 온도에서 수행되는 방법.
  17. 제10항에 있어서, R1이 메틸이고, R2가 H 또는 메틸이고 R3가 브로모인 방법.
  18. 화학식 VII에 따른 화합물 또는 이의 염의 제조 방법으로서,
    [화학식 VII]
    Figure pct00036

    (a) 화학식 III의 화합물 또는 이의 염을 TMPMgCl.LiCl 및 CO2와 반응시켜 화학식 IV의 화합물 또는 이의 염을 얻는 단계
    [화학식 III]
    Figure pct00037

    [화학식 IV]
    Figure pct00038
    ,
    (b) 울만(Ullmann) 아민화 조건 하에서, 화학식 IV의 화합물 또는 이의 염을 화학식 V의 화합물 또는 이의 염으로 전환시키는 단계
    [화합물 V]
    Figure pct00039
    ,
    (c) 화학식 V의 화합물 또는 이의 염을 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염과 반응시켜 화학식 VII의 화합물 또는 이의 염을 얻는 단계
    [화학식 VI]
    Figure pct00040
    , 및
    (d) 선택적으로 화학식 VII의 화합물을 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 전환시키는 단계를 포함하는, 방법.
  19. 화학식 VII에 따른 화합물 또는 이의 염의 제조 방법으로서,
    [화학식 VII]
    Figure pct00041

    (a) 화학식 III의 화합물 또는 이의 염을 TMPMgCl.LiCl 및 CO(OCH3)2와 반응시켜 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 염을 얻는 단계
    [화학식 III]
    Figure pct00042

    [화학식 VIII]
    Figure pct00043
    ,
    (b) 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 염을 화학식 IV의 화합물 또는 이의 염으로 전환시키는 단계
    [화합물 IV]
    Figure pct00044
    ,
    (c) 울만(Ullmann) 아민화 조건 하에서, 화학식 IV의 화합물 또는 이의 염을 화학식 V의 화합물 또는 이의 염으로 전환시키는 단계
    [화합물 V]
    Figure pct00045
    ,
    (d) 화학식 V의 화합물 또는 이의 염을 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염과 반응시켜 화학식 VII의 화합물 또는 이의 염을 얻는 단계
    [화학식 VI]
    Figure pct00046
    , 및
    (e) 선택적으로 화학식 VII의 화합물을 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 전환시키는 단계를 포함하는, 방법.
  20. 화학식 VII에 따른 화합물 또는 이의 염의 제조 방법으로서,
    [화학식 VII]
    Figure pct00047

    (a) 화학식 III의 화합물 또는 이의 염을 TMPMgCl.LiCl 및 반응성 친전자체와 반응시켜 화학식 X의 화합물 또는 이의 염을 얻는 단계
    [화학식 III]
    Figure pct00048

    [화학식 X]
    Figure pct00049

    (여기에서 R2는 C1-10 알킬 또는 벤질임),
    (b) 화학식 X의 화합물 또는 이의 염을 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염과 반응시켜 화학식 IX의 화합물 또는 이의 염을 얻는 단계
    [화학식 VI]
    Figure pct00050

    [화학식 IX]
    Figure pct00051
    ,
    (c) 화학식 IX의 화합물 또는 이의 염을 화학식 VII의 화합물 또는 이의 염으로 전환시키는 단계, 및
    (d) 선택적으로 화학식 VII의 화합물을 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 전환시키는 단계를 포함하는, 방법.
  21. (S)-3-브로모-6-메톡시-N-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 화합물 또는 이의 염.
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