ES2891527T3 - Nuevos derivados de ácido picolínico y su uso como intermedios - Google Patents

Nuevos derivados de ácido picolínico y su uso como intermedios Download PDF

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Thomas Heinz
Benjamin Martin
Florian Andreas Rampf
Werner Zaugg
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Abstract

Un compuesto de acuerdo con la fórmula (I), o una sal del mismo: **(Ver fórmula)** en donde R1 es alquilo C1-10, alquenilo C2-10 o alquinilo C2-10; R2 es H, alquilo C1-10 o bencilo; y R3 es bromo o yodo.

Description

DESCRIPCIÓN
Nuevos derivados de ácido picolínico y su uso como intermedios
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos derivados de ácido picolínico de fórmula (I) y su uso como intermedios en el proceso de elaboración de derivados de piridina, incluyendo (S)-3-amino-6-metoxi-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropil)-5-(trifluorometil)picolinamida, útiles para el tratamiento de trastornos respiratorios.
Antecedentes de la invención
La fibrosis quística (FQ) es una enfermedad genética mortal causada por mutaciones en el gen que codifica el regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR), un canal aniónico epitelial activado por la proteína cinasa A que participa en el transporte de sal y líquidos en múltiples órganos, incluido el pulmón. La mayoría de las mutaciones de FQ reducen el número de canales CFTR en la superficie celular (por ejemplo, mutaciones de síntesis o procesamiento) o deterioran la función del canal (por ejemplo, mutaciones de conductancia o de compuerta), o ambos.
La publicación PCT N.° WO 2011/113894 describe compuestos que restauran o mejoran la función del CFTR mutante y/o de tipo silvestre para el tratamiento de fibrosis quística, discinesia ciliar primaria, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma y otras enfermedades relacionadas con el CFTR. Los compuestos descritos en la misma incluyen (S)-3-amino-6-metoxi-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropil)-5-(trifluorometil)picolinamida (Ejemplo 5 del documento WO 2011/113894).
La síntesis descrita en el documento WO 2011/113894 para elaborar (S)-3-amino-6-metoxi-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropil)-5-(trifluorometil)picolinamida es larga y usa materiales de partida costosos y reactivos tóxicos. Los esquemas 1 y 2 describen una síntesis del documento WO 2011/113894 usada para elaborar (S)-3-amino-6-metoxi-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropil)-5-(trifluorometil)picolinamida.
Esquema 1
Figure imgf000002_0001
En el esquema 1, el intermedio 3-amino-5-(trifluorometil)picolinato de etilo (B4) se elabora mediante una reacción de acoplamiento de Buchwald-Hartwig que requiere el uso de un material de partida costoso (B1) y un catalizador de paladio costoso que debe ser controlado en el producto final. Además, la conversión de B4 en B5 requiere el uso de NBS, un reactivo mutagénico que debe controlarse en el API.
Esquema 2
Figure imgf000003_0001
Además, la conversión de B5 en B8 se logra a través de la adición de 2,5-hexanodiona, una neurotoxina bien conocida, como se muestra en el Esquema 2. La transformación del pirrol en B8 en la amina B9 usa hidroxilamina que es un compuesto mutágeno y térmicamente inestable que es peligroso de usar en grandes cantidades. El proceso general descrito en el documento WO 2011/113894 requiere muchas manipulaciones de grupos protectores que conducen a una economía de bajo átomo y generan una gran cantidad de desperdicio. Por lo tanto, existe la necesidad de un proceso sintético mejorado para elaborar (S)-3-amino-6-metoxi-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropil)-5-(trifluorometil)picolinamida.
Sumario de la invención
La presente invención está dirigida a compuestos de fórmula (I) y su uso como intermedios en un proceso mejorado para la preparación de (S)-3-amino-6-metoxi-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropil)-5-(trifluorometil)picolinamida de tal forma que (S)-3-amino-6-metoxi-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropil)-5-(trifluorometil)picolinamida se elabore sin el uso de costosos materiales de partida, manipulaciones prolongadas de grupos protectores y materiales tóxicos e inseguros. Descripción detallada de la invención
La realización 1 proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula (I), o una sal del mismo:
Figure imgf000003_0002
R1 es alquilo C1-10, alquenilo C2-10 o alquinilo C2-10;
R2 es H, alquilo C1-10 o bencilo; y
R3 es bromo o yodo.
La realización 2 es el compuesto de acuerdo con la realización 1, en donde R1 es alquilo C1-10.
La realización 3 es el compuesto de acuerdo con la realización 2, en donde R1 es alquilo C1-6.
La realización 4 es el compuesto de acuerdo con la realización 3, en donde R2 es alquilo C1-10.
La realización 5 es el compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1-4, en donde R2 es alquilo C1-6. La realización 6 es el compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1-5, en donde R2 es alquilo C1-3. La realización 7 es el compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1-6, en donde R2 es metilo.
La realización 8 es el compuesto de acuerdo con la realización 1 o 2, en donde R2 es H.
La realización 9 es el compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1-7, en donde R3 es bromo.
La realización 10 es el compuesto ácido 3-bromo-6-metoxi-5-(trifluorometil)picolínico, o una sal del mismo.
La realización 11 es el compuesto 3-bromo-6-metoxi-5-(trifluorometil)picolinato de metilo, o una sal del mismo.
La realización 12 es un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo:
Figure imgf000004_0001
comprendiendo el proceso hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II), o una sal del mismo
Figure imgf000004_0002
con TMPMgCl.LiCl, TMPLi, diciclohexilamina-MgCl.LiCl o diciclohexilamina-Li y un electrófilo reactivo para obtener un compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo,
en donde
R1 es alquilo C1-10, alquenilo C2-10 o alquinilo C2-10;
R2 es H, alquilo C1-10 o bencilo; y
R3 es bromo, cloro o yodo.
La realización 13 es el proceso de acuerdo con la realización 12, en donde un compuesto de fórmula (II) se hace reaccionar con TMPMgCl.LiCl y un electrófilo reactivo para obtener un compuesto de fórmula (I).
La realización 14 es el proceso de acuerdo con la realización 12 o 13, en donde el electrófilo reactivo es CO2, CO(O-alquilo C1-10)2 o un éster de cloroformiato.
La realización 15 es el proceso de acuerdo con la realización 14, en donde el electrófilo reactivo es CO2, CO(O-alquilo C1-10)2, Cl-COO-alquilo C1-10 o Cl-COOCH2-fenilo.
La realización 16 es el proceso de acuerdo con la realización 15, en donde el electrófilo reactivo es CO2 o CO(O-alquilo C1-10)2.
La realización 17 es el proceso de acuerdo con la realización 16, en donde el electrófilo reactivo es CO(OCH3)2.
La realización 18 es el proceso de acuerdo con la realización 16, en donde el electrófilo reactivo es CO2.
La realización 19 es el proceso de acuerdo con la realización 18, en donde se añade TMEDA, DMPU, HMPA, o DMEA al proceso.
La realización 20 es el proceso de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 12-19, en donde la cantidad de TMPMgCl.LiCl es de 1 equivalente molar a 5 equivalentes molares basándose en la cantidad del compuesto de fórmula (II).
La realización 21 es el proceso de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 12-20, en donde el proceso se realiza en presencia de un disolvente aprótico.
La realización 22 es el proceso de acuerdo con la realización 17 o 18, en donde el disolvente es THF, tolueno o metil-THF o una mezcla de los mismos.
La realización 23 es el proceso de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 12-22, en donde el proceso se realiza a una temperatura entre -50 °C y 50 °C.
La realización 24 es el proceso de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 12-23, en donde R1 es alquilo C1-6 y R2 es H o alquilo C1-6.
La realización 25 es el proceso de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 12-24, en donde R1 es metilo y R3 es bromo.
La realización 26 es el proceso de acuerdo con la realización 12, en donde R1 es metilo, R2 es H o metilo y R3 es bromo. La realización 27 es un proceso para la preparación de un compuesto de acuerdo con la fórmula (Vil)
Figure imgf000005_0001
o una sal del mismo, comprendiendo el proceso
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III), o una sal del mismo, con TMPMgCI.LiCI y CO2
Figure imgf000005_0002
(b) en condiciones de aminación de Ullmann, convertir un compuesto de fórmula (IV), o una sal del mismo, en un compuesto de fórmula (V)
Figure imgf000005_0003
para obtener un compuesto de fórmula (VII), o una sal del mismo, y
(d) convertir opcionalmente un compuesto de fórmula (VII) en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La realización 28 es el proceso de acuerdo con la realización 27, en donde la cantidad de TMPMgCl.LiCl es de 1 equivalente molar a 5 equivalentes molares basándose en la cantidad del compuesto de fórmula (III).
La realización 29 es el proceso de acuerdo con la realización 28, en donde la cantidad de TMPMgCl.LiCl es de 1 equivalente molar a 2 equivalentes molares basándose en la cantidad del compuesto de fórmula (III).
La realización 30 es el proceso de acuerdo con la realización 29, en donde se añade TMEDA, DMPU, HMPA o DMEA a la Etapa (a) del proceso.
La realización 31 es el proceso de acuerdo con la realización 30, en donde la Etapa (a) se realiza a una temperatura entre -50 °C y 50 °C.
La realización 32 es el proceso de acuerdo con la realización 31, en donde la Etapa (a) se realiza a una temperatura entre -50 °C y -10 °C.
La realización 33 es el proceso de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 27 a 32, en donde la Etapa (a) se realiza en presencia de un disolvente aprótico.
La realización 34 es el proceso de acuerdo con la realización 33, en donde el disolvente es THF, tolueno o metil-THF o una mezcla de los mismos.
La realización 35 es el proceso de acuerdo con la realización 34, en donde el disolvente es THF o tolueno.
La realización 36 es el proceso de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 27-35, en donde se añaden un catalizador de cobre y amoniaco acuoso a la Etapa (b).
La realización 37 es el proceso de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 27-36, en donde se añaden un catalizador de cobre y amoniaco acuoso a la Etapa (b) y a continuación se calientan a una temperatura de 100 °C.
La realización 38 es el proceso de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 27-37, en donde se añaden HATU y diisopropil etilamina a la Etapa (c).
La realización 39 es un proceso para la preparación de un compuesto de acuerdo con la fórmula (Vil)
Figure imgf000006_0001
o una sal del mismo, comprendiendo el proceso
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III), o una sal del mismo, con TMPMgCl.LiCl y CO(OCH3)2
Figure imgf000006_0002
to de fórmula (VIII), o una sal del mismo,
(b) convertir un compuesto de fórmula (VIII), o una sal del mismo, en un compuesto de fórmula (IV), o una sal del mismo,
Figure imgf000006_0003
(c) en condiciones de aminación de Ullmann, convertir un compuesto de fórmula (IV), o una sal del mismo, en un compuesto de fórmula V , o una sal del mismo,
Figure imgf000006_0004
(d) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (V), o una sal del mismo, con un compuesto de fórmula (VI), o una sal del mismo,
Figure imgf000006_0005
para obtener un compuesto de fórmula (VII), o una sal del mismo, y
(e) convertir opcionalmente un compuesto de fórmula (VII) en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La realización 40 es el proceso de acuerdo con la realización 39, en donde la cantidad de TMPMgCl.LiCl es de 1 equivalente molar a 5 equivalentes molares basándose en la cantidad del compuesto de fórmula (III).
La realización 41 es el proceso de acuerdo con la realización 40, en donde la cantidad de TMPMgCl.LiCl es de 1 equivalente molar a 2 equivalentes molares basándose en la cantidad del compuesto de fórmula (III).
La realización 42 es el proceso de acuerdo con la realización 41, en donde la Etapa (a) se realiza a una temperatura entre -50 °C y 50 °C.
La realización 43 es el proceso de acuerdo con la realización 42, en donde la Etapa (a) se realiza a una temperatura entre 0 °C y 50 °C.
La realización 44 es el proceso de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 39 a 43, en donde la Etapa (a) se realiza en presencia de un disolvente aprótico.
La realización 45 es el proceso de acuerdo con la realización 44, en donde el disolvente es THF, tolueno o metil-THF o una mezcla de los mismos.
La realización 46 es el proceso de acuerdo con la realización 45, en donde el disolvente es THF o tolueno.
La realización 47 es el proceso de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 39-46, en donde se añaden un catalizador de cobre y amoniaco acuoso a la Etapa (b).
La realización 48 es el proceso de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 39-47, en donde se añaden un catalizador de cobre y amoniaco acuoso a la Etapa (b) y a continuación se calientan a una temperatura de 100 °C. La realización 49 es el proceso de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 39-48, en donde se añaden HATU y diisopropil etilamina a la Etapa (c).
La realización 50 es un proceso para la preparación de un compuesto de acuerdo con la fórmula (Vil)
Figure imgf000007_0001
o una sal del mismo, comprendiendo el proceso
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III), o una sal del mismo, con TMPMgCl.LiCl y un electrófilo reactivo
Figure imgf000007_0002
en donde R2 es alquilo C1-10 o bencilo
(b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (X), o una sal del mismo, con un compuesto de fórmula (VI), o una sal del mismo
Figure imgf000007_0003
para obtener un compuesto de fórmula (IX), o una sal del mismo,
Figure imgf000008_0001
(c) convertir un compuesto de fórmula (IX) en un compuesto de fórmula (VII), o una sal del mismo, y
(d) convertir opcionalmente un compuesto de fórmula (VII) en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La realización 51 es el proceso de acuerdo con la realización 50, en donde el electrófilo reactivo es CO(O-alquilo Cm 0)2 0 un éster de cloroformiato.
La realización 52 es el proceso de acuerdo con la realización 51, en donde el electrófilo reactivo es CO(O-alquilo Cm 0)2, Cl-COO-alquilo C1-10 o Cl-COOCH2-fenilo.
La realización 53 es el proceso de acuerdo con la realización 52, en donde el electrófilo reactivo es CO(O-alquilo Cm 0)2. La realización 54 es el proceso de acuerdo con la realización 53, en donde el electrófilo reactivo es CO(O-alquilo C1-3)2. La realización 55 es el proceso de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 50-54, en donde la cantidad de TMPMgCl.LiCl es de 1 equivalente molar a 5 equivalentes molares basándose en la cantidad del compuesto de fórmula (III).
La realización 56 es el proceso de acuerdo con la realización 55, en donde la cantidad de TMPMgCl.LiCl es de 1 equivalente molar a 2 equivalentes molares basándose en la cantidad del compuesto de fórmula (III).
La realización 57 es el proceso de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 50 a 56, en donde la Etapa (a) se realiza en presencia de un disolvente aprótico.
La realización 58 es el proceso de acuerdo con la realización 57, en donde el disolvente es THF, tolueno o metil-THF o una mezcla de los mismos.
La realización 59 es el proceso de acuerdo con la realización 58, en donde el disolvente es THF o tolueno.
La realización 60 es el proceso de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 50-59, en donde la Etapa (a) se realiza a una temperatura entre -50 °C y 50 °C.
La realización 61 es el proceso de acuerdo con la realización 60, en donde la Etapa (a) se realiza a una temperatura entre 0 °C y 50 °C.
La realización 62 es el proceso de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 50-61, en donde se añade 2,3,4,6,7,8-hexahidro-1H-pirimido[1,2-a]pirimidina (TBD) a la Etapa (b).
La realización 63 es el proceso de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 50-62, en donde se añaden un catalizador de cobre y amoniaco acuoso a la Etapa (c).
La realización 64 es el compuesto (S)-3-bromo-6-metoxi-W-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropil)-5-(trifluorometil)picolinamida, o una sal del mismo.
Con el fin de interpretar los términos usados en la descripción de la invención, se aplican las siguientes definiciones. Todos los demás términos, como se usan en el presente documento, deben interpretarse de acuerdo con su significado cotidiano para el experto en la técnica.
Como se usa en el presente documento, el término "alquilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo ramificada o no ramificada completamente saturada que tiene el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, alquilo C1-10 se refiere a un grupo alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, /so-propilo, n-butilo, sec-butilo, /so-butilo, ferc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3-metilhexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,3-dimetilpentilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, n-undecanilo, n-dodecanilo, ntridecanilo, 9-metilheptadecanilo y similares.
Como se usa en el presente documento, el término "alquenilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo insaturada ramificada o no ramificada que tiene el número especificado de átomos de carbono y uno o más dobles enlaces carbonocarbono dentro de la cadena. Por ejemplo, alquenilo C2-10 se refiere a un grupo alquenilo que tiene de 2 a 10 átomos de carbono con uno o más dobles enlaces carbono-carbono dentro de la cadena. En determinadas realizaciones, los grupos alquenilo tienen un doble enlace carbono-carbono dentro de la cadena. En otras realizaciones, los grupos alquenilo tienen más de un doble enlace carbono-carbono dentro de la cadena. Los ejemplos representativos de alquenilo incluyen etilenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo y similares. Otros ejemplos de alquenilo incluyen: Z-octadec-9-enilo, Z-undec-7-enilo, Z-heptadeca-8-enilo, (9Z,12Z)-octadeca-9,12-dienilo, (8Z,11Z)-heptadeca-8,11-dienilo, (8Z, 11Z, 14Z)-heptadeca-8,11,14-trienilo y similares.
Como se usa en el presente documento, el término "alquinilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo insaturada ramificada o no ramificada que tiene el número especificado de átomos de carbono y uno o más triples enlaces carbonocarbono. Por ejemplo, alquinilo C2-10 se refiere a un grupo alquinilo que tiene de 2 a 10 átomos de carbono con uno o más triples enlaces carbono-carbono dentro de la cadena. En determinadas realizaciones, los grupos alquinilo tienen un triple enlace carbono-carbono dentro de la cadena. En otras realizaciones, los grupos alquinilo tienen más de un triple enlace carbono-carbono dentro de la cadena. Los ejemplos representativos de alquinilo incluyen etinilo, 1 -propinilo, propargilo, butinilo, pentinilo, hexinilo y similares.
Como se usa en el presente documento, la expresión "disolvente aprótico" se refiere a cualquier disolvente que no contenga un átomo de hidrógeno que sea capaz de formar puentes de hidrógeno. Los ejemplos de disolventes apróticos incluyen DMSO, DMF, tolueno y THF.
Como se usa en el presente documento, la expresión "catalizador de cobre" se refiere a sales de Cu (I) o Cu (II) o complejos de las mismas. Los ejemplos incluyen CuSO4, CuSO4.5H2O, Cu2Br, Cu2O y sulfato de tetramina cobre (II).
Como se usa en el presente documento, la expresión "electrófilo reactivo" se refiere a compuestos electrófilos que pueden reaccionar con el intermedio II metalado. Los ejemplos incluyen CO2, CO(OCH3)2 y ClCO(OCH2CH3).
Como se usan en el presente documento, los términos "sal" o "sales" se refieren a una sal de adición de ácidos o de adición de bases de un compuesto de la presente invención. Las "sales" incluyen en particular "sales farmacéuticamente aceptables". La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales que conservan la efectividad biológica y las propiedades de los compuestos de esta invención y que típicamente no son biológicamente o de otra manera indeseables. En muchos casos, los compuestos de la presente invención son capaces de formar sales de ácidos y/o bases en virtud de la presencia de grupos amino y/o carboxilo o grupos similares a los mismos.
Se pueden formar sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables con ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos.
Los ácidos inorgánicos a partir de los cuales se pueden obtener sales incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares.
Los ácidos orgánicos a partir de los cuales se pueden obtener sales incluyen, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluensulfónico, ácido sulfosalicílico y similares.
Se pueden formar sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables con bases orgánicas e inorgánicas.
Las bases inorgánicas a partir de las cuales se pueden obtener sales incluyen, por ejemplo, sales de amonio y metales de las columnas I a XII de la Tabla Periódica. En determinadas realizaciones, las sales se obtienen a partir de sodio, potasio, amonio, calcio, magnesio, hierro, plata, cinc y cobre; las sales particularmente adecuadas incluyen sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio.
Las bases orgánicas a partir de las cuales se pueden obtener sales incluyen, por ejemplo, aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas, resinas de intercambio iónico básicas y similares. Determinadas aminas orgánicas incluyen isopropilamina, benzatina, colinato, dietanolamina, dietilamina, lisina, meglumina, piperazina y trometamina.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la presente invención en forma de sal acetato, ascorbato, adipato, aspartato, benzoato, besilato, bromuro/bromhidrato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, alcanforsulfonato, caprato, cloruro/clorhidrato, clorteofilonato, citrato, etandisulfonato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, glutamato, glutarato, glicolato, hipurato, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metilsulfato, mucato, naftoato, napsilato, nicotinato, nitrato, octadecanoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato/dihidrogenofosfato, poligalacturonato, propionato, sebacato, estearato, succinato, sulfosalicilato, sulfato, tartrato, tosilato, trifenatato, trifluoroacetato o xinafoato.
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar mediante los esquemas generales que se dan a continuación.
Esquema 3
Figure imgf000010_0001
En el Esquema 3, se elabora un compuesto de fórmula (I) mediante una orto-metalación regioselectiva de un compuesto de fórmula (II). En la etapa (a), un compuesto de fórmula (II) se trata con 1 a 5 equivalentes molares de TMPMgCl.LiCl, TMPLi, diciclohexilamina-MgCl.LiCl o diciclohexilamina-Li en presencia de un disolvente aprótico tal como DMSO, DMF, tolueno o THF a una temperatura de entre -50 °C y 50 °C para formar II metalado in situ. Opcionalmente, se añade TMEDA, DMPU, HMPA o DMEA al proceso en una cantidad que es de 1 a 5 equivalentes molares de la cantidad de un compuesto de fórmula (II), preferentemente de 1 a 3 equivalentes molares. En la etapa (b), se añade un electrófilo reactivo, tal como CO2, CO(OCH3)2 o ClCO(OCH2CH3) y el producto final se puede aislar por extracción. Opcionalmente, el electrófilo reactivo, tal como CO(OCH3)2, ya puede estar presente con el compuesto (II) y reacciona con el II metalado nativo in situ.
El compuesto de fórmula (I) se puede usar como intermedio en la síntesis de (S)-3-amino-6-metoxi-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropil)-5-(trifluorometil)picolinamida (VII) como se muestra en los Esquemas 4 y 5 que se dan a continuación.
Esquema 4
Figure imgf000010_0002
En el Esquema 4, (S)-3-amino-6-metoxi-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropil)-5-(trifluorometil)picolinamida (VII) se produce mediante la Etapa (a) en donde la conversión del bromo de picolina en una amina primaria se logra mediante el tratamiento del bromo de picolina con amoniaco acuoso en presencia de una cantidad catalítica, por ejemplo <0,1 equivalentes molares, de cobre a una temperatura de 50 °C y 150 °C, preferentemente de 80 °C a 110 °C en un autoclave a 1-10 bar en condiciones inertes (sin oxígeno) (N2). La formación de la amida picolínica final (VII) se logra haciendo reaccionar la amina picolina con (S)-3-amino-1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ol usando condiciones estándar de formación de enlaces amida, tales como HATU y la base de Hunig.
Esquema 5
En el Esquema 5, (S)-3-amino-6-metoxi-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropil)-5-(trifluorometil)picolinamida (VII) se produce a través de la Etapa (a) donde el derivado de picolina (III) se trata con carbonato de dimetilo y de 1 a 5 equivalentes molares de TMPMgCl.LiCl en presencia de un disolvente aprótico tal como DMSO, DMF, tolueno o THF a una temperatura entre -50 °C y 50 °C para formar VIII. A continuación, VIII se convierte en el precursor de amida IX a través de una secuencia de acoplamiento de aminólisis in situ en presencia de 2,3,4,6,7,8-hexahidro-1H-pirimido[1,2-a]pirimidina y la amina quiral. En la Etapa (c), el producto final se produce tratando el bromo de IX con amoniaco acuoso en presencia de una cantidad catalítica de cobre, por ejemplo, <0,1 equivalentes molares.
Como se demuestra en los Esquemas 3-5, los compuestos de fórmula (I) son intermedios útiles en la síntesis de (S)-3-amino-6-metoxi-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropil)-5-(trifluorometil)picolinamida (VII). El uso de estos intermedios mejora el proceso de elaboración de (S)-3-amino-6-metoxi-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropil)-5-(trifluorometil)picolinamida (VII) porque se elimina el uso y la manipulación de grupos protectores. Además, a diferencia del proceso del documento w O 2011/113894, los procesos de la presente invención usan reactivos termodinámicamente estables que tienen una toxicidad mínima. El proceso es corto y tiene una alta economía de átomos y evita muchos desperdicios.
Las abreviaturas usadas son las convencionales en la técnica o las siguientes:
Abreviaturas:
API principio farmacéutico activo
ac. acuoso
a ancho
d doblete
DMEA dimetiletanolamina
DMF dimetilformamida
DMPU 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
DMSO dimetilsulfóxido
h hora u horas
HATU hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-6]piridinio, hexafluorofosfato de N-óxido de W-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-6]piridin-1-ilmetilen]-W-metilmetanaminio
HMPA hexametilfosforamida
HPLC cromatografía líquida de alto rendimiento
HRMS espectrometría de masas de alta resolución
kg kilogramo
LCMS cromatografía líquida y espectrometría de masas
MS espectrometría de masas
m multiplete
mg miligramo
min minutos
ml mililitro
mmol milimol
m/z relación entre masa y carga
RMN resonancia magnética nuclear
ppm partes por millón
s singlete
t triplete
TBME metil terc-butil éter
THF tetrahidrofurano
TMPLi 2,2,6,6-tetrametil-piperidinil litio
Ejemplo 1: Ácido 3-bromo-6-metoxi-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡colín¡co
Figure imgf000011_0001
Esquema sintético general:
Figure imgf000012_0001
Se cargaron 5-bromo-2-metoxi-3-(trifluorometil)piridina (III) (1,4 kg, 5,47 mol), tetrametiletilendiamina (TMEDA) (1,75 kg, 15 mol) y tetrahidrofurano (THF) (10 kg) en un reactor seco e inerte. A -25 °C se añadió lentamente una solución de complejo de cloruro de 2,2,6,6-tetrametil-piperidinilmagnesio y cloruro de litio, 1 M en THF/tolueno (TMPMgCl.LiCl)(14,5 kg, 15 mol). Después de agitar la mezcla de reacción durante 30 min, se burbujeó cuidadosamente gas CO2 en el reactor para que la temperatura de la reacción exotérmica no excediera de -20 °C. A continuación, la mezcla de reacción se inactivó sobre una mezcla de t-butil metil éter (TBME) y H2SO4 ac. al 5 % (50 kg). La mezcla bifásica se separó y la fase orgánica se extrajo con una solución 2 M de NaOH. La fase acuosa se acidificó a pH 1-2 con H2SO4 ac. al 5 % y se extrajo con TBME. Después de un cambio de disolvente de destilación a ciclohexano, el producto se cristalizó en ciclohexano para producir 1,1 kg de ácido 3-bromo-6-metoxi-5-(trifluorometil)picolínico (65 % de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, CDCb ): 5 ppm 8,24 (d,J = 0,7Hz, 1H), 4,12 (s, 3H)
13C RMN (101 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 54,84, 106,37, 114 (m), 117,6/120,3/123,0/125,7 (m), 141,74, 152,43, 158,63, 165,63
HRMS: [M-H]- C8H4BrF3NO3 esperado, 297,9405; C8H4BrF3NO3 observado, 297,9337
Ejemplo 2: 3-Bromo-6-metoxi-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡col¡nato de metilo
Figure imgf000012_0002
Se añadió 5-bromo-2-metoxi-3-(trifluorometil)piridina (III) (5,0 g, 19,53 mmol) en un reactor de 100 ml seguido de tolueno (20 ml) y carbonato de dimetilo (17,59 g, 195,30 mmol). A la solución agitada a 20 °C se le añadió lentamente complejo de cloruro de 2,2,6,6-tetrametil-piperidinilmagnesio y cloruro de litio como una solución 1 M en THF/tolueno (27,34 ml, 27,34 mmol) en 45 minutos. Se tomó una muestra y se diluyó en ácido acético para análisis por HPLC con el fin de confirmar la conversión completa de II en el éster metílico. Dentro del mismo recipiente, se añadió lentamente H2SO4 ac.
al 5 % (36 ml) a la mezcla de reacción hasta que se obtuvo un pH por debajo de 2 (precaución, exotermia). La mezcla bifásica se separó y la fase acuosa inferior se volvió a extraer con tolueno (10 ml).
Para aislar el éster metílico, las fases orgánicas se combinaron y se concentraron por evaporación rotatoria para producir un residuo que se sometió a cromatografía sobre sílice de fase inversa para dar el producto final: 3-bromo-6-metoxi-5-(trifluorometil)picolinato de metilo en forma de un sólido de color amarillo, 5,3 g, 86 % de rendimiento. El sólido se recristalizó opcionalmente en metanol y agua para aumentar más la pureza.
1H RMN (400MHz, CDCb): 5 ppm 8,08 (s a, 1H), 4,07 (s, 3H), 4,02 (s, 3H)
13C RMN (CDCla): 5 ppm 164,76, 159,22, 149,90, 141,49, 122,83, 120,12, 116,12, 108,05, 54,93, 53,09
HRMS: MH+ CgH8BrF3NO3 esperado, 313,9561; C9HaBrF3NO3 observado, 313,9634
Condiciones de HPLC:
HPLC: Columna: Agilent Zorbax SB-C18 (150 mm x 3,0 mm, tamaño de partícula 3,5 um)
Eluyente A: Agua/TFA = 1000/1 (v/v)
Eluyente B: Acetonitrilo/TFA = 1000/1 (v/v)
Longitud de onda: 230 nm
Caudal: 0,8 ml/min
Gradiente: Eluyente B: 45 % al 90 % durante 9 min
Tiempo de retención 3-bromo-6-metoxi-5-(trifluorometil)picolinato: 5,80 min
Síntesis alternativa para ácido 3-bromo-6-metoxi-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡colín¡co:
Figure imgf000013_0001
Para proceder al Ejemplo 1 sin el aislamiento de VII, el tratamiento continúa desde las fases de tolueno combinadas posteriores a la inactivación con H2SO4 de la siguiente manera:
A las fases orgánicas combinadas se le añadió lentamente hidróxido de sodio ac. al 50 % (30 ml) hasta que se obtuvo un pH superior a 10. La mezcla de reacción se calentó a 35 °C y después de 15 min se añadió agua (30 ml) seguido de 30 min de agitación adicional precedida de la toma de muestras para asegurar la hidrólisis completa del éster metílico al Ejemplo 1 por HPLC. Se añadió agua (130 ml) seguido de TBME (60 ml) y las fases se separaron. A la fase acuosa se le añadió cuidadosamente H2SO4 concentrado (30 g) hasta que se obtuvo un pH por debajo de 2,5 (precaución, exotermia y la liberación de CO2 causa espuma). Se añadió TBME (100 ml) y las fases se separaron. La fase orgánica contenía el C2 y se pudo evaporar a sequedad mediante evaporación rotatoria para confirmar el rendimiento, 5,4 g de C2, 92 % de rendimiento.
1H RMN (400 MHz,CDCb ): 5 ppm 8,24 (d,J=0,7Hz, 1H), 4,12 (s, 3H)
13C RMN (101 MHz,DMSO-d6): 5 ppm 54,84, 106,37, 114 (m), 117,6/120,3/123,0/125,7 (m), 141,74, 152,43, 158,63, 165,63
HRMS: M-H- CaH4BrF3NO3 esperado, 297,9405; C8H4BrF3NO3 observado, 297,9333
Para obtener detalles sobre el método de HPLC, véase anteriormente. Tiempo de retención de C2: 2,94 min Síntesis alternativa para 3-bromo-6-metoxi-5-(trifluorometil)picolinato de etilo:
Se añadió 5-bromo-2-metoxi-3-(trifluorometil)piridina (III) (0,5 g, 1,95 mmol) a un reactor seguido de THF (2 ml) y la solución enfriada a 0 °C. A la mezcla se le añadió complejo de cloruro de 2,2,6,6-tetrametil-piperidinilmagnesio y cloruro de litio en forma de una solución 1 M en THF/tolueno (4,88 ml, 3,91 mmol), y la mezcla se dejó en agitación durante 15 minutos a 0 °C. A continuación se añadió una alícuota de la solución (50 ul) a un reactor que contenía carbonato de dietilo (20 ul, 19,5 mmol). Se tomó una segunda alícuota (50 ul) del II metalado y se añadió a un reactor que contenía cloroformiato de etilo (14 ul, 19,5 mmol). Después de 2 minutos, ambos reactores se inactivaron con una mezcla 1:1 de acetonitrilo/HCl (1 M). La reacción con carbonato de dietilo dio 56 % de A de 3-bromo-6-metoxi-5-(trifluorometil)picolinato de etilo y la reacción con cloroformiato de etilo dio 68 % de A del producto de 3-bromo-6-metoxi-5-(trifluorometil)picolinato de etilo de acuerdo con el método de HPLC descrito anteriormente.
Ejemplo 3: Síntesis de (S)-3-amino-6-metoxi-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropil)-5-(trifluorometil)picolinamida
Figure imgf000014_0001
Etapa 1: Se cargaron ácido 3-bromo-6-metoxi-5-(trifluorometil)picolínico (1,3 kg, 4,33 mol) y sulfato de cobre (II) pentahidrato (0,108 kg, 0,433 mol) en un autoclave inerte seguido de amoniaco acuoso al 25 % (12 kg). La mezcla se agitó y se calentó hasta 100 °C, lo que dio como resultado una presión de 7 bar. La solución se agitó durante 2 h y a continuación se enfrió a 5 °C. Se dosificó ácido sulfúrico (8 M) tras el enfriamiento, de manera que se mantuvo un intervalo de temperatura de 5 °C a 30 °C hasta que se alcanzó un pH de 5. Se añadió acetato de isopropilo y el pH se ajustó adicionalmente a 1-2. Las fases se separaron y la fase orgánica se secó azeotrópicamente mediante destilación parcial. Se añadió n-heptano y la mezcla se agitó durante 15 h a 20 °C durante las cuales cristalizó el producto. Después de la filtración y el secado, se obtuvo ácido 3-amino-6-metoxi-5-(trifluorometil)picolínico en forma de un sólido de color amarillo (0,92 kg, 90 %).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 7,70 (s, 1H), 3,89 (s, 3H)
13C RMN (101 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 53,59, 116,76 m, 123,27, 126,36-117,40 m,128,04, 142,56, 148,65, 167,62
Etapa 2: Se cargaron ácido 3-amino-6-metoxi-5-(trifluorometil)picolínico (20 g, 84,7 mmol) y HATU (38,6 g, 101,6 mmol) en un reactor seguido de una solución de (S)-3-amino-1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ol en acetato de isopropilo (7 %, 188 g, 93 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente, se añadió diisopropil etil amina (21,9 g, 169 mmol) y la agitación continuó durante al menos 16 h a 25 °C. A continuación, se añadió gota a gota agua (250 ml) en 15 min lo que mantuvo la temperatura por debajo de 25 °C. La fase acuosa se separó y la fase orgánica se extrajo con HCl acuoso al 5 %, una solución al 5 % de carbonato de potasio y agua. La capa orgánica se concentró hasta una solución al 60 %. A 50 °C se añadió n-heptano (41 g) y la solución se enfrió mediante una rampa lineal hasta 5 °C mientras se añadía más nheptano (131 g). El precipitado se eliminó por filtración y se secó a 50 °C dando como resultado un producto de color amarillo a beige (S)-3-amino-6-metoxi-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropil)-5-(trifluorometil)picolinamida (21,1 g, 69 % de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 8,30 (m,1H), 7,68 (s,1H), 6,69 (s,2H), 6,29(s,1H), 3,93(s,3H), 3,7-3,4(m,2H), l , 26(s,3H)
13C RMN (101 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 18,92, 42,15, 53,52, 72,40, 115,5-116,5 m, 118-126 m, 122-130,7 m, 124,82, 128,3 m, 140,95, 148,49, 166,27
Ejemplo 4: Proceso compactado para la síntesis de la sal HCI de ácido 3-am¡no-6-metox¡-5-(trifluoromet¡l)p¡colín¡co (V)
Figure imgf000015_0001
V (sal HCI) clorhidrato del ácido 3-amino-6-metoxi-5-(trifluorometil)picolínico
Se disolvieron 1 equivalente* de (III) y 6 equivalentes de carbonato de dimetilo (DMC) en 3,5 partes** de tolueno a temperatura ambiente. A esta solución se le añadieron 1,5 equivalentes de una solución de TMPMgCl.LiCl en THF a 15­ 25 °C en aprox. 1 h. Se añadió terc butil metil éter (MTBE, 5,9 partes) y la mezcla se inactivó en 7,3 partes de ácido sulfúrico al 10 % a 25-40 °C. La fase acuosa se descartó y a la fase orgánica se le añadieron 6,2 partes de una solución al 30 % de hidróxido de sodio. La mezcla se agitó bien a 40 °C durante 1-2 h. Después de la conversión satisfactoria de (VIII) en (IV), se añadieron 2,5 partes de agua para disolver el carbonato de sodio parcialmente precipitado. La fase acuosa se descartó y la fase orgánica se enfrió a 20 °C y se extrajo con 4,8 partes de amoniaco acuoso al 25 %. La fase acuosa se transfirió en un autoclave y se añadieron 0,0979 partes (10 % en moles) de sulfato de cobre pentahidrato. El autoclave se inertizó bien mediante un método de presión y se calentó hasta 100 °C, mientras que la presión aumentó hasta aprox.
8 bar de presión absoluta. Después de la conversión exitosa de (IV) en (V), la solución de color verde se añadió a una mezcla de 3,7 partes de MTBE y 6,8 partes de ácido sulfúrico al 50 % dando como resultado una solución bifásica de pH 1-2. La fase acuosa se separó y la fase orgánica se lavó dos veces con 2,5 partes de agua cada vez. La fase orgánica se secó mediante destilación a j T 50 °C/400 mbar mientras se añadían/reemplazaban 3,7 partes de MTBE. A la solución orgánica seca se le dosificaron 0,41 partes de gas HCl a 0-5 °C por debajo o por encima del nivel de disolvente. La suspensión se agitó durante aproximadamente 1 h, a continuación se filtró y se lavó con 48 partes de TBME. El producto se secó a 40 °C/20 mbar durante aprox. 12 h. (rendimiento de (III): 72 %, sólido de color ligeramente beige).
*los equivalentes se basan en la cantidad molar del material de partida (III) = 1 equivalente
**partes = peso/peso (III)
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 6 ppm 7,70 (s, 1H), 3,89 (s, 3H)
13C RMN (101 MHz, DMSO-d6): 6 ppm 53,59, 116,76 m, 123,27, 126,36-117,40 m,128,04, 142,56, 148,65, 167,62 Ejemplo 5: Síntesis alternativa de (S)-3-am¡no-6-metox¡-N-(3.3.3-tr¡fluoro-2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-5-(trifluorometiDpicolinamida
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000016_0002
Etapa 1: Se añad¡eron (VIII) (1.0 g). (S)-3-am¡no-1.1.1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-ol en forma de sal del ác¡do mandél¡co (1.128 g. 1.2 equ¡v.) y 2.3.4.6.7.8-hexah¡dro-1H-p¡r¡m¡do[1.2-a]p¡r¡m¡d¡na (TBD. 0.588 g. 1.3 equ¡v.) a un matraz secado prev¡amente en forma de sól¡dos. A esto se le añad¡ó THF anh¡dro (10 ml) y la soluc¡ón turb¡a se calentó a 55 °C. El muestreo y la determ¡nac¡ón analít¡ca de la pureza a las 2.5 horas conf¡rmaron un producto al 88 % de A después de lo cual se añad¡ó agua (10 ml) y las fases se separaron. La fase orgán¡ca se dest¡ló hasta una mezcla concentrada después de lo cual se añad¡ó tolueno (20 ml). La capa orgán¡ca se extrajo con ác¡do cítr¡co ac. al 10 % (10 ml) segu¡do de tres extracc¡ones consecut¡vas con NaOH ac. 1 M. A cont¡nuac¡ón. la fase orgán¡ca se secó con sulfato de magnes¡o y se evaporó a sequedad para dar 1.196 g de (S)-3-bromo-6-metox¡-N-(3.3.3-tr¡fluoro-2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡col¡nam¡da (IX) en forma de un sólido de color blanco (95 % de A. 88 % de rend¡m¡ento).
1H RMN. CDCb : 6 ppm 8.08 (s. 1H). 7.83 (s a. 1H). 3.99 (s. 3H). 3.78-3.60 (m. 2H). 3.51 (s a. 1H). 1.36 (s. 3H) 19F RMN. CDCla: 6 ppm -64.28. -81.44
13C DEPT135. CDCb : 6 ppm 144.20 (CH). 54.70 (CH3). 44.26 (CH2). 19.71 (CH3)
HRMS: MH+ C12H^BrF6N2O3 esperado. 424.9857; C12H^BrF6N2O3 observado. 424.9931
HPLC (método descr¡to anter¡ormente): t¡empo de retenc¡ón = 4.94 m¡n
Etapa 2: Se comb¡nó IX (79 mg. 0.186 mmol) con sulfato de cobre (II) pentah¡drato (4.6 mg. 0.019 mmol). metanol (0.6 ml) y una soluc¡ón acuosa al 23 % de h¡dróx¡do de amonio (559 ul) en un vial de v¡dr¡o para m¡croondas. El espac¡o de cabeza se ¡nert¡zó con n¡trógeno. a cont¡nuac¡ón el vial se selló y se colocó en la un¡dad de m¡croondas para su calentam¡ento a 105 °C durante 7.5 horas. Se añad¡ó acetato de ¡sopropílo (5 ml) a la mezcla de reacc¡ón de color verde oscuro y se llevó a cabo un camb¡o de d¡solvente med¡ante evaporac¡ón rotator¡a. A la mezcla ahora en agua y acetato de ¡sopropUo se le añad¡ó H2SO48 M (5 ml). las fases se mezclaron y a cont¡nuac¡ón se dejó que se separaran. La fase acuosa se extrajo ad¡c¡onalmente con acetato de ¡soprop¡lo y las fases orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con NaCl ac. (5 ml). La fase orgán¡ca se secó sobre MgSO4 y se evaporó para produc¡r un res¡duo de color amar¡llo. 66 mg.
Una porc¡ón del res¡duo (16 mg) se d¡solv¡ó de nuevo en heptano/acetato de et¡lo y se somet¡ó a pur¡f¡cac¡ón comb¡flash (grad¡ente de n-heptano/acetato de et¡lo. eluc¡ón al 20 % de acetato de et¡lo) proporc¡onando (S)-3-am¡no-6-metox¡-N-(3.3.3-tr¡fluoro-2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡col¡nam¡da (VII) en forma de un res¡duo en evaporac¡ón en trazas de d¡solventes res¡duales que contenían una pureza del 91 % de A (17 mg. correg¡do a 13 mg por 1H RMN. 80 % de rend¡m¡ento calculado de nuevo).
1H RMN. CDCb : 6 ppm 8.11 (s a. 1H). 7.37 (s. 1H). 3.97 (s. 3H). 3.76-3.72 (d. 2H. J=6.3Hz). 1.42 (s. 3H)
13C RMN. CDCb : 6 ppm 168.86. 150.55. 140.21. 128.63. 127.26. 125.35. 124.42. 123.39. 120.68. 118.60. 74.16. 53.73.
44.39. 19.55
ESI-MS: masa esperada 361.2. Detector ELS. 100 % de A. MH+ 362.1. M- 360.1
HPLC (método descrito anteriormente): tiempo de retención = 4,39 min

Claims (21)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de acuerdo con la fórmula (I), o una sal del mismo:
Figure imgf000018_0001
R1 es alquilo C1-10, alquenilo C2-10 o alquinilo C2-10;
R2 es H, alquilo C1-10 o bencilo; y
R3 es bromo o yodo.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 es alquilo C1-10.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde R2 es alquilo C1-10.
4. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde R2 es alquilo C1-3.
5. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde R2 es metilo.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R2 es H.
7. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde R3 es bromo.
8. El compuesto ácido 3-bromo-6-metoxi-5-(trifluorometil)picolínico, o una sal del mismo.
9. El compuesto 3-bromo-6-metoxi-5-(trifluorometil)picolinato de metilo, o una sal del mismo.
10. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo:
Figure imgf000018_0002
comprendiendo el proceso hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II), o una sal del mismo
Figure imgf000018_0003
con TMPMgCl.LiCl, TMPLi, diciclohexilamina-MgCl.LiCl o diciclohexilamina-Li y un electrófilo reactivo para obtener un compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo,
en donde
R1 es alquilo C1-10, alquenilo C2-10 o alquinilo C2-10;
R2 es H, alquilo C1-10 o bencilo; y
R3 es bromo, cloro o yodo; y
en donde el electrófilo reactivo es CO2, CO(O-alquilo C1-10)2 o un éster de cloroformiato.
11. El proceso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde un compuesto de fórmula (II) se hace reaccionar con TMPMgCl.LiCl y un electrófilo reactivo para obtener un compuesto de fórmula (I), en donde el electrófilo reactivo es CO2, CO(O-alquilo Cm 0)2 o un éster de cloroformiato.
12. El proceso de acuerdo con la reivindicación 11, en donde el electrófilo reactivo es CO2, CO(O-alquilo Cm 0)2, Cl-COO-alquilo C1-10 o Cl-COOCH2-fenilo.
13. El proceso de acuerdo con la reivindicación 12, en donde el electrófilo reactivo es CO2 o CO(O-alquilo Cm 0)2.
14. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 10-13, en donde la cantidad de TMPMgCl.LiCl es de 1 equivalente molar a 5 equivalentes molares basándose en la cantidad del compuesto de fórmula (II).
15. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 10-14, en donde el proceso se realiza en presencia de un disolvente aprótico.
16. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 10-15, en donde el proceso se realiza a una temperatura entre -50 °C y 50 °C.
17. El proceso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde R1 es metilo, R2 es H o metilo y R3 es bromo.
18. Un proceso para la preparación de un compuesto de acuerdo con la fórmula (Vil)
Figure imgf000019_0001
o una sal del mismo, comprendiendo el proceso
a hacer reaccionar un compuesto de fórmula III , o una sal del mismo, con TMPMgCI.LiCI y CO2
Figure imgf000019_0002
(b) en condiciones de aminación de Ullmann, convertir un compuesto de fórmula (IV), o una sal del mismo, en un
Figure imgf000019_0003
(c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (V), o una sal del mismo, con un compuesto de fórmula (VI), o una sal del mismo
Figure imgf000019_0004
para obtener un compuesto de fórmula (VII), o una sal del mismo, y
(d) convertir opcionalmente un compuesto de fórmula (VII) en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
19. Un proceso para la preparación de un compuesto de acuerdo con la fórmula (Vil)
Figure imgf000019_0005
o una sal del mismo, comprendiendo el proceso
(a hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III) o una sal del mismo con TMPMgCI.LiCI y CO(OCH3)2
Figure imgf000019_0006
para obtener un compuesto de fórmula (VIII), o una sal del mismo,
Figure imgf000020_0001
(b) convertir un compuesto de fórmula (VIII), o una sal del mismo, en un compuesto de fórmula (IV), o una sal del mismo
Figure imgf000020_0002
compuesto de fórmula V, o una sal del mismo
Figure imgf000020_0007
para obtener un compuesto de fórmula (VII), o una sal del mismo, y
(e) convertir opcionalmente un compuesto de fórmula (VII) en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
20. Un proceso para la preparación de un compuesto de acuerdo con la fórmula (VII)
Figure imgf000020_0003
o una sal del mismo, comprendiendo el proceso
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III), o una sal del mismo, con TMPMgCl.LiCl y un electrófilo reactivo en donde el electrófilo reactivo es C0(0-alquilo Cmo)2, Cl-COO-alquilo C-mo o Cl-COOChb-fenilo,
Figure imgf000020_0004
para obtener un compuesto de fórmula (X), o una sal del mismo
Figure imgf000020_0005
en donde R2 es alquilo C-mo o bencilo
(b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (X), o una sal del mismo, con un compuesto de fórmula (VI), o una sal del mismo
Figure imgf000020_0006
para obtener un compuesto de fórmula (IX), o una sal del mismo,
Figure imgf000021_0001
(c) convertir un compuesto de fórmula (IX), o una sal del mismo, en un compuesto de fórmula (VII), o una sal del mismo, y
(d) convertir opcionalmente un compuesto de fórmula (VII) en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
21. Un compuesto (S)-3-bromo-6-metoxi-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropil)-5-(trifluorometil)picolinamida, o una sal del mismo.
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