CN110072851A - 新的吡啶甲酸衍生物及其作为中间体的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有式(I)的新的吡啶甲酸衍生物及其在制备可用于治疗呼吸障碍的吡啶衍生物的方法中作为中间体的用途，这些吡啶衍生物包括(S)‑3‑氨基‑6‑甲氧基‑N‑(3,3,3‑三氟‑2‑羟基‑2‑甲基丙基)‑5‑(三氟甲基)吡啶甲酰胺。

Description

新的吡啶甲酸衍生物及其作为中间体的用途
技术领域
本发明涉及具有式(I)的新的吡啶甲酸衍生物及其在制备可用于治疗呼吸障碍的吡啶衍生物的方法中作为中间体的用途，这些吡啶衍生物包括(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺。
背景技术
囊性纤维化(CF)是一种由编码囊性纤维化跨膜传导调节蛋白(Cystic FibrosisTransmembrane Conductance Regulator，CFTR)的基因中的突变引起的致命的遗传性疾病，CFTR是一种参与多个器官(包括肺)中的盐和液体运输的蛋白激酶A激活的上皮阴离子通道。大多数CF突变或者减少细胞表面的CFTR通道的数量(例如合成或加工突变)或者损害通道功能(例如门控或电导突变)或者两者。
PCT公开号WO 2011/113894描述了恢复或增强突变型和/或野生型CFTR的功能的化合物，用于治疗囊性纤维化、原发性纤毛运动障碍、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病、哮喘和其他CFTR相关疾病。其中描述的化合物包括(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺(WO 2011/113894的实例5)。
WO 2011/113894中描述的制备(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺的合成长，使用昂贵的起始材料和有毒的试剂。方案1和2概述了用于制备(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺的来自WO 2011/113894的合成。
方案1
在方案1中，经由布赫瓦尔德-哈特维希(Buchwald-Hartwig)偶联反应制备中间体3-氨基-5-(三氟甲基)吡啶甲酸乙酯(B4)，该偶联反应需要使用昂贵的起始材料(B1)和必须在终产物中控制的昂贵的钯催化剂。此外，B4向B5的转化需要使用NBS，一种必须在API中控制的诱变试剂。
方案2
此外，如方案2所示，通过添加2,5-己二酮(一种众所周知的神经毒素)完成B5向B8的转化。将B8中的吡咯转化为胺B9使用羟胺，其是一种诱变且热不稳定的化合物，大量使用是危险的。WO 2011/113894中描述的整个方法需要许多保护基团操作，这导致低原子经济性并且造成大量浪费。因此，需要用于制备(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺的改进的合成方法。
发明内容
本发明涉及具有式(I)的化合物及其在用于制备(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺的改进的方法中作为中间体的用途，使得在不使用昂贵的起始材料、冗长的保护基团操作和有毒且不安全的材料的情况下制备(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺。
具体实施方式
实施例1提供了根据式(I)的化合物或其盐：
其中
R1是C1-10烷基、C2-10烯基或C2-10炔基；
R2是H、C1-10烷基或苄基；并且
R3是溴或碘。
实施例2是根据实施例1所述的化合物，其中R1是C1-10烷基。
实施例3是根据实施例2所述的化合物，其中R1是C1-6烷基。
实施例4是根据实施例3所述的化合物，其中R2是C1-10烷基。
实施例5是根据实施例1-4中任一项所述的化合物，其中R2是C1-6烷基。
实施例6是根据实施例1-5中任一项所述的化合物，其中R2是C1-3烷基。
实施例7是根据实施例1-6中任一项所述的化合物，其中R2是甲基。
实施例8是根据实施例1或2所述的化合物，其中R2是H。
实施例9是根据实施例1-7中任一项所述的化合物，其中R3是溴。
实施例10是化合物3-溴-6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶甲酸或其盐。
实施例11是化合物3-溴-6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶甲酸甲酯或其盐。
实施例12是用于制备具有式(I)的化合物或其盐的方法：
该方法包括使具有式(II)的化合物或其盐
与TMPMgCl.LiCl、TMPLi、二环己胺-MgCl.LiCl或二环己胺-Li和反应性亲电子试剂反应，以获得具有式(I)的化合物或其盐，
其中
R1是C1-10烷基、C2-10烯基或C2-10炔基；
R2是H、C1-10烷基或苄基；并且
R3是溴、氯或碘。
实施例13是根据实施例12所述的方法，其中使具有式(II)的化合物与TMPMgCl.LiCl和反应性亲电子试剂反应，以获得具有式(I)的化合物。
实施例14是根据实施例12或13所述的方法，其中反应性亲电子试剂是CO2、CO(O-C1-10烷基)2或氯甲酸酯。
实施例15是根据实施例14所述的方法，其中反应性亲电子试剂是CO2、CO(O-C1-10烷基)2、Cl-COO-C1-10烷基或Cl-COOCH2-苯基。
实施例16是根据实施例15所述的方法，其中反应性亲电子试剂是CO2或CO(O-C1-10烷基)2。
实施例17是根据实施例16所述的方法，其中反应性亲电子试剂是CO(OCH3)2。
实施例18是根据实施例16所述的方法，其中反应性亲电子试剂是CO2。
实施例19是根据实施例18所述的方法，其中将TMEDA、DMPU、HMPA或DMEA添加到该方法中。
实施例20是根据实施例12-19中任一项所述的方法，其中基于具有式(II)的化合物的量，TMPMgCl.LiCl的量是约1摩尔当量至约5摩尔当量。
实施例21是根据实施例12-20中任一项所述的方法，其中该方法在非质子溶剂的存在下进行。
实施例22是根据实施例17或18所述的方法，其中溶剂是THF、甲苯或甲基-THF或其混合物。
实施例23是根据实施例12-22中任一项所述的方法，其中该方法在约-50℃与约50℃之间的温度下进行。
实施例24是根据实施例12-23中任一项所述的方法，其中R1是C1-6烷基，并且R2是H或C1-6烷基。
实施例25是根据实施例12-24中任一项所述的方法，其中R1是甲基，并且R3是溴。
实施例26是根据实施例12所述的方法，其中R1是甲基，R2是H或甲基，并且R3是溴。
实施例27是用于制备根据式(VII)的化合物或其盐的方法，
该方法包括
(a)使具有式(III)的化合物或其盐与TMPMgCl.LiCl和CO2反应
以获得具有式(IV)的化合物或其盐
(b)在乌尔曼(Ullmann)胺化条件下，将具有式(IV)的化合物或其盐转化为具有式(V)的化合物
以及
(c)使具有式(V)的化合物或其盐与具有式(VI)的化合物或其盐反应
以获得具有式(VII)的化合物或其盐，以及
(d)任选地将具有式(VII)的化合物转化为其药学上可接受的盐。
实施例28是根据实施例27所述的方法，其中基于具有式(III)的化合物的量，TMPMgCl.LiCl的量是约1摩尔当量至约5摩尔当量。
实施例29是根据实施例28所述的方法，其中基于具有式(III)的化合物的量，TMPMgCl.LiCl的量是约1摩尔当量至约2摩尔当量。
实施例30是根据实施例29所述的方法，其中将TMEDA、DMPU、HMPA或DMEA添加到该方法的步骤(a)中。
实施例31是根据实施例30所述的方法，其中步骤(a)在约-50℃与约50℃之间的温度下进行。
实施例32是根据实施例31所述的方法，其中步骤(a)在约-50℃与约-10℃之间的温度下进行。
实施例33是根据实施例27至32中任一项所述的方法，其中步骤(a)在非质子溶剂的存在下进行。
实施例34是根据实施例33所述的方法，其中溶剂是THF、甲苯或甲基-THF或其混合物。
实施例35是根据实施例34所述的方法，其中溶剂是THF或甲苯。
实施例36是根据实施例27-35中任一项所述的方法，其中将铜催化剂和氨水添加到步骤(b)中。
实施例37是根据实施例27-36中任一项所述的方法，其中将铜催化剂和氨水添加到步骤(b)中，然后加热至约100℃的温度。
实施例38是根据实施例27-37中任一项所述的方法，其中将HATU和二异丙基乙胺添加到步骤(c)中。
实施例39是用于制备根据式(VII)的化合物或其盐的方法，
该方法包括
(a)使具有式(III)的化合物或其盐与TMPMgCl.LiCl和CO(OCH3)2反应
以获得具有式(VIII)的化合物或其盐
(b)将具有式(VIII)的化合物或其盐转化为具有式(IV)的化合物或其盐
以及
(c)在乌尔曼胺化条件下，将具有式(IV)的化合物或其盐转化为具有式(V)的化合物或其盐
以及
(d)使具有式(V)的化合物或其盐与具有式(VI)的化合物或其盐反应
以获得具有式(VII)的化合物或其盐，以及
(e)任选地将具有式(VII)的化合物转化为其药学上可接受的盐。
实施例40是根据实施例39所述的方法，其中基于具有式(III)的化合物的量，TMPMgCl.LiCl的量是约1摩尔当量至约5摩尔当量。
实施例41是根据实施例40所述的方法，其中基于具有式(III)的化合物的量，TMPMgCl.LiCl的量是约1摩尔当量至约2摩尔当量。
实施例42是根据实施例41所述的方法，其中步骤(a)在约-50℃与约50℃之间的温度下进行。
实施例43是根据实施例42所述的方法，其中步骤(a)在约0℃与约50℃之间的温度下进行。
实施例44是根据实施例39至43中任一项所述的方法，其中步骤(a)在非质子溶剂的存在下进行。
实施例45是根据实施例44所述的方法，其中溶剂是THF、甲苯或甲基-THF或其混合物。
实施例46是根据实施例45所述的方法，其中溶剂是THF或甲苯。
实施例47是根据实施例39-46中任一项所述的方法，其中将铜催化剂和氨水添加到步骤(b)中。
实施例48是根据实施例39-47中任一项所述的方法，其中将铜催化剂和氨水添加到步骤(b)中，然后加热至约100℃的温度。
实施例49是根据实施例39-48中任一项所述的方法，其中将HATU和二异丙基乙胺添加到步骤(c)中。
实施例50是用于制备根据式(VII)的化合物或其盐的方法，
该方法包括
(a)使具有式(III)的化合物或其盐与TMPMgCl.LiCl和反应性亲电子试剂反应
以获得具有式(X)的化合物或其盐
其中R2是C1-10烷基或苄基
(b)使具有式(X)的化合物或其盐与具有式(VI)的化合物或其盐反应
以获得具有式(IX)的化合物或其盐
(c)将具有式(IX)的化合物转化为具有式(VII)的化合物或其盐，以及
(d)任选地将具有式(VII)的化合物转化为其药学上可接受的盐。
实施例51是根据实施例50所述的方法，其中反应性亲电子试剂是CO(O-C1-10烷基)2或氯甲酸酯。
实施例52是根据实施例51所述的方法，其中反应性亲电子试剂是CO(O-C1-10烷基)2、Cl-COO-C1-10烷基或Cl-COOCH2-苯基。
实施例53是根据实施例52所述的方法，其中反应性亲电子试剂是CO(O-C1-10烷基)2。
实施例54是根据实施例53所述的方法，其中反应性亲电子试剂是CO(O-C1-3烷基)2。
实施例55是根据实施例50-54中任一项所述的方法，其中基于具有式(III)的化合物的量，TMPMgCl.LiCl的量是约1摩尔当量至约5摩尔当量。
实施例56是根据实施例55所述的方法，其中基于具有式(III)的化合物的量，TMPMgCl.LiCl的量是约1摩尔当量至约2摩尔当量。
实施例57是根据实施例50至56中任一项所述的方法，其中步骤(a)在非质子溶剂的存在下进行。
实施例58是根据实施例57所述的方法，其中溶剂是THF、甲苯或甲基-THF或其混合物。
实施例59是根据实施例58所述的方法，其中溶剂是THF或甲苯。
实施例60是根据实施例50-59中任一项所述的方法，其中步骤(a)在约-50℃与约50℃之间的温度下进行。
实施例61是根据实施例60所述的方法，其中步骤(a)在约0℃与约50℃之间的温度下进行。
实施例62是根据实施例50-61中任一项所述的方法，其中将2,3,4,6,7,8-六氢-1H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶(TBD)添加到步骤(b)中。
实施例63是根据实施例50-62中任一项所述的方法，其中将铜催化剂和氨水添加到步骤(c)中。
实施例64是化合物(S)-3-溴-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺或其盐。
出于解释本发明说明书中使用的术语的目的，以下定义适用。如本文所用的所有其他术语应根据其对于本领域普通技术人员的日常含义来解释。
如本文所用，术语“烷基”是指具有指定碳原子数的完全饱和的支链或非支链烃链。例如，C1-10烷基是指具有从1至10个碳原子的烷基基团。烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基、正十三烷基、9-甲基十七烷基等。
如本文所用，术语“烯基”是指在链内具有指定碳原子数和一个或多个碳-碳双键的不饱和支链或非支链烃链。例如，C2-10烯基是指在链内具有2至10个碳原子与一个或多个碳-碳双键的烯基基团。在某些实施例中，烯基基团在链内具有一个碳-碳双键。在其他实施例中，烯基基团在链内具有多于一个碳-碳双键。烯基的代表性实例包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等。烯基的其他实例包括但不限于：Z-十八碳-9-烯基、Z-十一碳-7-烯基、Z-十七碳-8-烯基、(9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯基、(8Z,11Z)-十七碳-8,11-二烯基、(8Z,11Z,14Z)-十七碳-8,11,14-三烯基等。
如本文所用，术语“炔基”是指具有指定碳原子数和一个或多个碳-碳三键的不饱和支链或非支链烃链。例如，C2-10炔基是指在链内具有从2至10个碳原子与一个或多个碳-碳三键的炔基基团。在某些实施例中，炔基基团在链内具有一个碳-碳三键。在其他实施例中，炔基基团在链内具有多于一个碳-碳三键。炔基的代表性实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、炔丙基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。
如本文所用，术语“非质子溶剂”是指不含能够氢键键合的氢原子的任何溶剂。非质子溶剂的实例包括但不限于DMSO、DMF、甲苯和THF。
如本文所用，术语“铜催化剂”是指Cu(I)或Cu(II)盐或其络合物。实例包括但不限于CuSO4、CuSO4.5H2O、Cu2Br、Cu2O和硫酸四胺铜(II)。
如本文所用，术语“反应性亲电子试剂”是指可以与金属化中间体II反应的亲电子化合物。实例包括但不限于CO2、CO(OCH3)2和ClCO(OCH2CH3)。
如本文所用，术语“盐(salt或salts)”是指本发明化合物的酸加成盐或碱加成盐。“盐”特别包括“药学上可接受的盐”。术语“药学上可接受的盐”是指保留本发明化合物的生物有效性和特性，并且通常不是生物学上或其他方面不需要的盐。在许多情况下，由于氨基和/或羧基基团或与其类似的基团的存在，本发明的化合物能够形成酸盐和/或碱盐。
可以用无机酸和有机酸形成药学上可接受的酸加成盐。
可以衍生出盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
可以衍生出盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。
可以用无机碱和有机碱形成药学上可接受的碱加成盐。
可以衍生出盐的无机碱包括例如铵盐和来自元素周期表第I至XII列的金属。在某些实施例中，盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别合适的盐包括铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。
可以衍生出盐的有机碱包括例如伯胺、仲胺和叔胺；取代的胺(包括天然存在的取代的胺)；环胺；碱性离子交换树脂等。某些有机胺包括异丙胺、苄星、胆碱盐、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三醇。
在另一个方面，本发明提供了呈以下形式的本发明的化合物：乙酸盐、抗坏血酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、癸酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐(chlortheophyllonate)、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、乙醇酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八烷酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三苯乙酸盐(trifenatate)、三氟乙酸盐或昔萘酸盐形式。
本发明的化合物可以通过下面给出的一般方案制备。
方案3
在方案3中，具有式(I)的化合物经由具有式(II)的化合物的区域选择性邻位金属化来制备。在步骤(a)中，在约-50℃与约50℃之间的温度下，在非质子溶剂(如DMSO、DMF、甲苯或THF)的存在下，用约1至约5摩尔当量的TMPMgCl.LiCl、TMPLi、二环己胺-MgCl.LiCl或二环己胺-Li处理具有式(II)的化合物，以原位形成金属化的II。任选地，将具有式(II)的化合物的量的约1至约5摩尔当量(优选约1至约3摩尔当量)的量的TMEDA、DMPU、HMPA或DMEA添加到该方法中。在步骤(b)中，添加反应性亲电子试剂(如CO2、CO(OCH3)2或ClCO(OCH2CH3))，并且可以通过萃取分离终产物。任选地，反应性亲电子试剂(如CO(OCH3)2)可以已经与化合物(II)一起存在并且与天然的金属化的II原位反应。
具有式(I)的化合物可以在如下面给出的方案4和5所示的(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺(VII)的合成中用于中间体。
方案4
在方案4中，通过步骤(a)产生(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺(VII)，其中通过在惰性(无氧)条件(N2)下，在1-10巴的高压釜中，在约50℃和约150℃(优选约80℃至110℃)的温度下，在催化量(例如≤0.1摩尔当量)的铜的存在下，用氨水处理甲基吡啶溴来完成甲基吡啶溴向伯胺的转化。通过使用标准酰胺键形成条件(如HATU和胡宁氏碱(Hunig’s Base))使甲基吡啶胺与(S)-3-氨基-1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-醇反应来完成最终的吡啶甲酰胺(VII)的形成。
方案5
在方案5中，通过步骤(a)产生(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺(VII)，其中在约-50℃与约50℃之间的温度下，在非质子溶剂(如DMSO、DMF、甲苯或THF)的存在下，用碳酸二甲酯和约1至约5摩尔当量的TMPMgCl.LiCl处理甲基吡啶衍生物(III)，以形成VIII。然后在2,3,4,6,7,8-六氢-1H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶和手性胺的存在下，通过原位氨解偶联序列将VIII转化为酰胺前体IX。在步骤(c)中，通过在催化量(例如≤0.1摩尔当量)的铜存在下用氨水处理IX的溴来产生终产物。
如方案3-5中所证明的，具有式(I)的化合物在(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺(VII)的合成中是有用的中间体。这些中间体的使用改进了制备(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺(VII)的方法，因为消除了保护基团的使用和操作。此外，与WO2011/113894中的方法不同，本发明的方法使用具有最小毒性的热力学稳定的试剂。该方法短，原子经济性高，并且避免了大量浪费。
所使用的缩写是本领域常规的缩写或以下缩写：
缩写：
API 活性药物成分
aq 水性
br 宽峰
d 双峰
DMEA 二甲基乙醇胺
DMF 二甲基甲酰胺
DMPU 1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮
DMSO 二甲亚砜
h 小时
HATU 1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物
六氟磷酸盐、N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亚
甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐N-氧化物
HMPA 六甲基磷酰胺
HPLC 高压液相色谱法
HRMS 高分辨质谱法
kg 千克
LCMS 液相色谱和质谱法
MS 质谱法
m 多重峰
mg 毫克
min 分钟
ml 毫升
mmol 毫摩尔
m/z 质荷比
NMR 核磁共振
ppm 百万分率
s 单峰
t 三重峰
TBME 甲基叔丁基醚
THF 四氢呋喃
TMPLi 2,2,6,6-四甲基-哌啶基锂
实例1：3-溴-6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶甲酸
一般合成方案：
将5-溴-2-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶(III)(1.4kg，5.47mol)、四甲基乙二胺(TMEDA)(1.75kg，15mol)和四氢呋喃(THF)(10kg)装入干燥且惰性的反应器中。在-25℃下，缓慢添加2,2,6,6-四甲基-哌啶基氯化镁氯化锂络合物的1M THF/甲苯溶液(TMPMgCl.LiCl)(14.5kg，15mol)。将反应混合物搅拌30min后，小心地将CO2气体鼓入反应器中，使得放热反应的温度不超过-20℃。然后将反应混合物在叔丁基甲基醚(TBME)和5％水性H2SO4(50kg)的混合物上淬灭。分离两相混合物，并且用2M NaOH溶液萃取有机相。将水相用5％水性H2SO4酸化至pH 1-2并用TBME萃取。蒸馏溶剂变为环己烷后，将产物从环己烷中结晶，以得到1.1kg 3-溴-6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶甲酸(65％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.24(d,J＝0.7Hz,1H),4.12(s,3H)
13C NMR(101MHz,DMSO-d6):δppm 54.84,106.37,114(m),117.6/120.3/123.0/125.7(m),141.74,152.43,158.63,165.63
HRMS:C8H4BrF3NO3的[M-H]-预期值297.9405；C8H4BrF3NO3的实测值297.9337
实例2：3-溴-6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶甲酸甲酯
一般方案：
将5-溴-2-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶(III)(5.0g，19.53mmol)添加到100ml反应器中，然后添加甲苯(20ml)和碳酸二甲酯(17.59g，195.30mmol)。在20℃下，在45分钟内向搅拌溶液中缓慢添加作为1M THF/甲苯溶液的2,2,6,6-四甲基-哌啶基氯化镁氯化锂络合物(27.34ml，27.34mmol)。取出样品并在乙酸中稀释用于HPLC分析，以便确认II完全转化为甲酯。在同一容器内，将5％水性H2SO4(36ml)缓慢添加到反应混合物中，直至获得低于2的pH(小心，放热)。分离两相混合物，并且用甲苯(10ml)反萃取下层水相。
为了分离甲酯，将有机相合并并通过旋转蒸发浓缩，以得到残余物，将其在反相二氧化硅上进行色谱分离，以得到终产物：3-溴-6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶甲酸甲酯，为黄色固体，5.3g，86％产率。任选地将固体从甲醇和水中重结晶，以进一步提高纯度。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.08(br s,1H),4.07(s,3H),4.02(s,3H)
13C NMR(CDCl3):δppm 164.76,159.22,149.90,141.49,122.83,120.12,116.12,108.05,54.93,53.09
HRMS:C9H8BrF3NO3的MH+预期值313.9561；C9H8BrF3NO3的实测值313.9634
HPLC条件：
HPLC：柱：Agilent Zorbax SB-C18(150mm x 3.0mm，粒径3.5um)
洗脱液A：水/TFA＝1000/1(v/v)
洗脱液B：乙腈/TFA＝1000/1(v/v)
波长：230nm
流速：0.8ml/min
梯度：洗脱液B：经9min 45％至90％
保留时间3-溴-6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶甲酸酯：5.80min
3-溴-6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶甲酸的替代合成：
实例1的分离
为了在不分离VII的情况下进行实例1，在H2SO4淬灭后如下从合并的甲苯相继续进行后处理：
向合并的有机相中缓慢添加50％水性氢氧化钠(30ml)，直至获得高于10的pH。将反应混合物加热至35℃，并且15min后，添加水(30ml)，然后在取样前再搅拌30min，以确保通过HPLC测得的甲酯完全水解成实例1。添加水(130ml)，然后添加TBME(60ml)，并且分离各相。小心地向水相中添加浓H2SO4(30g)，直至获得低于2.5的pH(注意，放热，并且释放CO2引起起泡)。添加TBME(100ml)，并且分离各相。有机相含有C2，并且可以通过旋转蒸发而蒸发至干燥以确认产率，5.4g C2，92％产率。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.24(d,J＝0.7Hz,1H),4.12(s,3H)
13C NMR(101MHz,DMSO-d6):δppm 54.84,106.37,114(m),117.6/120.3/123.0/125.7(m),141.74,152.43,158.63,165.63
HRMS:C8H4BrF3NO3的M-H-预期值297.9405；C8H4BrF3NO3的实测值297.9333
关于HPLC方法的详情，参见上文。保留时间C2：2.94min
3-溴-6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶甲酸乙酯的替代合成：
将5-溴-2-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶(III)(0.5g，1.95mmol)添加到反应器中，然后添加THF(2ml)，并且将溶液冷却至0℃。向混合物中添加作为1M THF/甲苯溶液的2,2,6,6-四甲基-哌啶基氯化镁氯化锂络合物(4.88ml，3.91mmol)，并且将混合物在0℃下搅拌15分钟。然后将等分试样的溶液(50ul)添加到含有碳酸二乙酯(20ul，19.5mmol)的反应器中。从金属化的II中取出第二份等分试样(50ul)，并且添加到含有氯甲酸乙酯(14ul，19.5mmol)的反应器中。2分钟后，用乙腈/HCl(1M)的1:1混合物淬灭两个反应器。根据上述HPLC方法，与碳酸二乙酯反应得到56A％的3-溴-6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶甲酸乙酯，并且与氯甲酸乙酯反应得到68A％的3-溴-6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶甲酸乙酯产物。
实例3：(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺的合成
步骤1：将3-溴-6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶甲酸(1.3kg，4.33mol)和硫酸铜(II)五水合物(0.108kg，0.433mol)装入惰性高压釜中，然后添加25％氨水(12kg)。将混合物搅拌并加热至100℃，由此产生7巴的压力。将溶液搅拌2h，然后冷却至5℃。冷却后给料硫酸(8M)，使得保持5℃至30℃的温度范围，直至达到约5的pH。添加乙酸异丙酯，并且将pH进一步调节至1-2。分离各相，并且通过局部蒸馏共沸地干燥有机相。添加正庚烷，并且将混合物在20℃下搅拌15h，在此期间产物结晶出来。过滤并干燥后，获得呈黄色固体的3-氨基-6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶甲酸(0.92kg，90％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 7.70(s,1H),3.89(s,3H)
13C NMR(101MHz,DMSO-d6):δppm 53.59,116.76m,123.27,126.36-117.40m,128.04,142.56,148.65,167.62
步骤2：将3-氨基-6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶甲酸(20g，84.7mmol)和HATU(38.6g，101.6mmol)装入反应器中，然后装入(S)-3-氨基-1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-醇的乙酸异丙酯溶液(7％，188g，93mmol)。将溶液在室温下搅拌，添加二异丙基乙胺(21.9g，169mmol)，并且在25℃下继续搅拌至少16h。然后在15min内滴加水(250ml)，保持温度低于25℃。分离水相，并且用5％水性HCl、5％碳酸钾溶液和水萃取有机相。将有机层浓缩至约60％溶液。在50℃下，添加正庚烷(41g)，并且将溶液通过线性渐变冷却至5℃，同时添加更多正庚烷(131g)。将沉淀物滤出并在50℃下干燥，得到黄色至米色产物(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺(21.1g，69％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 8.30(m,1H),7.68(s,1H),6.69(s,2H),6.29(s,1H),3.93(s,3H),3.7-3.4(m,2H),1.26(s,3H)
13C NMR(101MHz,DMSO-d6):δppm 18.92,42.15,53.52,72.40,115.5-116.5m,118-126m,122-130.7m,124.82,128.3m,140.95,148.49,166.27
实例4：用于合成3-氨基-6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶甲酸(V)的HCl盐的缩短方法
在室温下将1当量*的(III)和6当量的碳酸二甲酯(DMC)溶解在3.5份**的甲苯中。在15℃-25℃下在大约1h内向此溶液中添加1.5当量的TMPMgCl.LiCl的THF溶液。添加叔丁基甲基醚(MTBE，5.9份)，并且将混合物在25℃-40℃下在7.3份的10％硫酸中淬灭。弃去水相，并且向有机相中添加6.2份的30％氢氧化钠溶液。将混合物在40℃下充分搅拌1-2h。在(VIII)成功转化为(IV)后，添加2.5份的水以溶解部分沉淀的碳酸钠。弃去水相，并且将有机相冷却至20℃并用4.8份的25％氨水萃取。将水相转移到高压釜中，并且添加0.0979份(10mol％)的硫酸铜五水合物。通过压力法使高压釜充分惰性化并加热至100℃，同时压力升高至大约8巴绝对压力。在(IV)成功转化为(V)后，将绿色溶液添加到3.7份的MTBE和6.8份的50％硫酸的混合物中，得到pH 1-2的两相溶液。分离水相，并且将有机相洗涤两次，每次用2.5份的水。0过在JT 50℃/400毫巴下蒸馏来干燥有机相，同时添加/更换3.7份的MTBE。在溶剂水平或超过溶剂水平下，在0℃-5℃下向干燥的有机溶液中给料0.41份的HCl气体。将悬浮液搅拌大约1h，然后过滤并用48份的TBME洗涤。将产物在40℃/20毫巴下干燥大约12h。(来自(III)的产率：72％，略微米色的固体)。
*当量是基于起始材料(III)的摩尔量＝1当量
**份＝重量/重量(III)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 7.70(s,1H),3.89(s,3H)
13C NMR(101MHz,DMSO-d6):δppm 53.59,116.76m,123.27,126.36-117.40m,128.04,142.56,148.65,167.62
实例5：(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺的替代合成
步骤1：将(VIII)(1.0g)、作为扁桃酸盐的(S)-3-氨基-1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-醇(1.128g，1.2当量)和2,3,4,6,7,8-六氢-1H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶(TBD，0.588g，1.3当量)作为固体添加到预先干燥的烧瓶中。向其中添加无水THF(10ml)，并且将混浊溶液加热至55℃。在2.5h时的取样和纯度分析测定证实了在添加水(10ml)并分离各相后的88A％产物。将有机相蒸馏成浓缩的混合物，然后添加甲苯(20ml)。将有机层用10％水性柠檬酸(10ml)萃取，然后用1M水性NaOH连续萃取三次。然后将有机相用硫酸镁干燥并蒸发至干燥，以得到1.196g呈白色固体的(S)-3-溴-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺(IX)(95A％，88％产率)。
1H NMR,CDCl3:δppm 8.08(s,1H),7.83(br s,1H),3.99(s,3H),3.78-3.60(m,2H),3.51(br s,1H),1.36(s,3H)
19F NMR,CDCl3:δppm-64.28,-81.44
13C DEPT135,CDCl3:δppm 144.20(CH),54.70(CH3),44.26(CH2),19.71(CH3)
HRMS:C12H12BrF6N2O3的MH+预期值424.9857；C12H12BrF6N2O3的实测值424.9931
HPLC(上述方法)：保留时间＝4.94min
步骤2：在玻璃微波小瓶内，将IX(79mg，0.186mmol)与硫酸铜(II)五水合物(4.6mg，0.019mmol)、甲醇(0.6ml)和23％氢氧化铵水溶液(559ul)合并。将顶部空间用氮气惰性化，然后将小瓶密封并置于微波装置中，加热至105℃持续7.5h。将乙酸异丙酯(5ml)添加到深绿色反应混合物中，并且通过旋转蒸发产生溶剂转换。现在向水和乙酸异丙酯中的混合物中添加8M H2SO4(5ml)，混合各相，然后分离。将水相用乙酸异丙酯进一步萃取，并且将合并的有机相用水性NaCl(5ml)洗涤。将有机相经MgSO4干燥并蒸发，以得到黄色残余物，66mg。
将一部分残余物(16mg)重新溶解在庚烷/乙酸乙酯中，并且进行combiflash纯化(正庚烷/乙酸乙酯梯度，在20％乙酸乙酯下洗脱)，提供蒸发后呈含有痕量残余溶剂的纯度为91A％的残余物的(S)-3-氨基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺(VII)(17mg，通过1H NMR校正为13mg，80％反算产率)。
1H NMR,CDCl3:δppm 8.11(br s,1H),7.37(s,1H),3.97(s,3H),3.76-3.72(d,2H,J＝6.3Hz),1.42(s,3H)
13C NMR,CDCl3:δppm 168.86,150.55,140.21,128.63,127.26,125.35,124.42,123.39,120.68,118.60,74.16,53.73,44.39,19.55
ESI-MS:预期质量361.2。ELS检测器，100A％，MH+362.1，M-360.1
HPLC(上述方法)：保留时间＝4.39min。

Claims (21)

1.一种根据式(I)的化合物或其盐：
其中
R1是C1-10烷基、C2-10烯基或C2-10炔基；
R2是H、C1-10烷基或苄基；并且
R3是溴或碘。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是C1-10烷基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R2是C1-10烷基。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R2是C1-3烷基。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中R2是甲基。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中R2是H。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R3是溴。
8.化合物3-溴-6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶甲酸或其盐。
9.化合物3-溴-6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶甲酸甲酯或其盐。
10.一种用于制备具有式(I)的化合物或其盐的方法：
该方法包括使具有式(II)的化合物或其盐
与TMPMgCl.LiCl、TMPLi、二环己胺-MgCl.LiCl或二环己胺-Li和反应性亲电子试剂反应，以获得具有式(I)的化合物或其盐，
其中
R1是C1-10烷基、C2-10烯基或C2-10炔基；
R2是H、C1-10烷基或苄基；并且
R3是溴、氯或碘。
11.根据权利要求10所述的方法，其中使具有式(II)的化合物与TMPMgCl.LiCl和反应性亲电子试剂反应，以获得具有式(I)的化合物。
12.根据权利要求11所述的方法，其中该反应性亲电子试剂是CO2、CO(O-C1-10烷基)2、Cl-COO-C1-10烷基或Cl-COOCH2-苯基。
13.根据权利要求12所述的方法，其中该反应性亲电子试剂是CO2或CO(O-C1-10烷基)2。
14.根据权利要求10-13中任一项所述的方法，其中基于具有式(II)的化合物的量，TMPMgCl.LiCl的量是约1摩尔当量至约5摩尔当量。
15.根据实施例10-14中任一项所述的方法，其中该方法在非质子溶剂的存在下进行。
16.根据实施例10-15中任一项所述的方法，其中该方法在约-50℃与约50℃之间的温度下进行。
17.根据实施例10所述的方法，其中R1是甲基，R2是H或甲基，并且R3是溴。
18.一种用于制备根据式(VII)的化合物或其盐的方法，
该方法包括
(a)使具有式(III)的化合物或其盐与TMPMgCl.LiCl和CO2反应
以获得具有式(IV)的化合物或其盐
(b)在乌尔曼胺化条件下，将具有式(IV)的化合物或其盐转化为具有式(V)的化合物或其盐
以及
(c)使具有式(V)的化合物或其盐与具有式(VI)的化合物或其盐反应
以获得具有式(VII)的化合物或其盐，以及
(d)任选地将具有式(VII)的化合物转化为其药学上可接受的盐。
19.一种用于制备根据式(VII)的化合物或其盐的方法，
该方法包括
(a)使具有式(III)的化合物或其盐与TMPMgCl.LiCl和CO(OCH3)2反应
以获得具有式(VIII)的化合物或其盐
(b)将具有式(VIII)的化合物或其盐转化为具有式(IV)的化合物或其盐
以及
(c)在乌尔曼胺化条件下，将具有式(IV)的化合物或其盐转化为具有式(V)的化合物或其盐
以及
(d)使具有式(V)的化合物或其盐与具有式(VI)的化合物或其盐反应
以获得具有式(VII)的化合物或其盐，以及
(e)任选地将具有式(VII)的化合物转化为其药学上可接受的盐。
20.一种用于制备根据式(VII)的化合物或其盐的方法，
该方法包括
(a)使具有式(III)的化合物或其盐与TMPMgCl.LiCl和反应性亲电子试剂反应
以获得具有式(X)的化合物或其盐
其中R2是C1-10烷基或苄基
(b)使具有式(X)的化合物或其盐与具有式(VI)的化合物或其盐反应
以获得具有式(IX)的化合物或其盐
(c)将具有式(IX)的化合物或其盐转化为具有式(VII)的化合物或其盐，以及
(d)任选地将具有式(VII)的化合物转化为其药学上可接受的盐。
21.一种化合物(S)-3-溴-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺或其盐。
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