CN104011034B - 用于生产1-[2-(2,4-二甲基-苯基硫烷基)-苯基]-哌嗪的方法 - Google Patents
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Abstract
披露了一种用于生产1‑[2‑(2,4‑二甲基‑苯基硫烷基)‑苯基]‑哌嗪及其药学上可接受的盐的方法，该方法包括使具有化学式II、III、IV的化合物在Pd催化下并且在膦配体的存在下发生反应以给出化合物I。
Description
发明领域
本发明涉及一种用于生产化合物1-[2-(2,4-二甲基-苯基硫烷基)-苯基]-哌嗪及其药学上可接受的盐的方法。
发明背景
国际专利申请WO 03/029232和WO 2007/144005披露了化合物1-[2-(2,4-二甲基-苯基硫烷基)-苯基]-哌嗪，包括不同生产路径。在本文件的其余部分，将1-[2-(2,4-二甲基-苯基硫烷基)-苯基]-哌嗪及其药学上可接受的盐称为化合物I或化合物I XX（当需要提及XX盐时）。
化合物I是5-HT3、5-HT7和5-HT1D受体的一种拮抗剂，是5-HT1A受体的一种激动剂并且是5-HT1B受体的一种部分激动剂并且是一种血清素转运蛋白抑制剂。另外，已经证明化合物I在脑的特定区域中增强神经递质血清素、去甲肾上腺素、多巴胺、乙酰胆碱以及组胺的水平。所有这些活性被认为是临床相关的并且潜在地参与该化合物的作用机制[J.Med.Chem.（《药物化学杂志》），54, 3206-3221, 2011；Eur. Neuropshycopharmacol.（《欧洲神经心理药理学》），18（增刊4），S321, 2008；《欧洲神经心理药理学》，21（增刊4），S407-408, 2011；Int. J. Psychiatry Clin Pract.（《精神病学与临床实践国际杂志》）5,47, 2012]。
在临床试验中已表明,化合物I是一种用于抑郁的安全且有效的治疗。一篇阿尔瓦雷斯（Alvares）等人撰写的论文报道了一项概念验证研究的结果，该研究在患有重度抑郁症（MDD）的患者中评估该化合物的疗效和容忍度，该论文通过《神经心理药理学国际杂志》（Int. J. Neuropsychopharm.）2011年7月18日是在线可用的。来自这一在每组中具有大约100位患者的为时六周、随机的、安慰剂控制的研究的结果显示，化合物I与安慰剂在治疗患有MDD的患者的抑郁和焦虑症状中区别显著。还报道了，在临床实验室结果、生命体征、体重或ECG参数中未见到临床上相关的变化。来自一长期研究的结果还显示，化合物I可有效预防患有MDD的患者的复发[Eur. Neuropsychopharmacol.（《欧洲神经心理药理学》）21（增刊3），S396-397, 2011]。
WO 2007/144005披露了一种生产方法，其中将化合物
。
在一种碱以及一种由钯源和膦配体组成的钯催化剂的存在下混合。如在US 5,573,460中所披露，钯催化剂催化C-N键的形成。在上面的方法中，可以在这些氮的其中之一处任选地对哌嗪进行保护。这一方法以高产率和相对高纯度给出了所希望的化合物。然而，形成了必须随后除去的杂质。除去像化合物I一样包含仲胺（即哌嗪部分）的杂质是特别困难的。此类化合物趋于具有相似的溶解度特性（例如包括pH依赖性溶解度特性），并且因此难以使用利用溶解度差异的方法（例如结晶）来与化合物I分开。WO 2010/094285披露了一种有效除去此类杂质的纯化方法，例如当在哌嗪基团中的两个碳都形成C-N键时形成的1-[2-(2,4-二甲基-苯基硫烷基)-苯基]-4-(2-哌嗪-1-基-苯基)-哌嗪。该纯化方法包括使化合物I、HBr的异丙醇溶剂化物沉淀。
本发明提供了一种消除或减少上面提及的难于除去的杂质的新的生产路径。
发明概述
本发明人已经发现，在一种碱和一种钯催化剂的存在下1-卤素-2,4-二甲基-苯基、2-卤素-苯硫酚与一种任选被保护的哌嗪之间的反应提供了一种具有高产率和纯度的反应，并且其中杂质减少或消除。因此，在一个实施例中，本发明涉及一种用于生产
或其药学上可接受的盐（化合物I）的方法，所述方法包括使一种具有化学式II的化合物
其中X代表Br或I，与一种具有化学式III的化合物
其中Y代表Cl或Br并且R’代表氢或一种金属离子，和一种具有化学式IV的化合物
其中R代表氢或一个保护基团，在一种溶剂、一种碱以及一种由钯源和膦配体组成的钯催化剂的存在下，在50℃与130℃之间的温度下进行反应。
发明详细说明
在一个实施例中，具有化学式II的化合物与具有化学式III的化合物可以在一个第一步中发生反应以制备中间体
。
然后可以将这一中间体分离，随后进一步与一种具有化学式IV的化合物反应以获得化合物I。可替代地，可以在不分离该中间体的情况下进行这一进一步的反应。一锅法合成，即以下的合成路径由于其固有的简单性通常是优选的路径：其中在反应开始时将所有反应物填充至反应器中而无需分离或纯化中间体。在另一方面，在一锅法合成中可能的不希望的副反应的数目也是增加的，相应地副产物增加并且产率损失。对于本方法而言，应该指出的是哌嗪包含两个相同的仲胺，二者都可潜在地参与C-N键的形成。然而，已经发现本生产路径可高效避免此类副反应。具体而言，已经发现本生产方法有效避免或减少了由涉及化合物I中的仲胺的C-N键的形成而形成的杂质的形成。此类杂质的实例包括1-(2,4-二甲基-苯基)-4-[2-(2,4-二甲基-苯基硫烷基)-苯基]-哌嗪。
WO 2010/094285披露了一种可以用来除去当哌嗪部分中的第二个胺也参与C-N键的形成时产生的杂质的纯化方法。将WO 2010/094285中披露的纯化方法应用于一种用于生产化合物I的方法中，其中2,4-二甲基-苯硫酚、1,2-二卤代苯以及被任选取代的哌嗪在一种钯催化剂的存在下发生反应。这一方法首先被披露于WO 2005/144005中。提供于WO2010/094285中的数据似乎表明当第二个胺在这一反应中也参与C-N键形成时形成的杂质（例如1-[2-(2,4-二甲基-苯基硫烷基)-苯基]-4-(2-哌嗪-1-基-苯基)-哌嗪）以0.5%至4.8%的量产生。这与在本申请的实例4中示出的数据一致，其中产生1%的这一杂质。如下所讨论，该钯催化剂也催化C-S键的形成。此外，应该指出的是在本发明的生产方法中，通过两种（或更多种）硫醇化合物（具有化学式III的化合物）的反应产生的杂质并未以任何有意义的量产生。
如在实例中所示，本发明为化合物I提供了一种替代性生产方法，其中经由在第二个哌嗪氮处形成的C-N键产生较少或不产生杂质。同时，与披露于WO 2005/144005中披露的方法相比，总杂质水平也是降低的，并且总产率仍维持在高水平。此外，本发明的生产方法提供了一种更简单的整体方法，因为可以避免用于除去经由在第二个哌嗪氮处形成的C-N键而产生的杂质的纯化步骤（例如，如在WO 2010/094285中所披露）。示于实例1-4中的数据显示当第二个胺参与C-N键形成而产生的杂质（例如杂质A和B）出于所有的实践目的都是不形成的。这有利地与WO 2005/144005的方法的大约1%（如在实例4中所展示）以及在WO2010/094285中报道的甚至更大数目的此类杂质的水平进行比较。还应该指出的是，用本发明的生产方法显著降低杂质的整体水平，即降低约50%，这再次意指如在本发明的生产方法中获得的化合物I的纯度高得多。
具有化学式II的化合物是1-卤素-2,4-二甲基-苯基，其中所述卤素选自Br和I。在一个实施例中，具有化学式II的化合物是1-碘代-2,4-二甲基-苯基。
具有化学式III的化合物是2-卤素-苯硫酚，其中所述卤素选自Cl和Br。在一个实施例中，具有化学式III的化合物是2-溴代-苯硫酚。
具有化学式III的化合物是一种硫醇或对应的硫醇盐。归因于碱性反应条件，这些反应种类是硫醇盐。从职业卫生角度来看，使用一种硫醇盐可以是有益的，例如Li+、Na+、K+或Ca++硫醇盐，以避免与硫醇相关的气味问题。虽然如此，但是在一个实施例中，R’是氢。
典型地以等摩尔量添加具有化学式II和III的化合物，并且还典型地以限制量添加这些化合物。
具有化学式IV的化合物是一种哌嗪化合物。哌嗪具有两个氮，仅有其中之一参与C-N键形成。在一个实施例中，通过使用一种单保护哌嗪避免至第二个氮的键的形成，即其中R是一个保护基团的实施例。许多保护基团在本领域中是已知的，并且有用的实例包括–C(=O)O-W、-C(=O)-W、boc、Bn以及Cbz，并且特别是boc。W代表烷基或芳基；Bn是苄基的缩写；boc是叔丁氧羰基的缩写；并且cbz是苄氧羰基的缩写。如果在这些反应中使用一种受保护的哌嗪，那么在随后的步骤中必须除去该保护基团，典型地是通过添加水性酸进行。已经发现本方法仅产生低水平的经由在第二个哌嗪胺处形成C-N键而产生的杂质。这允许使用未受保护的哌嗪（即R是氢）。使用未受保护的哌嗪允许一种本质上更简单的方法，因为可以避免脱保护步骤。
典型地以1-100当量添加具有化学式IV的化合物，例如1-10当量，典型地是1-3当量。可替代地，可以将哌嗪用作溶剂，即其中哌嗪既是反应物又是溶剂的实施例。
在本发明的方法中使用的溶剂可以选自沸腾温度在反应温度范围（即50℃-130℃）以内的非质子有机溶剂或此类溶剂的混合物。典型地，该溶剂选自甲苯、二甲苯、三乙胺、三丁胺、二噁烷、N-甲基吡咯烷酮、吡啶或选自其任何混合物。特别提及的是将甲苯用作溶剂。
本方法的核心之处是使用一种钯催化剂，没有该钯催化剂便不形成化合物I。如上所讨论，该钯催化剂不仅催化C-N键的形成还催化C-S键的形成[Bull.Chem.Soc.Jpn.（《日本化学学会简报》），53, 1385-1389, 1980]。该钯催化剂由一种钯源和一种膦配体组成。有用的钯源包括处于不同氧化态的钯，例如像0和II。可以在本发明的方法中使用的钯源的实例是Pd2(dba)3、Pd(dba)2和Pd(OAc)2。dba是二苯亚甲基丙酮的缩写。特别提及的是Pd(dba)2和Pd(OAc)2。典型地以0.1与6摩尔-%之间，例如0.5与2摩尔-%之间，典型地是大约1摩尔-%的量应用该钯源。贯穿本申请，相对于限量反应物计算摩尔-%和当量。
众多膦配体是已知的，单配位基和双配位基两者都是。有用的膦配体包括外消旋2,2’-双-二苯基磷烷基-[1,1’]联萘（rac-BINAP）、(S)-BINAP、(R)-BINAP、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁（DPPF）、双-(2-二苯基膦基苯基)醚（DPEphos）、三叔丁基膦（傅氏盐（Fu’ssalt））、联苯基-2-基-二-叔丁基-膦、联苯基-2-基-二环己基-膦、(2’-二环己基磷烷基-联苯基-2-基)-二甲基-胺、[2’-(二-叔丁基-磷烷基)-联苯基-2-基]-二甲基-胺、以及二环己基-(2’,4’,6’-三-丙基-联苯基-2-基)-磷烷。此外，卡宾配体（例如像1,3-双-(2,6-二-异丙基-苯基)-3H-咪唑-1-鎓氯化物）可以代替膦配体而使用。在一个实施例中，该膦配体是rac-BINAP、DPPF或DPEphos，并且特别是rac-BINAP。典型地以0.2与12摩尔-%之间，例如0.5与4摩尔-%之间，典型地是大约2摩尔-%的量应用该膦配体。
向该反应混合物中添加碱以增加pH。具体而言，选自NaOt-Bu、KOt-Bu、Na2CO3、K2CO3以及Cs2CO3的碱是有用的。也可以应用有机碱，例如1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU）和1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷（DABCO）。特别提及的是NaO(t-Bu)和KO(t-Bu)。典型地，以大约2-10当量，例如2-5当量，例如2.5-3.5当量的量添加该碱。
在一些情况下，令人希望的是获得1-[2-(2,4-二甲基-苯基硫烷基)-苯基]-哌嗪的酸加成盐而非游离碱。可以在一个另外的方法步骤中得到酸加成盐，其中使获得的游离碱与一种相关酸（例如像乳酸、盐酸或氢溴酸）反应。可以将该酸直接添加至该反应混合物，或可替代地，在这样的步骤开始之前可以将该游离碱纯化至任意适合的程度。如果已经将该游离碱分离为一种固体化合物，那么必需的是使用一种溶剂以便在与该酸反应之前使该游离碱溶解。在一个实施例中，直接向该反应混合物中添加水性氢溴酸而无需该游离碱的任何初始纯化。可替代地，能以醇溶液的形式添加HBr。
在使用受保护的哌嗪的方法中，必须除去该保护基团，例如，如以上所解释的添加水性酸。在一个实施例中，可以对所述水性酸进行选择以实现两个转化，即受保护的哌嗪的脱保护和酸加成盐的形成。具体而言，可以在一个方法步骤中使用水性氢溴酸以将受保护的哌嗪脱保护并获得氢溴酸加成盐。
在一个实施例中，在75℃-120℃下或在80℃-120℃下运行本发明的方法。
适用于这里提及的所有反应和反应混合物的是：将其用一种惰性气体吹扫或使其穿过惰性气体的覆盖层可能是有利的。氮是惰性气体的一个便宜且易得的实例。
在一个实施例中，在以下方法中制备化合物I，该方法包括使
与
和
在一种溶剂、一种碱以及一种由钯源和膦配体组成的钯催化剂的存在下，在50℃与130℃之间的温度下发生反应。在一个另外的实施例中，使获得的化合物与一种酸反应以获得1-[2-(2,4-二甲基-苯基硫烷基)-苯基]-哌嗪的一种令人希望的药学上可接受的盐。
在一个实施例中，本发明提供了一种用于生产化合物I的方法，该方法包括以下步骤：
a) 将0.1摩尔-% - 3摩尔-%双(二苯亚甲基丙酮)钯(0)和0.5摩尔-% - 4 摩尔-%外消旋2,2’-双-二苯基磷烷基-[1,1’]联萘以及2-6当量碱溶解于或分散于甲苯中，以获得混合物A；
b) 向混合物A中添加1当量1-碘代-2,4-二甲基苯、0.8-1.2当量2-溴代苯硫酚以及1-10当量哌嗪，以获得混合物B；并且
c) 将混合物B加热至80℃-120℃或75℃-120℃，以获得
；并且
d) 任选地向步骤c) 中获得的产物添加一种适当的酸，以获得对应的盐。特别提及的是添加水性HBr。
在一个实施例中，本发明涉及在包括上面的步骤a) 到d) 或由其组成的方法中获得的化合物I并且特别是化合物I HBr。
在一个实施例中，本发明提供了一种用于生产化合物I的方法，该方法包括以下步骤：
a)将0.1摩尔-% - 3摩尔-%双(二苯亚甲基丙酮)钯(0)和0.5摩尔-% - 4 摩尔-%外消旋2,2’-双-二苯基磷烷基-[1,1’]联萘、1-10当量哌嗪以及2-6当量碱溶解于或分散于甲苯中，以获得混合物A；
b) 向混合物A中添加1当量1-碘代-2,4-二甲基苯和0.8-1.2当量2-溴代苯硫酚，以获得混合物B；并且
c) 将混合物B加热至80℃-120℃或75℃-120℃，以获得
；并且
d) 任选地向步骤c) 中获得的产物添加一种适当的酸，以获得对应的盐。特别提及的是添加水性HBr。
在一个实施例中，本发明涉及在包括上面的步骤a) 到d) 或由其组成的方法中获得的化合物I并且特别是化合物I HBr。
在此所引用的所有文献（包括出版物、专利申请、以及专利）均通过引用以其全部内容由此结合，并且引用的程度如同每个文献被个别地并且明确地指示通过引用结合并且以其全部内容在此阐述（至法律允许的最大程度），而不考虑在此其他地方做出的特定文件的任何单独提供的结合。
除非在此另外指示或与上下文明显矛盾，否则在描述本发明的上下文中，术语“一个/种”和“该”以及类似指称对象的使用应解释为包括单数和复数二者。例如，除非另外指示，否则短语“该化合物”应理解为是指本发明的多种化合物或具体描述的方面。
除非另外陈述或与上下文明显矛盾，否则在此使用涉及一种或多种要素的术语如“包含”、“具有”、“包括”或“含有”的本发明的任何一方面或多方面的描述，旨在提供对“由那一种或多种特定要素组成”、“基本上由那一种或多种特定要素组成”或“基本上包含那一种或多种特定要素”的本发明的类似一方面或多方面的支持（例如，除非另外陈述或与上下文明显矛盾，否则在此所述的包含特定要素的组合物应理解为也描述由那个要素组成的组合物）。
实例
实例1:
混合双(二苯亚甲基丙酮)钯(0)（0.610 g，1.06 mmol）、外消旋2,2´-双(二苯基膦基)-1,1´-联萘（1.34 g，2.15 mmol）、叔丁醇钠（31.0 g，323 mmol）以及甲苯（150 mL，脱气的）。将该反应混合物在室温（23℃）下，在氮气氛下搅拌2小时。
向这一混合物中添加哌嗪（23.0 g，267 mmol）、1-碘代-2,4-二甲基苯（25.0 g，108 mmol）以及2-溴代苯硫酚（20.5 g，108 mmol）。然后将该反应混合物在100℃下加热5小时，然后将其冷却至室温。向反应混合物中添加水（80 mL）（这里IPC（过程质量控制）取样）以及然后是硅藻土545（8.0 g）。将该反应在过滤前搅拌20分钟。分离这些相并且将甲苯相用水洗涤2次（2 × 80 mL）。
将甲苯相在60℃下加热。向温甲苯相中添加氢溴酸（8.9 M，13.0 mL，116 mmol），添加晶种（标题化合物的（HBr盐），10 mg）并且允许将该溶液冷却至室温。
通过过滤分离1-[2-(2,4-二甲基-苯基硫烷基)-苯基]-哌嗪，HBr并且将该滤饼用甲苯洗涤2次（2 × 30 mL）。
产率80.1%的1-[2-(2,4-二甲基-苯基硫烷基)-苯基]-哌嗪，HBr（33.5 g，88.3mmol）。
纯度97.9%（HPLC，在254 nm下的UV检测）。
1H NMR (DMSO-d6; 500 MHz): 8.83 (bs, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.26 (s, 1H),7.15 (m, 3H), 6.98 (dd, 1H), 6.43 (d, 1H), 3.26 (bm, 4H), 3.21 (bm, 4 H),2.33 (s, 3H), 2.25 (s, 3H)。
实例2:
混合双(二苯亚甲基丙酮)钯(0)（665 mg，1.15 mmol）、外消旋2,2´-双(二苯基膦基)-1,1´-联萘（1.44 g，2.30 mmol）、叔丁醇钠（22.2 g，231 mmol）、哌嗪（16.6 g，193mmol）以及甲苯（110 mL，脱气的）。将该反应混合物在室温（23℃）下，在氮气氛下搅拌1小时。
向这一混合物中添加1-碘代-2,4-二甲基苯（15.1 g，65.0 mmol）以及2-溴代苯硫酚（11.8 g，62.4 mmol）。然后将该反应混合物在100℃下加热4小时，然后将其冷却至室温。向反应混合物中添加水（60 mL）（这里IPC取样）以及然后是硅藻土545（Celite 545）（9.5g）。将该反应在过滤前搅拌20分钟。分离这些相并且将甲苯相用水洗涤2次（2 × 60 mL）。
将甲苯相在60℃下加热。向温甲苯相中添加氢溴酸（8.9 M，9.3 mL，82.8 mmol），添加晶种（标题化合物的HBr盐，10 mg）并且允许将该溶液冷却至室温。
通过过滤分离1-[2-(2,4-二甲基-苯基硫烷基)-苯基]-哌嗪，HBr并且将该滤饼用甲苯洗涤3次（3 × 25 mL）。
产率77.1%的1-[2-(2,4-二甲基-苯基硫烷基)-苯基]-哌嗪，HBr（18.6 g，49.0mmol）。
纯度98.2%（HPLC，在254 nm下的UV检测）。
1H NMR (DMSO-d6): 8.83 (bs, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.14 (m,3H), 6.97 (dd, 1H), 6.42 (d, 1H), 3.26 (bm, 4H), 3.21 (bm, 4 H), 2.33 (s,3H), 2.25 (s, 3H)。
实例3:
混合乙酸钯(II)（580 mg，2.58 mmol）、外消旋2,2´-双(二苯基膦基)-1,1´-联萘（3.20 g，5.16 mmol）、叔丁醇钠（49.5 g，516 mmol）、哌嗪（37.0 g，430 mmol）以及甲苯（250 mL，脱气的）。将该反应混合物在室温（23℃）下，在氮气氛下搅拌2小时。
向这一混合物中添加1-碘代-2,4-二甲基苯（40.0 g，172 mmol）以及2-溴代苯硫酚（32.6 g，172 mmol）。然后将该反应混合物在100℃下加热1小时，然后将其冷却至室温。向反应混合物中添加水（80 mL）（这里IPC取样）以及然后是硅藻土545（12 g）。将该反应在过滤前搅拌20分钟。分离这些相并且将甲苯相用水洗涤2次（2 × 80 mL）。
将甲苯相在60℃下加热。向温甲苯相中添加氢溴酸（8.9 M，20.8 mL，185 mmol），添加晶种（标题化合物的HBr盐，10 mg）并且允许将该溶液冷却至室温。
通过过滤分离1-[2-(2,4-二甲基-苯基硫烷基)-苯基]-哌嗪，HBr并且将该滤饼用甲苯洗涤3次（3 × 40 mL）。
产率84.3%的包含0.60当量叔丁醇的1-[2-(2,4-二甲基-苯基硫烷基)-苯基]-哌嗪，HBr（62.1 g，147 mmol）。
纯度98.6%（HPLC，在254 nm下的UV检测）。
1H NMR (DMSO-d6): 8.82 (bs, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.15 (m,3H), 6.98 (dd, 1H), 6.43 (d, 1H), 3.27 (bm, 4H), 3.21 (bm, 4 H), 2.34 (s,3H), 2.25 (s, 3H), 1.12 (s, 5.4H)。
实例4:
混合双(二苯亚甲基丙酮)钯(0)（307 mg，0.530 mmol）、外消旋2,2´-双(二苯基膦基)-1,1´-联萘（0.66 g，1.06 mmol）、叔丁醇钠（44.7 g，466 mmol）、哌嗪（40.3 g，469mmol）以及甲苯（200 mL，脱气的）。将该反应混合物在室温（23℃）下，在氮气氛下搅拌35分钟。
向这一混合物中添加1-溴代-2-碘代-苯（39.2 g，135 mmol）以及2,4-二甲基-苯硫醇（18.3 g，133 mmol）。然后将该反应混合物在回流下加热6小时，这之后将其冷却至室温。向该反应混合物中添加水（60 mL）（这里IPC取样）以及然后是硅藻土545（9.0 g）。将该反应在过滤前搅拌20分钟。分离这些相并且将甲苯相用水洗涤2次（2 × 60 mL）。
将甲苯相在60℃下加热。向温甲苯相中添加氢溴酸（8.9 M，16.8 mL，150 mmol），添加晶种（标题化合物的HBr盐，10 mg）并且允许将该溶液冷却至室温。
通过过滤分离1-[2-(2,4-二甲基-苯基硫烷基)-苯基]-哌嗪，HBr并且将该滤饼用甲苯洗涤3次（3 × 25 mL）。
产率81.5%的包含0.70当量叔丁醇的1-[2-(2,4-二甲基-苯基硫烷基)-苯基]-哌嗪，HBr（51.2 g，118 mmol）。
纯度96.0 %（HPLC，在254 nm下的UV检测）。
1H NMR (DMSO-d6): 8.78 (bs, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.15 (m,3H), 6.98 (dd, 1H), 6.43 (d, 1H), 3.27 (bm, 4H), 3.20 (bm, 4 H), 2.34 (s,3H), 2.26 (s, 3H), 1.12 (s, 6.3H)。
下表示出了针对IPC的杂质（通过hplc的面积-%）和针对实例1-4的最终产物的分析数据。
HPLC-方法
●柱型：Acquity UPLC BEH C18 1.7 µm；2.1 × 150 mm
●柱温：60℃
●在254 nm下检测
●流量：0.6 ml/min.
●溶剂：
A：包含0.05% TFA（三氟乙酸）的水
B：包含5%水和0.035%TFA的乙腈
梯度： 时间，min. %B 曲线
0.00 10.0 6
1.80 99.9 6
1.81 10.0 6
2.00 10.0 6。
杂质A是1,2-双(1’-哌嗪基)苯。
杂质B是1-苯基-哌嗪。
杂质C是1-(2-溴代-苯基)哌嗪。
杂质D是1-(2,4-二甲基-苯基)-哌嗪。
杂质E是1-[2-(2,4-二甲基-苯基硫烷基)-苯基]-4-(2-哌嗪-1-基-苯基)-哌嗪。
杂质F是1-(2,4-二甲基-苯基)-4-[2-(2,4-二甲基-苯基硫烷基)-苯基]哌嗪。
杂质G是2,4-二甲基-1-苯基硫烷基苯。
。
Claims (16)
1.一种用于生产
或其药学上可接受的盐(化合物I)的方法，所述方法包括使一种具有化学式II的化合物
其中X代表Br或I，与一种具有化学式III的化合物
其中Y代表Cl或Br并且R’代表氢或一种金属离子，和一种具有化学式IV的化合物
其中R代表氢或一个保护基团，其中所述保护基团选自–C(＝O)O-W、-C(＝O)-W、boc、Bn和Cbz，其中W代表烷基或芳基，
在一种溶剂、一种碱以及一种由钯源和外消旋2,2’-双-二苯基磷烷基-[1,1’]联萘(rac-BINAP)组成的钯催化剂的存在下，在50℃与130℃之间的温度下发生反应。
2.根据权利要求1所述的方法，其中X代表I。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中Y代表Br并且R’代表H。
4.根据权利要求1所述的方法，其中R代表H。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述溶剂是一种非质子溶剂。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述溶剂是甲苯。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述钯源选自Pd(dba)2、Pd(OAc)2和Pd2dba3。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述钯源是Pd(dba)2或Pd(OAc)2。
9.根据权利要求1所述的方法，其中所述碱选自NaO(t-Bu)、KO(t-Bu)、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3、DBU以及DABCO。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述碱是NaO(t-Bu)。
11.根据权利要求1所述的方法，该方法进一步包括使化合物I与一种适当的酸反应以获得所希望的药学上可接受的盐。
12.根据权利要求1所述的方法，当R是一个保护基团时，该方法进一步包括使具有化学式II的化合物与具有化学式III的化合物和具有化学式IV的化合物的反应的产物与一种适当的酸反应以除去该保护基团并任选地获得所希望的药学上可接受的盐。
13.根据权利要求1所述的方法，该方法包括使
与
和
在一种溶剂、一种碱以及一种由钯源和外消旋2,2’-双-二苯基磷烷基-[1,1’]联萘(rac-BINAP)组成的钯催化剂的存在下，在50℃与130℃之间的温度下发生反应。
14.根据权利要求13所述的方法，该方法进一步包括使在所述权利要求中获得的化合物与一种酸反应以获得所述化合物的一种所希望的药学上可接受的盐。
15.根据权利要求1所述的方法，包括以下步骤：
a)将0.1摩尔％-3摩尔％的双(二亚苄基丙酮)钯(0)和0.5摩尔％-4摩尔％的外消旋2,2’-双-二苯基磷烷基-[1,1’]联萘以及2-6当量碱溶解于或分散于甲苯中，以获得混合物A；
b)向混合物A中添加1当量1-碘代-2,4-二甲基苯、0.8-1.2当量2-溴代苯硫酚以及1-10当量哌嗪，以获得混合物B；并且
c)将混合物B加热至80℃-120℃，以获得
并且
d)任选地向步骤c)中获得的产物添加一种适当的酸，以获得对应的盐。
16.根据权利要求1所述的方法，包括以下步骤：
a)将0.1摩尔％-3摩尔％的双(二亚苄基丙酮)钯(0)和0.5摩尔％-4摩尔％的外消旋2,2’-双-二苯基磷烷基-[1,1’]联萘、1-10当量哌嗪以及2-6当量碱溶解于或分散于甲苯中，以获得混合物A；
b)向混合物A中添加1当量1-碘代-2,4-二甲基苯和0.8-1.2当量2-溴代苯硫酚，以获得混合物B；并且
c)将混合物B加热至80℃-120℃，以获得
并且
d)任选地向步骤c)中获得的产物添加一种适当的酸，以获得对应的盐。
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