ES2634496T3 - Proceso para la preparación de un antidepresivo y los intermedios del mismo - Google Patents

Proceso para la preparación de un antidepresivo y los intermedios del mismo Download PDF

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Emanuele Attolino
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Abstract

Un proceso para preparación de un compuesto de fórmula (III), o una sal del mismo,**Fórmula** en el que Z es H o un grupo protector del grupo amino, que se selecciona a partir de un grupo bencilo, benciloxicarbonilo y terc-butiloxicarbonilo, que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (IV), o una sal del mismo,**Fórmula** en el que cada R es un grupo aldehído -CHO; o cada sustituyente R, siendo los mismos o diferentes, es un grupo carboxilo COOH o un grupo -COW, en el que W es un grupo OR1, en el que R1 es un grupo alquilo, arilo o heteroarilo C1-C6, en el que dicho grupo se sustituye de manera opcional, o W es un átomo de halógeno, preferentemente cloro; o un grupo -CH2X, en el que X es un átomo de halógeno o un grupo R2SO3-, en el que R2 es un grupo alquilo o arilo C1-C6, en el que dicho grupo se sustituye de manera opcional, con un compuesto de fórmula (V), o una sal del mismo,**Fórmula** en el que Z es como se define anteriormente, y si resulta el caso, existe conversión de un compuesto de fórmula (III) en otro compuesto de fórmula (III) o una sal del mismo, y/o conversión de una sal de un compuesto de fórmula (III) en su base libre.

Description

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DESCRIPCION
Proceso para la preparacion de un antidepresivo y los intermedios del mismo Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a un proceso para la preparacion de 1 -[2-(2,4-dimetilfenilsulfanil)fenil] piperazina de formula (I), tambien conocida como vortioxetina, sales de la misma, en especial, el hidrobromuro, e intermedios utiles para la smtesis de la misma.
Arte previo
La vortioxetina, a saber, 1-[2-(2,4-dimetilfenilsulfanil)fenil] piperazina, de formula (I), es un antidepresivo atfpico que cumple con una funcion combinada de inhibidor-SERT, antagonista del receptor 5-HT3 y agonista parcial del receptor 5-HTia.
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La vortioxetina se presenta en el mercado como la sal de hidrobromuro, bajo el nombre comercial Brintellix®.
La Vortioxetina se conoce a partir del documento WO 03/029232 (1er. Ejemplo). El documento US 2014/0163043 divulga la smtesis de la vortioxetina mediante alquilacion de la anilina de la formula (II) con el cloro de formula (A) o el bromo de formula (B), como sigue:
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Sin embargo, dicha smtesis no se ejemplifico en la parte experimental.
Los autores de la presente invencion intentaron de cualquier forma convertir en vortioxetina la anilina de formula (II) bajo diferentes condiciones de reaccion, utilizando el compuesto de formula (A) o la sal clorhidrato del mismo como agente alquilante, y obtuvieron vortioxetina pero con bajos rendimientos, siempre por debajo del 35%. En un intento por mejorar los rendimientos de las reacciones, los autores de la invencion protegieron el grupo amino de un compuesto de formula (A) como terc-butiloxicarbonilo (Boc) y como acetamida, pero en ambos casos, la reaccion de alquilacion de un compuesto de a formula (II) fallo por completo en funcionar.
El documento WO 2007/144005 divulga la smtesis de vortioxetina con un buen rendimiento en una sola etapa de smtesis, mediante la reaccion del haluro de arilo de Formula (C) con el 2,4-dimetiltiofenol de formula (D) y la piperazina de formula (E) en presencia de un catalizador basado en paladio, un ligando de fosfina y una base.
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A pesar del buen desempeno de este proceso en cuanto tanto al rendimiento como la productividad, la sintesis resulta muy costosa debido a la presencia del catalizador de Pd, y especialmente a las complejas fosfinas que se utilizan como ligandos.
Por lo tanto, se necesita una alternativa, un metodo para preparar vortioxetina mejorado que resulte mas simple, mas ventajoso y mas economico. Dicho metodo deberfa involucrar, especialmente, la utilizacion de condiciones de reaccion mas eficientes, economicas y simples, de modo que se obtenga vortioxetina de manera ventajosa, mediante una economfa de proceso mejor y un rendimiento mas elevado.
Resumen de la invencion
La invencion proporciona un proceso para la preparacion de un compuesto de formula (III) o una sal del mismo,
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en la que Z es como se define en el presente documento, y comprende la formacion del anillo de piperazina, que utiliza como intermedio un compuesto de formula (IV)
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como se define en el presente documento. La vortioxetina es hidrogeno.
el compuesto de Formula (III), en el que Z es
Descripcion detallada de la invencion
El objeto de la invencion es un proceso para la preparacion de un compuesto de formula (III), o una sal del mismo,
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en el que Z es H o un grupo protector del grupo amino que se elige a partir de bencilo, benciloxicarbonilo y terc- butiloxicarbonilo, que comprende la reaccion entre un compuesto de formula (IV), o una sal del mismo.
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en el que cada uno de los sustituyentes R es un grupo aldehudo -CHO o cada sustituyente R, siendo los mismos o diferentes, es un grupo carboxilo COOH o un grupo COW, en el que W es un grupo OR1 , en el que R es un grupo alquilo, arilo o heteroarilo C1-C6, en que dicho grupo se sustituye de manera opcional o W es un atomo de halogeno, preferentemente cloro; o un grupo -CH2X, en el que X es un atomo de halogeno o un grupo R2SO3-, en el que R2 es un grupo alquilo o un grupo arilo C1-C6, en que dicho grupo se sustituye de manera opcional con un compuesto de formula (V), o una sal del mismo,
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en el que Z es como se define anteriormente, y si corresponde, existe conversion de un compuesto de formula (III) en otro compuesto de formula (III) o una sal del mismo, y/o conversion de una sal de un compuesto de formula (III) en su base libre.
Una sal de un compuesto de formula (III), (IV) o (V) es normalmente una sal aceptable farmaceuticamente del mismo. En especial, una sal de un compuesto de formula (III), (IV), o (V) es normalmente el bromhidrato o el clorhidrato.
Z como grupo protector del grupo amino es un grupo protector que se conoce a partir de la qrnmica de peptidos, tal como bencilo, benciloxicarbonilo y terc-butiloxicarbonilo, preferentemente bencilo.
Un derivado reactivo del grupo carboxilo -COOH es un grupo -COW, en el que W es un OR1, en el que Ri es un grupo alquilo, arilo o heteroarilo C1-C6, en el que dicho grupo se sustituye de manera opcional; o W es un atomo de halogeno, preferentemente cloro.
X en un grupo -CH2X como un atomo de halogeno es preferentemente cloro o bromo, o como un buen grupo saliente es normalmente un grupo R2SO3-, en el que R2 es un grupo alquilo o un grupo arilo C1-C6, en que dicho grupo se sustituye de manera opcional.
En un grupo -CH2X, X es preferentemente un atomo de bromo o cloro, o mesilato o tosilato.
Un grupo alquilo C1-C6, que puede ser lineal o ramificado, es tfpicamente un grupo alquilo C1-C4, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo o terc-butilo, que pueden sustituirse por uno o mas sustituyentes que pueden ser los mismos o diferentes, preferentemente mediante uno a tres sustituyentes, tales como halogenos, por ejemplo, cloro o fluor.
Un grupo arilo o heteroarilo puede ser, por ejemplo, un fenilo o 1-imidazolilo, respectivamente, normalmente fenilo.
Dicho grupo arilo puede sustituirse de manera opcional mediante uno o tres sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir de un grupo alquilo C1-C4, lineal o ramificado, que puede a su vez sustituirse por uno a tres atomos de halogeno, normalmente fluor, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1-C4, tal como metoxi; un atomo
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de halogeno, tal como bromo o cloro, un grupo ciano; y un grupo nitro.
En un compuesto de formula (IV), o una sal del mismo, los dos sustituyentes R son preferentemente iguales.
La reaccion entre un compuesto de formula (IV), como se define anteriormente, en el que cada R es un grupo aldehndo -CHO, y un compuesto de formula (V), como se define anteriormente, puede realizarse bajo las condiciones que se especifican para las reaccion de aminacion reductora, en presencia de un agente reductor y un solvente.
En un compuesto de formula (V), Z es preferentemente H o bencilo.
Un agente reductor puede ser, por ejemplo, NaCNBH3 o NaB(OAc)3H, generados de manera opcional in situ a partir de NaBH4 y acido acetico, o un catalizador basado en metal de platino (Pt) o Paladio (Pd) heterogeneo u homogeneo e hidrogeno molecular, o un catalizador basado en metal de platino (Pt) o Paladio (Pd) heterogeneo u homogeneo y un donante de hidrogeno adecuado bajo condiciones de transferencia de hidrogeno, como se conoce en el arte.
Un solvente puede ser un solvente organico que se selecciona, por ejemplo, a partir del grupo que comprende un solvente polar aprotico, normalmente, dimetilformamida, dimetilacetamida, acetonitrilo, o dimetilsulfoxido; un eter crolico o acrolico, normalmente tetrahidrofurano, dioxano o eter metil-terc-butflico; un solvente clorado, normalmente diclorometano; un solvente apolar aprotico, normalmente tolueno o hexano; un solvente polar protico, tal como un alcanol C1-C6 lineal o ramificado, en especial, metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, terc-butanol o agua; un ester, tal como acetato de etilo, acetato de isopropilo o acetato de butilo; o una mezcla de dos o mas de dichos solventes, preferentemente dos o tres.
La reaccion entre un compuesto de formula (IV), como se define anteriormente, en el que cada R, siendo los mismos o diferentes, es un grupo -COOH o un derivado reactivo del mismo, y un compuesto de formula (V), como se define anteriormente, puede realizarse bajo condiciones de amidacion conocidas entre un acido carboxflico o un derivado reactivo del mismo, normalmente un ester o acido clorhfdrico del mismo, con una amina, formas de un intermedio de formula (VI).
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en el que Z es como se define anteriormente, que puede convertirse en un compuesto de formula (III) mediante reduccion posterior con un hidruro, tal como NaBH4 o LiAlH4, en un solvente. En este caso, dependiendo de las condiciones que se utilizan, por ejemplo, la cantidad de agente reductor, la reaccion de reduccion puede incluir la formacion de un intermedio de formula (VII), o una sal del mismo,
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en el que Z es como se define anteriormente.
En un compuesto de formula (V), Z es preferentemente H o bencilo.
La reaccion entre un compuesto de formula (IV), en el que cada R, siendo los mismos o diferentes, es un grupo - CH2X, como se define anteriormente, y un compuesto de formula (V), puede prepararse bajo las condiciones convencionales para reacciones de alquilacion, en presencia opcional de una base y un solvente.
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Dicha reaccion de alquilacion puede realizarse a una temperatura que vana entre aproximadamente 0°C y la temperatura de reflujo del solvente, preferentemente entre aproximadamente 10°C y aproximadamente 60°C.
Una base, que puede ser organica o inorganica, es en especial una base inorganica, preferentemente un hidroxido de metal alcalino o un hidroxido de metal alcalino-terreo, un fosfato, un carbonato o bicarbonato, o una base organica, preferentemente una amina terciaria, tal como trietilamina, diisopropiletilamina, o N-metil morfolina.
La reaccion entre un compuesto de formula (IV), en el que R es un grupo -COOH o un derivado reactivo del mismo, o R es un grupo -CH2X, como se define anteriormente, y un compuesto de formula (V), como se define anteriormente, puede prepararse en un solvente organico seleccionado, por ejemplo, a partir del grupo que comprende un solvente polar aprotico, normalmente dimetilformamida, dimetilacetamida, acetonitrilo y dimetilsulfoxido; un eter dclico o adclico, normalmente tetrahidrofurano, dioxano o eter metil-terc-butilico; un solvente clorado, normalmente diclorometano; un solvente apolar aprotico, normalmente tolueno o hexano; un solvente polar protico, tal como un alcanol C1-C6 lineal o ramificado, en especial metanol, etanol, isopropanol, n- butanol, terc-butanol o agua; un ester, tal como etanoato de etilo, etanoato de isopropilo o etanoato de butilo; una cetona C3-C7 lineal o ramificada; tal como acetona, metil etil cetona o metil isobutil cetona; o una mezcla de dos o mas de dichos solventes, preferentemente dos o tres.
La reaccion de alquilacion se realiza preferentemente con un compuesto de formula (V) en el que Z es H o bencilo.
De acuerdo con un aspecto especialmente preferido de la invencion, la reaccion de alquilacion puede realizarse con un compuesto de formula (V), en el que Z es H, y como consecuencia, el compuesto de formula (V) es amomaco, que se utiliza en exceso sin la presencia de una base adicional.
La persona capacitada en la tecnica comprendera que en las reacciones que se ilustran anteriormente, cuando en un compuesto de formula (V), Z es H, en el compuesto resultante de formula (III), Z es H, a saber vortioxetina de formula (I).
Un compuesto de formula (III), que se obtiene de este modo, en caso de que sea conveniente, puede convertirse en otro compuesto de formula (III) o una sal del mismo, normalmente el hidrobromuro, o una sal de un compuesto de formula (III) puede convertirse en su base libre, mediante metodos conocidos.
Por ejemplo, un compuesto de formula (III), en el que Z es un grupo protector del grupo amino, puede convertirse en otro compuesto de formula (III) en el que Z es H, a saber la vortioxetina de formula (I), mediante metodos conocidos, por ejemplo, mediante metodos de desproteccion que se conocen a partir de la qrnmica de peptidos.
De manera similar, la conversion de un compuesto de formula (III), en que Z es H, en otro compuesto de formula (III), en el que Z es un grupo protector del grupo amino, puede realizarse mediante metodos conocidos por una persona capacitada en la tecnica.
En forma analoga, un compuesto de formula (III) puede convertirse en un sal del mismo, normalmente el hidrobromuro; o una sal de un compuesto de formula (III) puede convertirse en su base libre, mediante metodos conocidos en el arte.
Un objeto adicional de la invencion es un proceso para la preparacion de vortioxetina de formula (I) o una sal de la misma, en especial el hidrobromuro, que comprende la utilizacion de intermedios de un compuesto de formula (IV) o una sal del mismo como se define anteriormente.
Un compuesto de formula (IV) o una sal del mismo, como se define anteriormente, puede obtenerse, por ejemplo, a partir de un compuesto de formula (VIII)
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Por ejemplo, un compuesto de formula (IV), en el que cada R es un grupo aldehido -CHO, puede obtenerse mediante oxidacion de las funciones hidroxido de un compuesto de formula (VIII) mediante reacciones de oxidacion conocidas, normalmente mediante oxidacion de Swern, y de manera general, del dimetilsulfoxido activado (DSMO,
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por sus siglas en ingles), o mediante oxidacion catalizada por TEMPO o mediante derivados metalicos con un estado de oxidacion elevado, tal como perrutenato de tetrapropilamonio (TPAP, por sus siglas en ingles) o clorocromato de piridinio (PCC, por sus siglas en ingles).
Un compuesto de formula (IV), en el que cada R, siendo los mismos, es un grupo carboxilo -COOH, o un derivado reactivo del mismo, puede obtenerse, por ejemplo, a partir de un compuesto de formula (VIII), como se define anteriormente, o a partir de un compuesto de formula (IV) en el que cada R es -CHO, mediante oxidacion de las funciones hidroxilo o aldetndo respectivas, y la conversion opcional de la funcion carboxilo resultante en un derivado reactivo tal como acido clorhfdrico o ester, bajo condiciones conocidas.
Un compuesto de formula (IV) en el que cada R, siendo los mismos, es un grupo -CH2X, en el que X es un atomo de halogeno, puede obtenerse mediante sustitucion de las funciones hidroxilo de un compuesto de formula (VIII) con atomos de halogeno, por ejemplo, mediante el tratamiento de un compuesto de formula (VIII) con acido clortndrico, en presencia de ZNCh o acido bromtndrico, o con agentes halogenantes tales como SOCl2 o PCl3.
Un compuesto de formula (IV) en el que cada R, siendo los mismos, es un grupo -CH2X como se define anteriormente, en el que X es un buen grupo saliente tal como R2SO3-, que puede obtenerse mediante activacion de las funciones hidroxilo de un compuesto de formula (VII) mediante el tratamiento con un cloro de formula (IX) o un antndrido de formula (X), respectivamente:
R2S02CI (IX)
R2S02OSOzR2 {X)
en el que R2es como se define anteriormente. Un compuesto de formula (VIII) puede convertirse preferentemente en un compuesto de formula (IV), en el que cada R es CH3SO3-CH2-, mediante tratamiento con cloruro de metansulfonilo, por ejemplo en presencia de una base organica y un solvente como se define anteriormente.
Un compuesto de formula (IV), como se define anteriormente, en el que los sustituyentes R son diferentes con respecto a -CHO o dos de los sustituyentes R, siendo los mismos, son diferentes con respecto a -COOC2H5, y las sales de los mismos, normalmente una sal del mismo aceptable farmaceuticamente, es un compuesto nuevo y representa un objeto adicional de la invencion.
Una sal de un compuesto de formula (IV), (VI), (VII) o (VIII), es normalmente una sal aceptable farmaceuticamente y puede obtenerse mediante metodos conocidos.
Los compuestos de formula (IV), (VI), (VII) o (VIII), como se definieron anteriormente, o una sal de los mismos, han demostrado ser utiles como intermedios para la preparacion de un compuesto de formula (III) como se define anteriormente, y en especial vortioxetina de formula (I), mediante el proceso de acuerdo con la invencion.
Otro aspecto de la invencion es por lo tanto, un proceso para la preparacion de un compuesto de formula (III) como se define anteriormente, y en especial vortioxetina de formula (I), que comprende la utilizacion de un compuesto de formula (IV), (VI), (VII) o (VIII), como se define anteriormente, como intermedio.
Un compuesto de formula (IV) en el que cada R es un grupo -CH2X, en el que X es un atomo de halogeno, puede obtenerse ademas a partir de un compuesto de formula (II),
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por ejemplo mediante tratamiento con 1,2 dicloroetano, 1,2-dibromoetano o 1-bromo-2-dicloroetano, en presencia opcional de una base y un solvente, de acuerdo con metodos conocidos.
Un compuesto de formula (IV) en el que cada R es un grupo -CH2X, como se define anteriormente, en el que X es un buen grupo saliente tal como R2SO3-, puede obtenerse ademas a partir de un compuesto de formula (II), por ejemplo, mediante tratamiento con 1,2 metansulfonilo oxi-etano, en presencia opcional de una base y un solvente, mediante metodos conocidos.
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Un compuesto de formula (VIII),o una sal del mismo, puede prepararse a partir de un compuesto de formula (II) o una sal del mismo, por ejemplo, mediante alquilacion de un compuesto de formula (II) con 2-bromoetanol, en presencia opcional de una base y un solvente, mediante metodos conocidos.
Un compuesto de formula (II) puede preparase como se informo en el documento WO 03/029232 o US 2014/0163043.
Se ha descubierto de manera sorpresiva que cualquier forma cristalina de hidrobromuro de vortioxetina puede obtenerse a partir la base de vortioxetina, o una sal de la misma, mediante el proceso de acuerdo con la invencion, con una pureza qmmica igual al 99,5%, o mayor, en especial igual al 99,9%, o mayor, que se calcula mediante HPLC, (C%).
Un objeto adicional de la invencion es, por lo tanto, un proceso para obtener vortioxetina o una sal de la misma, en especial, el hidrobromuro, con una pureza qmmica alta igual al 99,5% o mayor, preferentemente igual al 99,9%, o mayor, que se calcula mediante HPLC (C%), que comprende la preparacion de vortioxetina o una sal de la misma mediante el proceso de acuerdo con la invencion.
Los siguientes ejemplos ilustran aun mas la invencion.
Ejemplo 1 - Smtesis de clorhidrato de 2-(2,4dimetilfenilsulfanil)-anilina de formula (II)
En un matraz de 4 cuellos de 250 ml equipado con un agitador mecanico, termometro y condensador, se disuelven 2-4-dimetiltiofenol (9,2 g, 0,067 mol) en DMSO (25 ml) a temperatura ambiente bajo atmosfera de nitrogeno, y se agregan K2CO3 (8,78 g, 0,0636 mol). La mezcla de reaccion se trata luego mediante goteo lento con una solucion de 2-cloronitrobenceno (10 g, 0,0636 mol) disueltos en DMSO (15 ml). Cuando se completa la reaccion, se calienta la mezcla a 80 °C y se le administra por goteo una solucion de NaOH 1M (60 ml). La suspension resultante se enfna a 15°C y la formacion solida se filtra, se lava con H20 (3 x 30 ml) y se seca en estufa de vacfo a 50°C para dar un peso constante. Se obtienen 16,2 g del producto con un rendimiento del 93% que se calcula mediante analisis RMN, utilizando un decano como patron interno. 1H-RMN (300 MHz, CDCh) 8: 8.24 (1 H, dd, J= 4 J= 1,5 Hz), 7,46 (1H, d, J= 7,8 Hz), 7,34-7,28 (2H, m), 7,21-7,09 (3H, m), 6,71 (1H, dd, J= 8,1 J= 1,2 Hz), 2,39 (3H, s), 2,30 (3H, s).
A continuacion, se disuelve el producto previamente obtenido (37,7 g, 0,144 mol) en THF (226 ml) en un matraz de 4 cuellos de 500 ml equipado con un agitador mecanico, termometro y condensador, bajo atmosfera de nitrogeno. Se trata la solucion con zinc en polvo (37,7 g, 0,580 mol), y se caliente la mezcla a 50°C y a continuacion se trata mediante goteo lento (aproximadamente 180 minutos) con acido acetico (49 ml, 0,864 mol), manteniendo la temperatura entre 60 y 65°C durante el goteo. Cuando se completa la reaccion, se filtra la mezcla y se destila el solvente a baja presion. El residuo obtenido se extrae con tolueno (250 ml), y se lava la fase organica con una solucion de NaOH 1M (2 x 200 ml) y una solucion saturada de NaCl (200 ml).
A continuacion, se caliente la fase organica a 50°C y se trata con HCL a pH=1. La suspension resultante se enfna a 15°C y se filtra. El solido se lava con tolueno (2x 60 ml) y se seca en estufa de vacm a 50°C para dar un peso constante. Se obtienen 32 g de clorhidrato de 2-(2,4dimetilfenilsulfanil)-anilina de formula (II) con un rendimiento del 83%, que se calcula mediante analisis RMN del solido y utilizando 1,4-dimetoxibenceno como patron interno. 1H- RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8: 7,28-7,21 (2H, m), 7,1-7,06 (2H, m), 6,97-6,88 (3H, m), 2,30 (3H, s), 2,24 (3H, s).
Ejemplo 2 - Smtesis de (bis-2-hidroxietil)- (2,4dimetilfenilsulfanil)-anilina de formula (VIII)
En un matraz de 4 cuellos de 500 ml equipado con un agitador mecanico, termometro y condensador, bajo atmosfera de nitrogeno, el compuesto de formula (II) que se obtuvo en el Ejemplo 1 (3 g; 0,011 mol) se suspende a temperatura ambiente en una mezcla de tolueno (25 ml) y H20 (25 ml). Se agrega NaOH 30% (2,2 ml, 0,022 mol), y se separan las fases. La fase acuosa se extrae con tolueno (25 ml) y las fases organicas combinadas se concentran a baja presion. A continuacion, se agregan bromoetanol (27,2 ml, 0,384 mol) y K2CO3 (7,9 g, 0,0572 mol) al residuo que se obtiene de este modo, y se caliente la mezcla a 70°C durante 16 horas.
A continuacion, se enfna la mezcla a temperatura ambiente, diluida con tolueno (2 x 30 ml) y se trata con agua (30 ml). Se separan las fases y se lava la fase organica con una solucion saturada de NaHCO3 (30 ml) y una solucion saturada de NaCl (30 ml), a continuacion se seca en Na2SO4, y se elimina el solvente a baja presion.
El residuo aceitoso que se obtiene de este modo se purifica mediante cromatograffa flash (tolueno: AcOEt: NH3 acuoso = 6: 4: 0,01) en gel de sflice. Se obtienen 2,3 g de (bis-2-hidroxietil)- (2,4dimetilfenilsulfanil)-anilina de formula (VIII) como aceite con un rendimiento del 65%.
1H-RMN(300 MHz, CDCh) 8: 7,42 (1H, d, J= 7,8 Hz), 7,26-6,94 (5H, m) 6,46 (1H, d, J= 7,8 Hz), 3,61 (4H, t, J= 4,2 Hz), 3,22 (4H, t, J= 5,4 Hz) 2,37 (3H, s), 2,32 (3H, s). HPLC-MS (APCI) = 318,19 [M+1].
Ejemplo 3 - Smtesis de clorhidrato de (bis-2-hidroxietil)-(2,4dimetilfenilsulfanil)-anilina de formula (VIII)
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En un matraz de 4 cuellos de 500 ml equipado con un agitador mecanico, termometro y condensador, bajo atmosfera de nitrogeno, el compuesto de formula (II) que se obtuvo como se describe en el Ejemplo 1 (3 g, 0,011 mol) se suspende a temperatura ambiente en una mezcla de tolueno (25 ml) y H20 (25 ml). Se agrega NaOH 30% (2,2 ml, 0,022 mol), y se separan las fases. La fase acuosa se extrae con tolueno (25 ml) y las fases organicas combinadas se concentran a baja presion. A continuacion, se agregan bromoetanol (27,2 ml, 0,384 mol) y K2CO3 (7,9 g, 0,0572 mol) al residuo que se obtuvo de este modo, y se caliente la mezcla a 70°C durante 16 horas. A continuacion, se enfna la mezcla a temperatura ambiente, se diluye en tolueno (2 x 30 ml) y se trata con agua (30 ml). Se separan las fases y se lava la fase organica con una solucion saturada de NaHCO3 (30 ml) y una solucion saturada de NaCl (30 ml), a continuacion se seca en Na2SO4, y se elimina el solvente a baja presion. El residuo se extrae con AcOEt (30ml) y se trata con HCL 37% a un pH=1. La suspension resultante se mantiene bajo agitacion durante 12 horas, y luego se filtra, y el solido obtenido se lava con AcOEt (5 ml) y se seca en estufa de vado a 50°C. Se obtienen 2 g de clorhidrato de (bis-2-hidroxietil)-(2,4dimetilfenilsulfanil)-anilina de formula (VIII) con un rendimiento del 50%.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8: 7,38 (1H, d, J= 7,8 Hz), 7,29 (1H, d, J= 7,5 Hz) 7,22 (1H, s), 7,17-7,07 (2H, m) 6,74 (1H, t, J= 7,8 Hz) 6,47 (1H, d, J= 7,5 Hz) 3,46 (4H, t, J= 6,6 Hz), 3,24 (4H, t, J= 6,6 Hz) 2,32 (3H, s), 2,22 (3H, s).
Ejemplo 4 - Smtesis de (bis-2-metanosulfoniloxietil)-(2,4-dimetilfenilsulfanil) anilina de formula (IV)
En un matraz de 3 cuellos de 50 ml equipado con un agitador magnetico, termometro y condensador bajo atmosfera de nitrogeno, el compuesto de formula (VIII) que se obtuvo como en el Ejemplo 3 (1,7 g, 4,78 mmol) se suspende en tolueno (10 ml), y se basifica la suspension con trietilamina (2,68 ml, 0,019 mol). Se enfna la mezcla a 0°C y se trata mediante goteo lento con cloruro de metansulfonilo (0,75 ml, 9,69 mmol), manteniendo la temperatura entre 0°C y 10°C durante el agregado. Al finalizar el agregado, la mezcla de reaccion se deja permanecer a una temperatura de aproximadamente 22°C, y cuando la reaccion se completa, la mezcla se lava con agua (20 ml), se separan las fases, y se concentra la fase organica a baja presion. El resultante de (bis-2- metanosulfoniloxietil)-(2,4-dimetilfenilsulfanil) anilina de formula (IV) (2,15 g) no se purifica mas y se utiliza en una reaccion posterior.
1H-RMN (300 MHz, CDCh) 8: 7,35 (1H, d, J= 7,8 Hz), 7,28-7,03 (3H, m) 7,22 (1H, s), 6,94 (1H, dt, J= 7,8 J= 0,9 Hz) 6,51 (1H, dd, J= 7,8 J= 1,2 Hz) 4,30 (4H, t, J= 5,7 Hz), 3,57 (4H, t, J= 5,7 Hz) 3,00 (3H, s) 2,36 (3H, s), 2,29 (3H, s).
Ejemplo 5 - Smtesis de vortioxetina de formula (I)
El compuesto de formula (IV) que se obtuvo como en el Ejemplo 4 (2 g; 4,23 mmol) se disuelve en una solucion de NH3 en MeOH 18.3% (10 ml), y la solucion resultante se calienta a 40°C. La solucion de partida se convierte completamente despues de 4 horas a 40°C. La mezcla que se obtiene al final de la reaccion se concentra a continuacion para que forme residuo, y el residuo que se obtiene se disuelve en AcOEt. La solucion se lava con H20 (10 ml) y se concentra para dar 1,38 g de vortioxetina libre de base.
1H-RMN (300 MHz, CDCh) 8: 7,35 (1H, d, J= 7,8 Hz), 7,14 (1H, s) 7,08-7,00 (3H, m), 6,91-6,86 (1H, m) 6,53 (1H, d, J=8.4 Hz) 3,24-3,23 (8H, m), 2,35 (3H, s), 2,31 (3H, s).
Ejemplo 6 - Smtesis de 1-Bencil-4-[2-(2,4-dimetilfenilsulfanil)fenil] piperazina de formula (III)
En un matraz de tres cuellos de 1000 ml, equipado con un agitador mecanico, termometro y condensador de reflujo, el compuesto de formula (VIII), que se obtuvo como se describe en el Ejemplo 3 (113,8 g, 0,306 mol) se suspende en tolueno (500 ml) y agua (200 ml). Se agrega NaOH 30% (44,9, 0,337 mol) gota a gota y se agita la mezcla a 25°C. Se separa la fase organica y se remueve el solvente bajo presion reducida. El residuo se disuelve en tolueno (500 ml) y se agrega trietilamina (66,6 g, 0,658 mol) gota a gota. Se enfna la solucion hasta 0-5°C y se agrega cloruro de metansulfonilo (74,2 g, 0,643 mol) gota a gota manteniendo la temperatura entre 0 y 5°C. La mezcla de reaccion se agita a la misma temperatura durante 45 minutos y a continuacion se agrega agua (300 ml) manteniendo la temperatura por debajo de 10°C. Se calienta la mezcla hasta los 25°C y se separan las fases. Se agrega bencilamina (104,9 g, 0,979 mol) a la fase organica y se calienta la mezcla de reaccion hasta los 30°C durante 12 horas. Se agrega agua (300 ml) y se separa la fase organica, se lava con agua (300 ml) y se remueve el solvente bajo presion reducida. El residuo crudo se suspende en metanol (300 ml) y se calienta hasta 45-50°C. Se enfna la solucion a temperatura ambiente y la suspension que se obtuvo de este modo se filtra, se lava con metanol (100 ml) y se seca al vado. Se obtiene 1-Bencil-4-[2-(2,4-dimetilfenilsulfanil)fenil] piperazina de formula (III) (86,6 g) con un rendimiento del 77%.98% metodo de ensayo HPLC. 1
1H-RMN (300 MHz, CDCh) 8: 7,41-7,26 (5H, m), 7,16 (1H, s), 7,09-7,02 (3H, m), 6,88-7,82 (1H, m), 6,53 (1H, d, J = 8,4 Hz), 3,62 (2H, s), 3,13 (4H, t, J = 3,9 Hz), 2,69 (3H, m), 2,37 (3H, s), 2,33 (3H, s).
Ejemplo 7 - Smtesis de vortioxetina de formula (I) cruda
Se disuelve cloroformiato de etilo (39,9 g, 0,367 mol) en tolueno (60 ml) y la solucion se calienta hasta 50-55°C. Se agrega una solucion del compuesto de formula (III) (95,15 g, 0,245 mol), que se obtuvo como se describe en el Ejemplo 6 en tolueno (416 ml) gota a gota y se agita la mezcla reactiva a 50-55°C durante 4 horas y luego a 25°C
durante 12 horas. La mezcla se agita de nuevo hasta 50-55°C y se agregan NaOH 30% (49 g, 1,31 mol) y agua (190). Se separa la fase organica y se remueve el solvente bajo presion reducida. Se disuelve el residuo crudo en butanol (476 ml) y se agrega KOH (68,7 g, 1,23 mol) en una parte. La mezcla reactiva se calienta hasta 110°C durante 2,5 horas y luego se enfna a 60°C. Se agrega agua (380 ml) y se separa la fase organica y se remueve el 5 solvente bajo presion reducida. Se disuelve el residuo en tolueno (200 ml) y se remueve el solvente permitiendo obtener 111,51 g de vortioxetina de formula (I) cruda.
Ejemplo 8 - Smtesis de hidrobromuro de vortioxetina de formula (I)
10 Se suspende la vortioxetina cruda de formula (I) (265 g), que se obtuvo como se describe en el Ejemplo 7 partiendo de 0,593 mol del compuesto de formula (III) en tolueno (1600 ml) y agua (930). Se calienta la suspension a 80 °C y se agrega HBr 48% (101,1 g, 0,6 mol) gota a gota. La suspension se deja bajo agitacion a 80°C hasta que se completa la disolucion. Se separa la fase acuosa y se extrae la fase organica con agua (2 x 940 ml). Se agregan tolueno (1400 ml) y NaOH 30% (126 g, 0,945 mol) a las fases acuosas que se recolectan y la mezcla se deja bajo
15 agitacion a 80°C hasta que se completa la disolucion. Se separa la fase organica, se enfna a 25°C y se trata con agua (358 ml) y HBr 48% (101,1 g, 0,6 mol), que se agregan gota a gota, manteniendo la temperatura entre 20 y 25°C. La suspension que se obtuvo de este modo se deja bajo agitacion durante 12 horas, se filtra, se lava con agua (2 x 300 ml) y se seca al vacfo. Se obtiene hidrobromuro de vortioxetina de formula (I) en forma cristalina con un rendimiento del 90% en dos etapas, y con una pureza qrnmica mayor que el 99,9% que se calcula mediante HPLC.
20 1H-RMN (300 MHz, CDCla) 8: 7,33 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,25 (1H, s), 7,16-7,12 (3H, m), 6,88 (1H, m), 6,43 (1H, d, J
=8,1 Hz), 3,21 (8H, m), 2,32 (3H, s), 2,24 (3H, s).

Claims (14)

  1. 5
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    REIVINDICACIONES
    1. Un proceso para preparacion de un compuesto de formula (III), o una sal del mismo,
    imagen1
    en el que Z es H o un grupo protector del grupo amino, que se selecciona a partir de un grupo bencilo, benciloxicarbonilo y terc-butiloxicarbonilo, que comprende la reaccion de un compuesto de formula (IV), o una sal del mismo,
    imagen2
    en el que cada R es un grupo aldetndo -CHO; o cada sustituyente R, siendo los mismos o diferentes, es un grupo carboxilo COOH o un grupo -COW, en el que W es un grupo OR1, en el que Ri es un grupo alquilo, arilo o heteroarilo C1-C6, en el que dicho grupo se sustituye de manera opcional, o W es un atomo de halogeno, preferentemente cloro; o un grupo -CH2X, en el que X es un atomo de halogeno o un grupo R2SO3-, en el que R2 es un grupo alquilo o arilo C1-C6, en el que dicho grupo se sustituye de manera opcional, con un compuesto de formula (V), o una sal del mismo,
    imagen3
    en el que Z es como se define anteriormente, y si resulta el caso, existe conversion de un compuesto de formula (III) en otro compuesto de formula (III) o una sal del mismo, y/o conversion de una sal de un compuesto de formula (III) en su base libre.
  2. 2. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que en un compuesto de formula (IV), o una sal del mismo, ambos sustituyentes R son los mismos.
  3. 3. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que la reaccion de un compuesto de formula (IV), en el que cada sustituyente R es un grupo -CHO aldetndo, con un compuesto de formula (V) se realiza bajo condiciones de aminacion reductora, en presencia de un agente reductor y un solvente.
  4. 4. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 3, en el que un agente reductor es normalmente NaCNBH3, o un catalizador basado en metal de platino (Pt) o Paladio (Pd) heterogeneo u homogeneo e hidrogeno molecular, o un catalizador basado en metal de platino (Pt) o Paladio (Pd) heterogeneo u homogeneo y un donante de hidrogeno bajo condiciones de transferencia de hidrogeno.
  5. 5. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 4, en el que NaB(OAc)3H es generado in situ a partir de NaBH4 y acido acetico.
  6. 6. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 1, en el la reaccion de un compuesto de formula (IV), en el que cada sustituyente R, siendo los mismos o distintos, es un grupo -COOH o un derivado reactivo del mismo, con un compuesto de formula (V) se realiza bajo condiciones de reaccion de amidacion, con la formacion de un compuesto intermedio de formula (VI).
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    imagen4
    en el que Z es como se define en la presente, que luego se convierte en un compuesto de formula (III) mediante reduccion posterior con un agente reductor hidruro, preferentemente NaBH4 o LiAlH4, en un solvente.
  7. 7. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 6, en el que la reaccion de reduccion comprende la formacion de un intermedio de formula (VII), o una sal del mismo,
    imagen5
    en el que Z es como se define en la reivindicacion 1.
  8. 8. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que la reaccion entre un compuesto de formula (IV), en el que cada R, siendo los mismos o diferentes, es un grupo -CH2X con un compuesto de formula (V), se realiza bajo las condiciones de reaccion de las reacciones de alquilacion y, si es el caso, en presencia de una base y un solvente.
  9. 9. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 8, en el que en un compuesto de formula (V) Z es H o bencilo.
  10. 10. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 9, en el que en un compuesto de formula (V) Z es H, que es amomaco, y se utiliza un exceso de un compuesto de formula (V) sin necesidad de una base adicional.
  11. 11. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 8, en el que la reaccion de alquilacion se realiza a una temperatura que vana entre aproximadamente 0°C y la temperatura de reflujo del solvente, preferentemente entre aproximadamente 10°C y aproximadamente 6o°C.
  12. 12. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 1, que comprende la utilizacion como intermedio de un compuesto de formula (VIII), o sal del mismo,
    imagen6
  13. 13. Proceso para preparacion de vortioxetina de formula (I), o una sal de la misma, preferentemente hidrobromuro,
    5
    10
    15
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    25
    imagen7
    que comprende la reaccion de un compuesto de formula (IV) o una sal del mismo,
    imagen8
    en el que cada sustituyente R es como se define en la reivindicacion 1, con un compuesto de formula (V), o una sal del mismo,
    imagen9
    en el que Z es como se define en la reivindicaciOn 1.
  14. 14. Un compuesto seleccionado a partir de un compuesto de formula (IV) o una sal del mismo,
    imagen10
    en el que cada uno de los sustituyentes R, siendo los mismos o diferentes,
    es un grupo carboxilo COOH o un grupo -COW, en el que W es un grupo OR1, en el que Ri es un grupo alquilo, arilo o heteroarilo C1-C6, en el que dicho grupo se sustituye de manera opcional, o W es un atomo de halogeno, preferentemente cloro; o un grupo -CH2X, en el que X es un atomo de halogeno o un grupo R2SO3-, en el que R2 es un grupo alquilo o arilo C1-C6, en que dicho grupo se sustituye de manera opcional,
    siempre que cuando los sustituyentes R sean los mismos, sean diferentes a -COOC2H5.
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20180237386A1 (en) * 2015-08-19 2018-08-23 Amneal Pharmaceuticals Company Gmbh Process For Preparation Of Vortioxetine Hydrobromide
WO2017162536A1 (en) * 2016-03-21 2017-09-28 H. Lundbeck A/S Vortioxetine prodrugs
WO2017216805A1 (en) * 2016-06-15 2017-12-21 Lakshmi Prasad Alaparthi Intermediates and processes for preparation of vortioxetine
JP2019525900A (ja) * 2016-06-16 2019-09-12 サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッドＳｕｎｓｈｉｎｅ Ｌａｋｅ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． ジアリールチオエーテルピペラジン化合物、その調製方法及び使用
US10519121B2 (en) 2016-12-30 2019-12-31 Apicore Us Llc Process and novel polymorphic form of vortioxetine and its pharmaceutically acceptable salts
CN107266390A (zh) * 2017-08-07 2017-10-20 山东鲁宁药业有限公司 一种氢溴酸沃替西汀的合成新工艺
WO2019242889A1 (en) 2018-06-20 2019-12-26 Vio Ag Pharmaceuticals S.A. A one-pot organo-pseudocatalytic c-h activation approach for the preparation of vortioxetine and vortioxetine intermediate
CN115073311B (zh) * 2022-03-23 2023-05-23 河南大学 一种高效制备n,n′-二（2羟乙基）苯胺的合成方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA81749C2 (uk) 2001-10-04 2008-02-11 Х. Луннбек А/С Фенілпіперазинові похідні як інгібітори зворотного захоплення серотоніну
BR122020011920A2 (pt) 2006-06-16 2020-08-25 Lundbeck & Co As H composto, composição farmacêutica, método para tratar uma doença, uso de um composto, e processos para a preparação de um composto, e para a fabricação de um composto
BR112014016322B8 (pt) * 2012-01-03 2020-12-01 H Lundbeck As processo para a preparação de 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-piperazina
PL2981520T3 (pl) 2013-04-04 2019-09-30 Lek Pharmaceuticals D.D. Nowy sposób syntezy 1-(2-((2,4-dimetylofenylo)tio)fenylo)piperazyny
WO2014191548A1 (en) 2013-05-31 2014-12-04 Lek Pharmaceuticals D.D. New process for the synthesis of 1-(2-((2,4-dimethylphenyl)thio)phenyl)piperazine

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