WO2006003220A1 - Procedimiento para la obtención de 2-amino-6-alquil-amino-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazoles - Google Patents

Procedimiento para la obtención de 2-amino-6-alquil-amino-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazoles Download PDF

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amino
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Gustavo Pascual Coca
Jorge MARTÍN JUÁREZ
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Definitions

  • the invention relates to a process for the preparation of 2-amino-6-n-alkylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazoles, their enantiomers or mixtures thereof, their solvates, hydrates or their pharmaceutically acceptable salts; as well as some of the intermediates of said procedure.
  • Pramipexole the generic name of compound (S) -2-amino-6-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole, is a commercial product with D-2 agonist activity of dopamine. The product is marketed in the form of dihydrochloride for the treatment of Parkinson's disease and schizophrenia.
  • Pramipexole was described for the first time in EP 186 087.
  • This patent document describes the production of pramipexole and the like whose key reaction is the halogen shift of an alpha-halo-4-N-alkylamino-cyclohexanone (generally the halogen is bromine) by the sulfur of thiourea and subsequent cyclization on the ketone to give the aminothiazole ring.
  • EP 207 696 describes compounds related to pramipexole and the same synthetic approach is used. The drawback of both syntheses is that the preparation of the alpha-halo-4-N-alkylamino-cyclohexanone proceeds in poor performance.
  • the invention provides methods for the preparation of 2-amino-6-alkyl-amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazoles that overcome the problems of the state-of-the-art synthesis mentioned above.
  • the use of bromine is avoided.
  • the invention relates to some of the intermediate compounds of the present process.
  • the invention provides a process for the preparation of 2-amino-6-alkyl-amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazoles of formula (I)
  • R and R are, independently of each other, C 1 -C 3 alkyl groups, or R 2 and R 3 together form a C 4 -C 5 divalent radical, or a -CH 2 CH 2 OCH radical 2 CH 2 -, which forms a cycle with the nitrogen atom to which it is attached; optionally in the presence of an acid and a solvent 1, to form an enamine of formula (III)
  • 4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazoles of formula (I) can be carried out in a conventional manner in three separate stages by purification and / or isolation of the product obtained in each of them, or in a onepot sequence.
  • the first step (step a) of the process of the invention consists in the formation of an enamine of formula (III) by reaction of the carbonyl group of the starting compound of formula (II) with a secondary amine, preferably cyclic such as pyrrolidine, morpholine, etc.
  • a secondary amine preferably cyclic such as pyrrolidine, morpholine, etc.
  • the reaction is optionally carried out in the presence of an acid, for example p-toluenesulfonic acid, and a solvent 1, such as toluene, cyclohexane, diisopropylether, etc., preferably diisopropylether.
  • a solvent 1 such as toluene, cyclohexane, diisopropylether, etc., preferably diisopropylether.
  • the water that is formed as a byproduct of the reaction is removed from the medium, for example by a Dean-Stark system, by the addition of dehydrating agents such as MgSO 4 , etc.
  • the reaction temperature is preferably between 1O 0 C and 9O 0 C, more preferably between 40 0 C and 50 0 C.
  • step b) of the process of the invention consists in the introduction of a mercaptan function in the cyclohexene ring.
  • the acid and solvent 1 are removed, where appropriate, and the compound of formula (III) is reacted with sulfur in the presence of a solvent 2 to obtain the compound of formula (IV).
  • step b) is carried out according to the following protocol: on the residue obtained after the removal of the acid and solvent 1, a solvent 2 is added, for example an alcohol, such as ethanol, methanol, propanol, isopropanol, etc. ., or dimethylformamide, with solvent 2 being preferred methanol.
  • step c) of the process of the invention consists in the reaction of the compound of formula (IV) obtained in the previous stage with cyanamide to obtain the compound of formula (I).
  • This reaction is conducted preferred mode by adding, to the mixture obtained in the previous step, cyanamide, at a temperature between -10 0 C and 3O 0 C, preferably between O 0 C and 5 ° C.
  • the invention is directed to a process for the preparation of 2- amino-6-alkyl-amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazoles of formula (I)
  • the invention is directed to a process for forming an enamine of formula (III)
  • R 1 is a linear or branched C 1 -C 6 alkyl group
  • R 2 and R 3 are, independently of each other, C 1 -C 3 alkyl groups, or R and R 3 together form a divalent C 4 -C 5 radical, or a radical - CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 -, which forms a cycle with the nitrogen atom to which it is attached, which consists in reacting a compound of formula (II)
  • the synthesis process of the invention not only avoids the use of reagents whose handling can be dangerous, but also has yields greater than 80%. Additionally, the final product is obtained with high purity. In fact, the authors of the invention have observed that the intermediate step of removing acid and solvent 1 prevents the formation of impurities that confer color to the final product of the process of the invention.
  • the process of the invention can be carried out in a one pot sequence, which is a great advantage for its industrial scaling.
  • the process consists in the dissolution of the compound of formula (II) in a solvent and addition, on the above solution, of sulfur, cyanamide and a secondary amine of formula NHR 2 R 3 , where R 2 and R 3 are those defined above, for example pyrrolidine, at a temperature between -1O 0 C and 5O 0 C, preferably -5 0 C and 2O 0 C.
  • the solvent is preferably an alcohol, for example methanol, ethanol or isopropanol.
  • the secondary amine can also be dispensed with since the compound of formula (II) has a secondary amino group.
  • the separation of the desired (R) or (S) enantiomer is performed.
  • conventional methods of optical resolution can be used, for example by fractional crystallization of diastereomeric salts of both enantiomers, for example, using L (+) tartaric acid.
  • the compound of formula (I) obtained according to the process of the invention into a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • said salts are prepared, for example, by reacting the corresponding basic form of said compound with a stoichiometric amount of the appropriate acid in water, in an organic solvent or in a mixture of both.
  • the preferred non-aqueous media are ether, ethyl acetate, ethanol, isopropanol or acetonitrile.
  • Acid addition salts include mineral acid addition salts such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, nitrate and phosphate, and organic acid addition salts such as acetate, maleate, fumarate, lactate, citrate, oxalate, succinate, tartrate , malate, mandelate, methanesulfonate and p-toluenesulfonate.
  • mineral acid addition salts such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, nitrate and phosphate
  • organic acid addition salts such as acetate, maleate, fumarate, lactate, citrate, oxalate, succinate, tartrate , malate, mandelate, methanesulfonate and p-toluenesulfonate.
  • the compound of formula (I) can be obtained as a free base or salt. In both cases it is preferably obtained in crystalline form, both as free compounds and solvates (for example, hydrates), both forms being included within the scope of the present invention. Solvation methods are generally known in the state of the art.
  • the starting material for the proposed synthesis procedures is a compound of formula (II). This compound can be accessed from a 1,4-cyclohexanedione monoprotegide of general formula (lia):
  • R 5 and R 6 form a carbonyl protecting group. While any carbonyl protecting group that is not affected by the reductive animation reaction can be employed, preferably the R 5 and R 6 protecting group is formed by alkyl or benzyl groups or R 5 and R together together form with the two atoms of oxygen a C 2 -C 5 alkanedioxy group.
  • the alkyl groups preferably have 1 to 6 carbon atoms, and can be linear or branched.
  • Preferred alkyl groups are methyl, ethyl, n-propyl, t-butyl. Some of these products are commercial.
  • reaction of this compound of formula (lia) with an alkylamine, such as an amine of formula R 1 NH 2 , where R 1 has the previously mentioned meaning, preferably n-propylamine, in the presence of a reducing agent constitutes a reductive amination, and gives rise to the compound of formula (Ilb).
  • a reducing agent such as NaBCNH. 3 o NaB (OAc) 3 H, more preferably NaB (OAc) 3 H.
  • the solvents may be ethers, for example tetrahydrofuran (THF), halogenated hydrocarbons, for example dichloromethane, acetonitrile, or others.
  • the preferred solvent is tetrahydrofuran, in this case the preferred temperature being between -1O 0 C and 4O 0 C, more preferably between O 0 C and 5 0 C.
  • the solvents may be alcohols such as methanol, ethanol, etc., acetonitrile, dimethylformamide, tetrahydrofuran or carboxylic acids, although the preferred solvent is methanol.
  • the reductive amination takes place in any of the cases with yields greater than 95%.
  • R 5 R and R have the previously mentioned meanings, obtained by this procedure can be used in the next step without being purified, or it can be purified by the formation of a salt, reacting it with an organic acid such as oxalic acid, or inorganic acid, such as hydrochloric acid, etc., in an appropriate solvent, for example an alcohol such as isopropanol, or an ether such as tetrahydrofuran.
  • an organic acid such as oxalic acid, or inorganic acid, such as hydrochloric acid, etc.
  • an appropriate solvent for example an alcohol such as isopropanol, or an ether such as tetrahydrofuran.
  • the compound of formula (II), starting material of step a) of the process of the invention is prepared by removal of the carbonyl protecting group in the compound (Ilb).
  • the removal of the carbonyl protecting group is preferably carried out in an acid medium in the presence of water, where the acid can be organic, such as p-toluenesulfonic acid or pyridinium p-toluenesulfonate, or it can be inorganic, for example hydrochloric acid or perchloric acid, etc., preferably hydrochloric acid.
  • the reaction can be carried out in the presence of a water-miscible organic solvent, such as an alcohol, for example methanol, ethanol, propanol, etc., or tetrahydrofuran, acetonitrile, etc.
  • a water-miscible organic solvent such as an alcohol, for example methanol, ethanol, propanol, etc., or tetrahydrofuran, acetonitrile, etc.
  • the deprotection reaction is preferably conducted at a temperature between 2O 0 C and 100 0 C, more preferably between 80 0 C and 90 0 C.
  • the invention relates to some of the intermediate compounds of the present process.
  • the invention relates to the compounds of formula (III):
  • R 2 and R 3 form a ring with the nitrogen.
  • R 2 and R 3 together form a radical -CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 -.
  • the invention also relates to the compounds of formula (IV)
  • reaction is allowed to slowly reach room temperature and the reaction control is performed. If the reaction is complete, 100 mL of 10% NaOH are added, the mixture is stirred. The phases are decanted and the aqueous phase is washed twice with CH 2 Cl 2 (50 mL) The organic phase is washed twice with saturated aqueous NaCl solution (50 mL) and dried with sodium sulfate.
  • N-4-oxocyclohexyl-n-propyl-amine 133 g, 0.86 mol
  • diisopropylether 1.3 L
  • pyrrolidine 300 g, 355 mL, 4.25 mol
  • p-toluenesulfonic acid 2 O 3.23 g, 0.017 mol
  • the reaction mixture is stirred at 40 0 C for 2 h.
  • anhydrous MgSO 4 400 g is added and stirred for another 1O h.
  • N, N-4-oxocyclohexyl-n-propyl amine (10 g, 64 mmol) in isopropanol (20 mL) sulfur (2.05 g, 64 mmol), cyanamide (2.69 g, 64 mmol).
  • the resulting suspension was stirred for several hours at a temperature between 1O 0 C and 20 0 C.
  • ethyl acetate 40 mL
  • the mixture is cooled for 2 hours between 0oC and 5 ° C.

Abstract

El procedimiento para la preparación de 2-amino-6-alquil-amino-4,5,6,7-tetrahidrobenzo-tiazoles (I) donde el asterisco (*) representa un carbono asimétrico y R1 es alquilo C1-C6; sus enantiómeros o mezclas de los mismos, sus solvatos, hidratos o sales aceptables farmacéuticamente, comprende: (a) hacer reaccionar un compuesto (II) con una amina secundaria, opcionalmente en presencia de un ácido y un disolvente 1, para formar una enamina; (b) opcionalmente retirar dicho ácido y dicho disolvente 1, y, a continuación, hacer reaccionar dicha enamina con azufre en presencia de un disolvente 2; y (c) hacer reaccionar el compuesto previamente obtenido con cianamida para obtener el compuesto (I). Entre los compuestos (I) se encuentra el pramipexol, un compuesto con actividad agonista D-2 de dopamina, útil para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y la esquizofrenia.

Description

PROCEDIMIENTO PARA LA OBTENCIÓN DE 2-AMINO-6-ALQUIL- AMINO-4,5,6,7-TETRAHIDROBENZOTIAZOLES
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La invención se refiere a un procedimiento para la preparación de 2-amino-6-n- alquilamino-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazoles, sus enantiómeros o mezclas de los mismos, sus solvatos, hidratos o sus sales farmacéuticamente aceptables; así como a algunos de los intermedios de dicho procedimiento.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
El pramipexol, nombre genérico del compuesto (S)-2-amino-6-n-propilamino- 4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol, es un producto comercial con actividad agonista D-2 de dopamina. El producto se comercializa en forma de dihidrocloruro para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y la esquizofrenia.
El pramipexol fue descrito por primera vez en la patente EP 186 087. En dicho documento de patente se describe la obtención de pramipexol y análogos cuya reacción clave es el desplazamiento del halógeno de una alfa-halo-4-N-alquilamino-ciclohexanona (generalmente el halógeno es bromo) por el azufre de la tiourea y posterior ciclación sobre la cetona para dar el anillo aminotiazol. En la patente EP 207 696 se describen compuestos relacionados con pramipexol y se usa la misma aproximación sintética. El inconveniente de ambas síntesis es que la preparación de la alfa-halo-4-N-alquilamino-ciclohexanona transcurre con un pobre rendimiento.
Otra aproximación sintética al pramipexol se describe en la solicitud de patente WO 02 22950. En este caso se sintetiza el anillo de aminotiazol de manera similar a la patente EP 186 087, por reacción de tiourea con derivados de alfa-monobromo-1,4- ciclohexanodiona y posterior introducción del grupo n-propilamino por aminación reductora con cianoborohidruro sódico y n-propilamina. En ambos procesos se utiliza bromo como reactivo de halogenación con el consiguiente riesgo que supone al tratarse de un producto muy reactivo y extremadamente tóxico. Más aún, en la solicitud de patente WO 02 22950 se emplea adicionalmente cianoborohidruro sódico como reactivo de reducción, lo cual plantea problemas por descomposición en medio ácido pudiéndose producir ácido cianhídrico, un reactivo extremadamente venenoso.
Existen, por tanto, en las síntesis conocidas de pramipexol problemas asociados al uso de determinados reactivos cuyo manejo resulta peligroso además de los bajos rendimientos en algunas partes de los procesos citados. Por esto se necesita un procedimiento que elimine en parte o totalmente dichos problemas, pero que además sea susceptible de aplicación a escala industrial proporcionando un producto con buen rendimiento y calidad.
COMPENDIO DE LA INVENCIÓN
La invención proporciona procedimientos para la preparación de 2-amino-6-alquil- amino-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazoles que superan los problemas de las síntesis del estado de la técnica mencionados anteriormente. En especial se evita el uso de bromo. En un objeto adicional, la invención se refiere a algunos de los compuestos intermedios del presente procedimiento.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
En una realización la invención proporciona un procedimiento para la preparación de 2-amino-6-alquil-amino-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazoles de fórmula (I)
Figure imgf000003_0001
(I) donde el asterisco (*) indica la presencia de un carbono asimétrico y R1 es un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado; sus enantiómeros o mezclas de los mismos, sus solvatos, hidratos o sales farmacéuticamente aceptables, que comprende las siguientes etapas:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)
Figure imgf000004_0001
NHR1 (H)
donde el asterisco (*) y R1 tienen los significados previamente mencionados, con una amina secundaria de fórmula
NHR2R3 donde R y R son, independientemente uno del otro, grupos alquilo C1-C3, o bien R2 y R3 juntos forman un radical divalente C4-C5, o un radical -CH2CH2OCH2CH2-, que forma un ciclo con el átomo de nitrógeno al cual está unido; opcionalmente en presencia de un ácido y un disolvente 1, para formar una enamina de fórmula (III)
Figure imgf000004_0002
(HI) donde el asterisco (*), R , R y R tienen los significados previamente mencionados;
(b) opcionalmente eliminar dicho ácido y dicho disolvente 1, para, a continuación, hacer reaccionar el compuesto de fórmula (III) con azufre en presencia de un disolvente 2 para obtener el compuesto de fórmula (IV)
Figure imgf000004_0003
(IV) donde el asterisco (*) y R1 tienen los significados previamente mencionados, y, finalmente, (c) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IV) con cianamida para obtener el compuesto de fórmula (I).
El procedimiento de la invención para la preparación de 2-amino-6-alquil-amino-
4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazoles de fórmula (I) se puede llevar a cabo de modo convencional en tres etapas separadas por la purificación y/o aislamiento del producto obtenido en cada una de ellas, o bien en una secuencia onepot.
La primera etapa (etapa a) del procedimiento de la invención consiste en la formación de una enamina de fórmula (III) por reacción del grupo carbonilo del compuesto de partida de fórmula (II) con una amina secundaria, preferiblemente cíclica como pirrolidina, morfolina, etc. Sorprendentemente, habiendo en la molécula un grupo amino de similares características a las aminas utilizadas para la síntesis de la enamina objetivo, los autores de la presente invención no han detectado compuestos de polimerización. La reacción se lleva a cabo opcionahnente en presencia de un ácido, por ejemplo ácido p-toluensulfónico, y de un disolvente 1, como por ejemplo tolueno, ciclohexano, diisopropiléter, etc., preferiblemente diisopropiléter. Preferiblemente se retira del medio el agua que se forma como subproducto de la reacción, por ejemplo mediante un sistema Dean-Stark, por la adición de agentes deshidratantes como MgSO4, etc. La temperatura de la reacción es preferiblemente entre 1O0C y 9O0C, más preferiblemente entre 400C y 500C.
La segunda etapa (etapa b) del procedimiento de la invención consiste en la introducción de una función mercaptano en el anillo ciclohexeno. Para ello se eliminan, en su caso, el ácido y el disolvente 1, y se hace reaccionar el compuesto de fórmula (III) con azufre en presencia de un disolvente 2 para obtener el compuesto de fórmula (IV). Preferiblemente, la etapa b) se lleva a cabo según el siguiente protocolo: sobre el residuo obtenido tras la eliminación del ácido y del disolvente 1, se adiciona un disolvente 2, por ejemplo un alcohol, como etanol, metanol, propanol, isopropanol, etc., o dimetilformamída, siendo el disolvente 2 preferido el metanol. A continuación, sobre la disolución así formada se adiciona azufre, y la reacción se lleva a cabo a una temperatura de entre -2O0C y 6O0C, preferiblemente entre -5°C y 100C con agitación por un periodo de entre 5 minutos y 150 minutos, preferiblemente entre 10 minutos y 60 minutos. La tercera etapa (etapa c) del procedimiento de la invención consiste en la reacción del compuesto de fórmula (IV) obtenido en la etapa anterior con cianamida para obtener el compuesto de fórmula (I). Esta reacción se realiza de modo preferido mediante la adición, sobre la mezcla obtenida en la etapa anterior, de cianamida, a una temperatura comprendida entre -100C y 3O0C, preferiblemente entre O0C y 5°C.
Cada una de estas etapas por separado constituye una realización de la invención. Así, en un aspecto, la invención se dirige a un procedimiento para la preparación de 2- amino-6-alquil-amino-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazoles de fórmula (I)
Figure imgf000006_0001
donde el asterisco (*) indica la presencia de un carbono asimétrico y R1 es un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado; sus enantiómeros o mezclas de los mismos, sus solvatos, hidratos o sales farmacéuticamente aceptables, que comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IV):
Figure imgf000006_0002
(IV) donde el asterisco (*) y R1 tienen los significados previamente mencionados; con cianamida para obtener el compuesto de fórmula (I).
En otro aspecto la invención se dirige a un procedimiento para formar una enamina de fórmula (III)
Figure imgf000007_0001
(ni) donde el asterisco (*) indica la presencia de un carbono asimétrico; R1 es un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado; y R2 y R3 son, independientemente uno del otro, grupos alquilo C1-C3, o bien R y R3 juntos forman un radical divalente C4-C5, o un radical - CH2CH2OCH2CH2-, que forma un ciclo con el átomo de nitrógeno al cual está unido, que consiste en hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)
Figure imgf000007_0002
NHR1 (II) donde el asterisco (*) y R1 tienen los significados previamente mencionados; con una amina secundaria de fórmula NHR2R3, donde R2 y R3 son los definidos antes.
El procedimiento de síntesis de la invención no sólo evita el empleo de reactivos cuyo manejo puede resultar peligroso, sino que además presenta unos rendimientos superiores al 80%. Adicionalmente, el producto final se obtiene con una elevada pureza. De hecho, los autores de la invención han observado que la etapa intermedia de eliminación del ácido y del disolvente 1 evita la formación de impurezas que confieren color al producto final del procedimiento de la invención.
En otra realización del proceso de la invención, éste puede llevarse a cabo en una secuencia one pot, lo cual supone una gran ventaja para su escalado industrial. El procedimiento consiste en la disolución del compuesto de fórmula (II) en un disolvente y adición, sobre la disolución anterior, de azufre, cianamida y una amina secundaria de fórmula NHR2R3, donde R2 y R3 son los definidos antes, por ejemplo pirrolidina, a una temperatura de entre -1O0C y 5O0C, preferiblemente -50C y 2O0C. En este caso el disolvente preferiblemente es un alcohol, por ejemplo metanol, etanol o isopropanol. En esta realización, si se desea, también se puede prescindir de la amina secundaria ya que el compuesto de fórmula (II) presenta un grupo amino secundario.
En una realización particular de la invención, tras la obtención del compuesto de fórmula (I) se realiza la separación del enantiómero (R) o (S) deseado. Para ello se pueden utilizar métodos convencionales de resolución óptica, por ejemplo mediante cristalización fraccionada de sales diastereoméricas de ambos enantiómeros, por ejemplo, utilizando el ácido L(+) tartárico.
También es posible convertir el compuesto de fórmula (I) obtenido según el procedimiento de la invención en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Generalmente, dichas sales son preparadas, por ejemplo, por reacción de la correspondiente forma básica de dicho compuesto con una cantidad estequiométríca del ácido apropiado en agua, en un disolvente orgánico o en una mezcla de ambos. Habitualmente los medios no acuosos preferidos son éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Entre las sales de adición acidas se incluyen sales de adición acidas minerales tales como hidrocloruro, hidrobromuro, hidroioduro, sulfato, nitrato y fosfato, y sales de adición acidas orgánicas tales como acetato, maleato, fumarato, láctato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, metansulfonato y p-toluensulfonato.
El compuesto de fórmula (I) se puede obtener en forma de base libre o de sal. En ambos casos se obtiene preferentemente en forma cristalina, tanto como compuestos libres como solvatos (por ejemplo, hidratos) quedando ambas formas incluidas dentro del ámbito de la presente invención. Los métodos de solvatación son generalmente conocidos en el estado de la técnica.
El material de partida para los procedimientos de síntesis propuestos es un compuesto de fórmula (II). A este compuesto se puede acceder partiendo de una 1,4- ciclohexanodiona monoprotegida de fórmula general (lia):
Figure imgf000009_0001
(Ha) donde R5 y R6 forman un grupo protector del carbonilo. Si bien cualquier grupo protector del carbonilo que no se vea afectado por la reacción de animación reductora puede ser empleado, preferiblemente el grupo protector R5 y R6 lo forman grupos alquilo o bencilo o bien R5 y R juntos forman junto con los dos átomos de oxígeno un grupo alcanodioxi C2-C5. Los grupos alquilo presentan preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono, y pueden ser lineales o ramificados. Los grupos alquilo preferidos son metilo, etilo, n-propilo, t-butilo. Alguno de estos productos son comerciales.
La reacción de este compuesto de fórmula (lia) con una alquilamina, tal como una amina de fórmula R1NH2, donde R1 tiene el significado previamente mencionado, preferiblemente n-propilamina, en presencia un agente reductor constituye una aminación reductora, y da lugar al compuesto de fórmula (Ilb). Aunque cualquier agente reductor apropiado se puede usar en dicha reducción, la reacción se lleva a cabo preferiblemente en presencia de hidrógeno y un catalizador metálico opcionalmente soportado tal como Pd/C, o bien alternativamente por reacción de la imina intermedia con un agente reductor como NaBCNH3 o NaB(OAc)3H, más preferiblemente NaB(OAc)3H.
Estas reacciones se llevan a cabo en un disolvente orgánico, siendo preferibles los alcoholes para el caso en el que se usa un catalizador metálico, más preferibles los alcoholes isopropanol, etanol y metanol, y aún más preferiblemente etanol; siendo la temperatura preferida de entre O0C y 1000C, más preferiblemente entre 2O0C y 4O0C.
En el caso de que la reducción se lleve a cabo con NaB(OAc)3H, los disolventes pueden ser éteres, por ejemplo tetrahidrofurano (THF), hidrocarburos halogenados, por ejemplo diclorometano, acetonitrilo, u otros. No obstante, el disolvente preferido es tetrahidrofurano, siendo en este caso la temperatura preferida entre -1O0C y 4O0C, más preferiblemente entre O0C y 50C. En el caso de que la reducción se lleve a cabo con NaBCNH3, los disolventes pueden ser alcoholes como metanol, etanol, etc., acetonitrilo, dimetilformamida, tetrahidrofurano o ácidos carboxílicos, si bien el disolvente preferido es metanol.
La aminación reductora transcurre en cualquiera de los casos con rendimientos superiores al 95%.
La amina de fórmula (Ilb)
Figure imgf000010_0001
donde el asterisco (*), R 5 R y R tienen los significados previamente mencionados, obtenida por este procedimiento puede ser utilizada en el siguiente paso sin necesidad de ser purificada, o bien puede ser purificada por la formación de una sal, haciéndola reaccionar con un ácido orgánico como por ejemplo ácido oxálico, o inorgánico, como por ejemplo ácido clorhídrico, etc., en un disolvente apropiado, por ejemplo un alcohol como isopropanol, o un éter como tetrahidrofurano.
El compuesto de fórmula (II), material de partida de la etapa a) del procedimiento de la invención, se prepara por eliminación del grupo protector de carbonilo en el compuesto (Ilb). La retirada del grupo protector del carbonilo se realiza preferentemente en medio ácido en presencia de agua, donde el ácido puede ser orgánico, como ácido p- toluensulfónico o p-toluensulfonato de piridinio, o puede ser inorgánico, por ejemplo ácido clorhídrico o ácido perclórico, etc., preferiblemente ácido clorhídrico. La reacción se puede llevar a cabo en presencia de un disolvente orgánico miscible con agua, como un alcohol, por ejemplo metanol, etanol, propanol, etc., o tetrahidrofurano, acetonitrilo, etc. La reacción de desprotección se realiza preferiblemente a una temperatura comprendida entre 2O0C y 1000C, más preferiblemente entre 800C y 900C. En un objeto adicional, la invención se refiere a algunos de los compuestos intermedios del presente procedimiento. En concreto la invención se refiere a los compuestos de fórmula (III):
Figure imgf000011_0001
(III) donde el asterisco (*), R1, R2 y R3 tienen los significados previamente mencionados. Estos compuestos se originan como producto en la etapa a) del procedimiento de la invención. De forma preferente R2 y R3 forman un anillo con el nitrógeno. En una realización particular R2 y R3 juntos forman un radical -CH2CH2CH2CH2-.
La invención también se refiere a los compuestos de fórmula (IV)
Figure imgf000011_0002
(IV) donde el asterisco (*) y R1 tienen los significados previamente mencionados. Estos compuestos se originan como producto de la etapa b) del procedimiento de la invención.
Los siguientes ejemplos ilustran distintas realizaciones de la invención y no deben ser considerados limitativos del alcance de la misma.
EJEMPLO 1 Preparación de oxalato de 4-n-propilaminociclohexanona etilencetal
Sobre una suspensión a -100C de NaB(OAc)3H en 1,1 L de THF se gotea una disolución de 1,4-ciclohexanodiona monoetilencetal (156 g, 1 mol) en THF (450 mL), n- propilamina (59 g, 82 mL, 1 mol) y AcOH (57 mL, 1 mol).
Se deja que la reacción alcance lentamente la temperatura ambiente y se realiza el control de reacción. Si la reacción ha finalizado se adicionan 100 mL de NaOH 10%, la mezcla se agita. Se decantan las fases y la fase acuosa se lava dos veces con CH2Cl2 (50 mL). La fase orgánica se lava dos veces con disolución acuosa saturada de NaCl (50 mL) y se seca con sulfato sódico.
Sobre la disolución obtenida y enfriada a 0/50C se adiciona lentamente una disolución de ácido oxálico (132 g, l,5mol) en MeOH (200 mL). La suspensión se agita durante 30 minutos y se filtra sobre placa.
RMN 1H (DMSO): 0,74 (3H, t), 1,35-1,52 (m, 6H), 1,67-1,74 (m, 2H), 1,88-1,95 (m, 2H), 2,80 (dd, 2H), 3,81 (m, 4H) ppm.
RMN 13C (DMSO): 10,26 (CH3), 19,44, 25,97, 31,62, 46,66, 55,10 (CH), 64,10 (-0-CH2-), 64,20 (-0-CH2-), 107,76 (O-C-O), 165,53 (C=O oxálico) ppm.
EJEMPLO 2 Preparación de oxalato de 4-n-propilaminociclohexanona etilencetal
Sobre una disolución de 1,4-ciclohexanodiona monoetilencetal (156 g, 1 mol) en etanol (780 mL) se adiciona n-propilamina (88, 5g, 123 mL, 1,5 mol). Sobre la mezcla se adiciona Pd/C 5% (50% de agua). La mezcla se hidrogena a 3 bar durante varias horas.
Una vez finalizada la reacción se elimina el disolvente y el residuo se disuelve en isopropanol (1.560 mL). Sobre esta disolución se gotea una disolución de ácido oxálico
(132 g, 1,5 mol) en MeOH (200 mL). La suspensión se agita durante 30 minutos y se filtra sobre placa obteniéndose 274 g (95%).
EJEMPLO 3 N,N-4-oxociclohexil-n-propil-amina
Sobre una disolución de oxalato de 4-n-propilaminociclohexanona etilencetal (157 g, 0,85mol) en agua (470 mL) se adiciona HCl 10% (78 mL). La disolución se calienta a 950C-IOO0C en atmósfera inerte durante 3 h. Una vez finalizada la reacción se ajusta el pH a 13-14 con NaOH 50% y la fase acuosa se extrae varias veces con CH2Cl2. Los extractos se lavan con disolución acuosa saturada de NaCl y el disolvente se elimina a vacío. Se obtienen 84 g (99%). RMN 1H (CDCl3): 0,85 (t, 3H), 1,44 (sx, 2H), 1,53-1,64 (m, 2H), 1,98-2,70 (m,
2H), 2,18-2,28 (m, 2H), 2,36-2,44(m, 2H), 2,50-2,56 (dd, 2H), 2,84-2,90 (m, IH) ppm.
RMN 13C (CDCl3): 12,02 (CH3), 23,64, 32,28 (2C), 38,81 (2C), 49,64, 54,09 (CH), 211,83 (C=O) ppm. EJEMPLO 4 Pramipexol base
Sobre una disolución de N,N-4-oxociclohexil-n-propil-amina (133 g, 0,86 mol) en diisopropiléter (1,3 L) se adiciona pirrolidina (300 g, 355 mL, 4,25 mol) y ácido p- toluensulfónicoΗ2O (3,23 g, 0,017 mol). La mezcla de reacción se agita a 400C durante 2 h. A continuación, se añade MgSO4 anhidro (400 g) y se agita durante otras 1O h.
Transcurrido este tiempo la suspensión se filtra y se lava el sólido con diisopropil¬ éter (200 mL). El disolvente se elimina a presión reducida. Una vez eliminado el disolvente se adiciona MeOH (270 mL). Sobre la disolución se adiciona azufre (32,9 g, 1,2 mol), agitando durante 1 h. Transcurrido este tiempo la mezcla se enfría a 0/50C y sobre la misma se adiciona una disolución de cianamida (36,5 g, 0,87 mol) en MeOH (180 mL). La mezcla de reacción se mantiene a 0/50C durante 3 h y transcurrido ese tiempo se deja que alcance temperatura ambiente (20°C-22°C), manteniendo esas condiciones durante otras 10 h.
La mezcla de reacción se enfría a 0°C-5°C y se agita en esas condiciones durante 2 h. La suspensión resultante se filtra obteniéndose 139 g (77%) de pramipexol base con una pureza del 98,5% (HPLC).
EJEMPLO 5
Pramipexol base
Sobre una disolución de N,N-4-oxociclohexil-n-propil-amina (100 g, 0,64 mol) en isopropanol (200 mL) se adiciona azufre (20,5 g, 0,64 mol), cianamida (26,9 g, 0,64 mol) y pirrolidina (0,45 g, 0,53 mL, 6,4 mmol). La suspensión resultante se agita durante varias horas a una temperatura de entre 1O0C y 2O0C. Una vez finalizada la reacción se añade sobre la suspensión acetato de etilo (400 mL) y la mezcla se enfría durante 2 horas entre O0C y 50C.
La suspensión resultante se filtra obteniéndose 100 g (73%) de pramipexol base con una pureza del 98% (HPLC).
EJEMPLO 6 Pramipexol base
Sobre una disolución de N,N-4-oxociclohexil-n-propil-amina (10 g, 64 mmol) en isopropanol (20 mL) se adiciona azufre (2,05 g, 64 mmol), cianamida (2,69 g, 64 mmol). La suspensión resultante se agita durante varias horas a una temperatura de entre 1O0C y 200C. Una vez finalizada la reacción se añade sobre la suspensión acetato de etilo (40 mL) y la mezcla se enfría durante 2 horas entre O0C y 5°C.
La suspensión resultante se filtra obteniéndose 9,5 g (70%) de pramipexol base con una pureza del 97% (HPLC).

Claims

REIVINDICACIONES
1. Un procedimiento para la preparación de 2-amino-6-alquil-amino-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiazoles de fórmula (I)
Figure imgf000015_0001
(I) donde el asterisco (*) indica la presencia de un carbono asimétrico y R1 es un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado; sus enantiómeros o mezclas de los mismos, sus solvatos, hidratos o sales farmacéuticamente aceptables, que comprende las siguientes etapas:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)
Figure imgf000015_0002
NHR1 (II) donde el asterisco (*) y R1 tienen los significados previamente mencionados,
con una amina secundaria de fórmula
NHR2R3
donde R2 y R3 son, independientemente uno del otro, grupos alquilo C1-C3, o bien R2 y R3 juntos forman un radical divalente C4-C5, o un radical -CH2CH2OCH2CH2-, que forma un ciclo con el átomo de nitrógeno al cual está unido;
opcionalmente en presencia de un ácido y un disolvente 1, para formar una enamina de fórmula (III)
Figure imgf000016_0001
(HI) donde el asterisco (*), R 5 R y R tienen los significados previamente mencionados;
(b) opcionalmente retirar dicho ácido y dicho disolvente 1, y, a continuación, hacer reaccionar el compuesto de fórmula (III) con azufre en presencia de un disolvente 2 para obtener el compuesto de fórmula (IV)
Figure imgf000016_0002
donde el asterisco (*) y R1 tienen los significados previamente mencionados, y, finalmente,
(c) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IV) con cianamida para obtener el compuesto de fórmula (I).
2. Un procedimiento para la preparación de 2-amino-6-alquil-amino-4,5,6,7- tetrahidro-benzotiazoles de fórmula (I)
Figure imgf000016_0003
(I) donde el asterisco (*) indica la presencia de un carbono asimétrico y R1 es un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado; sus enantiómeros o mezclas de los mismos, sus solvatos, hidratos o sales farmacéuticamente aceptables,
que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)
Figure imgf000017_0001
NHR1
(H)
donde el asterisco (*) y R1 tienen los significados previamente mencionados,
con azufre y cianamida en presencia de un disolvente 2 y una amina secundaria de fórmula NHR R3 donde R2 y R3 son, independientemente uno del otro, grupos alquilo C1-C3, o bien
O 1X R y R juntos forman un radical divalente C4-C5, o un radical -CH2CH2OCH2CH2-, que forma un ciclo con el átomo de nitrógeno al cual está unido.
3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, en el que el disolvente 2 utilizado es un alcohol, preferentemente, metanol.
4. Procedimiento según la reivindicación 2, en el que dicha amina secundaria de fórmula NHR2R3 se sustituye por dicho compuesto de fórmula (II).
5. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende la etapa adicional de separar la mezcla de enantiómeros.
6. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende la etapa adicional de convertir el compuesto de fórmula (I) en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el compuesto de fórmula (II) se prepara por eliminación del grupo protector de carbonilo de un compuesto de fórmula (Ilb)
Figure imgf000018_0001
donde el asterisco (*) indica la presencia de un carbono asimétrico, R1 es un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado, y R5 y R6 forman un grupo protector del carbonilo.
8. Procedimiento según la reivindicación 7, que comprende preparar el compuesto de fórmula (Ilb) por aminación reductora de un compuesto de fórmula (lia)
Figure imgf000018_0002
(lia)
donde R5 y R forman un grupo protector del carbonilo.
9. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R1 es n- propil.
10. Procedimiento según la reivindicación 9, en el que el compuesto de fórmula (I) es el pramipexol o cualquiera de sus solvatos, hidratos o sales farmacéuticamente aceptables.
11. Un compuesto de fórmula (III):
Figure imgf000019_0001
(III) donde R » 15 rR>25 R y el asterisco (*) tienen los significados mencionados en la reivindicación 1.
12. Compuesto según la reivindicación 11, en el que R1 es n-propilo y R2 y R3 juntos forman un radical lineal C4 divalente que forma un anillo con el nitrógeno al que están unidos.
13. Un compuesto de fórmula (FV)
Figure imgf000019_0002
(IV)
donde el asterisco (*) y R1 tienen los significados mencionados en la reivindicación 1.
14. Compuesto según la reivindicación 13, en el que R1 es un grupo n-propilo.
15. Un procedimiento para la preparación de 2-amino-6-alquil-amino-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiazoles de fórmula (I)
Figure imgf000019_0003
(I) donde el asterisco (*) indica la presencia de un carbono asimétrico y R1 es un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado; sus enantiómeros o mezclas de los mismos, sus solvatos, hidratos o sales farmacéuticamente aceptables, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV)
Figure imgf000020_0001
(IV) donde el asterisco (*) y R1 tienen los significados previamente mencionados,
con cianamida para obtener el compuesto de fórmula (I).
16. Un procedimiento para formar una enamina de fórmula (III)
Figure imgf000020_0002
donde el asterisco (*) indica la presencia de un carbono asimétrico, R1 es un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado, y R2 y R3 son, independientemente uno del otro, grupos alquilo C1-C3, o bien R2 y R3 juntos forman un radical divalente C4-C5, o un radical - CH2CH2OCH2CH2-, que forma un ciclo con el átomo de nitrógeno al cual está unido,
que consiste en hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)
Figure imgf000020_0003
NHR1 (H) donde el asterisco (*) y R1 tienen los significados previamente mencionados,
con una amina secundaria de fórmula
NHR2R3
donde R2 y R3 tienen los significados previamente mencionados.
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